ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 15 mg compresse. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone come cloridrato. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa. Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, convesse e marcate '15' su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Pioglitazone è indicato solo in combinazione nel trattamento orale del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia orale sia con metformina sia con una sulfonilurea: - in combinazione con metformina solo in pazienti obesi - in combinazione con una sulfonilurea solo in pazienti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento del diabete di tipo 2. L’esperienza dagli studi clinici con pioglitazone è attualmente limitata a 18 mesi. I benefici a lungo termine della terapia con pioglitazone non sono stati dimostrati (vedi paragrafo 5.1). Le compresse di pioglitazone vanno assunte oralmente una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggio negli adulti: Combinazione con metformina Pioglitazone in combinazione con metformina può essere somministrato alla dose di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose corrente di metformina può essere continuata anche dopo l’inizio del trattamento con pioglitazone. Combinazione con sulfonilurea Pioglitazone in combinazione con sulfonilurea può essere somministrato alla dose di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose corrente di sulfonilurea può essere continuata anche dopo l’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riportano ipoglicemia, la dose di sulfonilurea deve essere ridotta. Anziani: 2 Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2) Pazienti con insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2) Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato. Pazienti con insufficienza epatica: Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedi paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti: Non ci sono dati disponibili sull’uso di pioglitazone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età e pertanto non è raccomandato il suo uso in questo gruppo di età. 4.3 Controindicazioni Pioglitazone è controindicato in pazienti con: - ipersensibilità nota a pioglitazone o ad uno qualsiasi degli eccipienti della compressa. insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV) insufficienza epatica Pioglitazone è anche controindicato per l’uso in combinazione con insulina. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in combinazione triplice con altri anti-diabetici orali. Pioglitazone non deve essere usato in monoterapia. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca: Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Sono stati riportati dal mercato casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazione è stato usato in combinazione con insulina. Quindi pioglitazone è controindicato in combinazione con insulina. Sono stati riportati dal mercato anche casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato somministrato in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Monitoraggio della funzionalità epatica: Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare. Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a periodici monitoraggi degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli degli enzimi epatici al basale (ALT > 2.5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici ogni due mesi per i primi dodici mesi, e in seguito periodicamente. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con 3 pioglitazione, i livelli degli enzimi epatici devono essere corretti appena possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, gli enzimi epatici devono essere controllati. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta. Aumento di peso: Negli studi clinici con pioglitazione si è evidenziato aumento di peso, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire strettamente una dieta a calorie controllate. Anemia: Si è manifestata una piccola riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Anemia è stata riportata come un evento avverso in meno dello 0.1% dei pazienti trattati con pioglitazone o placebo in tutti gli studi clinici. Altri: Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La cosomministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e gli inibitori della HMGCoA reduttasi. 4.6 Gravidanza ed allattamento Uso in gravidanza: Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi condotti su animali con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e l’aumentata insulino resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza. Uso durante l'allattamento: Pioglitazone è stato ritrovato nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte umano. Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non è stato osservato nessun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4 4.8 Effetti indesiderati Reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) relazione al trattamento riportate in misura maggiore rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazione in combinazione con sulfonilurea o metformina in studi in doppio-cieco sono sotto elencate, per apparato d’organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: frequente > 1/100, < 1/10; non frequente > 1/1000, < 1/100. PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON METFORMINA Alterazione dei globuli rossi Frequente: anemia Metabolismo e nutrizione Frequente: aumento di peso Sistema nervoso centrale e periferico Frequente: cefalea Disturbi visivi Frequente: visione anormale Sistema gastro-intestinale Non frequente: flatulenza Sistema muscolo-scheletrico Frequente: artralgia Sistema urinario Frequente: ematuria Disturbi riproduttivi Frequente: impotenza PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON SULFONILUREA Metabolismo e nutrizione Frequente: aumento di peso Non frequente: glicosuria, ipoglicemia, aumento della lattico deidrogenasi, aumento dell’appetito Sistema nervoso centrale e periferico Frequente: capogiro Non frequente: cefalea, vertigini 5 Disturbi visivi Non frequente: visione anormale Sistema gastro-intestinale Frequente: flatulenza Pelle e appendici Non frequente: sudorazione Sistema urinario Non frequente: proteinuria Intero organismo Non frequente: affaticamento In studi in doppio-cieco, edema è comparso nel 5.9 % dei pazienti trattati con pioglitazone + sulfonilurea (sulfonilurea sola 1.9 %) e nel 6.0 % dei pazienti trattati con pioglitazone + metformina (metformina sola 2.5 %). L’intensità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento. Durante il trattamento con pioglitazone si è verificato un piccolo aumento nel colesterolo totale per lo più imputabile ad un aumento del colesterolo HDL. Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo (0.2 %). Anche l’incidenza di tutti gli eventi avversi relativi ai sistemi epatico e biliare è stata bassa (pioglitazone 1.1 %, placebo 0.9 %). Casi isolati di enzimi epatici elevati e di disfunzione epatocellulare si sono manifestati nell’esperienza postmarketing, sebbene la relazione causale non sia stata stabilita. Durante gli studi clinici in doppio-cieco di pioglitazone in combinazione con sulfonilurea o metformina, insufficienza cardiaca non è stata riportata come evento avverso ma è stata riportata con un’incidenza di 1.1 % durante gli studi di pioglitazone con insulina. Dopo 60 settimane di trattamento, pioglitazone è stato associato ad un aumento di peso medio del 5.4 % in combinazione con metformina e ad un aumento medio del 5.5 % in combinazione con sulfonilurea. 4.9 Sovradosaggio È stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un paziente ha assunto 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni. Il paziente non ha accusato alcun sintomo clinico. Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ipoglicemizzante orale, codice ATC: A10BG03 6 Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati attraverso una riduzione dell’ insulino resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule del muscolo scheletrico negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino resistenza. Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale. Non vi è alcun effetto diretto di pioglitazone sulla funzione delle cellule-beta. In un piccolo studio è stato dimostrato che l’aumento di peso osservato in terapia con pioglitazone è dovuto ad una diminuzione del grasso viscerale e ad un aumento del grasso sottocutaneo. Questa modifica nella composizione corporea con pioglitazone è stato accompagnato da un miglioramento nella sensibilità insulinica. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, senza aumenti statisticamente significativi dei livelli di colesterolo LDL. Non è stato condotto uno studio di outcome con pioglitazone, e quindi i benefici a lungo termine associati con un migliorato controllo metabolico non sono stati dimostrati. L’efficacia di pioglitazone in combinazione con sulfoniluree o metformina non è stata confrontata alla combinazione di sulfoniluree più metformina. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80 %. Distribuzione: Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg. Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99 %). Metabolismo: Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 3A4 e 2C9, sebbene molteplici altre isoforme sono coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e MIV). Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II. Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4. 7 Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha nessun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Quindi non ci si deve aspettare che induttori o inibitori degli isoenzimi del P450 alterino pioglitazone o i metaboliti attivi in modo significativo. Eliminazione: Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55 %) e una minore quantità nelle urine (45 %). Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali. Anziani: La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani. Pazienti con insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il farmaco originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata. Pazienti con insufficienza epatica: La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, legata ad una frazione più elevata di pioglitazone non legato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute nei topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale. Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati fino a 12 mesi. In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 8 Calcio carbossimetilcellulosa , idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato e magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità Non applicabile. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto della confezione Blisters in alluminio/alluminio in confezioni da 28, 50 e 98 compresse. 