Artrite reumatoide e farmaci antireumatici (DMARD) Artrite reumatoide e farmaci antireumatici (DMARD) Famous people with RA • Dorothy Hodgkin: Nobel prize winning scientist, developed severe RA at age 28. Developed X-ray crystallography, discovered the structure of insulin, penicillin, vitamin B12 . • Christiaan Barnard: performed first heart transplant in 1967; He retired after developing RA. Wrote a book on arthritis (“Arthritis Handbook: How to Live With Arthritis”) • Pierre-Auguste Renior: French, impressionist Pierre-Auguste Renior (1841-1919) Pierre-Auguste Renior (1841-1919) Artrite reumatoide Condizione cronica infiammatoria che colpisce alcuni individui geneticamente predisposti Processi autoimmuni contribuiscono al mantenimento dell’AR, ma non e’ del tutto chiaro se patologia origina da processo autoimmune o da un antigene esogeno Sintomi graduali, molto spesso colpite articolazioni interfalangee prossimali delle dita, quelle metacarpofalangee e i polsi – anca e caviglia coinvolte successivamente Black= joints most commonly affected Grey= joints often affected White= joints usually not affected Artrite reumatoide Condizione cronica infiammatoria che colpisce alcuni individui geneticamente predisposti Processi autoimmuni contribuiscono al mantenimento dell’AR, ma non e’ del tutto chiaro se patologia origina da processo autoimmune o da un antigene esogeno Sintomi graduali, molto spesso colpite articolazioni interfalangee prossimali delle dita, quelle metacarpofalangee e i polsi – anca e caviglia coinvolte successivamente Articolazioni colpite sono calde, tumefatte e dolenti Rigidita’ da aumento del liquido extracellulare intorno e all’interno dell’articolazione Comuni manifestazioni sistemiche: malessere, affaticamento generale Manifestazioni extra-articolari (neuropatia e vasculite) meno comuni RA is Not a Benign Disease The disease affects about 1% of the population (all age, but it is most common from the ages of 40-70 years); women are three times more commonly affected than men and often develop their first symptoms while still middle-aged We can be certain that the disease process had already been present for many months, or perhaps even years before symptoms appear. People have looked at blood samples from blood donors for anticitrulline antibodies, which are typical of RA, and there are many people who have these antibodies ten years before diagnosis Once the first symptoms appear, the disease often progresses rapidly: the inflammation of the joints fails to subside, but in stead becomes selfperpetuating and spreads to other organs Without proper treatment rheumatoid arthritis is very progressive. There is a severe shortening of life expectancy of anything up to 15 years RA is Not a Benign Disease If not controlled, RA inflammation leads to: • joint damage and joint deformities • progressive loss of physical function • work disability (32-50% after 10 years of RA) • premature mortality, mainly from cardiovascular disease (50% increase in risk of death from CVD) RA is Not a Benign Disease The diagnosis of RA is a clinical diagnosis that combines • the patient history of joint pain and stiffness • the physical examination documentation of symmetric polyarticular joint swelling (synovitis) • the laboratory tests including radiographs, inflammatory markers (erythrocyte sedimentation rate [ESR] and C-reactive protein [CRP]), and autoantibodies (rheumatoid factor [RF] and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies [anti-CCP]) J Manag Care Pharm. 2011;17(9-b):S3-S8 A joint working group of American College of Rheumatology (ACR) and the European League Against Rheumatism (EULAR) was formed to develop new classification criteria for RA Patients are considered to have RA if they have a score of at least 6. J Manag Care Pharm. 2011;17(9-b):S3-S8 The new criteria are an important step forward to assist in the diagnosis of RA early in the disease course, thereby facilitating early intervention. However, it should be noted that these criteria are not intended to be a primary care screening or referral tool. Artrite reumatoide Nella fase iniziale e’ importante attivazione TLR su cellule dendritiche e macrofagi, stimolazione che inizia una risposta del sistema dell’immunita’ innata J Immunol Res. 2015;2015:527696. Artrite reumatoide Nella fase iniziale e’ importante attivazione TLR su cellule dendritiche e macrofagi, stimolazione che inizia una risposta del sistema dell’immunita’ innata Risposta primaria caratterizzata da infiltrazione di cellule linfoidi nella sinovia periarticolare, neoangiogenesi e proliferazione delle membrane sinoviali La sinovia diventa invasiva (panno) e gli osteoclasti distruggono cartilagine articolare e tessuto osseo Il processo infiammatorio cronico e’ avviato da linfociti T-helper 1 (Th1), che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono alla soppressione da parte delle cellule regolatorie) I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. TNFalpha, IL-1) che stimolano i linfociti B, macrofagi, fibroblasti, condrociti e osteoclasti Artrite reumatoide Nella fase iniziale e’ importante attivazione TLR su cellule dendritiche e macrofagi, stimolazione che inizia una risposta del sistema dell’immunita’ innata • Pruomuovono reclutamento di leucociti Risposta primaria caratterizzata da infiltrazione cellule linfoidi nella • Aumentano espressione di molecole di adesione di(integrine) su endotelio vascolare sinovia periarticolare, neoangiogenesi e proliferazione delle membrane sinoviali • Stimolano fibroblasti sinoviali, osteoclasti e condrociti a esprime recettori per a rilasciare metalloproteasi Lacitochine sinoviaediventa invasiva (panno) eche glidistruggono osteoclastitessuti distruggono cartilagine articolare e tessuto osseo TNFalpha ha un ruolo preminente nel coordinare la produzione di altri mediatori nel reclutare altre cellulee’ delavviato sistema da immunitario nell’articolazione Ilinfiammatori processo einfiammatorio cronico linfociti T-helper 1 (Th1), che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono alla soppressione da parte delle cellule regolatorie) I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. TNFalpha, IL-1) che stimolano i linfociti B, macrofagi, fibroblasti, condrociti e osteoclasti Artrite reumatoide B lymphocytes play several critical roles in the pathogenesis of RA: Nella fase iniziale e’ importante attivazione TLR su cellule dendritiche e They are thestimolazione source of the rheumatoid factors (RF)del andsistema anticitrullinated protein macrofagi, che inizia una risposta dell’immunita’ antibodies (ACPA), which contribute to immune complex formation and complement innata activation in the joints (their presence provides the physician with prognostic information); Risposta primaria caratterizzata da infiltrazione di cellule linfoidi nella sinovia periarticolare, neoangiogenesi e proliferazione delle membrane B cells are also very efficient antigen-presenting cells, and can contribute to T cell sinoviali activation through expression of costimulatory molecules; B cells both respond to and produce the chemokines and cytokines that promote La sinovia diventa invasiva (panno) e gli osteoclasti distruggono cartilagine leukocyte infiltration into the joints, formation of ectopic lymphoid structures, articolare e tessuto osseo angiogenesis, and synovial hyperplasia. Res Ther. 2003; 5(Suppl 4): S1–S6. Il processo infiammatorio cronico e’ avviato daArthritis linfociti T-helper 1 (Th1), RF, autoantibodies (of any isotype) specific for the constant regions alla of IgG; detectable in upda to che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono soppressione >80% of RA patients, may also be present in a 'hidden' or complexed form in the synovial parte delle cellule and regolatorie) fluids of some seronegative patients; RF efficiently fix and activate complement in vitro by the classic pathway; not a diagnostic marker; less specific for RA than ACPA I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. ACPA, autoaintibodies against citrulline-containing proteins; highly specific for RA (95-98%) TNFalpha, IL-1) che stimolano i linfociti B, macrofagi, fibroblasti, condrociti e osteoclasti Arthritis Res Ther. 2003; 5(Suppl 4): S1–S6.; J Manag Care Pharm. 2011 Nov-Dec;17(9 Suppl B):S09-13. Biomed Res Int. 2014;2014:681678. Artrite reumatoide Nella fase iniziale e’ importante attivazione TLR su cellule dendritiche e macrofagi, stimolazione che inizia una risposta del sistema dell’immunita’ innata Risposta primaria caratterizzata da infiltrazione di cellule linfoidi nella sinovia periarticolare, neoangiogenesi e proliferazione delle membrane sinoviali La sinovia diventa invasiva (panno) e gli osteoclasti distruggono cartilagine articolare e tessuto osseo Il processo infiammatorio cronico e’ avviato da linfociti T-helper 1 (Th1), che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono alla soppressione da parte delle cellule regolatorie) I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. TNFalpha, IL-1) Attivati che stimolano i linfociti fibroblasti, condrociti direttamente ancheB,damacrofagi, ACPAs; Aumento riassorbimento e osteoclasti osseo Pathophysiology of RA Normal Joint Capsule Synovial membrane Synoviocytes Cartilage Established RA Early RA Angiogenesis Neutrophils T cells B cells Synoviocyte Dendritic cell accumulation (enlarged synovium) Plasma cell Neutrophils Bone erosion Pannus Adapted with permission from Choy and Panayi. N Engl J Med. 2001;344:907. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. The Immune Cascade in RA RF Autoantibodies B Self-antigens Activates T T PC T T T FLS Inflammation Joint damage FLS APC/DC T FLS= Fibroblast-like synoviocyte PC= Plasma Cell Activates MΦ Cytokines MMPs Prostaglandins Nitric oxide MΦ T-Cell Activation DC DC DC MHC class II Antigen CD80/86 CTLA4 TCR CD28 T T T Activated T cell Downregulated T cells IL-2 TNF And Joint Damage IFNγ IL-12 IL-18 TNFα MΦ PGE, MMP Nitric oxide IL-6 IL-8 Other cytokines Growth factors TNF IL-1 C FLS C OC MMP, PGE Cartilage Destruction MMP, PGE Decrease repair Bone Destruction Choy and Panayi. N Engl J Med. 2001;344:907. Silverman and Carson. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl 4):S1. Cartilage Destruction EARLY Treatment of RA with DMARDs E EARLY DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RA A AGGRESSIVE USE OF DMARDS ALTERS THE COURSE OF RA R REMISSION IS THE NEW TARGET OF RA TREATMENT L LONG TERM USE OF DMARDS Y YES, DMARDS ARE SAFE WHEN MONITORED REGULARLY Treatment of RA the standard of care has changed DMARDs NSAIDS Go low, go slow Inverting the pyramid van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia FANS Possono modificare la sintomatologia (dolore e gonfiore articolare), ma non il decorso – NON utilizzare da soli La scelta del FANS e’ arbitraria, con una notevole variabilita’ nella risposta individuale alle differenti molecole COXIB di norma prescritti a pazienti intolleranti a FANS non selettivi (attenzione agli effetti cardiovascolari) AR: farmacoterapia Glucocorticoidi (GC) Uso dei GC nell’AR e’ ancora oggi controverso (rischi vs benefici) Possono essere presi in considerazione come terapia aggiuntiva, ma non sono trattamenti primari (non sembrano modificare progressione RA; effetti collaterali) Il 34-93% di tutti i pazienti reclutati in recenti trial clinici dei biologici (quindi con una patologia attiva) ricevevano GC GC sopprimono efficacemente e rapidamente (come i FANS) sinovite e sintomi RA Dovrebbero essere utilizzati al piu’ basso dosaggio e per il piu’ breve tempo possibili (EULAR Task Force raccomanda di aderire allo “standard care”) Dovrebbero essere somministrati di mattino presto (influenza efficacia visto che sintomi e livelli sierici di citochine mostrano ritmo circadiano) Le linee guida ACR raccomandano che i pazienti in trattamento con GC assumano 1.5 g di calcio e 400-800 IU di vitamina D AR: farmacoterapia Glucocorticoidi (GC) Uso dei GC nell’AR e’ ancora oggi controverso (rischi vs benefici) Nelle fasi iniziali, associazione DMARD (sulfasalazina, MTX) con glucocorticoidi orali (es. prednisolone) a bassi dosaggi e per 6 mesi ritarda danno osseo e diminuisce progressione Nelle fasi attive della patologia, GC sistemici (per os, vie parenterali; cicli brevi o somministrazione intermittente) possono produrre miglioramenti della sintomatologia prima della piena efficacia dei DMARD – “bridging therapy” Iniezioni intra-articolari possono essere utili contro infiammazione di singole articolazioni (es. ginocchia e spalle) – effetti temporanei. Prima di iniziare, escludere diagnosi di artrite settica La sospensione della terapia con CG (specie se alti dosaggi/uso prolungato) dovrebbe essere fatta lentamente (un mese o piu’) AR: farmacoterapia DMARD Termine utilizzato dalla fine degli anni ’80 per indicare un eterogeneo gruppo di farmaci con specifiche proprieta’ antireumatiche van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia DMARD Possono ridurre la velocita’ di prog. dell’erosione e distruzione articolare, determinando anche un miglioramento sia dei sintomi che dei marker clinici e sierologici della patologia Uso precoce di DMARD determina miglioramenti nel lungo periodo Spesso utilizzati con FANS per le prime settimane di trattamento, dato che: • Hanno pochi effetti antinfiamnatori diretti (anche se producono una riduzione cronica della risposta infiammatoria) • Possono richiedere anche 2-3 mesi prima della loro piena efficacia MTX e’ uno dei DMARD piu’ utilizzato (in caso di intolleranza, leflunomide) Terapia d’associazione sempre + applicata (generalm. piu’ efficace). Es.: Se singolo DMARD non controlla patologia, dove non e’ stato provato il MTX, si deve introdurlo Consigliati altri DMARD se dopo 3 mesi di trattamento MTX non raggiunti risultati attesi AR: farmacoterapia DMARD Possono ridurre la velocita’ di prog. dell’erosione e distruzione articolare, determinando anche un miglioramento sia dei sintomi che dei marker clinici e sierologici della patologia Farmaci anti-TNFα (i piu’ utilizzati tra i “biologici”) in genere riservati a pazienti che non rispondono alle terapie orali o che mostrano intolleranza ad alcuni DMARD; spesso usati in associazione con MTX Anakinra meno efficace di anti-TNFα, mentre abatacept, rituximab e tocilizumab sono efficaci in pazienti che non rispondono o non tollerano anti-TNFα Agenti citotossici (es. ciclofosfamide) sono di particolare importanza per terapia delle forme extra-articolari di artrite reumatoide, quali vasculiti, pericarditi e pleuriti Measuring disease activity It is important to know how to measure disease activity in RA as most clinical trials employ these as outcome measures. This can be measured by a number of indices including the disease activity score (DAS), DAS28, simplified disease activity index, clinical disease activity index, rheumatoid arthritis disease activity index, patient activity scale and routine assessment patient index data Each assesses a various combination of factors including number of tender joints, number of swollen joints, acute phase reactants [erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein (CRP)], patient global assessment and physician global assessment. Each of these has varying definitions of remission, low disease activity, moderate disease activity and high disease activity. World J Orthop. Mar 18, 2015; 6(2): 278-283 Rheumatology Di Marc C. Hochberg,Alan J. Silman,Josef S. Smolen,Michael E. Weinblatt,Michael H. Weisman ACR score A number indicating how much a person’s rheumatoid arthritis (RA) has improved, based on guidelines set forth by the American College of Rheumatology (ACR). The ACR score represents a percentage. An ACR20 score means that a person’s RA has improved by 20%, an ACR50 score means it has improved by 50%, and an ACR70 score means it has improved by 70%. To qualify for an ACR20 score, a person with RA must have at least 20% fewer tender joints and at least 20% fewer swollen joints. As well, he or she must show a 20% improvement in at least three of the following five areas: the person’s overall (global) assessment of his or her own RA the physician’s global assessment of the person’s RA the person’s assessment of his or her own pain the person’s assessment of his or her own physical functioning the results of an erythrocyte sedimentation rate or C-reactive protein blood test (both of which test for inflammation). ACR50 and ACR70 scores use the same criteria but require 50% and 70% improvement, respectively Efficacy results from the phase 3 Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes (TEMPO) in active RA (adapted from Klareskog et al. (The Lancet, 2004;363:675-681) Efficacy results from the phase 3 Anti-TNF Therapy in RA with Concomitant Therapy (ATTRACT) trial of infliximab plus methotrexate (MTX) in active RA Efficacy results from a randomized, placebo-controlled phase 3 trial of adalimumab plus MTX in active RA (Adapted from Keystone et al ) ACR score A number indicating how much a person’s rheumatoid arthritis (RA) has improved, based on guidelines set forth by the American College of Rheumatology (ACR). The ACR score represents a percentage. An ACR20 score means that a person’s RA has improved by 20%, an ACR50 score means it has improved by 50%, and an ACR70 score means it has improved by 70%. To qualify an ACR20 score, a personresponse with RAmeasurement must have at least 20% arthritis fewer Although usefor of the ACR20 has standardized in rheumatoid (RA) trials, the and ACR20 has been as less joints. sensitive change than continuous tender joints at least 20%criticized fewer swollen Astowell, he or sheare must show measures of response, and threshold (>20%) is thought a 20% improvement in atitsleast threeforofresponse the following five areas: to be low. Athe newperson’s hybrid measure RA response … maximizes to change, correlates well with overall of (global) assessment of his sensitivity or her own RA rheumatologists’ impressions of improvement, and preserves the ACR20 the physician’s global assessment of the person’s RA Arthritis Rheum. 2007 Mar 15;57(2):193-202. the person’s assessment of his or her own pain the person’s assessment of his or her own physical functioning The hybrid ACR response measure is intended for use as an outcome measure in clinical trials. Its use enables modest treatment differencesrate to be as statistically significant the results of an erythrocyte sedimentation or detected C-reactive protein blood test and allows trials to be carried out with fewer subjects than are required using current outcome (both of which test for inflammation). measures. Arthritis Rheum. 