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PARASSITOLOGIA
protozoi parassiti del sangue e dei tessuti
I protozoi ematici di maggior
importanza medica comprendono:
genere Trypanosoma (T. brucei, T. cruzi);
genere Leishmania (L. donovani, L. tropica, L. braziliensis);
genere Toxoplasma (T. gondii);
genere Plasmodium
(P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. falciparum)
MALARIA
(da “mala aria” o paludismo)
Costituisce la prima causa di morte nel mondo.
Epidemiologia: sono stimati circa 200 millioni globali di
casi di malaria, più di 150.000.000 nuovi casi/anno con
una mortalità di più di un milione/anno.
Specie di Plasmodium responsabili di malaria:
P. vivax (malaria terzana benigna) predomina in
America Latina, India e Pakistan;
P. ovale (malaria terzana ovale) si trova solo in Africa.
P. malariae (malaria quartana)
while found worldwide, it is a so-called "benign malaria" and is not
nearly as dangerous as that produced by P. falciparum
P. falciparum (malaria terzana maligna) sono in Asia
• e Africa.
Diffusione della malaria nel mondo
Isoterma estiva 16°C
• La malaria è la più importante malattia
parassitaria dell’uomo e la principale causa
di morbosità(frequenza di una malattia nella popolazione)
e mortalità soprattutto nelle zone tropicali e
subtropicali endemiche(endemia casi sporadici in
determinati paesi pandemia la cui diffusione interessa più aree
geografiche del mondo, con un alto numero di casi gravi ed una
mortalità elevata)
• In questi ultimi anni nei paesi occidentali
sono aumentati i casi d’importazione, dovuti
all’aumento esponenziale dei viaggi
internazionali ed all’intensificarsi del
fenomeno immigratorio
Phylum: Apicomplexa
Classe: Sporozoa
Sottoclasse: Coccidia
= complesso apicale
Genere: Plasmodium
Parassiti del sangue e dei tessuti
Il ciclo vitale richiede 2 ospiti:
la femmina ematofaga della zanzara
Anopheles ( riproduzione sessuata)
e l’uomo (o altri animali)( riproduzione
asessuata)
Le 4 specie di Plasmodium hanno in
comune il ciclo vitale.
1 - Il ciclo inizia con la puntura
della zanzara Anopheles che
durante il pasto ematico
Introduce con la saliva
gli sporozoiti infettanti
nel sistema circolatorio
2 - Gli sporozoiti si localizzano nelle
cellule del parenchima epatico dove
avviene la riproduzione asessuata
“CICLO ESOERITROCITARIO”
(P. vivax e P. ovale: IPNOZOITI
sporozoiti in fase di latenza-malaria
recidivante)
P.vivax e P.ovale –ipnozoiti nel fegato
ondate di parassitemia a distanza di settimane o mesiRECIDIVE
•Gli ipnozoiti sono sporozoiti che, penetrati negli
epatociti,non si dividono per schizogonia ma entrano
in una fase di latenza. Non ne sono note le cause
P.falciparum e P.malariae RECRUDESCENZE a
distanza di anni si hanno ondate di parassitemia.
•Latenza eritrocitaria, possibile conseguenza della
resistenza dei parassiti ad un precedente trattamento
farmacologico.
N.B. In questa fase è possibile la trasmissione
dell’infezione attraverso le trasfusioni di sangue
3 - Gli epatociti infettati si rompono
e liberano i plasmodi detti
MEROZOITI
Che si legano ai globuli rossi e
penetrano all’interno iniziando
un ciclo di replicazione asessuata
“CICLO ENDOERITROCITARIO”
Al termine del ciclo, l’emazia
si rompe liberando fino a 24
merozoiti in grado di infettare
altre emazie
4 - Ad un certo punto del ciclo
eritrocitario alcuni merozoiti danno
origine a GAMETOCITI maschili
e femminili( microgametocita
,macrogametocita)
5 - Durante un pasto ematico,
la zanzara ingerisce i
gametociti e nello stomaco della
zanzara si ha l’inizio
del ciclo riproduttivo
sessuato che termina con
la produzione di nuovi
sporozoiti infettanti
Ciclo di riproduzione sessuata di
Plasmodium nella zanzara
Ghiandole
salivarie
della zanzara
macrogametocita
microgametocita
oocinete
Oocisti con sporozoiti
Intestino della zanzara
• P. vivax infetta solo eritrociti immaturi
L’interazione fra il merozoite e l’eritrocita è forse casuale
e inizialmente reversibile.
