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FARMACI
BIOTECNOLOGICI
AziendaOspedaliera Ospedale di Circolo
e Fondazione Macchi
SSD Reumatologia e Malattie
Metaboliche dell’’Osso
ANTONELLA CAPPELLI
Cosa sono?
1953:
La scoperta del DNA
Tecnica del DNA ricombinante :
Inserire un segmento di DNA all'interno
di un organismo ospite, permettendo la
combinazione di geni provenienti da
specie molto distanti tra loro.
Inserimento di un gene d'interesse (es.
gene umano che codifica per la proteina
da produrre come farmaco ) in un
organismo ospite fatto poi crescere in un
fermentatore industriale per produrre la
proteina
Cosa e' un farmaco biotecnologico ?
Farmaco progettato mediante
la tecnologia del DNA ricombinante
Farmaco di sintesi per cui sono usate pratiche
biotech nella fase di progettazione e
valutazione
Farmaco strutturalmente simile a normali
proteine presenti nell’organismo
Farmaco che agisce riproducendo i meccanismi
naturali fisiologici di inibizione
dell’infiammazione
Blocca l’azione delle citochine
proinfiammatorie
Squilibrio citochinico nell’AR
IL-4, sIL-1R, IL-11,
sTNFR, IL-10, IL-1RA
TNF , IL-1, IL-6
Anti-infiammatorie
Pro-infiammatorie
Feldmann M et al, Cell 85: 307–310, 1996
Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 14: 397–440, 1996
FARMACI BIOLOGICI antiTNF-alfa
Etanercept
(Enbrel®)
Infliximab
(Remicade®)
Fab
Receptor
Adalimumab
(Humira®)
Golimumab
(Simponi®)
IgG1
Fc
IgG1
Fc
Certolizumab
pegol
(Cimzia®)
Fab′
PEG
Frammento
Proteina ricombinante
di fusione tra
recettore e frammento Fc
murino
umano
Anticorpo
monoclonale
FAB’PEGilato
PEG 40 KDa
Statkute L, Ruderman EM, Expert Opin.Investig.Drugs. 2010;19(1):105-115
D.E. Furst, Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (Suppl. 58): S5-S12.
Confronto tra antianti-TNF presenti sul mercato
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
Artrite
Reumatoide,
Artrite
Artrite Reumatoide,
Spondilite
Artrite Reumatoide,
Reumatoide,
Spondilite
Anchilosante,
Spondilite
Spondilite
Artrite Reumatoide
Indicazioni
Anchilosante,
Artrite Psoriasica,
Anchilosante, Artrite
Anchilosante,
terapeutiche
Artrite Psoriasica,
malattia Di Crohn,
Psoriasica, malattia
Artrite Psoriasica,
Artrite Idiopatica
Colitre Ulcerosa
Di Crohn,
Giovanile
Crohn Pediatrico
Disegno
Molecole
Specificità
Posologia
Emivita
TNFα
TNFα/LT α
TNFα
TNFα
TNFα
3mg/Kg e.v.a
0,2,6 sett.poi ogni 50 mg ogni 7 dì s.c.
8 sett.
40 mg ogni 15 dì
s.c.
50 mg s.c.al mese
200 mg s.c. ogni
15 dì
8-10 giorni
circa 14 giorni
circa 12 giorni
14 giorni
circa 3 giorni
Molecola
ANAKINRA
TOCILIZUMAB
ABATACEPT
RITUXIMAB
Nome
Commerciale
KINERET
RoACTEMRA
ORENCIA
MABTHERA
Antagonista dei
recettori di IL-6
Proteina di fusione umana
costituita dal dominio
extracellulare
del CTL4 legato alla
Meccanismo
D’Azione
Emivita
Antagonista
ricombinante del
recettore tipo I di IL-1
4-6 ore
3.8-12,9 giorni
Anticorpo monoclonale
chimerico
murino/umano diretto
contro l’antigene CD20
porzione Fc modificata
dei linfociti B
delleIg1
8-25 giorni
Infusione ev di 30 min a 0,2,4
sett.,poi ogni 4 sett.