6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Europe R & D Centre Limited Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 9 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 30 mg compresse. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone come cloridrato. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa. Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, piatte e marcate '30' su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Pioglitazone è indicato solo in combinazione nel trattamento orale del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia orale sia con metformina sia con una sulfonilurea: - in combinazione con metformina solo in pazienti obesi - in combinazione con una sulfonilurea solo in pazienti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento del diabete di tipo 2. L’esperienza dagli studi clinici con pioglitazone è attualmente limitata a 18 mesi. I benefici a lungo termine della terapia con pioglitazone non sono stati dimostrati (vedi paragrafo 5.1). Le compresse di pioglitazone vanno assunte oralmente una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggio negli adulti: Combinazione con metformina Pioglitazone in combinazione con metformina può essere somministrato alla dose di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose corrente di metformina può essere continuata anche dopo l’inizio del trattamento con pioglitazone. Combinazione con sulfonilurea Pioglitazone in combinazione con sulfonilurea può essere somministrato alla dose di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose corrente di sulfonilurea può essere continuata anche dopo l’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riportano ipoglicemia, la dose di sulfonilurea deve essere ridotta. Anziani: 10 Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2) Pazienti con insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2) Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato. Pazienti con insufficienza epatica: Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedi paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti: Non ci sono dati disponibili sull’uso di pioglitazone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età e pertanto non è raccomandato il suo uso in questo gruppo di età. 4.3 Controindicazioni Pioglitazone è controindicato in pazienti con: - ipersensibilità nota a pioglitazone o ad uno qualsiasi degli eccipienti della compressa. insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV) insufficienza epatica Pioglitazone è anche controindicato per l’uso in combinazione con insulina. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in combinazione triplice con altri anti-diabetici orali. Pioglitazone non deve essere usato in monoterapia. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca: Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Sono stati riportati dal mercato casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazione è stato usato in combinazione con insulina. Quindi pioglitazone è controindicato in combinazione con insulina. Sono stati riportati dal mercato anche casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato somministrato in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Monitoraggio della funzionalità epatica: Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare. Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a periodici monitoraggi degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli degli enzimi epatici al basale (ALT > 2.5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici ogni due mesi per i primi dodici mesi, e in seguito periodicamente. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con 11 pioglitazione, i livelli degli enzimi epatici devono essere corretti appena possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, gli enzimi epatici devono essere controllati. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta. Aumento di peso: Negli studi clinici con pioglitazione si è evidenziato aumento di peso, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire strettamente una dieta a calorie controllate. Anemia: Si è manifestata una piccola riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Anemia è stata riportata come un evento avverso in meno dello 0.1% dei pazienti trattati con pioglitazone o placebo in tutti gli studi clinici. Altri: Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La cosomministrazione di pioglitazione con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e gli inibitori della HMGCoA reduttasi. 4.6 Gravidanza ed allattamento Uso in gravidanza: Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi condotti su animali con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e l’aumentata insulino resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza. Uso durante l'allattamento: Pioglitazone è stato ritrovato nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte umano. Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non è stato osservato nessun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 12 4.8 Effetti indesiderati Reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) relazione al trattamento riportate in misura maggiore rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazione in combinazione con sulfonilurea o metformina in studi in doppio-cieco sono sotto elencate, per apparato d’organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: frequente > 1/100, < 1/10; non frequente > 1/1000, < 1/100. PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON METFORMINA Alterazione dei globuli rossi Frequente: anemia Metabolismo e nutrizione Frequente: aumento di peso Sistema nervoso centrale e periferico Frequente: cefalea Disturbi visivi Frequente: visione anormale Sistema gastro-intestinale Non frequente: flatulenza Sistema muscolo-scheletrico Frequente: artralgia Sistema urinario Frequente: ematuria Disturbi riproduttivi Frequente: impotenza PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON SULFONILUREA Metabolismo e nutrizione Frequente: aumento di peso Non frequente: glicosuria, ipoglicemia, aumento della lattico deidrogenasi, aumento dell’appetito Sistema nervoso centrale e periferico Frequente: capogiro Non frequente: cefalea, vertigini 13 Disturbi visivi Non frequente: visione anormale Sistema gastro-intestinale Frequente: flatulenza Pelle e appendici Non frequente: sudorazione Sistema urinario Non frequente: proteinuria Intero organismo Non frequente: affaticamento In studi in doppio-cieco, edema è comparso nel 5.9 % dei pazienti trattati con pioglitazone + sulfonilurea (sulfonilurea sola 1.9 %) e nel 6.0 % dei pazienti trattati con pioglitazone + metformina (metformina sola 2.5 %). L’intensità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento. Durante il trattamento con pioglitazone si è verificato un piccolo aumento nel colesterolo totale per lo più imputabile ad un aumento del colesterolo HDL. Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo (0.2 %). Anche l’incidenza di tutti gli eventi avversi relativi ai sistemi epatico e biliare è stata bassa (pioglitazone 1.1 %, placebo 0.9 %). Casi isolati di enzimi epatici elevati e di disfunzione epatocellulare si sono manifestati nell’esperienza postmarketing, sebbene la relazione causale non sia stata stabilita. Durante gli studi clinici in doppio-cieco di pioglitazone in combinazione con sulfonilurea o metformina, insufficienza cardiaca non è stata riportata come evento avverso ma è stata riportata con un’incidenza di 1.1 % durante gli studi di pioglitazone con insulina. Dopo 60 settimane di trattamento, pioglitazone è stato associato ad un aumento di peso medio del 5.4 % in combinazione con metformina e ad un aumento medio del 5.5 % in combinazione con sulfonilurea. 4.9 Sovradosaggio È stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un paziente ha assunto 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni. Il paziente non ha accusato alcun sintomo clinico. Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ipoglicemizzante orale, codice ATC: A10BG03 14 Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati attraverso una riduzione dell’ insulino resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule del muscolo scheletrico negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino resistenza. Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale. Non vi è alcun effetto diretto di pioglitazone sulla funzione delle cellule-beta. In un piccolo studio è stato dimostrato che l’aumento di peso osservato in terapia con pioglitazone è dovuto ad una diminuzione del grasso viscerale e ad un aumento del grasso sottocutaneo. Questa modifica nella composizione corporea con pioglitazone è stato accompagnato da un miglioramento nella sensibilità insulinica. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, senza aumenti statisticamente significativi dei livelli di colesterolo LDL. Non è stato condotto uno studio di outcome con pioglitazone, e quindi i benefici a lungo termine associati con un migliorato controllo metabolico non sono stati dimostrati. L’efficacia di pioglitazone in combinazione con sulfoniluree o metformina non è stata confrontata alla combinazione di sulfoniluree più metformina. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80 %. Distribuzione: Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg. Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99 %). Metabolismo: Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 3A4 e 2C9, sebbene molteplici altre isoforme sono coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e MIV). Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II. Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4. 15 Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha nessun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Quindi non ci si deve aspettare che induttori o inibitori degli isoenzimi del P450 alterino pioglitazone o i metaboliti attivi in modo significativo. Eliminazione: Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55 %) e una minore quantità nelle urine (45 %). Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali. Anziani: La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani. Pazienti con insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il farmaco originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata. Pazienti con insufficienza epatica: La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, legata ad una frazione più elevata di pioglitazone non legato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute nei topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale. Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati fino a 12 mesi. In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 16 Calcio carbossimetilcellulosa , idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato e magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità Non applicabile. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto della confezione Blisters in alluminio/alluminio in confezioni da 28, 50 e 98 compresse. 6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Europe R & D Centre Limited Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 17 ALLEGATO II A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 18 A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Irlanda. Autorizzazione alla produzione rilasciata il 21 dicembre 1998 dall’Irish Medicines Board, Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irlanda. B. • CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I, sezione 4.2, del riassunto delle caratteristiche del prodotto). 19 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 20 A. ETICHETTATURA 21 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 15 mg compresse pioglitazone 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 28 compresse 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Data di scadenza:{mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 22 Takeda Europe R & D Centre Ltd Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 23 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 15 mg compresse pioglitazone 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 50 compresse 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Data di scadenza:{mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 24 Takeda Europe R & D Centre Ltd Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 25 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 15 mg compresse pioglitazone 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 98 compresse 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Data di scadenza:{mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 26 Takeda Europe R & D Centre Ltd Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 27 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 15 mg compresse pioglitazone 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda (logo) 3. DATA DI SCADENZA Data di scadenza: {mese/anno} 4. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 5. ABBREVIAZIONI PER I GIORNI DELLA SETTIMANA (SOLO CONFEZIONI DA 28 E 98 COMPRESSE) LUN MAR MER GIO VEN SAB DOM 28 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 30 mg compresse pioglitazone 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come cloridrato). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 28 compresse 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Data di scadenza:{mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 29 Takeda Europe R & D Centre Ltd Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 30 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 30 mg compresse pioglitazone 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come cloridrato). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 50 compresse 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Data di scadenza:{mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 31 Takeda Europe R & D Centre Ltd Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 32 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 30 mg compresse pioglitazone 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come cloridrato). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 98 compresse 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Data di scadenza:{mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 33 Takeda Europe R & D Centre Ltd Savannah House 11-12 Charles II Street London SW1Y 4QU Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 34 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 30 mg compresse pioglitazone 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda (logo) 3. DATA DI SCADENZA Data di scadenza: {mese/anno} 4. NUMERO DI LOTTO Numero di lotto: {numero} 5. ABBREVIAZIONI PER I GIORNI DELLA SETTIMANA (SOLO CONFEZIONI DA 28 E 98 COMPRESSE) LUN MAR MER GIO VEN SAB DOM 35 B. FOGLIO ILLUSTRATIVO 36 FOGLIO ILLUSTRATIVO ACTOS 15 MG COMPRESSE (Pioglitazone) Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha ulteriori domande, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. Contenuto di questo foglio: 1. Che cosa è Actos 15 mg compresse e a cosa serve 2. Prima di prendere Actos 15 mg compresse 3. Come prendere Actos 15 mg compresse 4. Possibili effetti collaterali 5. Come conservare Actos 15 mg compresse [denominazione del medicinale] Actos 15 mg Compresse (Pioglitazone) [Indicazione completa del(i) principio(i) attivo(i) e degli eccipienti] Il principio attivo presente in Actos 15 mg compresse è pioglitazone. Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone. Gli eccipienti sono lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, calcio carbossimetilcellulosa e magnesio stearato. [Nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del titolare dell’autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti, se diversi] Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di questo medicinale è Takeda Europe R & D Centre Limited, Savannah House, 11-12 Charles II Street, London SW1Y 4QU, Regno Unito. Produttore: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda. 1. CHE COSA E’ ACTOS 15 MG COMPRESSE E A CHE COSA SERVE [Forma farmaceutica e contenuto, categoria farmacoterapeutica] Le compresse di Actos 15 mg sono compresse di colore da bianco a biancastro, tonde, convesse, con il marchio ‘15’ su un lato. Le compresse sono fornite in blister da 28, 50 o 98 compresse. Indicazioni terapeutiche] Actos 15 mg compresse è un farmaco anti-diabetico usato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (non-insulino dipendente). Questo tipo di diabete insorge di solito negli adulti. Actos 15 mg compresse aiuta a controllare il livello di zucchero nel suo sangue quando lei è affetto da diabete di tipo II aiutando il suo organismo a fare un uso migliore dell’insulina prodotta. Actos 15 mg compresse deve essere usato solo con metformina o una sulfonilurea, anche essi farmaci anti-diabetici orali. 