2007 Mar 15;57(2):193-202. ACR50 and ACR70 scores use the same criteria but require 50% and 70% improvement, respectively DMARD are safe when monitored regularly Benefits of early DMARDs outweigh their risks AR: farmacoterapia it would be all too easy to conclude that all patients should be treated with methotrexate plus a biologic as first-line therapy ; however, it should be recognized that the superiority in different trials for the combination was demonstrated at the group level only in addition, each of these trials also documented the good efficacy of methotrexate as monotherapy in some patients (which did achieve disease remission, nonprogression of radiographic changes, and functional stability). Thus, a sizeable subset of patients (range 15–40% in these studies) would be over-treated if they were given combination therapy from the start. van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia In actual practice, 40% of patients with established RA achieve low disease activity, but only 24% achieve remission with biologic treatment. It would seem somewhat foolhardy to pursue a treatment objective that is not realistic for more than threequarters of patients If one were to adjust therapy every 3 months because of not having achieved remission, it would take only 2 years to exhaust all biologic options; seen against the average disease course of 25 years, that is a serious limitation van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia Although biologic agents as a group clearly have favorable efficacy and safety profiles, unique risks with specific agents have emerged, and the possibility of such events must always be considered in the medical decision to use them The cost of biologic agents is so much higher than conventional therapies that the appraisal of these drugs in health-economic terms has emerged as a major issue. It should be emphasized, however, that the cost of not adequately treating RA is also enormous, especially in the longer term van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Available DMARDs • • • • • • Methotrexate Sulfasalazine Hydroxychloroquine Leflunomide Gold Others – – – Cyclosporine Azathioprine Cyclophosphamide Biologics • Specially designed to treat inflammatory types of arthritis such as rheumatoid and psoriatic arthritis. • Work by different mechanisms. • Like DMARDs, biologics are used to suppress inflammation and help prevent damage to the joint. Current Available Biologics Tumor Necrosis InhibitorsAdalimumab - anti-TNF mab Certolizumab pegol - anti-TNF Fab’ Etanercept - soluble TNF receptor Golimumab - anti-TNF mab Infliximab - anti-TNF mab T cell inhibitor- Abatacept IL-1 Inhibitors- Anakinra anti-B cell antibody- Rituximab anti-IL-6 antibody- Tocilizumab Sulfasalazina Usata per AR prec. e lieve, con idrossiclorochina e MTX; 1-3 mesi x eff. ter. Parzialmente assorbita immodificata attraverso mucosa intestinale, mentre la maggior parte raggiunge il colon dove e’ ridotta e trasformata in 5-ASA e sulfapiridina Sulfapiridina e ≈ 20 % di 5-ASA sono assorbiti dal colon (ma simili concentrazioni nel l. sinoviale); metab. epatico; t½ plasmatica di circa 5-10 h Sulfasalazina Usata per AR prec. e lieve, con idrossiclorochina e MTX; 1-3 mesi x eff. ter. Parzialmente assorbita immodificata attraverso mucosa intestinale, mentre la maggior parte raggiunge il colon dove e’ ridotta e trasformata in 5-ASA e sulfapiridina Azioni Puo’ inibire vie coinvolte nella sintesi di citochine proinfiammatorie mediate da NF-kB Sulfapiridina sembra agire riducendo assorbimento di antigeni in grado di promuovere infiammazione articolare Effetti collaterali • Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale • • • • Anoressia Discrasie emat. (agranulocitosi e trombocitopenia) Rash Oligospermia (reversibile; sconsigliata in soggetti maschi che desiderino procreare) Per AR necessari dos. elevati – dist. intestinali (si possono minimizzare aum. gradualmente dosaggio e usando preparazioni gastroresistenti) Antimalarici Clorochina, idrossiclorochina (per AR prec. e lieve, con MTX) L’azione di questi farmaci e’ legata alla riduzione della trasformazione e della chemiotassi dei linfociti T La loro natura leggermente basica ne permette l’ingresso e l’accumulo all’interno dei lisosomi Nei macrofagi, la processazione lisosomiale di proteine fagocitate dipende da proteasi acide Questi farmaci, aumentando il pH luminale lisosomiale, alterano la processazione di antigeni peptidici, riducendo cosi’ la loro successiva presentazione sulla membrana cellulare – ridotta interazione (e attivazione) tra macrofagi e linfociti T Questi farmaci possono ridurre la produzione di citochine infiammatorie, hanno potere antiossidante e possono inibire PLA2 Antimalarici Clorochina, idrossiclorochina (per AR prec. e lieve, con MTX) L’azione di questi farmaci e’ legata alla riduzione della trasformazione e della chemiotassi dei linfociti T Farmacocinetica Clorochina assorbita completamente per os Ha un Vd elevato (si concentra nei tessuti che contengono melanina – es. retina – e nella milza, fegato, rene) Metabolismo epatico (50% in metaboliti attivi) ed eliminazione renale (50% immodificato) Emivita lunga, tende a crescere nel trattamento cronico (iniziale 6 giorni, seguita da lenta fase di eliminazione dai tessuti con emivita > di 1 mese) Antimalarici Clorochina, idrossiclorochina (per AR prec. e lieve, con MTX) L’azione di questi farmaci e’ legata alla riduzione della trasformazione e della chemiotassi dei linfociti T Effetti collaterali Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale (possono essere causati da un’attivita’ anti-AChE della clorochina) Retinopatia (pigmentazione e difetti del campo visivo; meno frequente con idroclorochina) – e. collaterale piu’ significativo; controllare vista periodicamente, soprattutto se trattamento continua per > 5 anni Leflunomide Inibisce la sintesi de novo del ribonucleotide pirimidinico UMP – i linfociti attivati richiedono una quantita’ di pirimidine 8 volte maggiore per la proliferazione Apporto inadeguato di UMP aumenta espressione di p53 (oncosoppressore) che trasloca nel nucleo e provoca arresto in fase G1 Descritte anche una inibizione delle TKs e una ridotta produzione di citochine proinfiammatorie – importanza minore Cio’ diminuisce l’espansione clonale di linfociti autoimmuni T e B attivati e determina la soppressione di produzione di Ab e dei processi immuni cellulo-mediati Leflunomide Farmacocinetic a Profarmaco, ben assorbito per os Legame all’albumina >90% Convertito non-enzimaticamente (mucosa intestinale e plasma) nel suo metabolita attivo (lunga emivita di 14-18 gg) Escrezione renale e biliare (ricircolo enteroepatico) Nota: sono necessarie dosi di carico a causa della sua lunga emivita Utilizzata da sola o in associazione Leflunomide Effetti indesiderati Disturbi GI, specialmente diarrea e nausea Durante trattamento controllare regolarmente funzionalita’ Aumento pressione arteriosa epatica e numero di cellule Cefalea, vertigini, letargia ematiche (soprattutto leucociti) Rash cutanei Leucopenia Alopecia Se effetti collaterali seri, l’eliminazione del farmaco puo’ essere favorita da colestiramina (lega metabolita attivo e ne contrasta riassorbimento per circolo enteroepatico) Alterazioni reversibili funzionalita’ epatica Teratogeno: si raccomanda alla donna di evitare concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco (all’uomo per 3 mesi) Leflunomide Effetti indesiderati Disturbi GI, specialmente diarrea e nausea Aumento pressione arteriosa (come anche il MTX e gli agenti biologici) non Leflunomide Cefalea, vertigini,dovrebbe letargia essere usata in pazienti con infezioni batteriche attive, infezioni da herpes zoster attive, infezioni fungine Rash cutanei potenzialmente letali Leucopenia Leflunomide (come anche il MTX) e’ controindicata in Alopecia pazienti con conta leucocitaria < 3000/mm3 o storia di tumori del sangueepatica nei precedenti 5 anni Alterazioni reversibili funzionalita’ Teratogeno: si raccomanda alla donna di evitare concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco (all’uomo per 3 mesi) Leflunomide Effetti indesiderati Disturbi GI, specialmente diarrea e nausea Aumento pressione arteriosa Cefalea, vertigini, letargia Rash cutanei Leucopenia Pazienti con malattie epatiche non dovrebbero ricevere leflunomide (o sulfasalazina o MTX) Alopecia Alterazioni reversibili funzionalita’ epatica Teratogeno: si raccomanda alla donna di evitare concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco (all’uomo per 3 mesi) Leflunomide (come MTX) non dovrebbe essere usata in pazienti con infezione acute/croniche da HBV o HCV MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX Uno dei DMARD piu’ utilizzati, da solo o in associazione (per questa indicazione, dosi sono molto piu’ basse di quelle necessarie per chemioterapia antineoplastica; 7.5-25 mg/settimana p.o, s.c.; anche i.m. se irritazione GI o ridotto assorbimento intestinale) MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX Uno dei DMARD piu’ utilizzati, da solo o in associazione (per questa indicazione dosi sono molto piu’ basse di quelle necessarie per chemioterapia antineoplastica; 7.5-25 mg/settimana p.o, s.c.; anche i.m. se irritazione GI o ridotto assorbimento intestinale) La combinazione di MTX e anti-TNFα ha un duplice vantaggio: •Si raggiungono risultati clinici e radiologici migliori di monoterapia •Si riduce l’immunogenicita’ degli anti-TNFα (specialmente Infliximab) MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX Uno dei DMARD piu’ utilizzati, da solo o in associazione (per questa indicazione, dosi sono molto piu’ basse di quelle necessarie per chemioterapia antineoplastica; 7.5-25 mg/settimana p.o, s.c.; anche i.m. se irritazione GI o ridotto assorbimento intestinale) La risposta al MTX avviene entro 3-6 settimane Con la somministrazione cronica si possono presentare citopenie (in particolare leucopenie), cirrosi epatica e sindrome acuta simile a polmonite – contrastati da leucovorina Raccomandati: monitoraggio periodico con ricerca di eventuali infezioni, emocromo completo, test per gli enzimi epatici (sopr. Terapia cronica) MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX Uno dei DMARD piu’ utilizzati, da solo o in associazione (per questa indicazione, dosi sono molto piu’ basse di quelle necessarie per chemioterapia antineoplastica; 7.5-25 mg/settimana p.o, s.c.; anche i.m. se irritazione GI o ridotto assorbimento intestinale) La