G It Diabetol Metab 2011;31:35-38
Caso clinico
MODY: una diagnosi differenziale
spesso trascurata
Introduzione
1
2
1
A. Pulcina , L. Gargantini , A.C. Bossi
1
2
UO Malattie Metaboliche e Diabetologia; UO Pediatria,
AO Treviglio
Corrispondenza: dott.ssa Anna Pulcina, UO Malattie
Metaboliche e Diabetologia, Ospedale di Treviglio,
piazzale Meneguzzo 1, 24047 Treviglio (BG)
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2011;31:35-38
Pervenuto in Redazione il 17-12-2010
Accettato per la pubblicazione il 10-01-2011
Parole chiave: diabete mellito di tipo 2, MODY
Key words: type 2 diabetes, MODY
Il diabete mellito può essere determinato da difetti monogenici della funzione delle cellule β che vengono trasmessi
come caratteri autosomici dominanti. La maggioranza
delle anomalie comporta mutazioni a carico dei fattori
nucleari di trascrizione, che influenzano la funzione delle
cellule β. Poiché sono caratterizzati dall’insorgenza di iperglicemia in età precoce (generalmente prima dei 25 anni),
questi tipi di diabete mellito sono definiti come diabete dell’adulto a insorgenza giovanile (maturity onset diabetes of
the young, MODY). Il MODY è caratterizzato da una ridotta secrezione insulinica senza evidente insulino-resistenza1. Le alterazioni di 6 differenti geni sono responsabili
della maggior parte dei casi di MODY che, quindi, possono essere classificati in 6 differenti varianti (da MODY1 a
MODY6). Le forme più frequenti sono MODY2 e MODY3,
causate da mutazioni eterozigoti per i geni della glucochinasi (GCK) e di hepatocyte nuclear factor 1A (HNF1A)2. È
stato recentemente dimostrato che i pazienti portatori di
una mutazione a carico di quest’ultimo gene hanno un
rischio cardiovascolare maggiore rispetto ai loro familiari in
cui la mutazione è assente3,4. Anche per questo è importante diagnosticare quanto più precocemente possibile
una forma di MODY ponendola in diagnosi differenziale
con il diabete di tipo 1 che si riscontra con maggiore facilità nel soggetto giovane, ma che presenta poi un iter terapeutico e prognostico ben diverso. Tutto ciò è esemplificato nel presente caso clinico.
Anamnesi
A.C. è un ragazzo di 18 anni con familiarità positiva per diabete mellito (la madre assume terapia ipoglicemizzante orale
sin dalla giovane età); riferisce abitudine al fumo (3 sigarette
36
A. Pulcina et al.
al giorno) e attività fisica regolare e intensa. Se si eccettua un
episodio di ipoglicemia a 11 ore dalla nascita (trattato con
infusione di glucosata per 36 ore), in anamnesi non si rileva
nulla di significativo fino a luglio 2010 quando viene ricoverato presso l’Ospedale di Seriate (BG) e successivamente trasferito per competenza provinciale presso la struttura complessa di Pediatria dell’Ospedale di Treviglio, per riscontro
occasionale di iperglicemia a digiuno (198 mg/dl, quindi 276
mg/dl con reflettometro).
Esame obiettivo
All’ingresso in reparto pediatrico il paziente si presentava in
buone condizioni generali. Peso 68 kg, altezza 1,73 m, BMI
22,7 kg/m2. L’obiettività cardiaca, toracica e addominale
erano nei limiti di norma. Genitali esterni di tipo maschile normoconformati puberi. Esame neurologico nella norma.
