lezione utilizzo ricerca 2 completo
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CAF Case Management in Infermieristica e Ostetricia Prof. Paolo Chiari AA 2013/2014 Ricerca infermieristica Evidenze • m.youtube.com/watch?feature=youtu.be&v =QUW0Q8tXVUc&desktop_uri=%2Fwatch %3Fv%3DQUW0Q8tXVUc%26feature%3 Dyoutu.be Obiettivo del corso Individuare i contributi che la ricerca di tipo sperimentale e osservazionale possono fornire al miglioramento della pratica professionale . Contenuti del corso • • • • • • • • La logica della ricerca scientifica I passi fondamentali della ricerca Il quesito di ricerca: domanda o ipotesi Gli obiettivi e le variabili L’RCT Lo studio di coorte Lo studio caso-controllo Lo studio trasversale Esempio Indagine scientifica … è un processo attraverso cui i dati osservabili e verificabili del mondo che ci circonda sono raccolti attraverso i sensi, per descrivere, spiegare e prevedere gli eventi. Verifica della realtà (Ricerca) Iniettare insulina attraverso i vestiti è sicuro e conviene? Mondo empirico (pratica) - 42 pazienti, randomizzati a iniettarsi insulina attraverso i vestiti o dopo disinfezione con alcool (A. Gilli – W. Jackson, 2002) - dopo 20 settimane, nessuna differenza per leucociti, neutrofili, emoglobina glicosilata, reazioni cutanee Fleming et al. The safety of injecting insulin through clothing. Diabetes care 1997; 20: 244-7. Esempio Verifica della realtà (Ricerca) Mondo empirico (pratica) Lavaggio chirurgico delle mani, guanti sterili, tecniche asettiche, clorexidina e cetrimide, kit sterile, lidocaina sterile, acqua sterile palloncino Il paradigma positivista Sperimentazione clinica Carapeti et al, 1994 156 pazienti cateterismo a breve termine nel preoperatorio Cateterismo pulito con acqua e sapone, guanti non sterili, tecnica asettica, acqua di rubinetto, no kit sterile, lubrificante, palloncino acqua di rubinetto Il paradigma che ha dominato la ricerca infermieristica per decenni è definito positivismo Il positivismo affonda le sue radici nel pensiero del 19° secolo, sulla scorta di filosofi come Newton e Locke, e discende da un movimento culturale più ampio (modernismo), in cui sono esaltate razionalità e scienza. Rimozione del catetere dopo 24-48 h nessuna differenza tra i due gruppi Il paradigma positivista Il paradigma positivista Un assunto fondamentale del pensiero positivista è che là fuori esiste una realtà che può essere studiata e conosciuta (per assunto s’intende un principio alla cui veridicità si crede senza necessità di dimostrazione o conferma). L’assunto relativo al determinismo poggia sulla credenza dei positivisti, secondo cui i fenomeni non sono casuali, bensì indotti da cause antecedenti. Se una persona è colta da ictus, lo scienziato che coltiva la tradizione positivista presuppone che sussistano una o più cause potenzialmente identificabili. I sostenitori del positivismo assumono che la natura sia ordinata e regolare e che una realtà esista indipendentemente dall’osservazione umana. In altre parole, presumono che il mondo non sia una mera creazione della mente umana . Nell’ambito del paradigma positivista, gran parte dell’attività di ricerca è finalizzata a comprendere le cause sottostanti dei fenomeni naturali. Il paradigma positivista Il paradigma post-positivista In virtù della loro fede nella realtà oggettiva, i positivisti premiano l’obiettività. Il loro approccio prevede il ricorso a procedure ordinate e metodiche, affiancate da controlli rigorosi sulla situazione della ricerca, per testare ipotesi sulla natura dei fenomeni oggetto di studio e sulle relazioni tra di essi. Il rigido pensiero positivista è stato contestato e alterato: pochi ricercatori aderiscono ai principi del positivismo puro . I post-positivisti credono ancora nella realtà e cercano di comprenderla, ma riconoscono l’impossibilità di una totale obiettività. Ciononostante, considerano l’obiettività come uno scopo da raggiungere e si sforzano di mantenere il più possibile la neutralità e l’imparzialità. Metodo scientifico Il paradigma post-positivista • … consta di varie fasi che sono rappresentate dalla selezione e definizione di un problema, dalla formulazione delle domande di ricerca o delle ipotesi, dalla raccolta e analisi dei dati e dalla comunicazione dei risultati. I post-positivisti, inoltre, riconoscono l’esistenza di impedimenti alla conoscenza piena della realtà e tendono, quindi, alla ricerca di evidenze probabilistiche, vale a dire, comprendere in che cosa consiste probabilmente il vero stato di un fenomeno, con un alto grado di verosimiglianza. • Due caratteristiche uniche del metodo scientifico sono l’obiettività e l’uso dei dati empirici. Questa posizione positivista modificata persiste come forza dominante nella ricerca infermieristica. Per semplicità, ci riferiremo ad essa come positivismo. (A. Gilli - W. Jackson, 2002) Metodo scientifico Processo di ricerca Caratteristiche specifiche: Metodo per acquisire e organizzare conoscenze nell’ambito di un contesto scientifico o di ricerca Obiettività Uso di dati empirici Riproducibilità Identificazione del problema Osservazione della situazione nel mondo reale (Nursing practice) Revisione della letteratura Identificazione del problema Il problema deve essere: Identificare il tema della ricerca (Topic) • Significativo Generare domande • Rilevante per i professionisti e per i pazienti • Ricercabile • Misurabile • Fattibile • Interessante per il ricercatore Problema di ricerca SCOPO DELLA RICERCA (Purpose) Obiettivi, domande o ipotesi Input da altri Esempi Esempi 1. Parlando a un corso di aggiornamento emerge che nei diversi reparti si gestisce il CVP in modo difforme: c’è chi eparina e chi usa la fisiologica, chi lo cambia ogni 3 giorni e chi lo lascia in situ fino all’insorgenza di eventuali problemi…. 