risposta al MTX avviene entro 3-6 settimane In presenza di alterata funzionalità renale, MTX deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale ne determina una ritardata eliminazione. Monitorare funzionalita’ renale prima e durante la terapia MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX PK Una volta assorbito, MTX legato a proteine plasmatiche (albumina), distribuzione in tutti I compartimenti corporei. Derivati idrossilati di MTX hanno minore attivita’; emivita 6-9 ore (tuttavia, MTX trasportato all’interno delle cellule via carrier dei folati ridotti, dove viene trattenuto molto piu’ a lungo – cio’ consente somministrazione settimanale) – derivati poliglutammati hanno emivita di 3-4 giorni MTX eliminato prevalentemente per via urinaria (30% per via biliare) – risultato di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (attenzione se uso agenti nefrotossici o inibitori secrezione) MTX Anche se il suo meccanismo d’azione principale e’ l’antagonismo dei folati, la somministrazione di folato (per prevenire tox mucose orali e GI) non ne riduce effetto immunosoppressore Note: AICAR: 5-Aminoimidazole-4carbossamide ribonucleotide GAR: glicinamide ribonucleotide PRPP: 5-fosforibosil-1-pirofosfato MTX Anche se il suo meccanismo d’azione principale e’ l’antagonismo dei folati, la somministrazione di folato (per prevenire tox mucose orali e GI) non ne riduce effetto immunosoppressore Probabilmente coinvolto anche accumulo di adenosina (intermedio nella biosintesi delle purine) – MTX inibisce deaminazione di adenosina e promuove suo rilascio MTX Anche se il suo meccanismo d’azione principale e’ l’antagonismo dei folati, la somministrazione di folato (per prevenire tox mucose orali e GI) non ne riduce effetto immunosoppressore Probabilmente coinvolto anche accumulo di adenosina (intermedio nella biosintesi delle purine) – MTX inibisce deaminazione di adenosina e promuove suo rilascio Potente antinfiammatorio (riduce adesione dei neutrofili, produzione di citochine, attivita’ macrofagica, espressione molecole di adesione) Methotrexate (MTX) Several potential mechanisms for MTX activity in RA have been proposed. These include antiproliferative, antiinflammatory, and immunosuppressive effects. MTX can affect these mechanisms through inhibiting purine/pyrimidine synthesis or proinflammatory cytokine production, promoting adenosine release or activated T cell apototosis, suppressing lymphocyte proliferation, neutrophil chemotaxis, or neutrophil adherence, and reducing serum Ig levels Methotrexate (MTX) MTX These effects occur mainly in the first 5 years of treatment and lead to drug suspension in ~5% of rheumatologic patients Before starting MTX therapy, any evidence of severe liver, lung, or kidney disease must be determined, and patients with these diseases should be excluded Clinical Therapeutics/Volume 36, Number 3, 2014 Tests Prior to Beginning Methotrexate Complete blood cell count (CBC) Hepatitis B and C virus serologic tests Serum albumin and either an AST or ALT Serum creatinine (estimate of creat clearance) Chest radiograph Pulmonary function tests in patients with respiratory symptoms MTX is contraindicated in patients with excessive ETOH intake, or hepatitis C or active hepatitis B, or pregnancy or significant lung disease. Sali d’oro Auranofin (s. per os giornaliera; effetti piu’ lenti), sodio aurotiosolfato (s. i.m. profonda 1/settimana – standard per ~ 50 anni) – poco usati Effetti benefici possono manifestarsi in 3-6 mesi Azioni Assorbiti da macrofagi, ne inibiscono funzioni fagocitiche (ridotta liberazione di mediatori infiammatori e proliferazione di altre cellule immunocompetenti); probabile inibizione NF-kB Farmacocinetica Si legano a albumina e proteine tissutali (accumulo nel fegato, rene, midollo osseo, linfonodi, milza) Accumulo anche nella sinovia infiammata Eliminazione renale (in parte biliare) Emivita di alcune settimane (a causa di accumulo) Sali d’oro Auranofin (s. per os giornaliera; effetti piu’ lenti), sodio aurotiosolfato (s. i.m. profonda 1/settimana – standard per ~ 50 anni) – poco usati Effetti benefici possono manifestarsi in 3-6 mesi Effetti collaterali Possono essere gravi e ogni sintomo di tossicita’ impone l’immediata interruzione della terapia Ulcerazioni orali Proteinuria da glomerulonefrite membranosa (puo’ comparire dopo alcune settimane di terapia e, a volte, progredire in sindrome nefrotica; la regressione puo’ richiedere fino a 2 anni da interruzione terapia) Disturbi ematici (trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica) Rash Fibrosi polmonare Diarrea (comune con formulazioni orali) Sali d’oro Auranofin (s. per os giornaliera; effetti piu’ lenti), sodio aurotiosolfato (s. i.m. profonda 1/settimana – standard per ~ 50 anni) – poco usati Effetti benefici possono manifestarsi in 3-6 mesi Prevenzione e gestione degli effetti indesiderati Costi elevati Monitoraggio delle urine per diagnosticare eventuale proteinuria Controllo ematocrito prima di ogni nuova iniezione (con regolarita’ in corso di terapia orale) Complicanze severe possono richiedere trattamento con dimercaprolo o penicillamina (chelano oro e ne aumentano eliminazione) I composti a base d’oro non devono essere utilizzati in pazienti con anamnesi positiva di patologie renali o epatiche, discrasie ematiche o gravi rash Biologic Therapies: Targeting Cytokines Biologic Therapies: Targeting Cytokines B IL-6, TNFα T APC TNFα α - - MΦ Cytokine inhibitors - TNFα α, IL-1, IL-6 OC Articular cartilage 1. 2. 3. FLS C Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Agenti biologici non dovrebbero essere usati in pazienti con infezioni batteriche attive, infezioni da herpes zoster attive, infezioni fungine potenzialmente letali Tutti i pazienti candidati per il trattamento con agenti biologici dovrebbero essere esaminati (prima e, a cadenza annuale, dopo) per la tubercolosi Anti TNF-alpha sono controindicati in pazienti con HBV, sclerosi multipla, disordini demielinizzanti, insufficienza cardiaca congestizia Tutti i pazienti in trattamento dovrebbero sottoporsi alla vaccinazione antiinfluenzale annuale, antipneumococco, anti HBV Dovrebbero essere evitate vaccinazioni con virus vivi attenuati (es. per varicella zoster, poliomelite, rabbia) Biologici somministrati per via endovenosa possono dare reazioni da infusione – lievi o potenzialmente letali Anti TNF-alpha (forse) associati ad un aumento rischio di linfoma e altri tumori van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Fab region Light chain • Unique for each Ab • Determines ligand specificity Heavy chain Carbohydrate → effector functions Fc region • Identical for each Ab isotype • Biological activity • Pharmacokinetic properties C1q binding site → CDC; lysis of target cell FcRn binding site → transport across membranes FcγγR binding site CDRs, complementarity-determining regions FcγγRs, Fc receptors for IgG FcγγR receptor on effector cells → ADCC; lysis or phagocytosis of target cell (cellule natural killer, monociti, macrofagi, polimorfonucleati) FcRns, neonatal Fc receptors for IgG CDC, Complement-dependent cytotoxicity ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity Hansel TT et al. (2010) Nat Revi Drug Disc 9:325-38 Tecniche avanzate di ingegneria genetica (tecnologia degli ibridomi, tecniche di innesto, topi transgenici, phage display technique) hanno permesso la generazione di vari tipi di MAb (anticorpi monoclonali) La nomenclatura dei MAb riflette il tipo di MAb MAb murini = omab/onab (es. muromonab) MAb chimerici = ximab (es. infliximab, rituximab) 100% murine protein 25% murine protein 5-10% murine protein no murine protein MAb umanizzati = zumab (es. tocilizumab) MAb umani = mumab (es. adalimumab, golimumab) TNF Inhibitors mAb or Fab’ Adalimumab Certolizumab pegol Golimumab Infliximab Soluble receptor Etanercept No signal Choy and Panayi. N Engl J Med. 2001;344:907. Anti-TNFα α In base a risultati ottenuti da vari trials clinici, tutti questi agenti hanno mostrato efficacia nel ridurre segni clinici di infiammazione in pazienti con RA dopo fallimento con DMARD; in alcuni casi anche remissione Inibitori del TNF-alfa sono piu’ efficaci quando combinati con MTX – se possibile, una precoce terapia associata a migliori risultati La risposta clinica puo’ manifestarsi entro 2 settimane Structure of Etanercept Human TNF Receptors Human Antibody Etanercept - Mode of Action sTNFR:Fc Activated macrophage TNF sTNFR:Fc Target cell sT NF TNFR R Signal Proprietà degli agenti anti-TNF-α sTNF-α α mTNF-α α Ligandi sTNF-α α mTNF-α α Certolizumab Infliximab Inibitor pegol (Cimzia) (Remicade) i Struttura e massa Frammento Fab PEGhilato di mAb chimerico mAb umanizzato 150 molecolare (kDa) ∼95 sTNF-α α mTNF-α α sTNF-α α mTNF-α α sTNF-α α (mTNF-α α) TNF-β β Adalimumab (Humira) Golimumab (Simponi) Etanercept (Enbrel) mAb umano (phage display) 150 mAb umano Proteina di fusione (in topo transgenico) 2 p75-Fc 150 150 ∼14 giorni 8-10 giorni 10-20 giorni 14-20 giorni 4-6 giorni Dose da carico 400 mg poi 200 mg s.c. ogni 2 settimane 3–5 mg/kg per infusione e.v. settimane 0, 2, 6; poi ogni 8 sett. 40 mg s.c. ogni 2 settimane 50 mg s.c. 1 volta al mese 25 mg s.c. 2 volte/settimana o 50 mg 1 volta/settimana Potenza neutralizzante per sTNF-α α +++ +++ +++ +++ +++ Legame a mTNF-α α +++ +++ +++ +++ +/- - +++ +++ +++ +++ ? (presunto +++) ? (presunto +++) ++/++/- ∼8% 14-68% 1-87% ∼16% 0-18% Emivita plasmatica Somministrazione CDC ADCC Ab neutralizzanti antifarmaco in pazienti con AR Toussirot E et al. (2007) Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 1: 39-47 Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39 Agenti anti-TNF-α Alcune differenze nell’interazione con TNF-α Etanercept lega