Esami di laboratorio
Oltre all’iperglicemia, venivano riscontrate glicosuria e chetonuria. Risultavano nella norma funzionalità tiroidea, colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi (Tab. 1). Negativa la
ricerca di autoanticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi tiroidea, così come di anticorpi anti-recettore del
TSH. Il giorno successivo, considerati i valori non più elevati della glicemia basale, il paziente veniva sottoposto a
curva da carico di glucosio (OGTT 75 g), i cui risultati sono
riportati in tabella 2. Oltre agli esami di laboratorio di “routine”, nel sospetto di un diabete mellito di tipo 1 all’esordio,
sono stati dosati anche gli anticorpi anti-ICA (negativi), antiGAD (0,43 ng/ml con vn fino a 1), anti-insulina (4% con vn
0-8,5%) e il C-peptide (0,37 nmol/L con vn 0,16-1,10).
Sono inoltre risultati negativi gli anticorpi anti-endomisio e
anti-transglutaminasi.
Tabella 1 Esami ematochimici eseguiti durante la
degenza.
Esami ematochimici
Valori Unità di misura
HbA1c
6,6
%
Glicemia a digiuno
139
mg/dl
Colesterolo totale
162
mg/dl
Colesterolo HDL
66
mg/dl
Colesterolo LDL (calc.)
85
mg/dl
Trigliceridi
55
mg/dl
Creatinina
0,74
mg/dl
TSH
2,68
mUI/ml
FT3
6,8
pmol/L
FT4
13,9
pmol/L
SGOT
18
UI/L
GPT
14
UI/L
Tabella 2 OGTT 75 g con curva glicemica e insulinemica.
OGTT 75 g Glicemia mg/dl Insulinemia mU/L
Tempo 0′
92
1,4
Tempo 60′
224
15,8
Tempo 120′
226
7,2
Discussione
Vista la negatività degli autoanticorpi e l’andamento clinico
non ingravescente, è stata esclusa una forma di diabete mellito di tipo 1. La storia familiare del paziente, il quadro clinico
benigno e l’iperglicemia prevalentemente postprandiale
associata al deficit di insulinizzazione basale evidenti
all’OGTT, hanno permesso di porre il sospetto diagnostico di
MODY. Pertanto sono stati eseguiti prelievi ematochimici
per la ricerca di mutazioni genetiche relative ai geni GCK
(MODY2) e HNF1A (MODY3)5 presso l’UO di Genetica
Medica del Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna (dottoressa Vilma Mantovani). In attesa del risultato del mappaggio
genetico, il paziente è stato dimesso con l’indicazione alla
misurazione della glicemia capillare due volte alla settimana.
Nelle prime settimane le glicemie capillari sono state eseguite molto più frequentemente del richiesto a causa della notevole ansia della famiglia e del paziente stesso; solo dopo
ripetute rassicurazioni il giovane ha ripreso completamente le
sue abitudini di vita e ha dilazionato i controlli glicemici.
Acquisito poi il referto dell’analisi genetica, con evidenza di
positività per mutazione eterozigote di HNF1A compatibile
con la diagnosi di MODY3, il paziente è stato inviato all’UO
di Diabetologia e Malattie del Ricambio per passaggio in
cura. In considerazione degli esami ematochimici, dell’esito
della ricerca genetica e dello stile di vita attivo, abbiamo proposto una terapia unicamente dietetica (2400 kcal) e organizzato un colloquio individualizzato con il dietista del nostro
team diabetologico ospedaliero. Abbiamo inoltre effettuato
nuovamente un’educazione all’autocontrollo glicemico con
due prove alla settimana prevalentemente postprandiali.
Questa decisione terapeutica ha permesso, nei primi mesi di
follow-up, un’ottima gestione della patologia senza andare a
interferire eccessivamente con la qualità di vita del paziente.
I valori glicemici a digiuno e dopo i pasti si sono mantenuti
entro i target ottimali e non si sono verificati episodi di ipoglicemia postprandiale tardiva o dopo l’intensa attività fisica
agonistica (che il giovane paziente ha mantenuto costante).