2. La farmacia ci fornisce di nuovi connettori senz’ago per i Cateteri Venosi Centrali (CVC) perché la ditta dice che sono più sicuri anche se 5 volte più costosi per prevenire le infezioni… Chi ha ragione? Ci si può “fidare”? Identificazione dello scopo È necessario dichiarare l’obiettivo globale e intento della ricerca (purpose statement) “Scriverlo come affermazione dichiarativa o come domanda o come ipotesi”. (Brink-Wood, 2001) Formulazione di domande/ipotesi A partire dal problema identificato è possibile generare numerose domande e successivamente decidere quale sia quella prioritaria Domanda Il purpose statement include informazioni all’intento, al contesto ed ai soggetti coinvolti relative PROBLEMA Domanda Quesito di ricerca Domanda Formulazione di domande/ipotesi Si noti come da un problema si generano numerose possibili domande I diversi quesiti possono essere raggruppabili in 2 categorie: Conoscitivi se non si conosce il fenomeno Esempio Problema Ci accorgiamo con preoccupante “frequenza” di problemi ai talloni quando togliamo un gesso anche a pazienti giovani. Ipotesi di soluzioni se si conosce il fenomeno Qual è l’entità del fenomeno? Esempio • • Conoscitivi : – Qual è l’incidenza dei danni cutanei dopo un gesso? – Quali sono i fattori di rischio di sviluppare un danno cutaneo per una persona che ha un gesso? Ipotizzano soluzioni: – Fare un gesso con materiale sintetico diminuisce l’incidenza di danni cutanei rispetto a farlo con gesso tradizionale? – Mettere una maglia a contatto con la pelle diminuisce l’incidenza di danni cutanei rispetto a mettere solo cotone? – Applicare schiuma di poliuretano al tallone diminuisce l’incidenza di decubiti al calcagno? Formulazione di domande/ipotesi Un’ipotesi di soluzione deve necessariamente contenere la popolazione di riferimento, l’intervento e l’ipotesi Formulazione di domande/ipotesi Un quesito conoscitivo deve necessariamente contenere la popolazione di riferimento, il problema identificato e l’obiettivo Esempio Qual è l’incidenza (obiettivo) dei decubiti al calcagno (problema) nei pazienti con immobilizzazione all’arto inferiore (popolazione)? Identificazione delle variabili Definire il QUESITO a cui si vuole rispondere Identificare le VARIABILI da osservare Esempio L’uso dei connettori senza ago (needle less device) (intervento) riduce l’incidenza delle infezioni dei CVC (ipotesi) nei pazienti sottoposti a chemioterapia (popolazione) rispetto all’uso dei tappini in lattice (intervento)? Identificazione delle variabili Si definisce variabile una caratteristica misurabile che varia; in caso contrario si parla di costante Obiettivo della ricerca è capire come e/o perché una cosa varia e come le variazioni di una variabile sono in rapporto con le variazioni di un’altra Trasformarle affinché siano osservabili, analizzabili, quindi trovare la risposta al quesito misurabili, La variabile indipendente La variabile indipendente è quella che influenza le altre variabili (dipendenti) Negli studi sperimentali viene manipolata dal ricercatore Rappresenta “la causa” La variabile dipendente La variabile dipendente è quella che varia in funzione della variabile indipendente Tale variabile non può essere manipolata ma soltanto osservata Esempio Qual è l’incidenza dei decubiti al calcagno (variabile dipendente) nei pazienti con immobilizzazione all’arto inferiore (variabile indipendente)? L’uso dei connettori senza ago (needle less device) (variabile indipendente) riduce l’incidenza delle infezioni dei CVC (variabile dipendente) nei pazienti sottoposti a chemioterapia rispetto all’uso dei tappini in lattice (variabile indipendente)? Rappresenta “l’ effetto” Studi Randomizzati e Controllati Anatomia dell’RCT Outcome RANDOMISED = randomizzato, campione preso a caso No Outcome Gruppo Sperimentale CONTROLLED = controllato, raffrontato con un campione di controllo TRIAL = prova, studio, esperimento. Outcome Gruppo di Controllo Trial randomizzato e controllato No Outcome Studi senza gruppo di controllo Sono gli studi sperimentali considerati il “gold standard” per la valutazione dei trattamenti, grazie al loro disegno formulato in modo da minimizzare i bias rispetto ad altri disegni. Il trattamento sperimentale viene assegnato a tutti i pazienti eleggibili consecutivamente osservati. Sono ad esempio le serie di casi o gli studi di fase II. Negli RCT i membri del campione sono assegnati in modo randomizzato ai due gruppi: ciò consente di costituire due gruppi in cui i fattori prognostici, sia noti che non, sono equamente distribuiti, e che quindi sono identici ad eccezione del trattamento sperimentato. In assenza del gruppo di controllo, i benefici del trattamento sperimentale vengono misurati confrontando il decorso della malattia non trattata (o trattata con terapia standard). Effetto del trattamento nell’RCT L’effetto totale del trattamento è la somma del miglioramento spontaneo, delle risposte aspecifiche e della risposta