“Farmacia Clinica” Il ragionamento epidemiologico (1)

“Farmacia Clinica”
‘FarmacoEpidemiologia’
FarmacoEpidemiologia’
Lettura e comprensione di uno studio clinico
Università
Università degli Studi di Firenze
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica
Servizio di FarmacoVigilanza della Regione Toscana
Area Vasta Centro (Firenze)
Francesco Lapi, Alfredo Vannacci, Martina Moschini,
Moschini, Enrica Cecchi, Marina Di Pirro,
Grazia Banchelli, Alessandro Mugelli
[email protected]
055-4271255
Farmaco-Epidemiologia
Il ragionamento
epidemiologico (1)
Concetti di base e definizioni
1
Alcune caratteristiche della
scienza clinica
1] Nella maggior parte delle situazioni cliniche la diagnosi, la prognosi ed i
risultati di un trattamento sono incerti per il singolo paziente e devono
quindi essere espresse come probabilità.
2] La probabilità per il singolo paziente può essere stimata riferendosi alla
passata esperienza con gruppi di pazienti simili.
3] Poiché le osservazioni cliniche riguardano persone che sono libere di
fare ciò che vogliono condotte da clinici con differenti professionalità
professionalità e
“pre-giudizi”, queste possono essere affette da errori sistematici (bias).
4] Tutte le osservazioni, incluse quelle cliniche, sono anche influenzate dal
caso.
Ad evitare erronee conclusioni chi opera in ambito sanitario deve affidarsi
ad osservazioni basate su principi scientifici solidi inclusi metodi per
ridurre le distorsioni (bias) e stimare il ruolo giocato dal caso.
Epidemiologia
Terminologia
• Epidemiologia: lo studio dell’ ‘occorrenza’ e dei
‘determinanti’ delle malattie.
• ‘Occorrenza’: ricorrenza del manifestarsi di eventi,
fenomeni.
• La scienza di fare predizioni relative a singoli pazienti
quantificando gli eventi clinici in pazienti simili usando
metodi scientifici solidi nello studiare gruppi di pazienti
per assicurare che le predizioni siano accurate.
2
3
Farmaco
Epidemiologia
obiettivi
metodi
legame fra eventi
sanitari ed esposizione
a farmaci
studi di popolazione
Epidemiologia
Lo studio della distribuzione e dei determinanti
delle malattie nella popolazione.
FarmacoFarmaco-epidemiologia
Lo studio delle modalità
modalità di impiego dei farmaci in
una popolazione e degli effetti che ne
conseguono.
Epidemiologia pre-marketing
Epidemiologia post-marketing
Beneficio/Rischio
Studiare la relazione tra efficacia terapeutica
e tollerabilità e promuovere la razionalità di
impiego dei farmaci nella popolazione.
Nella pratica clinica il profilo
beneficio/rischio è ancora
favorevole?
4
STUDI
EPIDEMIOLOGICI
Descrittivi (Non
eziologici)
Eziologici
Sperimentali (Trials
Clinici Pre-marketing)
Osservazionali
Coorte
Caso controllo
DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003
IN VIGORE DAL 1o GENNAIO 2004
ARTICOLO 2
a) SPERIMENTAZIONE CLINICA (TRIALS)
“Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a
scoprire o verificare gli effetti clinici,
farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici
di uno o più medicinali sperimentali, e/o a
individuare qualsiasi reazione avversa […] con
l’obiettivo di accertarne la sicurezza e/o
l’efficacia […] in Italia o anche in altri Stati
membri dell’Unione europea”
5
DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003
ARTICOLO 2
h) PROTOCOLLO
“Il documento in cui vengono descritti
l’obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la
metodologia,
gli
aspetti statistici
e
l’organizzazione della sperimentazione […]”
DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003
ARTICOLO 3
f) RESPONSABILITA’
“Il promotore della sperimentazione
provvede alla copertura assicurativa
relativa al risarcimento dei danni cagionati
ai soggetti dall’attività di sperimentazione,
a copertura della responsabilità civile dello
sperimentatore e dei promotori della
sperimentazione”
6
DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003
ARTICOLO 2
m) COMITATO ETICO
Organismo indipendente, composto da personale sanitario e non,
che ha la responsabilità di fornire pubblica garanzia di tutela,
esprimendo,
ad
sperimentazione,
esempio*,
sull’idoneità
un
parere
degli
sul
protocollo
sperimentatori,
di
sulla
adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno
impiegati per informare i soggetti e ottenerne il “consenso
informato”;
*Art. 7, comma 1 – “La sperimentazione non può avere inizio in
nessun sito prima dell’espressione del parere del Comitato etico”
(giudizio motivato e vincolante).
DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003
ARTICOLO 4 – Sperimentazione clinica sui minori
La sperimentazione clinica può essere intrapresa a condizione che:
a) sia stato ottenuto il consenso “informato” dei genitori o del
rappresentante legale.
d) Il protocollo sia stato approvato da un Comitato etico con
competenza anche pediatrica (o che si sia preventivamente avvalso
di una consulenza).
7
DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003
Articolo 16 – Notifica di eventi avversi
Articolo 17 - Notifica delle reazioni avverse serie
• Lo
•
•
sperimentatore notifica immediatamente al promotore qualsiasi
evento avverso serio. I casi di decesso sono notificati anche al
Comitato etico (Art. 16).
Tutte le reazioni avverse serie inattese sono notificate dal promotore
della sperimentazione al Ministero della Salute e ai Comitati etici
interessati (Art. 17).
Al Comitato etico sono notificati gli eventi avversi seri inattesi ma non
quelli attesi.
• Sembra opportuno che il Comitato etico sia costantemente a conoscenza
della qualità e quantità degli eventi avversi registrati negli studi
internazionali, anziché avere un elenco una volta l’anno.
STUDI OSSERVAZIONALI
- Il Decreto Legislativo n. 211/2003 riguarda esclusivamente la
sperimentazione clinica dei farmaci, pertanto non si applica alla
sperimentazione
non
interventistica
(studi
epidemiologici
e
osservazionali) per la quale restano in vigore le procedure previste
dall’attuale normativa (Circolare ministeriale n. 6 del 2 settembre
2002).
- La Regione Toscana ha emanato, recentemente, una “direttiva in
materia di autorizzazione e procedure di valutazione degli studi
osservazionali”, allo scopo di frenare la proliferazione di studi
osservazionali “mascherati”.
8
Epidemiologia pre-marketing
Epidemiologia post-marketing
Cosa hanno in comune?
Aspetti Etici: presentazione del protocollo al CE con richiesta del consenso informato
STUDI ESPLICATIVI
STUDI DESCRITTIVI
Esaminano l’eziologia,
le cause, l’efficacia,
utilizzando la strategia
dei confronti
Documentano e comunicano
esperienze: idee, programmi,
trattamenti, eventi inusuali,
osservazioni,
danno il via alla ricerca esplicativa
Studi sperimentali
Studi osservazionali
Valutano l’efficacia di
interventi terapeutici,
educativi, amministrativi
Ricercano cause,
eziologie, predittori,
diagnosi migliori
Esempi:
Sperimentazioni
Cliniche Controllate
Randomizzate
Esempi:
Studi caso-controllo
Studi di coorte
Studi trasversali
Esempi:
Case report (singoli Casi clinici)
Case series (Serie di Casi Clinici)
Studi su popolazioni (di prevalenza)
STUDI CLINICI
9
Il significato del protocollo
Uno STUDIO CLINICO dovrebbe essere attivato
solamente se sussiste:
¾Razionale: background, introduzione preciso e
definito che giustifichi la conduzione dello studio.
¾Fattibilità: una ragionevole probabilità di poter
portare a termine l’esperimento secondo le
condizioni prefissate.
¾Obiettivi e Metodi: obiettivi chiari che indichino un
utilità effettiva nell’utilizzo di un farmaco;
metodologie adeguate (disegno dello studio e
statistica).
Definizione chiara degli end-point
(esiti)
Relazione con l’esposizione
Giustificarne la plausibilità: perché può sussistere la
relazione tra esposizione ed esito?
Consentire un’adeguata stima delle dimensioni del
campione: ho un numero di casi sufficienti per mettere in
luce una relazione tra esito ed esposizione?
Valutare in modo non ambiguo i risultati dello studio: i
risultati hanno una relazione chiara?
Trarre adeguate conclusioni sulla loro rilevanza clinica: c’è
un senso clinico?
10
End points surrogati
“Un
Un endend-point surrogato è una misura di laboratorio o
un segno obiettivo usato come sostituto di un endend-point
clinicamente significativo, che misura direttamente le
misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un
paziente”
paziente”
Food and Drug Administration (FDA)
Un effetto su un end point surrogato non è di per sé di
nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso
causa o predice un miglioramento nei risultati (es.:
minori infarti, ictus, o decessi).