il TNF-α α solubile e la linfotossina-α α Tutti gli altri agenti legano sia il TNF-α α solubile sia quello legato alla membrana, ma non legano la linfotossina-α Etanercept e certolizumab pegol legano solo una molecola di TNF-α α (monovalenti) ⇒ formazione di complessi monomerici Tutti gli altri agenti sono bivalenti ⇒ formazione di complessi polimerici → ↑ clearance (fagocitosi); ↑ immunogenicità; ↑ effetti Fc-mediati Infliximab Adalimumab Golimumab s- or m-TNF-α α Etanercept Complessi polimerici con sTNFα (600-5000 kDa) Certolizumab Legame del TNF-α αe formazione di complessi monomerici Legame bivalente del TNF-α αe formazione di immunocomplessi con mAbs anti-TNF-α α Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91 Agenti anti-TNF-α Alcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediati Tutti, eccetto certolizumab pegol, contengono la regione FcIgG1 → Interazione del farmaco con i recettori Fcγγ sulle cellule effettrici → Citotossicità complemento-dipendente (CDC) → Citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata (ADCC) Etanercept: CDC e ADCC (in vitro) < altri agenti; Certolizumab pegol, essendo un frammento Fab, manca della regione Fc e, quindi, non attiva CDC e ADCC Inoltre, certolizumab è legato covalentemente ad una molecola di glicole polietilenico (PEG; polimero idrosolubile, inerte) Fab fragment of a humanized IgG1 40-kDa PEG moiety Conseguenze della peghilazione: ↑ Stabilità e solubilità ↑ Emivita plasmatica; ↓ clearance (↑ ingombro sterico; ↓ proteolisi) ↓ Attività biologica (mascheramento di determinanti antigenici) ↓ Immunogenicità (mascheramento di determinanti antigenici) → ↓ sviluppo di Ab neutralizzanti anti-farmaco → ↓ frequenza di somministrazione Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15 Agenti anti-TNF-α Alcune differenze in efficacia e sicurezza Tutti dimostrano efficacia equivalente nella AR Il 30% dei pazienti non risponde, ma i pazienti che non rispondono ad un agente possono rispondere ad un altro Rischio di riattivazione della TBC: etanercept < altri agenti Immunogenicità: prevalenza di Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR Infliximab: ↑ clearance e ↓ efficacia dosaggio o frequenza di somministrazione avverse necessità di ↑ ↑ rischio di reazioni Etanercept: gli Ab anti-etanercept non sono neutralizzanti e non influenzano la risposta clinica al farmaco Alessandri C et al. (2007) Ann N Y Acad Sci 1110: 319-29 Harding FA et al. (2010) mAbs 2:256-65 Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91 Anti-TNFα α Adalimumab Anticorpo monoclonale umano S. iniezione sottocutanea (40 mg) ogni 2 settimane – ogni settimana se usato da solo (lunga emivita di 12 gg), degradato per proteolisi Etanercept Proteina di fusione, costituita da due porzioni extracellulari solubili del recettore p75 per il TNF, fuse con il dominio Fc delle IgG1 umane. Riconosce sia TNFa che TNFβ (linfotossina α; non chiara la rilevanza clinica) S. iniezione sottocutanea una (50 mg) o due (25 mg) volte a settimana (assorbimento lento; emivita di 5 gg), degradato per proteolisi Infliximab Anticorpo chimerico monoclonale composto dalla regione variabile dell’anticorpo murino (TNFα), unito alla regione costante di Ig umane. Non lega linfotossina α (TNFβ) S. infusione endovenosa – 3 – 6 mg/Kg alla settimana 0, 2 e 6, poi ogni 2 mesi; in alcuni casi 10 mg/Kg al mese (emivita di 9 gg), eliminazione ? Anti-TNFα α Golimumab Anticorpo monoclonale umano S. iniezione sottocutanea (50 mg) ogni mese in combinazione con MTX o DMARD non biologici Certolizumab pegol Bloccante PEGilato del TNFa contenente un frammento Fab di un anticorpo umanizzato. Non contiene porzione Fc (non attiva complemento ne’ causa citotossicita’ cellulo-mediata) S. iniezione sottocutanea (400 mg all’inizio, poi 200 mg ogni 2 settimane; anche 400 mg/mese per mantenimento) in combinazione con MTX Side Effects of TNF Inhibition • Infusion Reactions with Infliximab, Injection Site Reactions with Adalimumab and Etanercept • Infection – Tuberculosis – Serious resulting in death • Malignancy – Increased risk of lymphoma – early data – Solid tumors? • Neurologic – Multiple Sclerosis, seizures, inflammation of the ocular nerve • Autoimmune – Antibody formation – SLE like illness • Worsening of Congestive Heart Failure Cumulative incidence of tuberculosis (TB) following first exposure to anti-tumour necrosis factor (anti-TNF) therapy (most recent drug model, with person-years censored at death, last returned follow-up form, or date of switching to second anti-TNF). Dixon W G et al. Ann Rheum Dis 2010;69:522-528 ©2010 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism TNF Antagonists: Contraindications • Current active infection • Chronic or recurrent infections • History of TB • • • • Congestive heart failure Recent malignancy Systemic lupus erythematosus Multiple sclerosis, optic neuritis Trends Mol Med. 2016 Mar;22(3):214-29. Trends Mol Med. 2016 Mar;22(3):214-29. Biologic Therapies: Targeting T Cells Abatacept IL-4 IL-6 IL-10 B - IL-6, TNFα, IFNγ, IL-10, lymphotoxin T APC IL-2 IFNγ TNFα α IL-17 RANKL Pannus Articular cartilage MΦ TNFα α, IL-1, IL-6, metalloproteinases OC 1. 2. 3. FLS C Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage T-Cell Co-Stimulatory Blockade (Abatacept) T-Cell Activation • T-cell activation requires 2 signals: • 1st signal: The antigen presented by the MHC is recognized by the T-cell receptor • 2nd signal: Co-stimulatory molecules CD80 and CD86 on APCs bind to CD28, an autoregulatory protein, on the T-cell surface • T-cells have an intrinsic mechanism to terminate T-cell activation, which regulates immune activation 101 Regulating T-cell Activation • T-cell regulation occurs via the Cytotoxic TLymphocyte Associated Antigen-4 (CTLA4) molecule • CTLA-4 acts as a negative regulator of CD28-mediated T-cell stimulation • Antagonizes the CD80/CD86:CD28 binding pathway by binding CD80/CD86 • Greater affinity for CD80/CD86 than CD28 • Leads to the down-regulation of T-cell activation 102 T-Cell Activation DC DC DC MHC class II Antigen CD80/86 CTLA4 TCR CD28 T T T Activated T cell Downregulated T cells Abatacept • Consists of the extracellular domain of CTLA-4 and a modified Fc fragment of IgG1 to prevent antibody dependent cell-mediated cytotoxicity • Has a novel mechanism of action that mimics CTLA-4’s action Targeting T Cells: Abatacept—a Human Immunoglobulin Receptor Fusion Protein Without Abatacept With Abatacept T DC T DC CD80/86 CD28 Activated T cell Abatacept (CTLA4Ig) Abatacept competes with CD28 to bind to CD80/86, downregulating T-cell activation Reumatol Clin.2012;8:78-83 T-Cell Co-Stimulatory Blockade (Abatacept) Abatacept (CTLA4-Ig) is a novel fusion protein with a mechanism of action that is mechanistically distinct from other biologic DMARDs. Abatacept consists of the extracellular domain of the CTLA4 molecule complexed to the Fc domain of human IgG1. The CTLA4 domain is similar to the naturally occurring protein and avidly binds to CD80/CD86 on antigen-presenting cells. The IgG1 domain functions to solubilize the molecule. The putative mechanism of action of abatacept is based on its ability to block the costimulatory signal required for activation of T cells. Absence of the second costimulatory signal results in T-cell anergy, a state where T cells remain functionally inactivated. In contrast to the natural molecule CTLA4, abatacept does not bind to the membrane of T cells. Farmacocinetica Dose raccomandata e’ basata su peso paziente, somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti (dopo la prima, ogni due settimane; dopo la terza, ogni 4 settimane) Effetti indesiderati Aumento rischio infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite, infezioni urinarie, cellulite, nausea Cefalea Indicato per pazienti adulti con AR moderata-severa che hanno risposto in maniera inadeguata a DMARD come MTX o anti-TNFa Puo’ essere usato da solo o in associazione con altri DMARD (non raccomandati anti-TNF e anakinra a causa dell’aumento del rischio di infezioni gravi) Anakinra Antagonista per il recettore umano della IL-1 ricombinante Anakinra: recombinant form of the naturally occurring IL-1 antagonist IL-1RA Anakinra Antagonista per il recettore umano della IL-1 ricombinante Produce modesta riduzione dei segni e sintomi della AR di grado moderato-severo in fase attiva nei pazienti adulti refrattari ad uno o piu’ DMARD Puo’ essere utilizzato da solo o in associazione ad altri DMARD (non raccomandati anti-TNF o abatacept) Farmacocinetica Iniezione s.c. (100 mg) giornaliera (se disfunzione renale moderata, giorni alterni; non deve essere usato in pazienti con compromissione renale grave), emivita di 4-6 h, eliminazione renale Effetti indesiderati Rezioni al sito di iniezione Aumento rischio infezioni gravi, soprattutto in soggetti asmatici Neutropenia Anakinra Antagonista per il recettore umano della IL-1 ricombinante A causa dei risultati inferiori degli anti-TNF e dello schema di somministrazione, e’ usato poco per RA. Maggiore successo come farmaco di nicchia per alcune rare (ma devastanti) malattie caratterizzate da elevata produzione di IL-1 Cryopyrin associated periodic syndrome (CAPS) is the term for three syndromes that were previously known under separate names: familial cold autoinflammatory syndrome, Muckle– Wells syndrome and Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID; aslo known as CINCA). Each is linked to mutations in the NLRP3 inflammasome, which activates caspase-1 and results in increased release of IL-1β The CAPS phenotype can vary from discrete inflammatory episodes of fever, myalgia and skin rash, lasting a few days, to almost continuous systemic inflammation with neurological involvement, including