Sono state individuate numerose proteine di superficie sul
merozoite tra cui la più studiata è la falciparum merozoite
surface protein 1 MSP-1.
Anticorpi contro MSP-1 inibiscono l’invasione dell’eritrocita.
Allo stesso modo, la proteina circumsporozoite (CSP) gioca
probabilmante un ruolo nella interazione fra gli sporozoiti e
gli epatociti legandosi all’eparan-solfato.
Il periodo di incubazione varia da 10 a 30 giorni.
La sintomatologia della malaria è causata
• dalla parassitemia,
• dalla presenza del microrganismo in differenti organi
• dal numero dei parassiti.
Quando la carica infettante aumenta, il paziente presenta
mal di testa, dolore vago alle ossa e articolazioni, brividi e
febbre.
Col proseguire dell’infezione, brividi e febbre aumentano,
seguendo fasi cicliche (PAROSSISMI) che durano 8-12 ore.
I sintomi sono conseguenza del rilascio massiccio
e sincrono di merozoiti nel sangue al momento
della rottura delle emazie.
La fase parossistica della malaria inizia con una
sensazione di freddo caratterizzata da tremore
(battito dei denti) e con vasocostrizione periferica
che determina cianosi delle labbra edelle unghie
(FASE FREDDA: dura circa 1 ora).
Al termine di tale periodo, la temperatura corporea
sale fino a 39- 41C°. La febbre è associata a mal di
testa, nausea, convulsioni (FASE CALDA).
Il paziente mostra segni di euforia e sudorazione
abbondante mentre la temperature decresce (FASE
DI SUDORAZIONE).
Il paziente si sente esausto, ma privo di sintomi fino
al parossismo successivo.
Brividi
sudorazione
A Plasmodium sporozoite traverses the cytoplasm of
a mosquito midgut epithelial cell in this
false-color electron micrograph
Anopheles albimanus mosquito feeding on a human arm. This mosquito is a vector of malaria and mosquito control is a very effective way of reducing the incidence of malaria
Anopheles albimanus mosquito feeding on a human arm. This mosquito is
a vector of malaria and mosquito control is a very effective way of
reducing the incidence of malaria
Febbre terzana da
P. vivax( RECIDIVE A DISTANZA
DI TEMPO ANCHE DI 3-10 ANNI)
Febbre a giorni alterni
Febbre quartana da
P. malariae( incubazione
uò essere più lunga 68mesi febbre ogni 72h)
Febbre terzana irregolare
da P. falciparum( febbre
a giorni alterni)
• P. malariae :
•
•
•
•
•
•
E’ responsabile della quartana
Predilige i globuli rossi vecchi
Periodo d’incubazione di 23-70gg
globuli rossi con i granuli di Ziemann
Sudorazione accompagnata da collassi
Proteinuria associata nei bambini ad altri
segni di sofferenza nefrosica (edemi,
ipoprotidemia, ascite, insufficienza renale)
• Il danno renale si deve agli IC che
precipitano
• Severe malaria is almost exclusively caused by P. falciparum
infection, and usually arises 6–14 days after infection
• Consequences of severe malaria include coma and death if
untreated—young children and pregnant women are especially
vulnerable.
• Splenomegaly (enlarged spleen), cerebral ischemia hepatomegaly
(enlarged liver), ipoglicemia and hemoglobinuria with renal failure
may occur. Renal failure is a feature of blackwater fever , where
hemoglobin from lysed red blood cells leaks-diffonde into the urine.
Severe malaria can progress extremely rapidly and cause death within
hours or days.[
• In the most severe cases of the disease, fatality rates can exceed 20%,
even with intensive care and treatment.[
• In endemic areas, treatment is often less satisfactory and the overall
fatality rate for all cases of malaria can be as high as one in ten.[
.[
Senza trattamento, la malaria può risolversi
spontaneamente tranne nel caso della terzana
maligna causata da P. falciparum: questa è una
malattia ingravescente e fatale.
La presenza di Plasmodium causa occlusione
dei vasi capillari a livello cerebrale, gastrointestinale
e renale.
La malaria in forma cronica risulta in splenomegalia,
epatomegalia e danni renali.
La malaria non causa linfadenopatia
linfonodi)
(ingrossamento dei
e non è associata a rash.
Possono essere presenti:
Anemia( diminuzione emoglobina- proteina presente nei globuli rossi),
trombocitopenia (carenza piastrine), leucocitosi o leucopenia,
ipoglicemia, proteinuria (proteine urina), evidenza di
coagulazione intravascolare disseminata.
Pazienti con malaria complicata mostrano spesso
segni di massiva emolisi intravascolare con emoglobinemia
ed emoglobinuria.