End points surrogati (esempi)
statine
riduzione del
colesterolo ematico
FANS e/o farmaci
movimento delle
antiepilettici
transaminasi
MORTALITA’?
OSPEDALIZZAZIONE?
mezzi di contrasto
cambiamento dei valori
della creatinina
11
End Points
DEBOLI=SURROGATI
FORTI=
DI RILEVANZA CLINICA
End Points dicotomici o
binari (molto frequenti)
MORTALITA’
(negli studi
osservazionali)
Esito binario:
SI vs. NO
Verificarsi di una ADR
(negli studi
osservazionali)
Esito binario:
SI vs. NO
Efficacia di un
farmaco (nei Trial)
Esito binario:
SI vs. NO
12
Esposizioni dicotomiche o
binarie (molto frequenti)
ASSUNZIONE DI UN
FARMACO
(nei Trial Clinici)
Esposizione binaria:
SI vs. NO (placebo)
ASSUNZIONE DI UN
FARMACO
(negli studi
osservazionali)
Esposizione binaria:
Farmaco A vs. Farmaco B
Prima della commercializzazione…
Trials Clinici (studi preregistrativi)
Sperimentazioni Randomizzate
Controllate
13
LO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO
(TRIAL PREMARKETING) COME MODELLO IDEALE
comparabilità degli
effetti (criteri di
inclusione ed
esclusione)
Controllato
Randomizzato
comparabilità delle
popolazioni
Singolo o doppio
Cieco
Comparabilità
delle
comparabilità delle
osservazioni
popolazioni
Studio caso-controllo
‘retrospettivo’
STUDI OSSERVAZIONALI
si parte
da
Evento
Presente
(casi)
Studio
parte
di coorte
‘prospettico’ da
Fattore
in studio
Assente
(controlli)
Presente
(esposti)
a
b
Assente
(non esposti)
c
d
ATTENZIONE: la terminologia non definisce sempre in
modo univoco il DISEGNO dello studio.
14
Studi Trasversali (crosssectional)
‘Studiano
una
possibile
associazione senza informazioni
sulla
componente
temporale
esposizione-evento’
Validità limitata: in genere solo esplorativi
Observational Epidemiological Studies
Clinical problem
definition
Off-Label
Use
Efficacy in
RCTs
Poor
numerosity
Treatment
modalities
Usefulness in
clinical pratice
Promotional
campaigns
Concomitant pathologies
treatments
15
Quali fonti e/o metodi di
raccolta dati?
• Raccolta con questionari studiati ad hoc;
• database di prescrizioni farmaceutiche
(amministrativi);
• schede di dimissione ospedaliera (SDO);
• database anagrafici.
Misure in
Farmacoepidemiologia
Applicazione statistica agli studi
epidemiologici
Ogni tipo di studio deve affrontato
con un’analisi statistica adeguata
16
Inferenza statistica
Metodi basati sulla teoria della probabilità che
permettono di generalizzare i risultati ottenuti nel
campione alla popolazione di base da cui
proviene il campione.
SI CALCOLANO DEGLI STIMATORI (statistica)
DELLE MISURE REALI (parametri)
Tenendo conto che il CASO ha fatto condurre lo
studio su un campione invece che su un altro.
Classificazione delle variabili (1)
Qualitativa: se varia qualitativamente, cioè se si
manifesta con un attributo.
Nominale: carattere qualitativo con modalità non
ordinate (sesso, reparto, residenza ecc…).
Ordinale: carattere qualitativo con modalità ordinabili
(es: grado di istruzione, di soddisfazione ecc…).
17
Classificazione delle variabili (2)
Quantitativa: se varia quantitativamente, cioè se si
manifesta con una grandezza espressa da un
numero.
Discreto: carattere quantitativo che può assumere un
numero limitato di valori (es.: giorni di degenza,
numero di posti letto, numero di parti ecc…).
Continuo: carattere quantitativo che può assumere un
numero illimitato di valori (es: pressione arteriosa,
età ecc…).
L’Intervallo di Confidenza : IC (1)
Come per tutte le misure anche nel caso delle misure di rischio (ad esempio il
Rischio Relativo) è necessario quantificare la precisione della stima.
