FARMACI BIOTECNOLOGICI AziendaOspedaliera Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi SSD Reumatologia e Malattie Metaboliche dell’’Osso ANTONELLA CAPPELLI Cosa sono? 1953: La scoperta del DNA Tecnica del DNA ricombinante : Inserire un segmento di DNA all'interno di un organismo ospite, permettendo la combinazione di geni provenienti da specie molto distanti tra loro. Inserimento di un gene d'interesse (es. gene umano che codifica per la proteina da produrre come farmaco ) in un organismo ospite fatto poi crescere in un fermentatore industriale per produrre la proteina Cosa e' un farmaco biotecnologico ? Farmaco progettato mediante la tecnologia del DNA ricombinante Farmaco di sintesi per cui sono usate pratiche biotech nella fase di progettazione e valutazione Farmaco strutturalmente simile a normali proteine presenti nell’organismo Farmaco che agisce riproducendo i meccanismi naturali fisiologici di inibizione dell’infiammazione Blocca l’azione delle citochine proinfiammatorie Squilibrio citochinico nell’AR IL-4, sIL-1R, IL-11, sTNFR, IL-10, IL-1RA TNF , IL-1, IL-6 Anti-infiammatorie Pro-infiammatorie Feldmann M et al, Cell 85: 307–310, 1996 Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 14: 397–440, 1996 FARMACI BIOLOGICI antiTNF-alfa Etanercept (Enbrel®) Infliximab (Remicade®) Fab Receptor Adalimumab (Humira®) Golimumab (Simponi®) IgG1 Fc IgG1 Fc Certolizumab pegol (Cimzia®) Fab′ PEG Frammento Proteina ricombinante di fusione tra recettore e frammento Fc murino umano Anticorpo monoclonale FAB’PEGilato PEG 40 KDa Statkute L, Ruderman EM, Expert Opin.Investig.Drugs. 2010;19(1):105-115 D.E. Furst, Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (Suppl. 58): S5-S12. Confronto tra antianti-TNF presenti sul mercato Infliximab Etanercept Adalimumab Golimumab Certolizumab Artrite Reumatoide, Artrite Artrite Reumatoide, Spondilite Artrite Reumatoide, Reumatoide, Spondilite Anchilosante, Spondilite Spondilite Artrite Reumatoide Indicazioni Anchilosante, Artrite Psoriasica, Anchilosante, Artrite Anchilosante, terapeutiche Artrite Psoriasica, malattia Di Crohn, Psoriasica, malattia Artrite Psoriasica, Artrite Idiopatica Colitre Ulcerosa Di Crohn, Giovanile Crohn Pediatrico Disegno Molecole Specificità Posologia Emivita TNFα TNFα/LT α TNFα TNFα TNFα 3mg/Kg e.v.a 0,2,6 sett.poi ogni 50 mg ogni 7 dì s.c. 8 sett. 40 mg ogni 15 dì s.c. 50 mg s.c.al mese 200 mg s.c. ogni 15 dì 8-10 giorni circa 14 giorni circa 12 giorni 14 giorni circa 3 giorni Molecola ANAKINRA TOCILIZUMAB ABATACEPT RITUXIMAB Nome Commerciale KINERET RoACTEMRA ORENCIA MABTHERA Antagonista dei recettori di IL-6 Proteina di fusione umana costituita dal dominio extracellulare del CTL4 legato alla Meccanismo D’Azione Emivita Antagonista ricombinante del recettore tipo I di IL-1 4-6 ore 3.8-12,9 giorni Anticorpo monoclonale chimerico murino/umano diretto contro l’antigene CD20 porzione Fc modificata dei linfociti B delleIg1 8-25 giorni Infusione ev di 30 min a 0,2,4 sett.,poi ogni 4 sett. Via di somministrazione posologia 100 mg/die s.c. 8 mg /Kg ev ogni 4 settimane 20,8 giorni 2 infusioni da 1000 500mg se peso del pz<a60kg mg e.v.separate da un intervallo di 2 750 mg se tra 60 e 100 kg settimane 1000 mg se >100 kg QUALI PAZIENTI TRATTARE CON BIOLOGICI? •Risposta clinica insufficiente al massimo dosaggio tollerato di MTX (20 mg/sett) per almeno 3 mesi consecutivi 2. Fallimento di un DMARD (LEF,SSZ,CSA) diverso dal MTX (se controindicato o non tollerato) assunto al dosaggio ottimale per almeno 3 mesi consecutivi (LEF 20mg /die,SSZ 2 gr/die CSA 3,5 mg/Kg/die) 3.In caso di fallimento di MTX/altro DMARD si pone l’’indicazione alla terapia con antTNF nelle seguenti condizioni: 3.1 elevata attività di malattia (DAS 28>5.1) per almeno un mese 3.2 moderata attività di malattia (3.2<DAS< 5.1)in presenza di fattori prognostici sfavorevoli : -sierologico (ACCP e/o RAtest + ,elevati livelli di VES e /o PCR -clinico (persistenza di almeno 1 articolazione tumefatta) -imaging: (precoce comparsa di erosioni ossee alla RX articolare evidenza di sinovite attiva all’ECO con power Doppler 3.3 progressione del danno radiografico ,a prescindere dalla contestuale attività di malattia 3.4 nei paziente con moderata attività di malattia , in assenza di fattori prognostici sfavorevoli,una terapia di combinazione con più DMARDs o la sostituzione del primo con un secondo DMARD dovrebbe essere considerata prima di intraprendere il trattamento con farmaci biologici. Non si ritiene al momento consigliabile l’ l’impiego di farmaci anti TNF alfa nelle forme iniziali non precedentemente trattate con MTX,sulla scorta delle seguenti considerazioni: -un programma di trattamento tipo “step-up”” rapido con DMARDs convenzionali permette il