specifica Effetto reale del trattamento Effetto placebo Aspettative ottimistiche Trials senza gruppo di controllo In una certa epoca storica hanno prodotto evidenze inconfutabili per trattamenti di drammatica efficacia in condizioni ad esito invariabilmente fatale/sfavorevole: • Insulina nel coma diabetico • Penicillina nella polmonite pneumococcica (o nella endocardite batterica) • Vitamina B12 nell’anemia perniciosa • Appendicectomia nell’appendicite acuta. Effetto Hawthorne (che induce il paziente a stare m eglio per la consapevolezza di essere parte di uno studio) Miglioramento spontaneo Copyright © 1996-1999 - GIMB E I possibili errori negli RCT Benché costituiscano gli studi più rigorosi, in essi la presenza di errori sistematici (bias) compromette la credibilità e l’autorevolezza dei risultati I bias possono essere: • Bias di selezione • Bias di accertamento • Bias di violazione del protocollo Bias di selezione-selection bias Se uno studio è realmente randomizzato, l’allocazione ai gruppi non può essere influenzata dai ricercatori o dai partecipanti allo studio. Con la randomizzazione a tutti i partecipanti dello studio sono date le stesse opportunità di essere assegnati a ciascuno dei gruppi di studio. Bias di selezione-selection bias Si verifica quando gli outcomes di uno studio sono influenzati dalle differenze sistematiche dei due gruppi di studio; queste ultime dipendono dalle modalità con cui le persone sono state selezionate a partecipare al trial o con cui sono state assegnate ai due gruppi. La prevenzione di questo tipo di bias si realizza con una corretta randomizzazione Bias di accertamento Si verifica quando i risultati o le conclusioni di un trial sono distorte dalla conoscenza relativa all’intervento a cui ogni partecipante è stato sottoposto. Questo tipo di errore può essere determinato da chi eroga l’intervento, dai soggetti studiati, dai ricercatori che valutano o analizzano gli outcomes e da coloro che scrivono l’articolo descrivente il trial. Bias di accertamento Il miglior modo per evitare questo bias è mantenere le persone coinvolte nello studio non a conoscenza dell’assegnazione dei soggetti al gruppo sperimentale o a quello di controllo, realizzando quella che è detta cecità Bias di violazione del protocollo Tutti i pazienti inclusi inizialmente nello studio dovrebbero essere considerati anche nella formulazione delle conclusioni all’interno del gruppo di assegnazione. Ciò si rende necessario in presenza di soggetti che hanno abbandonato lo studio, che si sono persi durante il follow up o che non hanno seguito il protocollo di trattamento (crossover). Se venissero considerati solo i risultati di coloro che hanno finito lo studio si potrebbe sovrastimare l’efficacia del trattamento. Per questo l’analisi dei dati deve essere effettuata secondo l’intention to treat. La generalizzabilità degli RCT Gli end points misurati possono essere: Surrogati Clinicamente rilevanti L’efficacia negli studi I dati all’interno degli studi possono riguardare variabili continue (glicemia, temperatura, pressione, colesterolemia) o variabili discrete o dicotomiche (vivo o morto, frattura o non frattura, guarito o non guarito). Variabili continue Variabili discrete I ricercatori riportano l’intervallo di valori nel quale si modificano i parametri in seguito all’intervento, confrontando le medie o le mediane dei valori I ricercatori riportano la frequenza con cui si verifica l’evento Misure di efficacia nei trials Nella lettura degli studi troveremo indicate diverse misure di efficacia. La comprensione del loro significato, l’interpretazione del loro valore e della loro precisione servono per capire la forza e la direzione dell’associazione che vi è tra trattamento e outcome (e quindi di capire se l’intervento è efficace e in che misura). Esempio - variabili continue Cullen l, et al. Nebulized lidocaine decrease the discomfort of nasogastric tube insertion: a randomized, doubleblind trial. Ann Emerg Med 2004; 44: 131-7. La somministrazione di lidocaina nebulizzata prima dell’inserimento del sondino naso gastrico riduce il discomfort del paziente? Popolazione: adulti da sottoporre a posizionamento del SNG in pronto soccorso Intervento: nebulizzazione di lidocaina Confronto: nebulizzazione di soluzione fisiologica Outcome: disagio misurato attraverso una scala visuale analogica (misura continua), difficoltà di inserimento del sondino (misura continua), complicanze (sanguinamento, vomito, impossibilità di passaggio, dispnea–misure discrete). Esempio - variabili continue Outcome Lidocaina Placebo Differenza (IC 95%) 37.7 59.3 26.6 (5.3 a 38.0) Disagio riferito (media dei punteggi della scala visuale analogica) Difficoltà percepita dall’infermiere nell’inserimento del SNG Misure di efficacia-outcomes discreti Il primo passaggio per esaminare le diverse misure di efficacia consiste nel tabellare i dati. Evento Sì Evento No Gruppo 2 2 0 (-1 a 1) sperimentale Gruppo di controllo Sanguinamento nasale 17% 0 17% (3,5-31) Vomito 10% 0 10%(-0,7-21) Misure di efficacia-outcomes discreti Frequenza (o rischio) nel gruppo sperimentale a EER = -----------a+b Frequenza (o rischio) nel gruppo di controllo c CER = -----------c+d La EER indica con che frequenza l’evento si è verificato nel gruppo sperimentale La CER indica con che frequenza l’evento si è verificato nel gruppo controllo ARR = CER - EER Misura