1° CLASSIFICATO
SVILUPPO DI SARCOMA DI KAPOSI COME
MANIFESTAZIONE DA SINDROME DI IMMUNORICOSTITUZIONE (IRIS) DOPO INIZIO PRECOCE
DI TERAPIA ANTIRETROVIRALE
Alessandra Oliva, Linda Erario, Romina Gianfreda, Raffaella Marocco,
Luigia Tacconi, Vito Mercurio e Claudio M. Mastroianni
U.O.C. Malattie Infettive - Università La Sapienza Polo Pontino - Ospedale
Santa Maria Goretti, Latina
INTRODUZIONE
I recenti progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici dell’infezione da HIV e dei danni che una replicazione virale non controllata e uno
stato di prolungata immunoattivazione provocano nell’organismo, pongono
attenzione sul momento giusto per iniziare la terapia antiretrovirale. È stato
infatti dimostrato che anche ad alti livelli di CD4 una replicazione virale non
controllata può essere associata con lo sviluppo di patologie non tradizionalmente correlate all’infezione da HIV, come neoplasie e patologie renali, cardiovascolari, epatiche: tali evidenze, in considerazione anche della attuale disponibilità di farmaci poco tossici e molto efficaci nell’abbattimento della viremia, supportano il beneficio di un inizio precoce della terapia antiretrovirale1,2. Da studi effettuati è emerso che un inizio precoce della terapia con valori di CD4 >350 cell/mm3 induce un minore rischio di morte per eventi HIV e
non HIV-correlati, un maggiore recupero immunologico e la preservazione di
un virus a tropismo CCR5, che, come noto, è associato a una minore progressione verso l’AIDS rispetto al virus a tropismo CXCR43-5. Tuttavia, l’inizio
della terapia antiretrovirale e il recupero immunologico a essa conseguente
può essere associato alla riattivazione di infezioni latenti, quali infezioni da
Mycobacterium tuberculosis, M. avium e Cryptococcus neoformans, in un
processo immunomediato noto come sindrome da immunoricostituzione
(IRIS)6. Recenti osservazioni hanno identificato come anche il sarcoma di Kaposi, la cui incidenza dopo l’avvento della HAART è notevolmente diminuita,
possa essere considerato come manifestazione di IRIS7.
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Presentiamo un caso clinico di un soggetto HIV/HCV positivo con lue sierologica che ha iniziato terapia ARV con CD4 >350 cell/mm3 e che ha sviluppato il
sarcoma di Kaposi a distanza di due mesi dall’inizio della terapia.
CASO CLINICO
Uomo, di 26 anni, con rapporti occasionali di tipo omosessuale non protetti.
Dall’età di 23 anni in terapia ormonale con antiandrogeni ed estrogeni per
cambiamento di sesso. Nel 2005 e nel 2006 effettuava test per la ricerca degli anticorpi anti-HIV, risultati entrambi negativi. Nell’ottobre 2007 primo test
HIV positivo, in conseguenza di una sintomatologia caratterizzata da astenia
e linfoadenopatia laterocervicale. Nell’ambito delle indagini di screening veniva inoltre evidenziata una positività per gli anticorpi anti-HCV (HCV-RNA:
2.880.000 copie/mL) e per VDRL-TPHA (rispettivamente con titoli >1:20.480
e >1:32). Un’ecografia del fegato mostrava la presenza di epatomegalia con
iniziali segni di fibrosi.
I valori immunovirologici alla diagnosi: CD4+ 355 cell/mm3 (15%); CD8+
71%; rapporto CD4/CD8: 0,21; HIV-RNA: 107.000 copie/mL. Il test di resistenza mostrava la presenza di quattro mutazioni secondarie nella proteasi
(L10I, M36M/I, I93L, L63A/V) e tre mutazioni associate a resistenza di grado
medio-basso a NRTI (V118I, K219Q, G333E), quadro genotipico compatibile
con acquisizione di ceppo resistente da paziente in terapia antiretrovirale. Lo
screening per l’allele HLA-B*5701 mostrava l’assenza dello stesso. Gli esami ematochimici alla diagnosi: GR 4.320.000, Hb 12,1, GB 6000 (N% 41 L%
39,4), PLT 286.000, GOT 32, GPT 36, colesterolo totale 144, HDL 30, trigliceridi 146.
