O. C. San Bortolo Vicenza
Epilessia e gravidanza
Gianola Stenta
Centro Epilessie O.C. San Bortolo
Vicenza, 9 maggio 2012
L’epilessia è la patologia
neurologica più frequente in
gravidanza dopo l’emicrania
1/200 donne gravide è affetta da
epilessia
L’epilessia nella donna pone problemi
specifici in relazione alle diverse tappe della
vita, che possono essere affrontati in modo
ottimale solo tramite un approccio
multidisciplinare con neurologi, ostetrici,
ginecologi, neonatologi e anestesisti
Linee guida epilessia e gravidanza
Delgado-Escueta AV e Janz D, Neurology 1992
International League Against Epilepsy Epilepsia 1993
American College of Obstetricians and Gynecologist Int J Gynaecol Obstet 1997
American Accademy of Neurology Neurology 1998
UK WWE Guidelines Development Group Seizure 1999
Scottish Intercollegiate Guideline Network 2003
UK National Institute for Clinical Excellece 2004
• L’importanza di assicurare un buon controllo
dell’epilessia in gravidanza è sostenuta
dall’osservazione di una maggiore mortalità materna
tra le donne con epilessia rispetto alla popolazione
generale (Adab 2004)
• Le crisi convulsive possono causare bradicardia
fetale grave e persistente (Teramo 1982)
• Gli stati di male epilettico possono determinare
morte endouterina del feto (EURAP, 2006)
Temi più dibattuti
• Frequenza delle crisi durante la gravidanza
• Effetto delle crisi sulla gravidanza e sul feto
• Effetto dei farmaci antiepilettici (FAE) sullo
sviluppo fetale
• Modalità del parto
• Allattamento
Gravidanza e frequenza delle crisi
• Aumento di crisi: 15-37%
• Diminuzione di crisi: 13-15%
• Invariata: 50-80%
Fattori predittivi di incremento delle crisi
• La correlazione tra peggioramento del controllo
clinico e tipo di crisi sembra esistere
soprattutto in pazienti con crisi focali (EURAP,
Neurology 2006)
• Crisi frequenti prima della gravidanza tendono
a peggiorare il rischio di crisi in percentuali
variabili fino a circa la metà dei casi
Aumento della frequenza delle crisi
Modificazioni ormonali proprie della gravidanza
Modificazioni metaboliche
Variazione di farmacocinetica dei FAE
Disturbi del sonno
Ridotta compliance
• Un buon controllo delle crisi prima della
gravidanza, soprattutto se protratto, ha un effetto
protettivo nei confronti del rischio di
peggioramento
• Alcuni studi riportano crisi durante il travaglio o
nell’immediato post-parto (2.5% dei casi)
• La frequenza dello stato di male durante la
gravidanza è stimata intorno all’1%
Fattori che influenzano la
farmacocinetica dei FAE in
gravidanza
Aumento di peso
Ritenzione di liquidi
Aumento del volume plasmatico
Riduzione della protidemia
Aumento dell’escrezione renale
Aumento della capacità metabolica epatica
Possibile metabolismo fetale e placentare dei FAE
Variazioni di concentrazione dei FAE
in gravidanza
RIDUZIONE
QUOTA TOT.
RIDUZIONE
QUOTA
LIBERA
CBZ
-30%
-10%
PHT
-60%
-20%
VPA
-30%
MINIMA
PB
-30%
-20%
LEV
-40-50%
/
OXC
-30-50%
/
LTG
-30-75%
/
TPM
-30-35%
/
FAE
Epilessia e complicanze ostetriche
L’epilessia è stata associata in passato ad
un aumento di complicanze ostetriche:
•
•
•
•
•
•
Abortività
Ipertensione arteriosa
Preeclampsia
Emorragie antepartum
Parto pretermine
Taglio cesareo
Epilessia e complicanze ostetriche
• L’incidenza di complicanze ostetriche, in donne
con epilessia che assumono FAE, è sovrapponibile
a quello della popolazione generale
• Le donne con epilessia che fumano hanno un
sostanziale aumento del rischio di contrazioni
premature e di parto prematuro
Harden, 2009
Effetti delle crisi sul feto
FAE e rischio di malformazioni congenite
• L’epilessia materna è associata a un rischio
globale di difetti alla nascita 2-3 volte
superiore rispetto alla popolazione generale
• L’incidenza di malformazioni congenite nella
popolazione generale è del 2-3 %
• Nelle donne in monoterapia: 4-6 %
• Nelle donne in politerapia: 8-10%
FAE e rischio di malformazioni congenite
• Il rischio di malformazioni aumenta se vi è una
storia familiare positiva per malformazioni
(suscettibilità genetica all’effetto teratogeno dei
FAE)
• L’assunzione di FAE non rappresenta una