aseptic meningitis, raised intracranial pressure, deafness and growth retardation. Seminars in Immunology 25 (2013) 469–484 Puo’ essere utilizzato nelle forme di gotta cronica recidivante per risolvere attacchi subentranti e cronici Anakinra Quando [urato]p supera 0.25-0.4 mM, cristalli di MSU si depositano nei tessuti formando tofi; il rilascio di cristalli di urato da formazioni tofacee e il loro deposito nella membrana sinoviale o cartilagine di un’articolazione causa artite dolorosa (manifestazione clinica della gotta) Se a. urico in eccesso, puo’ depositarsi anche a livello renale – danneggiamento progressivo Iperuricemia puo’ essere indotta da: • Eccessiva produzione di a. urico da esagerata distruzione cellulare (es. nei disturbi mieloproliferativi o linfoproliferativi, specialmente in corso di terapia antineoplastica) Incremento della sintesi purinica (alterazioni ereditarie) Elevata assunzione (es. carne) Obesita’ A. urico e’ un prodotto, poco solubile, del catabolismo di guanina e adenina • Ridotta escrezione renale di a. urico (TP) – 80% dei casi Insufficienza renale, farmaci (diuretici, ASA basse dosi, lattato da abuso di alcol) Model of the inflammation. role of IL-1 in gouty MSU crystals internalized by monocytes activate the NALP3 inflammasome (Phase 1, lower left). NALP3 protein activation leads to the recruitment and activation of the adaptor ASC and caspase-1 via PYD-PYD and CARDCARD homotypic interactions, resulting in the processing and maturation of pro–IL-1 into its biologically active form, IL-1 . IL-1 (mainly acting on nonl eukocytic cell types, possibly synoviocytes) will then activate the IL-1R complex, leading to recruitment of MyD88 via TIR-TIR homotypic interactions. This results in the activation of NF-κB, which will turn on the transcription of neutrophil-recruiting chemokines, such as IL-8, S100, or macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2) (Phase 2, lower right). ASC, apoptosisassociated speck-like protein containing a CARD; CARD, caspase-recruitment domain; DD, death domain; PYD, pyrin domain. J Clin Invest. 2006;116(8):2073-2075. A magic bullet for gout? Multiple steps in the inflammatory cascade initiated by monosodium urate (MSU) crystals. (1) MSU crystals are detected by the pattern recognition molecules of the innate immune system, such as the Toll-like receptors. (2) MSU crystals are phagocytosed by macrophages. (3) Intracellular MSU crystals activate the NALP3 inflammasome, a multi-protein complex composed of the NALP3 sensor, the ASC adaptor protein and the procaspase-1. This induces cleavage of procaspase-1 to its active form, caspase-1. Caspase-1 in turn cleaves inactive pro-IL1 to generate IL1 . 4) Active IL1 is then released into extracellular fluids (synovial fluid, plasma…). (5) IL1 activates IL1 receptors on the endothelium, resulting in signal transduction and gene activation. (6) An array of proinflammatory cytokines and chemokines, including IL8, is secreted by endothelial cells, which increase cell adhesion molecules on the endothelium. (7) Neutrophils are recruited leading to accumulation of these cells within the joint. (8) Amplification of the inflammatory cascade by neutrophil release of more IL1 and other proinflammatory cytokines. Ann Rheum Dis 2009;68:1517-1519 Iperuricemia e gotta Il trattamento della gotta si basa su tre principali punti: Terapia dell’attacco acuto Profilassi delle ricadute Terapia dell’iperuricemia Iperuricemia e gotta Il trattamento della gotta si basa su tre principali punti: Terapia dell’attacco acuto Profilassi delle ricadute Terapia dell’iperuricemia FANS (no ASA; es. naprossene 500 mg BID; indometacina 50 mg TID), steroidi, colchicina (spesso necessaria combinazione) Come misure terapeutiche complementari vanno considerate l’applicazione locale di ghiaccio e l’immobilizzazione dell’articolazione La risoluzione dell’attacco acuto e’ da preferire prima di iniziare terapia ipouricemizzante Nella scelta dei farmaci importante valutare presenza di comorbidita’ Iperuricemia e gotta Iperuricemia e gotta Il trattamento della gotta si basa su tre principali punti: Terapia dell’attacco acuto Profilassi delle ricadute Terapia dell’iperuricemia I FANS vanno somministrati alla dose piu’ alta e poi diminuiti in rapporto a tollerabilita’, comorbidita’ e compliance. Se FANS/colchicina controindicati o accessi gottosi resistenti, possibile somministrare steroidi per os/via parenterale (nelle forme monoarticolari anche l'infiltrazione intraarticolare di cortisonici in formulazione depot) Gli effetti terapeutici dei cortisonici sono analoghi a quelli ottenuti con i FANS, ma le riacutizzazioni dopo sospensione del trattamento sono più frequenti. Le dosi abitualmente efficaci sono 25-50 mg di prednisone al giorno (o dosi equivalenti di altre molecole) per uno o due giorni. Successivamente si riduce progressivamente il dosaggio fino a sospendere il trattamento nell’arco di 7-10 giorni Iperuricemia e gotta Il trattamento della gotta si basa su tre principali punti: Terapia dell’attacco acuto Profilassi delle ricadute Terapia dell’iperuricemia Colchicina Interferisce con vari processi della cascata infiammatoria (es: inibizione reclutamento e azioni dei neutrofili nell’articolazione colpita da gotta, inibizione rilascio TNFα da parte dei macrofagi, riduzione espressione recettori per TNFα su macrofagi ed endotelio, inibizione rilascio sostanze chemiotattiche LTB4 e IL-8) Disorganizza microtubuli (riduzione adesione neutrofili, riduzione fagocitosi cristalli di urato e/o liberazione di enzimi/radicali dannosi) – non efficace in altre forme di artrite infiammatoria Molto efficace se sommin. precocemente (dolore migliora entro 18 h; effetto max dopo 48 h) riservata di solito a soggetti intolleranti a FANS - basso indice terapeutico Colchicina, effetti indesiderati: Tossicita’ GI Miopatia, neuropatia, tossicita’ midollare Danni epatici e renali Nature Reviews Rheumatology 10, 271–283 (2014) Iperuricemia e gotta Il trattamento della gotta si basa su tre principali punti: Terapia dell’attacco acuto Abbassare uricemia a livelli < 6 mg/dl per prevenire formazione di nuovi cristalli Profilassi delle ricadute Terapia dell’iperuricemia Inibitori xantina-ossidasi (allopurinolo, febuxostat), uricosurici (sulfinpirazone), uricasi (rasburicase; uso riservato alle situazioni emato-oncologiche) L’intervento di asportazione dei tofi (depositi di cristalli di urato) solo in casi selezionati, per effetti da compressione o infezioni La terapia ipouricemizzante (promuovere dissoluzione e prevenire formazione cristalli MSU) è indicata nei pazienti con attacchi acuti ricorrenti, artropatia uratica cronica, depositi tofacei o alterazioni radiografiche tipiche della gotta Nella profilassi dell’attacco acuto nei primi mesi della terapia ipouricemizzante possono essere utilizzati colchicina a basso dosaggio (0.5-1 mg/die) e/o FANS (con gastroprotezione se indicata). Nature Reviews Rheumatology 6, 30-38 (January 2010) Iperuricemia e gotta Il trattamento della gotta si basa su tre principali punti: Terapia dell’attacco acuto Profilassi delle ricadute Terapia dell’iperuricemia Nei casi resistenti alle terapie convenzionali, possibile utilizzare biologici anti IL-1 come anakinra (100 mg/die s.c.) e canakinumab (Ab anti IL-1beta; 150 mg singola somministrazione) Anti-Interleukin-1 Therapy in the Management of Gout Anti-Interleukin-1 Therapy in the Management of Gout http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2012/10/WC500134461.pdf The most common mechanisms of therapeutic anti-inflammatory action of gouty arthritis drugs. Colchicine, NSAIDs, and glucocorticoids act on many different molecular targets; the mechanisms displayed herein are the most likely targets for reduction of MSU crystal–induced inflammation when these drugs are administered at the recommended therapeutic doses. Anti–IL-1, IL1-RA, and IL1-TRAP therapies act specifically to block IL-1 B-Cell Depletion (Rituximab) Rituximab is a mouse-human chimeric monoclonal antibody that targets the CD20 B cell antigen. Biologic Therapies: Targeting B Cells Rituximab - IL-4 IL-6 IL-10 RF, anti-CCP B IL-6, TNFα, IFNγ, IL-10, lymphotoxin T PC APC IL-2 IFNγ TNFα α IL-17 RANKL MΦ TNFα α, IL-1, IL-6, metalloproteinases Pannus OC FLS Immune complexes Complement fixation Attract inflammatory cell infiltrates C Articular 1. Production of metalloproteinases and other effector molecules cartilage 2. Migration of polymorphonuclear cells 3. Erosion of bone and cartilage Targeting B Cells: Rituximab— A Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Rituximab Antibodies CD20 Transiently depletes pre-B and mature B cells only Progenitor and plasma cells are not affected B Antigen Edwards and Cambridge. Rheumatology (Oxford). 2001;40:205; Edwards et al. N Engl J Med. 2004;350:2572; Johnson and Glennie. Semin Oncol. 2003;30(suppl 2):3; Shanahan et al. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:226; Silverman and Weisman. Arthritis Rheum. 