2. PRIMA DI PRENDERE ACTOS 15 MG COMPRESSE [Elenco delle informazioni necessarie prima dell'assunzione del medicinale] 37 [Controindicazioni] Non prenda Actos 15 mg compresse: Se è ipersensibile (allergico) a pioglitazone o a qualsiasi altro ingrediente di Actos 15 mg compresse. Se soffre di insufficienza cardiaca Se soffre di disturbi epatici Se sta assumendo anche insulina [Opportune precauzioni di impiego; avvertenze speciali] Faccia particolare attenzione con Actos 15 mg compresse: Informi il suo medico prima di iniziare a prendere questo medicinale: Se sta pianificando una gravidanza. Se sta allattando. Se ha una sindrome dell’ovaio policistico. Ci può essere un’aumentata possibilità di gravidanza a causa dell’azione del medicinale. Se ha problemi epatici o cardiaci. Se lei sta già prendendo una sulfonilurea con metformina. Questo perché la triplice terapia combinata non è raccomandata. Se lei ha meno di 18 anni perché l’uso in tali pazienti non è raccomandato. [Interazioni con cibi e bevande] Assunzione di Actos 15 mg compresse con cibi e bevande: Lei può prendere le compresse durante o dopo i pasti o a stomaco vuoto. Dovrebbe assumere le compresse con un bicchiere d’acqua. [Uso in gravidanza e allattamento] Gravidanza: Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale Allattamento: Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale [Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari] Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: Pioglitazone non ha effetti sulla sua capacità di guidare o utilizzare macchinari. [Interazioni con altri medicinali] Assunzione di altri medicinali: Per cortesia informi il suo medico o il farmacista se sta prendendo, oppure se ha preso recentemente qualsiasi altro medicinale, compresi quelli non prescritti. Di norma, può continuare a prendere altri medicinali mentre è in trattamento con Actos 15 mg compresse. 3. COME PRENDERE ACTOS 15 MG COMPRESSE [Istruzioni per una corretta utilizzazione] [Posologia] Deve essere presa una compressa una volta al giorno. Se necessario, il suo medico potrà dirle di prendere una dose diversa. Se lei ha l’impressione che l’effetto di Actos 15 mg compresse sia troppo debole, ne parli al suo medico. [Modo e/o via(e) di somministrazione] Le compresse di Actos 15 mg possono essere assunte con o senza cibo. 38 Poichè Actos 15 mg compresse è preso in combinazione con altri medicinali usati per il trattamento del diabete (quali clorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide) il suo medico le dirà se è necessario prendere una dose minore degli altri medicinali. [Frequenza della somministrazione] [Durata del trattamento] Il suo medico le prescriverà Actos 15 mg compresse in combinazione con altri farmaci anti-diabetici orali. Il suo medico le chiederà di effettuare esami del sangue ogni due mesi durante il primo anno di assunzione di Actos 15 mg compresse ed in seguito ad intervalli regolari. Questo è per controllare il normale funzionamento del suo fegato. Se sta seguendo una dieta per diabetici, deve continuarla mentre sta prendendo Actos 15 mg compresse. Il suo peso dovrebbe essere controllato ad intervalli regolari; se il suo peso aumenta, informi il suo medico. [Sintomi e modalità d'intervento in caso di dose eccessiva] Se lei prende più compresse di Actos 15 mg di quanto deve: Se lei prende accidentalmente troppe compresse, o se un'altra persona o un bambino prende le sue compresse, si rivolga immediatamente a un medico o un farmacista. [Condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa l'assunzione di una o più dosi] Se lei si dimentica di prendere le compresse di Actos 15 mg: Cerchi di prendere Actos 15 mg compresse tutti i giorni come prescritto. Tuttavia, se si dimentica di prendere una dose, continui normalmente con la dose successiva. Non prenda una dose doppia per compensare eventuali dimenticanze. [Indicazione del rischio di una sindrome di astinenza] 4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI [Descrizione degli effetti collaterali] Come tutti i medicinali, Actos 15 mg compresse può avere effetti collaterali. I seguenti effetti collaterali sono stati manifestati da alcuni pazienti che prendevano Actos 15 mg compresse: - gonfiore localizzato (edema) - aumento di peso - cefalea - capogiro - vertigini - visione anormale - flatulenza - dolore alle articolazioni - impotenza - sudorazione - affaticamento - diminuzione dello zucchero nel sangue (ipoglicemia), zucchero nelle urine, proteine nelle urine, sangue nelle urine - in rari casi, ridotta funzionalità epatica - una piccola riduzione della conta dei globuli rossi nel sangue 39 Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il suo medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE ACTOS 15 MG COMPRESSE [Condizioni di conservazione e data di scadenza] Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. [Se