assoluta Riduzione Rischio Relativo ARR RRR = ------------- o (1 – RR) CER Misura relativa b a+b c d c+d a+c b+d Misure di efficacia-outcomes discreti Rischio Relativo a -------------a+b RR = ------------ = ------------c CER -------------c+d EER Dal rapporto tra EER e CER si ottiene il rischio relativo che indica il rischio di manifestare l’evento negativo nel gruppo sperimentale rispetto a quello del gruppo di controllo. Se l’intervento ha un effetto benefico RR<1 Se peggiora l’esito RR>1 Se non c’è differenza RR=1 Misura relativa Misure di efficacia-outcomes discreti Riduzione Rischio Assoluto a La riduzione del rischio assoluto indica l’esatta espressione di quanto si riduca la frequenza degli eventi negativi con il trattamento sperimentato. La riduzione del rischio relativo indica con che proporzione. diminuisce il rischio con il trattamento sperimentato I difetti di RRR e ARR La RRR è di nuovo una misura relativa, che non indica la frequenza dell’evento negativo. Al contrario ARR è espressione di questa misura ma, essendo un numero decimale, non è facile da ricordare. Per questo motivo, la misura che rende al meglio l’importanza clinica dell’associazione tra trattamento ed outcome è il NNT. Misure di efficacia-outcomes discreti NNT e NNH NNT = Number Needed to Treat Il numero dei pazienti da trattare indica il numero di persone necessario da trattare per evitare un evento negativo. Si tratta di un valore espresso con numeri interi (quindi più facile da ricordare). Tanto più è piccolo, tanto maggiore è l’efficacia clinica del trattamento; tanto più è grande, tanto più è modesta l’efficacia del trattamento. Number Needed to Treat 1 NNT = ---------ARR Misura assoluta Quando il trattamento produce danni anziché benefici, il valore di ARR diventa negativo ed anche il NNT si presenta con il segno “-”. Il NNT negativo si legge NNH in quanto il trattamento produce un danno. NNH = Number Needed to Harm Esempio Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four montly oral vitamin D3 supplementation on fracutres and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003; 326:469-72. La somministrazione di un integratore di Vitamina D3 per via orale riduce l’incidenza di fratture negli anziani (65-85) residenti al domicilio? Popolazione: anziani residenti al domicilio Intervento: somministrazione di un integratore di Vit D3 Confronto: somministrazione di un placebo Outcome: incidenza di fratture e mortalità da tutte le cause Esempio Rischio Relativo EER 0,088 RR = ---------- = -------- = 0,8 CER Riduzione Rischio Assoluto ARR = CER-EER= 0,11 – 0,088= 0,022 Esempio Gruppo intervento Frattura Non frattura N. Tot. Trattamento sperimentale 119 1226 1345 Trattamento controllo 149 1192 1341 Intervallo di confidenza Quando valutiamo l’efficacia di un trattamento, oltre ad osservare il valore della misura di associazione, dobbiamo valutarne la sua precisione. 0,11 Riduzione Rischio Relativo ARR 0,022 RRR = ---------- = -------- = 20% CER 0,11 Number Needed to Treat 1 1 NNT = ---------- = -------- = 46 ARR 0,022 Considerare l’intervallo di confidenza (IC) Intervallo di confidenza È l’intervallo dei valori entro i quali al 95% delle probabilità è presente il valore reale della popolazione studiata. Intervallo di confidenza La necessità di considerare l’IC nasce dal fatto che gli studi sono eseguiti su campioni e non sulla popolazione. Se si ripetesse diverse volte lo stesso studio difficilmente si otterrebbero le identiche misure di efficacia, ma questi risultati sarebbero distribuiti intorno al risultato vero che resta sconosciuto. Esso ci dice quali sono i valori entro cui, con una grande probabilità, si trova il valore di efficacia che si otterrebbe studiando tutta la popolazione. Intervallo di confidenza In particolare, è necessario verificare: • l’ampiezza dell’intervallo di confidenza • che i limiti dell’intervallo di confidenza non vadano oltre il valore che conferma l’ipotesi nulla (assenza di associazione). L’ipotesi nulla Coloro che eseguono lo studio mirano a dimostrare l’esistenza di una relazione tra il trattamento ed il miglioramento dell’outcome, cercando di dimostrare l’inesistenza dell’ipotesi nulla. L’ipotesi nulla sussiste tutte le volte in cui non vi è alcuna relazione tra il miglioramento dell’esito ed il trattamento studiato Intervallo di confidenza Tanto più è ampio l’intervallo di confidenza, tanto meno precisa è la stima dell’efficacia del trattamento (e meno dobbiamo fidarci del risultato dello studio). L’ampiezza dell’IC è inversamente proporzionale alla dimensione del campione (se ho incluso pochi soggetti il risultato ottenuto è necessariamente poco preciso). L’ipotesi nulla Ipotesi nulla H 0 Ipotesi alternativa H 1 Non esiste una reale differenza tra le variabili studiate: le differenze osservate sono dovute la caso. Le differenze osservate sono troppo grandi per essere dovute al caso. L’ipotesi nulla Per verificare se l’ipotesi nulla si sia verificata o meno, si procede attraverso l’esame dei valori delle misure di efficacia, che non devono esprimere specifici valori. L’ipotesi nulla nei parametri discreti Parametro RR, OR ARR, RRR NNT Valore nullo 1 0 Se questo valore è 1, Il rischio o la probabilità di incorrere nell’evento avverso sono uguali che si pratichi il trattamento o meno Infinito ARR non deve essere 0, perché significherebbe che il beneficio ottenuto