2003;48:1484. Rituximab Rituximab CD20 is a cell-surface antigen that is not present on stem cells. CD20 is lost before differentiation of B cells into plasma cells. Rituximab results in a rapid and transient depletion of pre-B and mature B cells only without affecting progenitor or plasma cells. Several mechanisms have been proposed for the depletion of B cells by rituximab: Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Complement-dependent cytotoxicity (CDC) Induction of apoptosis Complement-dependent cytotoxicity Rituximab Indicato per l’uso in combinazione con MTX (se intolleranza anche da solo) in pazienti adulti con RA moderata-severa che non hanno risposto in maniera adeguata ad uno o piu’ anti-TNFα Farmacocinetica S. tramite due infusioni endovenose di 1000 mg a distanza di 2 settimane una dall’altra Per ridurre intensita’ di reazioni da infusione (orticaria, ipotensione, angioedema) somm. 30 min prima metilprednisolone o equivalente Effetti indesiderati Rezioni da infusione (trattare pazienti con vasopressori, antistaminici e fluidi) Se infusione deve essere ripresa, la sua velocita’ va ridotta del 50% dopo risoluzione completa dei sintomi In pazienti con patologie cardiovascolari, puo’ aggravare angina, aritmia, scompenso cardiaco Rituximab Indicato per l’uso in combinazione con MTX (se intolleranza anche da solo) in pazienti adulti con RA moderata-severa che non hanno risposto in maniera adeguata ad uno o piu’ anti-TNFα Nota: Pazienti sieronegativi per FR e ACPA sono meno responsivi a rituximab, suggerendo che in questi casi la malattia proceda secondo meccanismi non mediati da cellule B – differente terapia Nota: Prima di iniziare terapia, dovrebbe essere valutata la sieropositivita’ per HBV e testata la funzionalita’ epatica Tocilizumab • Anticorpo monoclonale umanizzato che neutralizza selettivamente sia la forma di membrana (mIL-6R) che la forma solubile (sIL-6R) di IL-6R, abolendo in questo modo l’azione biologica di IL-6 Tocilizumab • Anticorpo monoclonale umanizzato che neutralizza selettivamente sia la forma di membrana (mIL-6R) che la forma solubile (sIL-6R) di IL-6R, abolendo in questo modo l’azione biologica di IL-6 Tocilizumab • Anticorpo monoclonale umanizzato che neutralizza selettivamente sia la forma di membrana (mIL-6R) che la forma solubile (sIL-6R) di IL-6R, abolendo in questo modo l’azione biologica di IL-6 • In associazione con MTX e’ indicato per trattamento AR attiva di grado moderato/grave in pazienti adulti che che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a DMARD o anti-TNF; anche in monoterapia se intolleranza a MTX • 8 mg/Kg per infusione endov. ogni 4 settimane (se paziente > 100 Kg, non sono raccomandate dosi > 800 mg) IL-6 e AR IL-6 promuove reazioni della fase acuta: Attivazione dei neutrofili, espressione molecole di adesione endoteliale, migrazione leucociti, produzione proteine fase acuta a livello epatico (proteina C reattiva, amiloide A sierica, ferritina etc.) IL-6 guida il passaggio dalla risposta immunitaria innata verso quella acquisita, inducendo differenziazione e inibendo apoptosi dei linfociti B e T IL-6 blocca differenziazione dei linfociti T reg (antinfiammatori) e seleziona linfociti Th17 (particolarmente autoaggressivi) IL-6 induce neoangiogenesi, differenziazione e attivazione osteoclasti IL-6 aumenta sensibilita’ fibre nocicettive Eccesso di IL-6 e’ causa maggiore dell’anemia in corso di AR – riduzione ferro per eritropoiesi perche’ IL-6: •Aumenta produzione di epcidina (blocca il riassorbimento del ferro intestinale) •Aumenta produzione reticoloendoteliale) di ferritina (dispersione del ferro nel sistema Tocilizumab: meccanismo d’azione Tocilizumab: valutazione clinica pretrattamento Anamnesi di infezioni severe, croniche o ricorrenti Anamnesi di tubercolosi personale e familiare Anamnesi di neoplasie maligne Anamnesi di diverticolite Anamnesi di epatopatia Anamnesi di sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti Anamnesi di fattori di rischio e malattie cardiovascolari Gravidanza presunta o in atto Tra le indagini preliminari consigliate ricordiamo: esami generali (es. emocromo, VES, PCR, AST, ALT, creatinina, esame urine), esami metabolici (es. colesterolo totale, HDL, LDL, TG, glicemia), esami immunologici (RA, anti-citrullina), radiografia torace, test tubercolina, sierologie per HBV, HCV, HIV Tocilizumab: valutazione clinica pretrattamento Anamnesi di infezioni severe, croniche o ricorrenti Anamnesi di tubercolosi personale e familiare Nota: se infezione batterica, tocilizumab va sospeso e intrapresa terapia antibiotica Vaccini inattivi vanno somministrati 2 settimane prima e quelli attenuati Anamnesi di neoplasie maligne almento 4 settimane prima di iniziare terapia con tocilizumab Anamnesi di diverticolite Si raccomanda vaccinazione per pneumococco, HBV e influenza Anamnesi di epatopatia Considerare l’eventuale necessita’ di una profilassi antitubercolare o antivirale; se sospetta TBC latente o infezione HBV senza epatite attiva, iniziare terapia appropriata 4 settimane prima di tocilizumab Anamnesi di sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti Anamnesi di fattori di rischio e malattie In caso di epatite B attiva, uso dicardiovascolari antivirali specifici fino all’annullamento degli indici di replicazione virale prima di iniziare tocilizumab (continuare terapia antivirale anche durante tocilizumab e 6 medi oltre la sua sospensione) Gravidanza presunta o in atto In pazienti con HIV terapia con tocilizumab e’ ragionevole se malattia virale e’ ben controllata Tocilizumab: valutazione clinica pretrattamento Anamnesi di infezioni severe, croniche o ricorrenti Anamnesi di tubercolosi personale e familiare Anamnesi di neoplasie maligne Anamnesi di diverticolite Anamnesi di epatopatia Valutare rapporto rischi/benefici perche’ diverticolite e’ una (rara) complicanza infettiva riscontrata durante terapia con tocilizumab Anamnesi di sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti Rischio perforazioni da tocilizumab aumentato in caso di concomitante uso di corticosteroidi o FANS Anamnesi di fattori di rischio e malattie cardiovascolari Gravidanza presunta o in atto Somministrare consenso informato al paziente Tocilizumab: valutazione clinica pretrattamento Anamnesi di infezioni severe, croniche o ricorrenti Anamnesi di tubercolosi personale e familiare Anamnesi di neoplasie maligne Anamnesi di diverticolite Anamnesi di epatopatia Pazienti con multipla epatopatie valutare con epatologo la Anamnesi di sclerosi e altre preesistenti, malattie demielinizzanti necessita’ di intraprendere terapia con tocilizumab; controlli vanno Anamnesi di fattori e malattie eseguiti ognidi2 rischio settimane per i cardiovascolari primi 3 mesi di terapia, dopo ad intervalli non superiori ai 3 mesi Gravidanza presunta o in atto Tocilizumab: valutazione clinica pretrattamento Anamnesi di infezioni severe, croniche o ricorrenti Anamnesi di tubercolosi personale e familiare Anamnesi di neoplasie maligne Tocilizumab non ha causato un aumento di incidenza di eventi cardiovascolari Anamnesi di diverticolite seri: ciononostante, si consiglia di sospendere tocilizumab nelle fasi acute di infarto miocardico (anche dell’ictus ischemico) fino a stabilizzazione parametri cardiovascolari Anamnesi di epatopatia Anamnesi di sclerosi multipla regolare e altre malattie demielinizzanti Consigliato follow-up con un cardiologo Anamnesi di fattori di rischio e malattie cardiovascolari Gravidanza presunta o in atto Tocilizumab: valutazione clinica pretrattamento Anamnesi di infezioni severe, croniche o ricorrenti Anamnesi di tubercolosi personale e familiare Anamnesi di neoplasie maligne Anamnesi di diverticolite Anamnesi di epatopatia Anamnesi di sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti Anamnesi di fattori di rischio e malattie cardiovascolari Gravidanza presunta o in atto Terapica con tocilizumab non deve essere intrapresa Consigliata contraccezione durante terapia con tocilizumab, da estendere a 3 mesi dopo fine trattamento Tocilizumab: reazioni avverse Infezioni • In linea con le raccomandazioni stilate per altri biologici e per i DMARD, le seguenti strategie sono raccomandate per minimizzare il rischio di infezioni nei pazienti che ricevono tocilizumab • Il trattamento non dovrebbe essere iniziato in pazienti con infezione attiva • Il trattamento dovrebbe essere interrotto in pazienti che sviluppano infezioni gravi fino ad adeguato controllo • I pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi latente prima e durante terapia: in caso di positivita’ profilassi con isoniazide o altro antitubercolare • I vaccini con virus vivi attenuati non dovrebbero essere somministrati in concomitanza della terapia con toclizumab Tocilizumab: reazioni avverse Complicanze della diverticolite • Negli studi randomizzati e controllati, le complicanze della diverticolite sono state la peritonite purulenta, le perforazioni del basso intestino, le fistole e gli ascessi. • Toclizumab da usare con cautela in pazienti con pregressa anamnesi positiva per ulcerazioni e perforazioni intestinali Tocilizumab: reazioni avverse Forme maligne • I pazienti con AR possono presentare un più alto rischio di sviluppare forme neoplastiche, come il linfoma e il carcinoma polmonare, rispetto alla popolazione generale. • Al momento tuttavia i dati clinici sono insufficienti e sicuramente non possono considerarsi conclusivi per la valutazione dell’uso del tocilizumab sull’incidenza di patologie neoplastiche Tocilizumab: reazioni avverse Reazioni da infusione • La struttura dove viene somministrata terapia e.v. di tocilizumab deve disporre di farmaci per intervento immediato • Reazioni acute: Eventi avversi associati a infusione (es. ipertensione arteriosa) o riscontrati nelle 24 ore successive (es. cefalea, rash, orticaria) Uso di corticosteroidi consente di prevenire fase tardiva delle reazioni allergiche • Nel caso di reazione all’infusione lieve, quando sintomatologia si e’ risolta completamente e’ possibile riprendere l’infusione a velocita’ ridotta (50%) e poi aumentarla con accurato monitoraggio parametri vitali • I pazienti con reazioni severe devono sospendere terapia Figure 1 A schematic showing simplified pathophysiologic pathways in RA and their main clinical consequences van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Figure 2 A schematic showing simplified pathophysiologic pathways in RA, and where these