Alla prima visita il paziente si presentava in buone condizioni generali, apiretico e asintomatico. Epatosplenomegalia di lieve entità, linfoadenopatia
laterocervicale e inguinale bilaterale con diametro massimo di 1 cm circa.
Cavo orale deterso, non segni di candidosi orale o neoformazioni. Cute
esente da lesioni. Non segni di infezioni opportunistiche di tipo minore o
maggiore in atto.
Veniva iniziato ciclo di terapia per l’infezione luetica con diaminocillina
2.400.000 UI im una volta a settimana per tre settimane, con progressivo
miglioramento degli indici sierologici (VDRL 1:2, TPHA 1:1280).
Nel mese di gennaio 2008, presa visione del test di resistenza, si intrapren-
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deva terapia con FTC/TDF/LPV/r, con buona aderenza del paziente e in assenza di effetti collaterali di nota. A distanza di circa un mese dall’inizio della
terapia antiretrovirale comparivano lesioni di colore biancastro a livello del
fornice gengivale inferiore, dolenti, non responsive a terapia sistemica e locale. Una biopsia escissionale di tale lesione: iperplasia papillare infiammatoria. Nei due mesi successivi, a fronte di un miglioramento dei parametri immunovirologici conseguenti alla terapia HAART (CD4+ 447 cell/mm3 (22%),
CD8+ 56%, rapporto CD4/CD8 0,39, HIV-RNA <40 copie/mL), il paziente notava la comparsa di lesioni cutanee di colore violaceo a carico degli arti inferiori e del palato, clinicamente suggestivi per sarcoma di Kaposi. La diagnosi
veniva confermata istologicamente dalla biopsia cutanea effettuata. Un’esofagoduodenogastroscopia escludeva una localizzazione viscerale. Attualmente il paziente deve essere sottoposto a chemioterapia sistemica con cicli settimanali di doxorubicina liposomiale.
DISCUSSIONE
Come conseguenza della terapia ARV, vi è una soppressione della carica virale seguita da un aumento del numero dei linfociti CD4+ e da un recupero
della risposta immune cellulo-mediata antigene specifica8. Tale fenomeno,
se da un lato ha indotto una drastica diminuzione delle patologie opportunistiche HIV-correlate, dall’altro ha contribuito allo sviluppo della cosiddetta
sindrome da immunoricostituzione (IRIS). La sindrome da immunoricostituzione può essere definita come una reazione infiammatoria immunomediata esuberante e paradossa nei confronti di patogeni o antigeni tumorali
preesistenti che si sviluppa in una minoranza di soggetti HIV positivi come
conseguenza del recupero immunologico indotto dalla terapia antiretrovirale9. Dopo l’inizio della terapia HAART il recupero dei CD4 segue una dinamica bifasica: la prima fase (detta di redistribuzione) è associata a un aumento
delle cellule T di memoria dovuta alla redistribuzione di esse dagli organi
linfoidi, intestino in particolare; la seconda (definita fase di ripopolazione),
che avviene mesi dopo l’introduzione della terapia, è caratterizzata dalla produzione di cellule T naïve, come conseguenza del recupero del compartimento immunitario10.
Clinicamente la sindrome da immunoricostituzione è caratterizzata dalla
comparsa de novo (unmasking IRIS) o dalla riacutizzazione (paradoxical IRIS)
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di segni e sintomi di infezione, di solito nelle prime 8-12 settimane dopo l’introduzione della terapia HAART, quando cioè vi è la fase di redistribuzione in
cui sono coinvolti i linfociti T di memoria6.
Non vi sono attualmente chiari criteri di diagnosi di IRIS: tuttavia, un’associazione temporale tra l’inizio della terapia ARV e lo sviluppo o il peggioramento
dei sintomi, il declino della carica virale associato a un aumento dei linfociti
CD4+ o della loro percentuale dopo terapia sono criteri accettati per la diagnosi di IRIS. Fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo della sindrome da
immunoricostituzione sono un basso numero di CD4 (<100 cell/mm3), una
percentuale di CD4 <10% e la giovane età al momento dell’introduzione della terapia HAART11.