MALARIA
- diagnosi -
Goccia spessa
Striscio sottile
Morfologia di Plasmodium falciparum all’interno dell’eritrocita:
1) giovane trofozoite;
2) giovane trofozoite (doppia infezione);
3) giovane trofozoite con cromatina e granuli di Maurer;
4) trofozoite vecchio con granuli di Maurer ed emazia spinosa;
5) schizonte maturo con merozoiti e pigmento;
6) macrogametocita con citoplasma blu e cromatina compatta;
7) microgametocita con citoplasma rosa e cromatina dispersa.
• I trofozoiti utilizzano tutti i sistemi
energetici del globulo rosso e si
moltiplicano trasformandosi prima in
schizonti e poi in merozoiti (6-32 )
• L’eritrocita si gonfia ed esplode,
liberando i merozoiti che insieme al
pigmento, ai cataboliti del parassita
vengono riversati nel sangue.
• I merozoiti entro 1-2 minuti
penetrano in altri globuli rossi e la
moltiplicazione schizogonica
riprende.
• Lo sviluppo è sincrono, la rottura dei
globuli rossi è simultanea e provoca
il parossismo malarico (accesso
febbrile).
globuli rossi sopravvivono da tre
ad un massimo di quattro mesi
nel sangue e quelli non più
utilizzati vengono demoliti nella
milza – non hanno nucleotrasportano ossigeno
Globuli rossi giovani –usciti da
poco dal midollo
Esame microscopico
Striscio sottile
Goccia spessa
Gametociti
femminili
maschili
P. vivax
P. ovale
P. malariae
P. falciparum
MACROGAM MICROGAM
Plasmodium vivax
Plasmodium vivax
macrogametocita
Plasmodium falciparum
Uno dei test diagnostici rapidi che ha ricevuto
l’approvazione di FDA( Food and Drug Administration) si
basa sull’impiego di 2 anticorpi monoclonali specifici per
l’antigene PfHRP2 di P.falciparum per l’enzima aldolasi
presente in tutte le specie di plasmodi
1. Goccia di sangue
2. Lisi dei globuli rossi e eventuali parassiti
3. Aggiunta di anticorpi marcati con oro colloidale
che si combinano con gli antigeni
I bambini e gli adulti che non sono recentemente venuti a
contatto con Plasmodium (e quindi non hanno sviluppato
immunità), possono morire in pochissimo tempo per
malaria cerebrale(eritrociti parassitati vengono sequestrati
nel microcircolo cerebrale).
In altri soggetti, il numero elevatissimo di parassiti presenti in
circolo causa fenomeni di adesione delle emazie, intasamento
del letto capillare (provocato da emazie, piastrine, leucociti e
pigmento malarico), rilascio di detriti cellulari tossici con
danni soprattutto a livello del sistema nervoso, del fegato e
del rene.
In assenza di trattamento, la mortalità è fino al 20% in soggetti
infettati da P. falciparum.
Plasmodium e sistema immune
l’infezione induce la produzione di anticorpi, verso merozoiti
e schizonti, che sono in grado di controllare il numero dei
parassiti.
Vengono attivati i fagociti, e i macrofagi attivati partecipano
alla distruzione di eritrociti infetti (modificati) e di merozoiti
ricoperti di anticorpi
La localizzazione intracellulare e la molteplicità delle
forme nel corso del ciclo biologico permettono di
“eludere”ilsistema immune.
L’effetto immunodepressivo di Plasmodium (dovuto
alla attivazione aspecifica dei linfociti B con produzione
anomala di anticorpi) è responsabile della incapacità
dell’ospite di montare una risposta immune efficace
specifica e, spesso, anche verso altri microrganismi.
L’immunità cellulo-mediata gioca un ruolo attivo.
Nei soggetti immuni si ha elevata produzione di IgG
specifiche verso antigeni come le proteine
dello sporozoite.
La risposta anticorpale (IgG) sembra essere fondamentale
per la protezione e i soggetti non immuni che si recano
nelle aree endemiche sono particolarmente vulnerabili.
Sono attualmente in fase di studio vaccini verso tre fasi
del parassita:
gametocita, sporozoita, e merozoita intra-eritrocitario
ma, a tutt’oggi, non esistono vaccinazioni efficaci.
“Malaria oloendemica”: quando più del 75% dei
bambini è infetto.