Questo si attua attraverso il calcolo dell’IC:
(ICinf ; ICsup)
L’IC rappresenta l’intervallo di una distribuzione campionaria all’interno del
quale, con una probabilità P , si colloca il valore reale del fenomeno che si
sta studiando.
Un IC al 95% ad esempio è un range di valori costruiti per tener conto delle
variazioni dovute al caso in modo tale che la probabilità che esso contenga
il valore “vero” è 95%.
I due valori ICinf ; ICsup sono detti “limiti fiduciari”.
18
Misure di tendenza centrale (1)
Media aritmetica
Somma dei valori osservati diviso il numero di
osservazioni
- Può essere calcolata solo per caratteri (variabili)
quantitativi
- Indica l’ammontare globale corrispondente ad
ogni unità statistica nell’ipotesi di
equidistribuzione del carattere
Misure di variabilità
Varianza: media del quadrato delle distanze delle
singole osservazioni dalla media.
Formula: [Σ(valore1,2…n-media)2]/n-1
DOMANDA: perché su usa il quadrato della
distanza?!?
Deviazione Standard (DS): radice quadrata della
varianza.
19
Misure di tendenza centrale (2)
Mediana
Graduatoria: distribuzione per unità ordinata in senso, ad
esempio, crescente.
Esempio: 5 1 2 4 9 10 2 11
Graduatoria: 1 1 2 2 4 5 9 10 11
La mediana (o cinquantesimo percentile) è il termine che
bipartisce la graduatoria in modo da lasciare alla sua
sinistra lo stesso numero di termini che lascia alla sua
destra
- E’ più robusta della media.
-
N dispari: termine della graduatoria che soddisfa la
definizione di mediana è quella che occupa il posto
(N+1)/2
N pari: viene implicitamente definito un intervallo mediano
quello compreso tra i termini che nella graduatoria
occupano rispettivamente i posti N/2 e N/2+1
N=numero di fattori presenti nella graduatoria
Può essere calcolata per dati quantitativi e qualitativi
ordinali
20
Misure di tendenza centrale (3)
Moda
Modalità che presenta la massima frequenza
- Una distribuzione può avere più di una moda;
può essere calcolata per caratteri di qualunque tipo di
variabile;
essendo definita come modalità prevalente, la moda
individua la caratteristica tipica del collettivo;
è l’unica misura che può essere calcolata per i caratteri
qualitativi nominali.
Si vuole studiare l’associazione tra esposizione ed
esito
CASUALITA’, INCERTEZZA, PROBABILITA’
Nel confronto tra gruppi quale è la probabilità che
la differenza osservata tra due gruppi sia dovuta
al CASO?
- I Test di significatività aiutano a rispondere a
questa domanda
21
Il significato di ‘P value’
Formuliamo l’ipotesi nulla:
H0: i trattamenti sono equivalenti.
Un test di significatività ci dice qual è la probabilità di
ottenere una differenza simile a quella osservata se è
vera H0 (ovvero se i trattamenti sono equivalenti).
Se questa probabilità è sufficientemente bassa si respinge
H0, si ammette, cioè, che i trattamenti sono diversi.
Per la probabilità bassa si intende con valori < 5% o dello
1% (p<0.05 o p<0.01).
La differenza osservata viene definita come statisticamente
significativa.
Test di significatività (determinazione di Pvalue) più opportuno a seconda del tipo di dato
ottenuto
- Chi-quadro o Test esatto di Fisher: per dati
qualitativi o quantitativi categorizzati.
- T di Student, analisi della varianza (ANOVA),
proporzionale di Cox (sopravvivenza): per dati
quantitativi.
Questi test utilizzano delle specifiche distribuzioni
statistiche con cui è possibile stabilire il livello
di probabilità per cui l’associazione tra due
osservazioni possa essere o meno dovuta al
caso.
22
Metodi parametrici e non parametrici
Metodi parametrici: necessitano di assunzioni sulle
popolazioni originarie da cui vengono “selezionati”
i dati. La forma della distribuzione deve essere
normale o approssimativamente tale.
Metodi non parametrici: si basano su un minor
numero di assunzioni sulla natura delle
distribuzioni originarie. “Alternativa” ai metodi
parametrici.
Potenza del Test
-
-
-
Si possono commettere errori di I (alfa) o di II tipo (beta)
ALFA: probabilità di non rifiutare H0 quando questa è
falsa o di affermare che non c’è differenza quando in
realtà c’è.