controindicazione a iniziare e portare a termine
una gravidanza
FAE e rischio di malformazioni congenite
FAE e rischio di malformazioni congenite
• Registri nazionali generici (data base di
prescrizione farmaci-Finlandia/registri delle
nascite)
• Registri dedicati Epilessia e ai FAE
- industrie farmaceutiche
- Indipendenti: UK 6200
Eurap 16.000
Nordamericano 6.100
Australiano 1.300
FAE e malformazioni più frequenti
• Cardiopatie congenite
• Schisi oro-facciali
• Ipospadie e difetti di riduzione degli arti
• Difetti del tubo neurale (DTN)
FAE e malformazioni più frequenti
Tipo di malformazione e farmaco
FAE e rischio di malformazioni
congenite
• Nessuno dei FAE può essere ritenuto sicuro
• Segnalato un maggior rischio per VPA rispetto a
CBZ e altri FAE
• Rischio specifico di DTN del 1-2 % con acido
valproico e di 0,5-1% con CBZ
• Maggior rischio di cardiopatie per esposizione a
barbiturici
• Il rischio di anomalie è maggiore in donne che
assumono una politerapia e se la politerapia
comprende il VPA
FAE e rischio di malformazioni congenite
• Effetto teratogeno dose dipendente per alcuni
FAE:
VPA (dosi >1000 mg/die)
LTG ( dosi > 300 mg/die)
Rischio teratogenesi cognitiva: sviluppare un QI
verbale ai limiti inferiori della norma in bambini
esposti in gravidanza (VPA-DTH-PB e
politerapia)
FAE – effetti sull’accrescimento
fetale
• Segnalato un rischio due volte superiore a tassi
attesi per SGA (neonati piccoli per epoca
gestazionale)
• Il rischio di ritardo di crescita è segnalato per PTH,
PB, Primidone, CBZ e politerapie
• Segnalazione di correlazione tra dose di PB e < di
accrescimento fetale
FAE e rischio di morte perinatale
• Non c’è un sostanziale aumento di rischio di
morte perinatale in neonati di donne con
epilessia (da Harden 2009)
FAE e punteggio Apgar
• I neonati di donne con epilessia esposti a
FAE hanno un aumento di rischio, due volte
superiore al tasso atteso, di avere un
punteggio Apgar < a 7 al 1° minuto
Nuovi FAE e malformazioni
• Caratteristiche più favorevoli
• Basso o nessun legame con le proteine
plasmatiche
• Basso potenziale di interazione con gli altri
farmaci
• Non hanno dimostrato un potenziale teratogeno
negli animali (tranne topiramato e vigabatrin)
• Esperienza clinica è in evoluzione
IL FARMACO MIGLIORE E’ QUELLO
CHE MEGLIO DI OGNI ALTRO E’ IN
GRADO DI EVITARE LE CRISI,
SOPRATTUTTO QUELLE DI TIPO
CONVULSIVO
Raccomandazioni – Linee guida
• Epoca pre-concezionale
• Gravidanza
• Parto
• Puerperio
Fase I° - epoca preconcezionale
• Rivalutare la diagnosi
• Programmare la gravidanza nelle donne che
assumono FAE
• Assicurare il counseling
• Ottimizzare la terapia (FAE più efficace,
possibilmente in monoterapia, alla dose minima
efficace)
• Individuare la concentrazione plasmatica
individuale ottimale di riferimento del FAE
• Valutare rapporto rischio beneficio prima di
sostituire una eventuale terapia efficace con VPA
con un FAE di efficacia comparabile
• Evitare l’impiego di acido valproico in donne con
anamnesi familiare di DTN
• Sospensione graduale della terapia: valutare
rischio/beneficio di una sospensione della terapia in
donne che non presentino crisi da almeno due anni
o presentino solo rare crisi e non convulsive
• Prescrive acido folico a tutte le donne esposte alla
possibilità di una gravidanza
• Dose ottimale varia tra 0,4-0,5 mg /die a 5 mg / die
(in donne che assumono acido valproico e CBZ)
Fase II: gravidanza monitoraggio
• Il piano sanitario nazionale prevede:
Tre esami ecografici del feto di primo livello:
alla 10°- 13° settimana
alla 20°- 22° settimana
alla 30°- 34° settimana
Fase II: gravidanza monitoraggio
Si suggerisce di considerare anche i seguenti
controlli ecografici di II° livello:
- Entro la 13° settimana:
Translucenza nucale (TN): come indicatore di rischio
di cardiopatia, DTN, cromosomopatie
- Alla 18-20° settimana: Ecografia morfologica con
particolare attenzione al massiccio facciale, alla
colonna vertebrale e al cuore
- Dopo la 20° settimana eseguire eco-color doppler
cardiaco
Fase II: gravidanza monitoraggio
• Determinare mensilmente le concentrazioni
plasmatiche: lamotrigina, monidrossiderivato