del caso, avvertimento in merito a segni visibili di deterioramento] Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il {data} 40 Altre informazioni Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’ Etuve 52/1, Stoofstraat, B-1000 Bruxelles, Brussel Tél/Tel: +32 (0)2 548 8484 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’ Etuve 52/1, Stoofstraat, B-1000 Bruxelles, Brussel Tél/Tel: +32 (0)2 548 8484 Danmark Eli Lilly Danmark A/S, Nybrovej 110, DK-2800 Lyngby Tlf: +45 45 26 60 00 Nederland Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, NL-3432 ZT, Nieuwegein Tel: +31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Takeda Pharma GmbH Viktoriaallee 3-5 D-52066 Aachen. Tel: +49 (0)241 941-0 Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H Seidengasse 33-35, A-1070 Wien Tel: +43 (1) 524 40 64 Ελλάδα ΦΑPΜΑΣΕPΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε 15° χλμ Εθνικής Οδού Αθηvώv – Λαμίας, GR- 145 64 Κηφισιά. Τηλ: +30 (0)1 629 4600 Portugal Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Dr António Loureiro Borges, 4-Piso 3 Arquiparque-Miraflores, P-1495-131 Algés Tel: +351 21 412 6600 España Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 E-28108 Alcobendas, Madrid Tel: +34 (91) 663 50 00 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab, Rajatorpantie 41 C Råtorpsvägen, FIN-01640 Vantaa / Vanda Puh/Tln: +358 (0)9 8545250 France Laboratoires Takeda 15, Quai de Dion Bouton F-92816 Puteaux Cedex Tél: +33 (0)1 46 25 16 16 Ireland Takeda Europe R & D Centre Limited, Savannah House, 11/12 Charles II Street, London, SW1Y 4QU-U.K. Tel: +44 (0)20 7484 9000 Sverige Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, S-10425 Stockholm. Tln: +46 (0)8 737 88 00 United Kingdom Takeda UK Ltd, Takeda House, The Mercury Centre Wycombe Lane Wooburn Green, High Wycombe Buckinghamshire HP10 0HH-UK Tel: +44 (0)1628 537 900 Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Via Elio Vittorini I-129- Roma Tel: +39 06 5026 01 41 FOGLIO ILLUSTRATIVO ACTOS 30 mg COMPRESSE (Pioglitazone) Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha ulteriori domande, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. Contenuto di questo foglio: 1. Che cosa è Actos 30 mg compresse e a cosa serve 2. Prima di prendere Actos 30 mg compresse 3. Come prendere Actos 30 mg compresse 4. Possibili effetti collaterali 5. Come conservare Actos 30 mg compresse [denominazione del medicinale] Actos 30 mg Compresse (Pioglitazone) [Indicazione completa del(i) principio(i) attivo(i) e degli eccipienti] Il principio attivo presente in Actos 30 mg compresse è pioglitazone. Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone. Gli eccipienti sono lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, calcio carbossimetilcellulosa e magnesio stearato. [Nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del titolare dell’autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti, se diversi] Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di questo medicinale è Takeda Europe R & D Centre Limited, Savannah House, 11-12 Charles II Street, London SW1Y 4QU, Regno Unito. Produttore: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda. 1. CHE COSA E’ ACTOS 30 mg COMPRESSE E A CHE COSA SERVE [Forma farmaceutica e contenuto, categoria farmacoterapeutica] Le compresse di Actos 30 mg sono compresse di colore da bianco a biancastro, tonde, piatte, con il marchio ‘30’ su un lato. Le compresse sono fornite in blister da 28, 50 o 98 compresse. Indicazioni terapeutiche] Actos 30 mg compresse è un farmaco anti-diabetico usato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (non-insulino dipendente). Questo tipo di diabete insorge di solito negli adulti. Actos 30 mg compresse aiuta a controllare il livello di zucchero nel suo sangue quando lei è affetto da diabete di tipo II aiutando il suo organismo a fare un uso migliore dell’insulina prodotta. Actos 30 mg compresse deve essere usato solo con metformina o una sulfonilurea, anche essi farmaci anti-diabetici orali. 2. PRIMA DI PRENDERE ACTOS 30 mg COMPRESSE [Elenco delle informazioni necessarie prima dell'assunzione del medicinale] 42 [Controindicazioni] Non prenda Actos 30 mg compresse: Se è ipersensibile (allergico) a pioglitazone o a qualsiasi altro ingrediente di Actos 30 mg compresse. Se soffre di insufficienza cardiaca Se soffre di disturbi epatici Se sta assumendo anche insulina [Opportune precauzioni di impiego; avvertenze speciali] Faccia particolare attenzione con Actos 30 mg compresse: Informi il suo medico prima di iniziare a prendere questo medicinale: Se sta pianificando una gravidanza. Se sta allattando. Se ha una sindrome dell’ovaio policistico. Ci può essere un’aumentata possibilità di gravidanza a causa dell’azione del medicinale. Se ha problemi epatici o cardiaci. Se lei sta già prendendo una sulfonilurea con metformina. Questo perché la triplice terapia combinata non è raccomandata. Se lei ha meno di 18 anni perché l’uso in tali pazienti non è raccomandato. [Interazioni con cibi e bevande] Assunzione di Actos 30 mg compresse con cibi e bevande: Lei può prendere le compresse durante o dopo i pasti o a stomaco vuoto. Dovrebbe assumere le compresse con un bicchiere d’acqua. [Uso in gravidanza e allattamento] Gravidanza: Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale Allattamento: Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale [Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari] Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: Pioglitazone non ha effetti sulla sua capacità di guidare o utilizzare macchinari. [Interazioni con altri medicinali] Assunzione di altri medicinali: Per cortesia informi il suo medico o il farmacista se sta prendendo, oppure se ha preso recentemente qualsiasi altro medicinale, compresi quelli non prescritti. Di norma, può continuare a prendere altri medicinali mentre è in trattamento con Actos 30 mg compresse. 