La sindrome da immunoricostituzione è stata ben descritta per patogeni
quali Mycobacterium tuberculosis, M. avium, Cryptococcus neoformans,
CMV, Pneumocystiis carinii. Più recentemente, anche il sarcoma di Kaposi è
stato inquadrato nell’ambito della sindrome da immunoricostituzione: lo sviluppo del sarcoma di Kaposi o il peggioramento di lesioni già presenti dopo
inizio della terapia HAART rappresenta infatti la conseguenza di un’abnorme
reazione infiammatoria immunomediata agli antigeni di HHV-8 preesistenti
associata anche a uno shift citochinico dal pattern Th-2 a quello Th-112.
È stato evidenziato che approssimativamente il 6,6% dei soggetti HIV positivi sviluppa il sarcoma di Kaposi come manifestazione di sindrome da immunoricostituzione, di solito nelle prime 8 settimane dall’introduzione della terapia HAART. Tale fenomeno risulta indipendente dal tipo di terapia impostata,
e può essere presente anche in soggetti con livelli di CD4 più alti13.
Il caso qui riportato rappresenta un esempio di unmasked IRIS: il paziente,
dopo circa 8 settimane dall’inizio della terapia, e con una buona risposta
immunovirologica al trattamento, ha sviluppato lesioni cutanee compatibili
con sarcoma di Kaposi che non erano presenti al momento di iniziare la terapia ARV.
La presenza di un quadro genotipico compatibile con acquisizione di ceppo
resistente suggeriva la possibile presenza, nei reservoir, di ceppi a maggior
resistenza: nella scelta della terapia risultava pertanto opportuno considerare in prima istanza l’utilizzo di farmaci potenti e ad alta barriera genetica, in
modo da poter coprire eventuali riduzioni di efficacia degli NRTI. Il paziente,
adeguatamente informato circa l’importanza dell’aderenza e dei possibili effetti collaterali, e in accordo con le indicazioni delle più recenti linee guida circa il momento opportuno per l’inizio della terapia ARV, ha iniziato terapia con
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TDF/FTC/LPV/r, ottenendo un rapido aumento dei CD4 e un azzeramento
della viremia. L’utilizzo di un inibitore della proteasi come LPV/r, a noto effetto
angiogenetico, non ha impedito tuttavia lo sviluppo del sarcoma di Kaposi
nel nostro paziente, rendendo necessario iniziare i cicli di chemioterapia con
doxorubicina liposomiale14.
La scelta di iniziare la terapia a valori di CD4 >350 cell/mm3, se da un lato presenta vantaggi quali la riduzione della mortalità e delle conseguenze dovute
a un’incontrollata replicazione virale, dall’altro pone di fronte al clinico il problema della comparsa o dell’esacerbazione di reazioni infiammatorie non facilmente prevedibili, come accaduto nel nostro caso. È necessario inoltre
considerare che la sindrome da immunoricostituzione, e in modo particolare
il sarcoma di Kaposi, può presentarsi anche a valori di CD4 elevati: il paziente
ha iniziato la terapia antiretrovirale con CD4 >350 cell/mm3, con un recupero
immunologico e un azzeramento della carica virale al momento della comparsa delle lesioni cutanee13.
Attualmente la diagnosi di sarcoma di Kaposi, suggerita dalla clinica, viene
confermata dall’esame istologico delle lesioni muco-cutanee e dalla determinazione quantitativa dell’HHV-8 DNA15.
Tenendo in considerazione la percentuale non trascurabile di casi di sarcoma
di Kaposi come espressione di sindrome da immunoricostituzione, la determinazione quantitativa della carica virale di HHV-8 può rendersi importante e
necessaria non solo nell’ambito della diagnostica come supporto alla diagnosi clinica, ma soprattutto nell’ambito dello screening iniziale in un soggetto con recente diagnosi di infezione da HIV, per comprendere quali possano
essere i soggetti con infezione da HHV-8 latente e che quindi possano essere a maggior rischio di sviluppare il sarcoma di Kaposi come espressione di
unmasking IRIS.
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