della oxcarbazepina e fenobarbitale derivato
da primidone
• Ogni tre mesi e nell’ultimo mese di
gravidanza quello degli altri FAE
• Determinare la concentrazione libera di
fenitoina e acido valproico
Fase II: gravidanza monitoraggio
• Controllare la concentrazione plasmatica dei
FAE:
scarsa compliance
variazioni cliniche rilevanti
modificazioni di posologia
Fase II: gravidanza monitoraggio
• Frazionare la posologia giornaliera dei farmaci in
diverse assunzioni nell’arco delle 24 ore
• Aumentare la dose dei FAE solo se necessario per
fronteggiare un peggioramento delle crisi o se si
ritiene che un abbassamento delle concentrazioni
plasmatiche, esponga la paziente a un rischio
significativo di recidiva di crisi
Fase II: gravidanza monitoraggio
• Somministrare 10 mg die di Vitamina K alle
gestanti che assumono FAE induttori nell’ultimo
mese di gravidanza per prevenire rischi emorragici
nel neonato
• Somministrare alle gestanti che assumono FAE
induttori beclometasone (48 mg) se sussiste
rischio di una nascita prematura come
prevenzione della sindrome da distress
respiratorio neonatale
PARTO ED EPILESSIA
LA PRESENZA DI SOLA
EPILESSIA NON DEVE
ESSERE CONSIDERATA
UNA CONTROINDICAZIONE
ALL’ESPLETAMENTO DEL
PARTO PER VIE NATURALI
Parto ed epilessia
• Alla donna epilettica possono essere offerti
gli stessi metodi di riduzione del dolore in
travaglio che vengono proposti alle altre
donne compresa l’anestesia peridurale
Parto ed epilessia
• I FAE devono essere presi regolarmente durante il
travaglio e dopo il parto
• Non esistono controindicazioni all’analgesia
peridurale
• Non vi sono indicazioni specifiche riguardanti il tipo
di anestesia in caso di taglio cesareo
• Non vi sono controindicazioni all’uso di
prostaglandine per l’induzione del parto e in caso di
aborto terapeutico
Indicazioni al taglio cesareo
• Indicazioni elettive o d’urgenza valide per la
popolazione generale
• Crisi generalizzate o crisi parziali complesse
subentranti che riducano la collaborazione
della paziente
• Malformazioni vascolari cerebrali a rischio di
sanguinamento
Puerperio - raccomandazioni
• Evitare le carenze di sonno
• Suggerire misure preventive per la cura e il
trasporto del bambino
• Determinare le concentrazioni plasmatiche dei
FAE alla 2°- 4°-12°settimana dopo il parto
• Lamotrigina, monidrossiderivato della
oxcarbazepina e fenobarbitale devono essere
monitorati ogni 4-5 gg per 2-3 settimane
Epilessia ed allattamento
Incentivare l’allattamento
L’assunzione di FAE non deve essere
considerata una controindicazione
assoluta all’allattamento
Epilessia ed allattamento
La quantità di farmaco che dal plasma passa nel
latte dipende da:
- Concentrazione plasmatica nella madre
- Proprietà chimico fisiche del farmaco
- Entità del legame proteico
La quantità di farmaco trasferita attraverso il latte
è inferiore rispetto a quella trasferita per via
placentare
Concentrazione FAE
Latte/Plasma
FAE
[L] / [P]
PB
0.4-0.6
PRM
0.8
ESM
0.8
PTH
0.13
CBZ
0.2-0.6
VPA
0.1
OXC
0.5
LTG
0.6
TPM
0.8
LEV
1
Epilessia ed allattamento
• Carbamazepina, fenitoina, valproato: sicuri
• Fenobarbital/primidone: non sicuri
• Lamotrigina: cautela
• Levetiracetam: non segnalati effetti tossici
• Topiramato, oxcarbazepina, zonisamide: non
sicuro
Epilessia ed allattamento
• Se concentrazioni dei FAE devono essere
mantenute alte per ottenere il controllo delle crisi
potrebbe essere utile alternare l’allattamento
materno con latte artificiale
• Attenzione a: sedazione, irrequietezza, scarsa
suzione e accrescimento, danno epatico, tremore,
piastrinopenia
• Astinenza per alcuni FAE se l’allattamento è
interrotto bruscamente
CONCLUSIONI
La maggior parte delle donne
con epilessia partorisce
bambini perfettamente sani
CONCLUSIONI
Per permettere una gravidanza
tranquilla e un regolare decorso
neonatale nella maggior parte delle
donne con epilessia è importante un
consapevole coinvolgimento della
donna e la presenza di un team di
specialisti che lavorino in stretta
comunicazione
“Essere una donna con epilessia non è
come essere un uomo con epilessia”
P. Crawford, Epilepsia 2005
Grazie per l’ascolto