in termini di riduzione assoluta del rischio è 0, nel qual caso NNT diventerebbe un valore tendente ad infinito. Attenzione Il valore che conferma l’l’ipotesi nulla non solo non deve essere corrispondente alla misura di efficacia, ma non deve neanche cadere all’ all’interno del suo IC, perché perché in questo caso potrebbe ugualmente corrispondere ad esso! Test di significatività statistica Il valore di “p” misura la probabilità che una differenza, o un’ associazione, osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali. Quanto deve essere il valore di “p” per poter escludere l’ipotesi nulla? Test di significatività statistica Oltre a verificare i valori delle misure di associazione, e del loro IC, occorre osservare il valore assunto da “p”, che indica quale sia la significatività statistica dei risultati ottenuti. Test di significatività statistica Per convenzione, il cut-off per definire significatività statistica del valore di p è 0,05 la Si conclude cioè che una differenza non è dovuta al caso se p è uguale o inferiore a 0.05, il che vuole dire che il risultato ottenuto potrebbe dipendere dal caso nella misura del 5%, ossia di 1 volta ogni 20 ripetizioni dello stesso studio. Esempio Esempio Abbiamo effettuato una sperimentazione su due gruppi di individui affetti da una determinata patologia. Uno dei due gruppi è stato trattato con il farmaco A e l'altro con il farmaco B. Gli individui trattati con il farmaco A sembrano guarire con maggiore frequenza rispetto a quelli trattati con il farmaco B. Calcolando il valore “p” otteniamo una stima quantitativa della probabilità che le differenze osservate siano dovute al caso. In altre parole, p è la risposta alla seguente domanda: «se non ci fossero differenze fra A e B, e se la sperimentazione fossa eseguita molte volte, quale proporzione di sperimentazioni condurrebbe alla conclusione che A è migliore di B?». Significatività Significatività statistica Significatività Significatività statistica Significativo ≠ importante Significativo = difficilmente dovuto al caso La significatività statistica non è l’unico criterio utile per decidere se utilizzare i risultati di uno studio. La significatività statistica dipende dall’entità delle differenze tra i gruppi, dalla variabilità degli esiti all’interno dei gruppi e dal numero di pazienti. Differenze clinicamente irrilevanti possono divenire statisticamente significative se le dimensioni dei campioni sono sufficientemente grandi. Al contrario, differenze clinicamente rilevanti possono essere statisticamente non significative se i campioni sono troppo piccoli (in gergo statistico, se lo studio manca di potenza statistica). Cosa significa Si definisce osservazionale quello studio in cui i ricercatori osservano un fenomeno senza modificarlo Studi osservazionali analitici Gli studi osservazionali si contrappongono a quelli sperimentali, nei quali i ricercatori intervengono attivamente manipolando la variabile indipendente. Quali sono Cosa significa Si definisce analitico quello studio in cui è possibile trarre informazioni dal confronto degli esiti di due gruppi, dal quale emergono le relazioni tra le variabili osservate Per ogni domanda un disegno Eziologia o danno Esempio Eziologia o Danno Vogliamo verificare se avere un indice di massa corporea basso (BMI) (l’esposizione) è un fattore di rischio per le lesioni da decubito (l’esito). Studi che verificano l’esposizione ad un fattore di rischio Eziologia o danno È possibile rispondere a questa domanda attraverso tre disegni: Studi cross sectional Studi caso-controllo Studi di coorte Studi cross sectional Sono studi trasversali che raccolgono informazioni relative all’esposizione ai fattori di rischio ed ai loro esiti (insorgenza della patologia) nello stesso momento e sullo stesso paziente. Studi cross sectional Esempio (BMI Lesioni da decubito) Nel nostro esempio, i dati potrebbero essere raccolti da un campione di residenti provenienti da 5 case di riposo. Gli operatori assistenziali dovrebbero compilare un questionario per ogni residente, contenente informazioni riguardanti peso e altezza (per calcolare il BMI), elementi sulla quantità e sulla gravità delle lesioni da decubito ed altri fattori che potrebbero essere loro collegati, quali l’età, i recenti ricoveri ospedalieri, le patologie croniche e la mobilità. Questi dati, quindi, dovrebbero essere analizzati al fine di valutare se i residenti con un basso BMI abbiano maggiore o minore probabilità di sviluppare almeno una lesione da decubito. Studi caso-controllo Esempio (BMI Studi caso-controllo Sono studi retrospettivi che, partendo dalla presenza o meno dell’esito (endpoint), raccolgono informazioni relative alla pregressa esposizione ai fattori di rischio Oggi Fattori di rischio Nel nostro esempio, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di residenti nelle case di riposo con lesioni da decubito, i casi. A seguire, dovrebbe identificare un gruppo di residenti che non hanno tali lesioni, i controlli. Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni relative alle precedenti esposizioni (BMI al momento del ricovero nella casa di riposo) per ogni paziente del gruppo dei casi e di quello dei controlli. Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in termini di prevalenza, rispetto all’esposizione (BMI), tra i due gruppi. Studi di coorte Studi di coorte Sono studi prospettici che partendo dall’esposizione ai fattori di rischio, o meno, verificano se insorge l’esito. Oggi Fattori di rischio No Endpoint No Studi caso-controllo Lesioni da decubito) Fattori di rischio Sì Endpoint Sì Endpoint Esempio (BMI Lesioni da decubito) Nel nostro esempio, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di residenti delle case di riposo, che non presentano lesioni da decubito, e misurare il loro BMI. Questo gruppo dovrà essere seguito nel tempo, per determinare quanti di loro, e quali, svilupperanno una lesione da decubito. Bias negli studi eziologici Il termine bias si riferisce a qualsiasi errore sistematico che porti ad una stima errata dell’associazione tra l’esposizione e l’esito I bias possono essere: • • • • Bias di informazione Recall bias (studi caso-controllo) Bias di selezione Fattori di confondimento Bias di informazione Bias di informazione Si realizza tutte le volte in cui il paziente è posto nel gruppo sbagliato a causa della errata rilevazione del parametro considerato (es. misurazione errata di peso ed altezza e collocazione erronea nel gruppo con BMI basso). Esso si riduce in due modi: • Utilizzando misure di rilevazione oggettive. •Facendo in modo che chi effettua la rilevazione dell’esposizione non sia a conoscenza dell’esito (studio caso controllo) e che chi rileva l’esito non sia a conoscenza della condizione di esposizione all’agente indagato (studio di coorte). Bias di informazione Negli studi di coorte (prospettici): Questo tipo di bias non può essere legato all’esito, dato che non si è ancora verificato: per questo motivo l’errore, se si realizza, è equamente distribuito nei due gruppi e per questo viene indicato come random o non differenziato. Bias di informazione Negli studi casocaso-controllo: Se lo stesso errore viene eseguito negli studi caso controllo, il suo esito è aggravato dal fatto che, in questo caso, partendo dagli esiti, essi possono condizionare la classificazione dei pazienti e quindi produrre un effetto positivo o negativo sull’associazione. In questo caso si tratta di Differential misclassification bias. L’effetto del random misclassification bias è quello di ridurre l’associazione tra l’agente eziologico e la condizione, spostando i risultati dello studio verso l’ipotesi nulla. Recall Bias È proprio degli studi caso controllo e si verifica a causa dell’errato ricordo dei soggetti coinvolti nello studio. Esso costituisce una forma di differential misclassification bias. Bias di selezione Bias di Follow up I soggetti selezionati devono essere identici ad eccezione dell’esposizione all’agente eziologico. Negli studi di coorte i soggetti inclusi nei gruppi devono essere seguiti per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Cosa accadrebbe se il follow up fosse troppo breve, o in esso fossero persi molti soggetti? Quando questo non si realizza siamo in presenza del Bias di selezione. In uno studio caso controllo, in cui si parte da due gruppi con e senza l’esito, cosa accadrebbe se si fossero scelte solo persone non esposte al reale agente eziologico? In uno studio di coorte, l’allocazione alla condizione di esposizione si riferisce allo sviluppo dell’esito (o nei due gruppi ci sono altre differenze non considerate)? Bias e risultati degli studi Se nel compimento di uno studio è stato effettuato un bias i suoi risultati possono essere definitivamente compromessi. Gli studi di coorte da questo punto di vista sono più sicuri, rispetto ad esempio agli information bias o ad i recall bias, ma non sempre sono realizzabili (soprattutto per condizioni rare o a lentissimo decorso). Fattori di confondimento I fattori di confondimento sono le variabili associate sia all’esposizione, sia all’esito, che potrebbero spiegare qualsiasi relazione osservata tra questi due fattori. Una perdita al follow up superiore al 20% compromette i risultati dello studio. Fattori di confondimento Esempio Esiste una relazione tra l’assunzione di caffè e l’insorgenza del tumore del polmone? Fattori di confondimento Al contrario dei bias, i fattori di confondimento possono essere corretti cercando di escludere dal campione coloro che possono recarli con sé. Purtroppo però i fattori di confondimento sono numerosi, per cui è difficile escluderli completamente dagli studi (talvolta non sono identificabili). Fattori di confondimento Per ridurre l’effetto delle variabili di confondimento esistono diverse tecniche in fase di campionamento o in fase di analisi. Accorgimenti in fase di campionamento 1. Esclusione dei soggetti che presentano variabili di confondimento. 