processes can be interfered with by currently available biologic agents van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Table 1 The current armamentarium of DMARDs van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Table 2 The current armamentarium of biologic agents van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 The endocannabinoid system (ECS) and its therapeutic implications in RA Increasing evidence suggests that ECS, especially cannabinoid receptor 2 (CB2), has an important role in the pathophysiology of RA. Many members of the ECS are reported to inhibit synovial inflammation, hyperplasia, and cartilage destruction in RA In particular, specific activation of CB2 may relieve RA by inhibiting not only the production of autoantibodies, proinflammatory cytokines, and metalloproteinases (MMPs), but also bone erosion, immune response mediated by T cells, and the proliferation of fibroblastlike synoviocytes (FLSs). However, the development of cannabinoid systembased drugs still requires further investigation […] Clearly, a final conclusion requires more than just cellular and animal studies. […] the ECS mainly exerts negative regulation in the processes of inflammation and immune responses in RA. Thus, long-term use of drugs of this class may lead to other adverse effects (eg, decreased resistance to infection, inhibition of marrow and blood, and increased possibility of malignancies), which will need more attention and clarification. International Immunopharmacology 26 (2015) 86–91 The endocannabinoid system (ECS) and its therapeutic implications in RA International Immunopharmacology 26 (2015) 86–91 Janus Kinase (JAK) Inhibitors: Jakinibs • New molecular approach to treating RA • Inhibit the activity of the janus kinase (JAK) family to down regulate inflammatory reactions • JAK inhibitors include: • Tofacitinib • Decernotinib • Baricitinib Tofacitinib: Inhibiting JAKDependent STAT Pathways 161 JAK Family • Tyrosine kinase proteins • Family includes: • • • • JAK1 JAK2 JAK3 (leukocyte-specific) TYK2 • Plays an important role in mediating the intracellular signal transduction of cytokines JAK Proteins • Acting in pairs, JAK proteins facilitate the phosphorylation of intracellular proteins • Phosphorylation of the signal transducer and activator of transcription (STAT) leads to altered gene transcription • STAT controls autoimmune and inflammatory responses Tofacitinib • Small, non-biologic DMARD with demonstrated efficacy in treating RA • Interferes preferentially with the signalling pathways of JAK1 and JAK3 • Affects the activity of human DCs by decreasing CD80/CD86 expression and T cell stimulatory cabability through suppression of type I IFN signaling • Inhibition leads to anti-inflammatory and immunosuppressive effects Koenders & van den Berg, 2015 Tofacitinib: clinical data • Tofacitinib showed comparable efficacy to TNF inhibitor treatment in RA patients who were also using MTX • Tofacitinib + MTX was also an effective treatment for patients who were not responsive to TNF inhibitors • Tofacitinib has even been suggested as new first-line monotherapy, having superior efficacy over MTX in the treatment of RA Koenders & van den Berg, 2015 Tofacitinib However, tofacitinib was not approved by European regulatory agencies in 2013 because its overall safety profile: Increased risk of serious infections, malignancy, and lymphoma Increase in both LDL and HDL Reductions in neutrophil counts However, these side effects are not unique to JAK inhibitors New safety data claim that the overall risk of infections and mortality rate in RA patients treated with tofacitinib or with biologic agents are similar Koenders & van den Berg, 2015 Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis Chemokines and chemokine receptors are involved in leukocyte recruitment and angiogenesis underlying the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) and other inflammatory rheumatic diseases. Numerous chemokines, along with both conventional and atypical cell-surface chemokine receptors, are found in inflamed synovia. Preclinical studies carried out in animal models of arthritis involving agents targeting chemokines and chemokine receptors have yielded promising results. However, most human trials of treatment of RA with antibodies and synthetic compounds targeting chemokine signalling have failed to show clinical improvements. Chemokines can have overlapping actions, and their activities can be altered by chemical modification or proteolytic degradation. Effective targeting of chemokine pathways must take acount of these properties, and can also require high levels of receptor occupancy by therapeutic agents to prevent signalling. CCR1 is a promising target for chemokine-receptor blockade. Nature Reviews Rheumatology 12, 5–13 (2016) Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis Chemokines (chemotactic cytokynes) are small (8-10 kDa) signalling proteins that can be classified according to the location of cysteine (C) residues near the N terminus of the primary sequence. These residues form intramolecular disulfide bridge with other C residues. XC-chemokines contain a single N-terminal cysteine CC-chemockines have two adjacent residues CXC-chemokines have two cysteines separated by one other amino acid CX3C-chemokines have three amino acids between the C residues Many chemokines also have nonsystematic names that are often still in use Chemokines receptors are proteins with seven transmembrane domains, generally coupled to G proteins and expressed on the surface of target cells “conventional” receptors: mediate cell migration “atypical” receptors: influence chemokine bioavailability Nature Reviews Rheumatology 12, 5–13 (2016) Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis Nature Reviews Rheumatology 12, 5–13 (2016) Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis Nature Reviews Rheumatology 12, 5–13 (2016) Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis Nature Reviews Rheumatology 12, 5–13 (2016) Summary Summary of RA Treatment • RA is an auto-immune disease with upstream mechanisms of activated macrophages, activated B cells and activated T cells; resulting in downstream cytokine production and destruction signaling pathways. • Activated macrophages secrete (downstream) inflammatory cytokines TNF-α, and IL-6 and IL-1. • TNF-α inhibitors etanercept, infliximab, adalimumab • IL-6 receptor antagonist tocilizumab • IL-1 receptor antagonist anakinra • Activated B cells contribute to inflammation and destruction by producing autoantibodies (RF) and cytokine IL-6 • Bind to CD20 antigen on B Cell and depletes B cells rituximab • Activated (CD4+) T cells activate macrophages and B cells • Upstream regulation of T Cell activation pathway abatacept • Downstream signaling pathways (RANK, MMPs) • JAK inhibitors to down regulate inflammatory responses tofacitinib Trends Mol Med. 2016 Mar;22(3):214-29. anti-Rank Ligand antibody- Denosumab Recent studies have demonstrated that osteoclasts, the primary cells responsible for bone resorption, are mainly involved in bone and joint destruction in rheumatoid arthritis (RA) patients. Recent progress in bone cell biology has revealed the molecular mechanism of osteoclast differentiation and bone resorption by mature osteoclasts. Anti-RANKL therapy in combination with the anti-inflammatory therapy is a promising strategy for RA treatment, and safe and effective therapies against RA may be expected in the near future World J Orthop. 2013 January 18; 4(1): 1-6. anti-Rank Ligand antibody- Denosumab 1. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, Ory PA, Peterfy CG, Sharp JT, van der Heijde D, Zhou L, Tsuji W, Newmark R; Denosumab Rheumatoid Arthritis Study Group. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1299-309. 2. Denosumab prevents metacarpal shaft cortical bone loss in patients with erosive rheumatoid arthritis. Sharp JT, Tsuji W, Ory P, Harper-Barek C, Wang H, Newmark R. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Apr;62(4):537-44. 3. Denosumab-mediated increase in hand bone mineral density associated with decreased progression of bone erosion in rheumatoid arthritis patients. Deodhar A, Dore RK, Mandel D, Schechtman J, Shergy W, Trapp R, Ory PA, Peterfy CG, Fuerst T, Wang H, Zhou L, Tsuji W, Newmark R. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Apr;62(4):569-74 Components of the RANKL/RANK/OPG Pathway RANK Ligand (RANKL) Protein expressed by osteoblasts/bone lining cells Binds to RANK and activation of RANK promotes osteoclast formation, function, and survival RANK Expressed by osteoclasts and their precursors Activated by RANKL binding Osteoprotegerin (OPG) Protein secreted by osteoblasts/bone lining cells Natural inhibitor of RANKL Blocks RANKL-mediated activation of RANK to balance bone remodeling Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol. 2005;5:618-625. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des. 2001;7:613-635. RANKL in the Regulation of Osteoclast Activity RANKL expression is increased by: PTH Cytokines (TNF- , IL-1, IL-11) Glucocorticoids RANKL expression is decreased by: Estrogen Cytokines (TGF- , IL-4) Osteoblasts TNF- =tumor necrosis factor-alpha; PTH=parathyroid hormone; IL-1, IL-11, IL-4=interleukins-1, -11, and -4; TGF- =transforming growth factor beta. Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol. 2005;5:618-625. Hofbauer LC and Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495. Osteoclast Precursors Differentiated Osteoclast Activated Osteoclast RANKL in the Regulation of Osteoclast Activity Estrogen limits the expression of RANKL Increased RANKL in postmenopausal women leads to excessive bone resorption