Lezioni Prof SCARPA:Fisiopatologia della amiloidosi

PROCESSI REGRESSIVI DELLA MATRICE
EXTRACELLULARE
Accumulo anomalo di molecole di varia natura nella matrice extracellulare
↓
Disorganizzazione del tessuto interstiziale
↓
Perdita di funzionalità dell’interstizio
Rallentato traffico molecolare
Alterato microambiente
Alterati scambi parenchima/sangue
↓
Compressione e malnutrizione delle cellule del parenchima
Danni strutturali e funzionali al parenchima
Atrofia
↓
Necrosi
Degenerazioni extracellulari
• Fibrosi
• Connettivo fibroso
• Connettivo sclerotico
• Amiloidosi o beta-fibrillosi
• Collagenopatie (patologie molecolari del collagene)
Fibrosi – Connettivo fibroso
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Aumentata deposizione di collageni interstiziali
Aumento di legami crociati tra le molecole di collagene
Aumentata glicosilazione delle proteine extracellulari
Evoluzione da fibrosi verso connettivo fibroso
Determina insufficenza d’organo
•
-
Conseguente a:
perdita tessuto da necrosi
processi flogistici cronici
deposizione sostanze estranee (asbestosi)
Connettivo sclerotico
Senescenza tessuto connettivo
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Senescenza fibroblasti → blocco della replicazione
Arresto progressivo di sintesi elastina
Diminuzione sintesi glicoproteine
Diminuzione turn-over collagene
Diminuzione di quantità ed attività delle collagenasi
Aumento totale dei collageni → condizione fibrotica
Senescenza dei collageni con formazione di legami crociati
intermolecolari
• Diminuzione dei proteoglicani idrofili ed aumento dei proteoglicani
idrofobi
• Perdita di idratazione tissutale
• Rallentato scambio di metaboliti e cataboliti
AMILOIDOSI o BETA-FIBRILLOSI
• Patologia determinata da accumulo generalmente extracellulare di
amiloide - materiale beta-fibrillare
• Serie di patologie multi-organo, possono essere sistemiche o
localizzate
• Forme sistemiche coinvolgono soprattutto rene-miocardio-fegatomilza con aumento delle dimensioni dell’organo
• Eterogeneità clinica
• Danno tissutale da accumulo extracellulare di amiloide che provoca
atrofia→necrosi→perdita di funzione del parenchima
Amiloide
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Materiale caratterizzato dalla conformazione beta fibrillare
Composizione prevalentemente proteica con associazione di GAG
Composizione biochimica eterogenea (diversi precursori)
Materiale insolubile, inerte, scarsamente antigenico e resistente alla
degradazione enzimatica
Microscopia ottica
Materiale omogeneo, eosinofilo, ialino, pas positivo, colorabile con Rosso
Congo, birifrangente
Microscopia elettronica
Fibrille rigide, lineari, omogenee
Arteria da paziente con Amiloidosi colorata con Rosso Congo
Analizzata con A - luce normale
B - luce polarizzata
ACCUMULO DI AMILOIDE AL MICROSCOPIO ELETTRONICO
Composizione biochimica amiliode
1. Componente proteica fibrillare
• Conformazione beta fibrillare costante: due catene polipeptidiche
avvolte a spirale e organizzate a foglietto ripiegato
• Composizione biochimica variabile
• Deriva spesso da precursori proteici con un ruolo fisiologico
• Resistente alle proteasi
2. Componente proteica globulare plasmatica
• Glicoproteina globulare (amiloide P sierica)
3. Glucosaminoglicani
• Hanno funzione di legame tra le due componenti proteiche
• Frequente eparan solfato della membrana basale
CLASSIFICAZIONE AMILOIDOSI
A. PRIMARIE SISTEMICHE
• Eredo-familiari
• Da emodialisi
A. SECONDARIE SISTEMICHE
• Reattive
• Immunocitiche
A. LOCALIZZATE
• Endocrine
• Senili
• Cerebrali
AMILOIDOSI REATTIVA
AMILOIDOSI IMMUNOCITICA
A. Sistemica eredo familiare
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Febbre mediterranea familiare
Polineuropatia amiloidea familiare
Patogenesi è nella mutazione puntiforme della transtiretina
(prealbumina) in val met30 → proteina trasformata è amiloidogenica
→ degradazione parziale → deposizione fibrille
A. Sistemica da emodialisi
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Componente proteica delle fibrille è costituita da beta2-microglobulina
Alta affinità con collagene
Presenza in 10% pazienti emodializzati
Alterazioni anatomo-funzionali
delle amiloidosi sistemiche
• Fasi iniziali associate a depositi focali vasali-perivasali con danno alla
membrana basale endoteliale. Successivamente la deposizione si
estende a tutto l’interstizio.
• Organomegalia di rene-fegato-milza-lingua-miocardio.
• Iperazotemia e proteinuria. Presenza dei precursori dell’amiloide nel
sangue e nelle urine.
• Danni renali: insufficenza renale cronica, sindrome nefrosica.
• Danni cardiaci: insufficenza cardiaca, aritmie, cardiopatie.
• Danni epatici e splenici.
AMILOIDOGENESI
A. Localizzate endocrine
•
Patogenesi è data dal deposito locale di polipeptidi ormonali prodotti in
eccesso in corso di patologie endocrine
•
Associate ad adenocarcinoma midollare tiroideo (calcitonina),
insulinoma (insulina), diabete mellito tipo 2 (amilina)
A. Localizzate senili
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Localizzazione cardiaca e cerebrale
A. Localizzate cerebrali
• Malattie neurodegenerative. Uniche forme con deposito di amiloide
intracitoplasmatico oltre che extracellulare.
• Morbo di Alzheimer
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Encefalopatie trasmissibili o malattie da prioni
Encefalopatia spongiforme bovina (BSE)
Sindrome di Creutz Felt-Jakob
Kuru
Morbo di Alzeheimer
Precursore dell’amiloide APP è una glicoproteina beta transmembrana
In Alzeheimer familiare c’è mutazione puntiforme della beta proteina con
alterazione strutturale
In Alzeheimer sporadico parziale proteolisi di APP da parte di secretasi
↓
Demolizione della beta proteina in frammento di 36-43 aminoacidi Aβ
(amyloid beta)
↓
Deposizione in ammassi neurofibrillari intraneuronali
Deposizione in placche senili
Deposizione perivascolare su arteriole cerebrali
↓
Danno, atrofia e necrosi neuroni
Sindrome di Down
Dopo 40 anni demenza con lesioni cerebrali simili a quelle dell’Alzeheimer
Lesioni cerebrali in comune con Alzeheimer: beta glicoproteina
transmembrana APP trascritta da gene nel cromosoma 21
Patogenesi da eccesso trascrizione beta proteina dal cromosoma 21
Encefalopatie trasmissibili-malattie da prioni
Disordini neurodegenerativi conseguenti ad infezione con proteina
prionica e successiva alterazione della conformazione della
corrispondente proteina prionica normale
Patogenesi da infezione prionica
↓
Interazione con proteina prionica normale all’interno della membrana
plasmatica dei neuroni codificata da gene in cromosoma 20
↓
Conversione conformazionale
↓
Proteina prionica modificata diventa resistente alla proteolisi
↓
Accumulo ed organizzazione in beta fibrille
↓
Aggregazione nei depositi neurofibrillari