2. Matching, negli studi caso controllo, che consiste nell’introdurre nel gruppo di controllo persone con le stesse variabili di confondimento presenti nel gruppo dei casi. 3. Stratificazione, che consiste nell’esaminare l’associazione in modo separato nei diversi gruppi. Misure di associazione Negli studi eziologici, si vuole conoscere la relazione tra alcuni fattori di rischio dei pazienti (le esposizioni) e una particolare condizione o patologia (l’esito). La relazione tra i fattori di rischio e gli esiti viene generalmente presentata come rischio relativo, negli studi di coorte, o come odds ratio negli studi caso controllo. Per calcolare entrambi occorre tabellare i dati. Misure di associazione Evento Sì Evento No Gruppo S a b a+b Gruppo C c d c+d a+c b+d Odds ratio (OR) a/b OR = -----------c/d Esempio ipotetico Rischio Relativo (RR) a -------------0,073 a+b RR = ------------ = ----------------- = ------------------- = 1,37 c CER -------------0,053 c+d EER Un RR di 1,37 indica che i soggetti con un BMI basso hanno un rischio di 1,37 volte (o del 37%) superiore di presentare l’esito, rispetto a quelli con BMI elevato. Rischio Relativo (RR) a EER -------------a+b RR = ------------ = ------------c CER -------------c+d Esempio ipotetico Odds Ratio (OR) a/b 0,078 OR = ------------ = ----------------- = 1,39 c/d 0,056 Un odds ratio di 1,39 indica che le persone con l’esito hanno una probabilità di 1,39 volte maggiore (o del 39%) di presentare avere una BMI < a 20. Significati del RR Significati dell’OR Il RR si utilizza negli studi di coorte L’OR si utilizza negli studi caso-controllo • Se l’esposizione protegge rispetto l’insorgenza del danno RR<1 • Se favorisce l’insorgenza del danno RR>1 • Se non produce effetti RR=1 • Se l’esposizione protegge rispetto l’insorgenza del danno OR<1 • Se favorisce l’insorgenza del danno OR>1 • Se non produce effetti OR=1 Intervallo di confidenza Quando valutiamo la relazione fra un fattore eziologico e l’insorgenza di una condizione, oltre ad osservare il valore della misura di associazione, dobbiamo valutarne la sua precisione. Intervallo di confidenza In particolare, è necessario verificare: • l’ampiezza dell’intervallo di confidenza • che i limiti dell’intervallo di confidenza non vadano oltre il valore che conferma l’ipotesi nulla (assenza di associazione). Considerare l’intervallo di confidenza (IC) NNT-NNH Come si calcola Evento Sì Evento No Similmente al NNT, l’NNH esprime in modo diretto e clinicamente significativo la misura dell’associazione, definendo quante persone devono essere esposte al fattore di rischio perché una vada in contro alla condizione. Gruppo S a b a+b Gruppo C c d c+d a+c b+d 1 1 NNH = ----------- = ---------------ARR EER - CER Esempio Test di significatività statistica Oltre a verificare i valori delle misure di associazione, e del loro IC, occorre osservare il valore assunto da “p”, che indica quale sia la significatività statistica dei risultati ottenuti. 1 NNH = ----------------------- = 50 0,073 – 0,053 Nel nostro esempio quindi per ogni 50 persone con un BMI basso 1 sviluppa lesioni da decubito. Test di significatività statistica Il valore di “p” misura la probabilità che l’ associazione osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali. Quanto deve essere il valore di “p” per poter escludere l’ipotesi nulla? Test di significatività statistica Per convenzione, il cut-off per definire significatività statistica del valore di p è 0,05 la Questo valore indica che c’è solo una probabilità del 5% che la relazione osservata sia dovuta al caso. Ovviamente, minore è il valore di p, minore sarà la probabilità che un’associazione osservata, tra l’esposizione e l’esito, possa essere dovuta al caso. Prognosi Prognosi Studi che valutano la prognosi di una condizione La prognosi si riferisce agli esiti attesi di una malattia, o condizione, e alla probabilità con la quale essi avverranno Ampliando ulteriormente la definizione, la prognosi include gli effetti di una malattia, o condizione, nel tempo e le probabilità stimate di guarire o di incorrere in malattie associate. Tali probabilità vengono fornite da una serie di variabili chiamate fattori od indicatori prognostici. Prognosi Fattori prognostici Sono le variabili esaminate dagli studi sulla prognosi e forniscono una previsione circa le probabilità che un paziente possa migliorare o peggiorare nel tempo Studio di coorte per la prognosi Oggi Patologia/ Condizione Esempio Quali studi possono dirci quali sono i fattori prognostici che caratterizzano i pazienti che hanno maggiore probabilità di morire a 30 giorni dopo un primo IMA? Studio di coorte per la prognosi Esempio Fattori prognostici Endpoint Bias negli studi prognostici Gli elementi da verificare in uno studio prognostico, che potrebbero comprometterne risultati sono: Nel nostro esempio, uno studio di coorte potrebbe identificare un gruppo di pazienti (coorte) al momento del loro primo IMA, raccogliere i dati di base sulle varie caratteristiche che potrebbero essere associate all’esito (mortalità) e quindi seguire la coorte nel tempo, per vedere quali pazienti muoiono e quali sopravvivono. Bias di selezione I soggetti inclusi nello studio devono essere sostanzialmente simili per condizione, patologia e stadio della patologia • Bias di selezione • Bias di informazione • Fattori prognostici altri La selezione scorretta del campione può portare a sovrastimare o sottostimare il decorso della condizione. Bias di Follow up Bias di Follow up-lunghezza Esempio Il follow up deve essere sufficientemente prolungato e completo da permettere di analizzare il reale decorso della patologia Per determinare il rischio di invalidità gravi nei pazienti con l’artrite reumatoide, un periodo di follow-up di 10 anni condurrebbe a risultati più significativi, rispetto ad un periodo di 6 mesi. Invece, la gravità di un infezione causata dalla puntura di un insetto tropicale, sarà evidente entro pochi giorni. Bias di Follow up-completezza Il follow up inoltre deve essere il più completo possibile. Se non si è a conoscenza degli esiti in coloro che si sono ritirati, formulando le conclusioni solo sui soggetti rimasti