Via di
somministrazione
posologia
100 mg/die s.c.
8 mg /Kg ev ogni 4
settimane
20,8 giorni
2 infusioni da 1000
500mg se peso del pz<a60kg mg e.v.separate da
un intervallo di 2
750 mg se tra 60 e 100 kg
settimane
1000 mg se >100 kg
QUALI PAZIENTI TRATTARE
CON BIOLOGICI?
•Risposta clinica insufficiente al massimo dosaggio tollerato di MTX (20 mg/sett) per almeno
3 mesi consecutivi
2. Fallimento di un DMARD (LEF,SSZ,CSA) diverso dal MTX (se controindicato o non
tollerato) assunto al dosaggio ottimale per almeno 3 mesi consecutivi (LEF 20mg /die,SSZ 2
gr/die CSA 3,5 mg/Kg/die)
3.In caso di fallimento di MTX/altro DMARD si pone l’’indicazione alla terapia con antTNF
nelle seguenti condizioni:
3.1 elevata attività di malattia (DAS 28>5.1) per almeno un mese
3.2 moderata attività di malattia (3.2<DAS< 5.1)in presenza di fattori
prognostici sfavorevoli :
-sierologico (ACCP e/o RAtest + ,elevati livelli di VES e /o PCR
-clinico (persistenza di almeno 1 articolazione tumefatta)
-imaging: (precoce comparsa di erosioni ossee alla RX articolare
evidenza di sinovite attiva all’ECO con power Doppler
3.3 progressione del danno radiografico ,a prescindere dalla contestuale attività di malattia
3.4 nei paziente con moderata attività di malattia , in assenza di fattori prognostici sfavorevoli,una
terapia di combinazione con più DMARDs o la sostituzione del primo con un secondo DMARD
dovrebbe essere considerata prima di intraprendere il trattamento con farmaci biologici.
Non si ritiene al momento consigliabile l’
l’impiego
di farmaci anti TNF alfa nelle forme iniziali non
precedentemente trattate con MTX,sulla scorta
delle seguenti considerazioni:
-un programma di trattamento tipo “step-up”” rapido con
DMARDs convenzionali permette il controllo di malattia in
una elevata percentuale dei casi
-l’’efficacia dei farmaci biologici anti-TNF alfa è maggiore, in
termini di risposta clinica e di arresto della progressione
radiologica, quando vengono somministrati in associazione a
MTX
-elevato costo (sia come costo diretto del farmaco, sia come
costo del follow-up dei pazienti). Una terapia annuale di soli
costi diretti è dell’
dell’ordine di 7000
7000--25000 euro
DMARD tradizionali vs anti Biologici
DMARD tradizionali
Farmaci Biologici
Migliorano segni e sintomi
dell’A.R.
Migliorano segni e sintomi dell’A.R.
(anche in pz refrattari ai DMARD
tradizionali)
Inizio dell’effetto terapeutico:
LENTO
Inizio dell’effetto terapeutico:
RAPIDO
Rallentano la progressione
radiologica
Inibiscono la progressione
radiologica
Valutazione della risposta e dell’’efficacia terapeutica
1. Risposta Eular e definizione dello stato di malattia mediante il
DAS (una diminuzione di 0.6 o inferiore indica una debole risposta , diminuzioni
superiori a 1.2 punti indicano una risposta moderata o buona
2. La valutazione dell’efficacia terapeutica dovrebbe deve essere fatta
ogni 3 mesi mediante il DAS 28 (per la risposta clinica ) e tramite
l’HAQ per lo stato funzionale
La progressione strutturale dovrebbe essere valutata almeno
annualmente mediante indagine RX a mani, piedi e a livello delle
articolazioni sintomatiche
RHEUMATOID ARTHRITIS
EULAR Response Criteria
Decrease in DAS28
Present Score
DAS28 < 3.2
>1.2
0.6–
0.6–1.2
<0.6
Good
3.2 ≤ DAS28 ≤ 5.1
Moderate
DAS28 > 5.1
DAS28 = Simplified disease activity score.