In queste condizioni diffusione e frequenza della
esposizione a Plasmodium garantiscono uno stato
di immunità “sufficiente” a contenere la gravità
dell’infezione (Semi-immunità o Premunizione)
Edema, nefrosi
Terapia:
-Clorochina (meccanismo ?. It mildly
-suppresses the immune system)
- primachina (cura radicale e antigametocitica).
stem
Recentemente si sono selezionati ceppi di Plasmodium
resistenti alla clorochina. In alternativa sono impiegati
meflochina, pirimetamina/ sulfadoxina (FansidarR),
chinina, chinidina, alofantrina
È importante la terapia di supporto (riposo, controllo
della febbre, controllo dell’equilibrio dei liquidi, etc.)
Some of the drugs to treat
malaria such as chloroquine,
atovaquone, and proquanil;
require users to be cautioned
about possible side effects,
which include hallucinations
(Gerard et al., 664).
• Come tutte le specie appartenenti al genere Anopheles, i
vettori di malaria sono attivi tra il crepuscolo e l'alba;
questo vuol dire che, in zona di endemia, il rischio di
ricevere una puntura infettante è essenzialmente notturno.
• Tutte le femmine di zanzara hanno bisogno di effettuare
periodicamente un pasto di sangue per poter maturare le
uova.
• Le specie anofeliche vettrici di malaria mostrano una
specifica preferenza per l'uomo e sono pertanto dette
"antropofile".
• Le zanzare sono attratte dall'uomo seguendo degli
stimoli, che variano secondo la distanza, e che
sono percepiti da organi di senso posti sulle
antenne.
• L'odore individuale, costituito da varie sostanze
emesse con la sudorazione, è il primo ad essere
percepito (20-30 m di distanza), seguito dalla C02
emessa con la respirazione (10-20 m); a distanza
ravvicinata la zanzara è guidata da stimoli visivi,
dall'umidità e dal calore emanato dal corpo
umano.
• Comportamenti adeguati ad evitare la puntura di
zanzare vanno sempre adottati in zona di endemia
malarica, anche a supporto della chemioprofilassi.
• Soggiornando all'aperto dopo il tramonto, è
opportuno utilizzare indumenti di colore chiaro,
con maniche lunghe e calze spesse; le zanzare
infatti sono attratte dai colori scuri su cui è anche
più difficile individuarle. Le rimanenti parti
esposte possono essere protette con prodotti
insetto-repellenti.
Profilassi anti malaria
• profilassi: i farmaci antimalarici devono essere assunti almeno una
settimana prima del viaggio (per consentire il raggiungimento di
un’idonea concentrazione plasmatica) e continuati con regolarità durante
tutto il soggiorno e per quattro settimane dopo aver lasciatola zona a
rischio
• . La profilassi con farmaci da assumere giornalmente (proguanil,
doxiciclina, atovaquone+proguanil) va iniziata il giorno prima della
partenza
•
Atovaquone and cycloguanil (an active metabolite of proguanil) are active against the
erythrocytic and exoerythrocytic stages of Plasmodium spp- Atovaquone is a selective
inhibitor of parasite mitochondrial electron transport)
• La prosecuzione della profilassi, usualmente fino a quattro settimane dopo
il rientro, è in relazione al ciclo del Plasmodium falciparum: nel caso di
una puntura infettante alla fine del soggiorno,le quattro settimane
forniscono un buon margine di sicurezza (anche se non assoluto) rispetto
all’incubazione.
Vaccini
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Bersagli dei Vaccini:
Stadio Pre-eritrocitario
- Prevenire l’infezione
- Ridurre la malattia
Stadio ematico:
- Prevenire la malattia
Blocco della trasmissione:
- Prevenire la trasmissione
Blocco della trasmissione
• Controllo dell’epidemie
• Controllo della malaria in aree endemiche
minori
• Combinazione di vaccini per impedire la
comparsa di mutanti.
Riduzione della malattia
• Utilizzare antigeni presenti sulla superficie
dei merozoiti e schizonti
• Anticorpi diretti contro epitopi che sono
conformazionali e ceppi specifici.
• Target: bambini in aree endemiche
• Peptidi sintetici: MSP3,GLURP derived from
P. falciparum Glutamate-rich protein (GLURP) genetically coupled to P. falciparum
Merozoite surface protein 3 (MSP3) was produced in Lactococcus lactis as a secreted
recombinant GLURP–MSP3 fusion protein.
• Proteine ricombinanti: MSP1-42, Protection Induced
by Plasmodium falciparum MSP142 Is Strain-Specific, Antigen in complete
Freund ‘s adjuvant
Prevenzione della malattia
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Protezione dalla puntura di zanzara
Potenziali vaccini per i viaggiatori
Vaccini allestiti con VLP
Vaccini a DNA
Vettori virali