Questo caso dimostra quanto sia indispensabile tenere presente il sospetto diagnostico di un MODY accanto alle diagnosi differenziali più classiche (illustrate in Fig. 1), soprattutto in caso di giovane età e di andamento clinico generalmente favorevole. Per identificare i pazienti MODY è quindi
necessaria una maggiore conoscenza di questa patologia tra
il personale medico e infermieristico in ambito diabetologico
e pediatrico6. Sono già disponibili delle linee guida per massimizzare l’efficacia medica ed economica di un ipotetico
screening per MODY7. Oltre a tutto questo, potrebbe essere
utile lo sviluppo di nuovi biomarker non genetici (come l’apo-
MODY: una diagnosi differenziale spesso trascurata
37
Figura 1 “Doppio” algoritmo diagnostico per MODY, in caso si desideri dosare inizialmente C-peptide e insulinemia (percorso a sinistra) o ricercare la presenza di autoanticorpi (percorso a destra).
lipoproteina M), già disponibili, che potrebbero essere utilizzati come screening preliminare al test genetico vero e proprio se associati alla clinica e ad altri dati di laboratorio suggestivi8,9.
2. Cappelli A, Tumini S, Consoli A, Carinci S, Piersanti C, Ruggiero
G et al. Novel mutations in GCK and HNF1A genes in italian
families with MODY phenotype. Diabetes Research and Clinical
Practice 2009;83:e72-4.
Bibliografia
3. Giuffrida F, Furuzawa GK, Kasamatsu TS, Oliveira MM, Reis AF,
Dib SA. HNF1A gene polymorphisms and cardiovascular risk
factors in individuals with late-onset autosomal dominant diabetes: a cross-sectional study. Cardiovasc Diabetol 2009;8:28
doi:10.1186/1475-2840-8-28.
1. Faglia G, Beck Peccoz P. Disordini del ricambio glicidico In:
Malattie del sistema endocrino e del metabolismo, quarta ed.
Milano: Mc Graw Hill Italia 2006, pp. 405-6.
4. Steele AM, Shields BM, Sheperd M, Ellard S, Hattersley AT,
Pearson ER. Increased all-cause and cardiovascular mortality in
monogenic diabetes as a result of mutations in HNF1A gene.
Diabetic Medicine 2010;27:157-61.
38
A. Pulcina et al.
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Paziente di 18 anni, con familiarità per diabete mellito e anamnesi patologica sostanzialmente muta
Storia clinica
Esame
obiettivo
Riscontro occasionale di iperglicemia a
digiuno (198 mg/dl)
Esame obiettivo generale nella norma
Esame neurologico nella norma
Esami
di laboratorio
e strumentali
HbA1c 6,6% FPG: 139 mg/dl, C-peptide 0,37
nmol/L
Autoanticorpi per T1DM negativi
Mutazioni geni GCK (negativa) e HNF1A
(positiva)
Terapia
Terapia unicamente dietetica (2400 kcal) +
autocontrollo glicemico con due prove alla
settimana
Follow-up
a 2 mesi
Buona qualità di vita del paziente
Valori glicemici a digiuno e dopo i pasti
entro i target ottimali
Nessun episodio di ipoglicemia
5. Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF,
Larger E et al. The type and the position of HNF1A mutation
modulate age at diagnosis of diabetes in patients with maturity
onset diabetes of the young (MODY)-3. Diabetes 2008;57:503-8.
6. Malecki MT. The search of undiagnosed MODY patients: what is
the next step? Diabetologia 2010;53:2465-7.
7. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT; European
Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best
practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of the
maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008;
51:546-53.
8. Owen KR, Skupien J, Malecki MT; CEED3 Consortium. The clinical application of non-genetic biomarkers for differential diagnosis of monogenic diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2009;
86(suppl. 1): S15-21.
9. Richter S, Shih DQ, Pearson ER, Wolfrum C, Fajans SS,
Hattersley AT et al. Regulation of the apolipoprotein M gene
expression by MODY3 gene hepatocyte nuclear factor 1-alpha:
haploinsufficiency is associated with reduced serum apolipoprotein M levels. Diabetes 2003;52:2989-95.