3. COME PRENDERE ACTOS 30 mg COMPRESSE [Istruzioni per una corretta utilizzazione] [Posologia] Deve essere presa una compressa una volta al giorno. Se necessario, il suo medico potrà dirle di prendere una dose diversa. Se lei ha l’impressione che l’effetto di Actos 30 mg compresse sia troppo debole, ne parli al suo medico. [Modo e/o via(e) di somministrazione] Le compresse di Actos 30 mg possono essere assunte con o senza cibo. 43 Poichè Actos 30 mg compresse è preso in combinazione con altri medicinali usati per il trattamento del diabete (quali clorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide) il suo medico le dirà se è necessario prendere una dose minore degli altri medicinali. [Frequenza della somministrazione] [Durata del trattamento] Il suo medico le prescriverà Actos 30 mg compresse in combinazione con altri farmaci anti-diabetici orali. Il suo medico le chiederà di effettuare esami del sangue ogni due mesi durante il primo anno di assunzione di Actos 30 mg compresse ed in seguito ad intervalli regolari. Questo è per controllare il normale funzionamento del suo fegato. Se sta seguendo una dieta per diabetici, deve continuarla mentre sta prendendo Actos 30 mg compresse. Il suo peso dovrebbe essere controllato ad intervalli regolari; se il suo peso aumenta, informi il suo medico. [Sintomi e modalità d'intervento in caso di dose eccessiva] Se lei prende più compresse di Actos 30 mg di quanto deve: Se lei prende accidentalmente troppe compresse, o se un'altra persona o un bambino prende le sue compresse, si rivolga immediatamente a un medico o un farmacista. [Condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa l'assunzione di una o più dosi] Se lei si dimentica di prendere le compresse di Actos 30 mg: Cerchi di prendere Actos 30 mg compresse tutti i giorni come prescritto. Tuttavia, se si dimentica di prendere una dose, continui normalmente con la dose successiva. Non prenda una dose doppia per compensare eventuali dimenticanze. [Indicazione del rischio di una sindrome di astinenza] 4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI [Descrizione degli effetti collaterali] Come tutti i medicinali, Actos 30 mg compresse può avere effetti collaterali. I seguenti effetti collaterali sono stati manifestati da alcuni pazienti che prendevano Actos 30 mg compresse: - gonfiore localizzato (edema) - aumento di peso - cefalea - capogiro - vertigini - visione anormale - flatulenza - dolore alle articolazioni - impotenza - sudorazione - affaticamento - diminuzione dello zucchero nel sangue (ipoglicemia), zucchero nelle urine, proteine nelle urine, sangue nelle urine - in rari casi, ridotta funzionalità epatica - una piccola riduzione della conta dei globuli rossi nel sangue 44 Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il suo medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE ACTOS 30 mg COMPRESSE [Condizioni di conservazione e data di scadenza] Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. [Se del caso, avvertimento in merito a segni visibili di deterioramento] Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il {data} 45 Altre informazioni Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’ Etuve 52/1, Stoofstraat, B-1000 Bruxelles, Brussel Tél/Tel: +32 (0)2 548 8484 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’ Etuve 52/1, Stoofstraat, B-1000 Bruxelles, Brussel Tél/Tel: +32 (0)2 548 8484 Danmark Eli Lilly Danmark A/S, Nybrovej 110, DK-2800 Lyngby Tlf: +45 45 26 60 00 Nederland Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, NL-3432 ZT, Nieuwegein Tel: +31-(0) 30 60 25 800 Deutschland Takeda Pharma GmbH Viktoriaallee 3-5 D-52066 Aachen. Tel: +49 (0)241 941-0 Ελλάδα ΦΑPΜΑΣΕPΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε 15° χλμ Εθνικής Οδού Αθηvώv – Λαμίας, GR- 145 64 Κηφισιά. Τηλ: +30 (0)1 629 4600 Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H Seidengasse 33-35, A-1070 Wien Tel: +43 (1) 524 40 64 Portugal Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Dr António Loureiro Borges, 4-Piso 3 Arquiparque-Miraflores, P-1495-131 Algés Tel: +351 21 412 6600 España Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 E-28108 Alcobendas, Madrid Tel: +34 (91) 663 50 00 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab, Rajatorpantie 41 C Råtorpsvägen, FIN-01640 Vantaa / Vanda Puh/Tln: +358 (0)9 8545250 France Laboratoires Takeda 15, Quai de Dion Bouton F-92816 Puteaux Cedex Tél: +33 (0)1 46 25 16 16 Sverige Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, S-10425 Stockholm. Tln: +46 (0)8 737 88 00 Ireland Takeda Europe R & D Centre Limited, Savannah House, 11/12 Charles II Street, London, SW1Y 4QU-U.K. Tel: +44 (0)20 7484 9000 United Kingdom Takeda UK Ltd, Takeda House, The Mercury Centre Wycombe Lane Wooburn Green, High Wycombe Buckinghamshire HP10 0HH-UK Tel: +44 (0)1628 537 900 Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Via Elio Vittorini I-129- Roma Tel: +39 06 5026 01 46