Prevoo ML et al. Arthritis Rheum.
Rheum. 1995;38:44–
1995;38:44–48.
van Gestel AM et al. Arthritis Rheum.
Rheum. 1996;39:34–
1996;39:34–40.
None
SCREENING
tbc ??
ANAMNESI
SE INFEZIONE
LATENTE
MANTOUX
10 U/I
TERAPIA
ANTI-TUBERCOLARE
RX
TORACE
lesioni fibrotiche,
calcificazioni
parenchimali o
linfonodali
TBC LATENTE
SCREENING E TERAPIA
TBC latente:
– intradermoreazione tubercolinica ≥ 5 mm con 10 U di PPD.
– Mantoux negativa ma Rx Torace e/o anamnesi positive per pregressa
infezione
In caso di TBC latente iniziare terapia preventiva almeno 1 mese prima e
proseguire in seguito contemporaneamente al biologico
4 schemi alternativi:
– ISONIAZIDE 300 mg/die per 9 mesi
– Rifampicina 10mg/Kg/die +Pirazinamide 20 mg/Kg/die per 2 mesi
– Rifampicina 10 mg/Kg/die +Isoniazide 4 mg/Kg/die per 3 mesi
– Rifampicina 10 mg/kg/die per 4 mesi
Scompenso cardiaco
Rischio di peggioramento dello
scompenso cardiaco (mortalita')
Da evitare in pz in NYHA classe III e IV
Da valutare in pz in NYHA I e II
Valutazione cardiologica al basale(anche con esecuzione di ECG)
Stretto monitoraggio cardiologico
Tumori
Controindicazione relativa per neoplasie cutanee a malignità locale
Da escludere nelle neoplasie solide a recente insorgenza
(<5anni)
Da escludere in pazienti con precedente linfoma
Da considerare ad alto rischio i pazienti con forme di malattia severa e
manifestazioni extrarticolari
Malattie
Demielinizzanti
Sconsigliati nei pz con storia di malattie
demielinizzanti o neurite ottica
Anche se raro ,in caso di comparsa di
disordini neurologici il farmaco va
sospeso
Epatite virale
Eseguire screening per HBV e HCV:
HBsAb
HBsAg
+ eventuale DNA qualitativo/quantitativo
HBcAb !!
HBeAb
HBeAg
HCV + eventuale RNA quantitativo
Particolarmente a rischio di riattivazione l’l’epatite B , anche la sola positività Ab
Epatite virale
Basso rischio di riattivazioni o
peggioramento in HCV
Controindicati in HBV attiva
In HBV inattiva profilassi con Lamivudina
Autoimmune -like
sindrome
Escludere Connettiviti associate o sovrapposte
ANA positività (40%) non controindica terapia
Anti-dsDNA positività (25%) in corso di terapia non preclude
prosecuzione
LAC
ACL
ENA
Vaccinazioni
Vaccinazioni anti-influenzale e antipneumococcica
possono essere raccomandate con sicurezza
Non e' raccomandabile la somministrazione di vaccini
vivi attenuati (BCG febbre gialla)
Ridotta risposta d'immunizzazione nei pz in
trattamento immunosoppressivo
Interventi chirurgici
Sospendere il trattamento per un
periodo di tempo pari a 22-4volte
l'emivita del farmaco
Attendere almeno un mese dopo la
guarigione chirurgica
Gravidanza
Discutere il problema con la coppia
Evitare gravidanze non
programmate
Impiego fino al test positivo
conclusioni
I farmaci biologici hanno radicalmente modificato e
potenziato le possibilità terapeutiche delle poliartriti
Rappresentano un’arma aggiuntiva da affiancare alle
attuali terapie che mantengono il loro ruolo prioritario
nella gestione delle poliartriti
Il loro impiego all’esordio ,come terapia iniziale non è
giustificato
Occorre validare ,con la forza dell’evidenza scientifica ,
non solo i singoli farmaci , ma atteggiamenti terapeutici
complessivi
GRAZIE