si rischia di sovrastimare o sottostimare il decorso della patologia. Bias di Follow up Gli autori dello studio devono considerare tutti i pazienti inclusi nel campione originario e fornire informazioni sulle caratteristiche dei pazienti che sono stati perduti al follow-up e sulle motivazioni per le quali hanno abbandonato lo studio. Una perdita al follow up superiore al 20% compromette i risultati dello studio. Bias di informazione Bias di informazione Si verificano quando le informazioni sono influenzate dal pregiudizio di chi le rileva. Ciò può accadere per due motivi: • Le informazioni da raccogliere sono valutazione del rilevatore (soggettività) esito Per minimizzare la possibilità di bias vi sono due accorgimenti: • Uso di misure oggettive • Cecità dei rilevatori della • Il rilevatore conosce l’esposizione ai fattori prognostici dell’individuo e sposta la sua valutazione di conseguenza È particolarmente importante che coloro che valutano esiti più soggettivi ignorino gli indicatori prognostici dei pazienti o che vengano utilizzati dei questionari a cui i pazienti possano rispondere autonomamente. La “cecità” dei valutatori dell’esito può non essere necessaria quando gli esiti sono oggettivi o inequivocabili (come nel caso della morte). Fattori prognostici altri Esempio La presenza di fattori prognostici non identificati può incidere pesantemente sugli esiti. Se essi non sono considerati possono far completamente travisare i risultati dello studio. Camfield e al. hanno seguito una coorte iniziale di 692 bambini con epilessia fino a 22 anni per identificare i fattori associati a tutte le cause di mortalità. L’indice di mortalità è stato del 6% dopo 20 anni dalle prime manifestazioni, rispetto ad un indice dello 0,88% nella popolazione generale. Inizialmente le analisi sembravano indicare che i bambini che avevano avuto gli esordi alla nascita e quelli che avevano un’epilessia generalizzata secondaria avevano maggiori probabilità di morire dopo 20 anni. Tuttavia, queste differenze sono sparite quando le analisi sono state modificate rispetto alla presenza di gravi disordini neurologici. Fattore prognostico studiato Esito Altro fattore prognostico Esempio I bambini con epilessia, che avevano gravi deficit neurologici, avevano un sostanziale incremento del rischio di morte dopo 20 anni rispetto alla popolazione generale; al contrario, i bambini con epilessia, che non avevano deficit neurologici, avevano un rischio di morte simile a quello della popolazione generale. L’esordio alla nascita e la tipologia di epilessia non erano associate con indici differenti di mortalità. Senza l’inclusione dei “disordini neurologici” come fattore prognostico nell’analisi, si sarebbe potuto presumere, erroneamente, che i bambini che sviluppano l’epilessia alla nascita e quelli che hanno un epilessia secondaria generalizzata abbiano un rischio aumentato di mortalità. Stima dei risultati di uno studio All’interno di uno studio prognostico, gli effetti dei fattori prognostici e degli esiti ad essi connessi possono essere riportati nei seguenti modi: Percentuale di sopravvivenza ad un dato momento (tassi di sopravvivenza a 1 o 5 anni); Sopravvivenza mediana (viene riportato il momento del follow up in cui è deceduto il 50% dei pazienti); Curve di sopravvivenza (o di Kaplan Meier), che descrivono la proporzione del campione (in %) che non ha riportato esiti specifici. Fattori prognostici altri Per evitare questo tipo di errori, occorre che i ricercatori identifichino differenti gruppi di pazienti, sulla base di questi fattori prognostici, e modifichino le analisi rispetto ad essi mediante la stratificazione o la regressione multipla. Stima dei risultati di uno studio Stima dei risultati di uno studio A volte i risultati sono presentati sotto forma di rischio relativo (indicato talvolta come Hazard risk – HR) o come Odds ratio. In questo caso la misura del “pericolo” viene calcolata confrontando i rischi, o le probabilità, di evento negativo tra il gruppo studiato, che presenta il fattore prognostico, ed un altro gruppo di controllo, che presenta lo stesso esito senza avere però il fattore prognostico studiato. Precisione della stima Poiché i ricercatori studiano la prognosi in un campione di soggetti malati, non nell’intera popolazione, la stessa ricerca condotta 100 volte, con 100 campioni diversi, porterebbe a risultati diversi. Per valutare come questi risultati cambierebbero occorre stimarne la precisione, andando a valutare l’ampiezza degli intervalli di confidenza al 95%. Esercitazione Mandato • 6 gruppi • Ad ogni gruppo 1 studio • Leggere lo studio e compilare la scheda di valutazione Interpretazione di OR o RR Se RR o OR sono uguali a 1, la presenza del fattore prognostico non aumenta il rischio dell’evento negativo (endpoint). Se RR o OR sono < 1, il fattore prognostico protegge rispetto l’insorgenza dell’evento negativo (endpoint). Se RR o OR sono > 1, il fattore prognostico aumenta il rischio di evento negativo (endpoint). Precisione della stima Gli intervalli di confidenza rappresentano il range di valori entro cui si trova il valore reale della popolazione nel 95% dei casi Esercitazione Studi • RCT su medicazione CVP • RCT su Corpitolinol 60 • Coorte prognostica su lesioni al tallone Paolo Chiari Corso di Laurea Magistrale in Scienze Infermieristiche e Osteriche [email protected] www .unibo.it