controllo di malattia in una elevata percentuale dei casi -l’’efficacia dei farmaci biologici anti-TNF alfa è maggiore, in termini di risposta clinica e di arresto della progressione radiologica, quando vengono somministrati in associazione a MTX -elevato costo (sia come costo diretto del farmaco, sia come costo del follow-up dei pazienti). Una terapia annuale di soli costi diretti è dell’ dell’ordine di 7000 7000--25000 euro DMARD tradizionali vs anti Biologici DMARD tradizionali Farmaci Biologici Migliorano segni e sintomi dell’A.R. Migliorano segni e sintomi dell’A.R. (anche in pz refrattari ai DMARD tradizionali) Inizio dell’effetto terapeutico: LENTO Inizio dell’effetto terapeutico: RAPIDO Rallentano la progressione radiologica Inibiscono la progressione radiologica Valutazione della risposta e dell’’efficacia terapeutica 1. Risposta Eular e definizione dello stato di malattia mediante il DAS (una diminuzione di 0.6 o inferiore indica una debole risposta , diminuzioni superiori a 1.2 punti indicano una risposta moderata o buona 2. La valutazione dell’efficacia terapeutica dovrebbe deve essere fatta ogni 3 mesi mediante il DAS 28 (per la risposta clinica ) e tramite l’HAQ per lo stato funzionale La progressione strutturale dovrebbe essere valutata almeno annualmente mediante indagine RX a mani, piedi e a livello delle articolazioni sintomatiche RHEUMATOID ARTHRITIS EULAR Response Criteria Decrease in DAS28 Present Score DAS28 < 3.2 >1.2 0.6– 0.6–1.2 <0.6 Good 3.2 ≤ DAS28 ≤ 5.1 Moderate DAS28 > 5.1 DAS28 = Simplified disease activity score. Prevoo ML et al. Arthritis Rheum. Rheum. 1995;38:44– 1995;38:44–48. van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. Rheum. 1996;39:34– 1996;39:34–40. None SCREENING tbc ?? ANAMNESI SE INFEZIONE LATENTE MANTOUX 10 U/I TERAPIA ANTI-TUBERCOLARE RX TORACE lesioni fibrotiche, calcificazioni parenchimali o linfonodali TBC LATENTE SCREENING E TERAPIA TBC latente: – intradermoreazione tubercolinica ≥ 5 mm con 10 U di PPD. – Mantoux negativa ma Rx Torace e/o anamnesi positive per pregressa infezione In caso di TBC latente iniziare terapia preventiva almeno 1 mese prima e proseguire in seguito contemporaneamente al biologico 4 schemi alternativi: – ISONIAZIDE 300 mg/die per 9 mesi – Rifampicina 10mg/Kg/die +Pirazinamide 20 mg/Kg/die per 2 mesi – Rifampicina 10 mg/Kg/die +Isoniazide 4 mg/Kg/die per 3 mesi – Rifampicina 10 mg/kg/die per 4 mesi Scompenso cardiaco Rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco (mortalita') Da evitare in pz in NYHA classe III e IV Da valutare in pz in NYHA I e II Valutazione cardiologica al basale(anche con esecuzione di ECG) Stretto monitoraggio cardiologico Tumori Controindicazione relativa per neoplasie cutanee a malignità locale Da escludere nelle neoplasie solide a recente insorgenza (<5anni) Da escludere in pazienti con precedente linfoma Da considerare ad alto rischio i pazienti con forme di malattia severa e manifestazioni extrarticolari Malattie Demielinizzanti Sconsigliati nei pz con storia di malattie demielinizzanti o neurite ottica Anche se raro ,in caso di comparsa di disordini neurologici il farmaco va sospeso Epatite virale Eseguire screening per HBV e HCV: HBsAb HBsAg + eventuale DNA qualitativo/quantitativo HBcAb !! HBeAb HBeAg HCV + eventuale RNA quantitativo Particolarmente a rischio di riattivazione l’l’epatite B , anche la sola positività Ab Epatite virale Basso rischio di riattivazioni o peggioramento in HCV Controindicati in HBV attiva In HBV inattiva profilassi con Lamivudina Autoimmune -like sindrome Escludere Connettiviti associate o sovrapposte ANA positività (40%) non controindica terapia Anti-dsDNA positività (25%) in corso di terapia non preclude prosecuzione LAC ACL ENA Vaccinazioni Vaccinazioni anti-influenzale e antipneumococcica possono essere raccomandate con sicurezza Non e' raccomandabile la somministrazione di vaccini vivi attenuati (BCG febbre gialla) Ridotta risposta d'immunizzazione nei pz in trattamento immunosoppressivo Interventi chirurgici Sospendere il trattamento per un periodo di tempo pari a 22-4volte l'emivita del farmaco Attendere almeno un mese dopo la guarigione chirurgica Gravidanza Discutere il problema con la coppia Evitare gravidanze non programmate Impiego fino al test positivo conclusioni I farmaci biologici hanno radicalmente modificato e potenziato le possibilità terapeutiche delle poliartriti Rappresentano un’arma aggiuntiva da affiancare alle attuali terapie che mantengono il loro ruolo prioritario nella gestione delle poliartriti Il loro impiego all’esordio ,come terapia iniziale non è giustificato Occorre validare ,con la forza dell’evidenza scientifica , non solo i singoli farmaci , ma atteggiamenti terapeutici complessivi GRAZIE