BETA: probabilità di rifutare H0 quando in realtà è vera,
ossia sostenere che esiste una differenza quando in
relatà non c’è.
POTENZA (1-BETA) è la probabilità di mettere in
evidenza una differenza quando in realtà c’è.
I due errori sono legati tra loro; se si riduce alfa ossia si
aumenta beta si riduce la potenza 1-beta.
L’unico modo per diminuire beta (aumentare la potenza)
senza aumentare alfa è quello di incrementare le
dimensioni dello campione.
23
Uso della DDD negli studi di
farmacoutilizzazione
Studi Descrittivi (prevalenza d’uso di un farmaco)
i dati di prescrizione della medicina generale (territorio) si
esprimono in
DDD/1000 abitanti/die
i dati di consumo ospedalieri si esprimono in
DDD/100 giornate di degenza
UNITÀ DI MISURA DEL CONSUMO DI FARMACI
Defined Daily Dose
(dose definita giornaliera)
WHO International Working Group on Drug Statistics Methodology.
Utile a: confronti tra gruppi terapeutici, tra realtà territoriali diversi, tra
intervalli temporali.
Definizione: ‘dose di mantenimento per giorno di terapia, in
soggetti adulti, relativamente all’indicazione terapeutica
principale delle sostanza; non rappresenta la dose
raccomandata per il singolo paziente’
24
Esempio di calcolo (stima)
delle DDD/1000 ab./die
In una popolazione di 200.000 abitanti sono state prescritte,
in un anno, 52.000 compresse da 0,5 mg del farmaco X. La
dose giornaliera (DDD) è 2 mg die.
DDD totali prescritte=(52.000x0.5)/2=13.000
DDD/1000 ab./anno=(13.000/200.000)x1000=65
Numero
complessivo
delle giornate
di terapia
DDD/1000 ab./die=65/365=0,18
Su 100.000 abitanti 18 persone mediamente potrebbero aver
ricevuto una dose del farmaco in un giorno.
Le Misure di frequenza dell’evento
Fenomeno o Evento
„ Prevalenza
„ Incidenza Cumulativa
„ Densità di Incidenza
„ Durata
„
Odds
25
Prevalenza (P)
La PREVALENZA di una caratteristica in una popolazione è la frazione di
individui nella popolazione che possiede la caratteristica in un certo
istante od in un certo intervallo di tempo.
†
La prevalenza misura la frequenza di uno “stato” ed ogni riferimento ad
essa deve essere accompagnata da una specificazione di tempo.
†
P=
N soggetti con la caratteristica
popolazione di riferimento
Prevalenza di periodo: per un determinato intervallo di tempo (t0 - t1)
Prevalenza puntuale: riferita ad un determinato istante (t1)
Prevalenza annuale: riferita ad un anno
E’ un numero puro compreso tra 0 ed 1
Si utilizza per DESCRIVERE la popolazione in studio.
Incidenza Cumulativa (IC)
L’ incidenza cumulativa rappresenta la probabilità di
contrarre la malattia in un definito intervallo di tempo.
Si calcola come la proporzione di individui, inizialmente
sani, che si ammalano durante il periodo di
osservazione.
IC(t0, t1) =
N di nuovi casi (t0, t1)
popolazione priva di casi al tempo t0
E’ un numero puro compreso tra 0 ed 1.
26
Tempo Persona
† La definizione di incidenza cumulativa assume la possibilità di
osservare un gruppo di persone dall’inizio alla fine di un intervallo di
tempo. Più di frequente possiedono le caratteristiche in studio per
periodi variabili di tempo.
† Questi intervalli di tempo sono, nel loro insieme, chiamati “Tempo-
Persona” di osservazione di una popolazione.
† Il TEMPO-PERSONA è il tempo durante il quale un singolo individuo
soddisfa tutte le definizioni per la inclusione in uno studio e durante il
quale qualsiasi evento di malattia che occorre nell’individuo può essere
conosciuto. Il tempo persona di osservazione in una popolazione è la
somma dei tempi-persona forniti da tutti i membri della popolazione.
MAGGIORE ACCURATEZZA NEL CALCOLO DI
UNO STIMATORE
Densità di incidenza (Tasso di
Incidenza)
† La DENSITA’ DI INCIDENZA di un evento è il numero di
casi che si verificano nel corso del periodo di
osservazione diviso il tempo-persona complessivo (la
massa a rischio costituita dalla somma dei tempi di
osservazione di ciascun individuo).
† Una Densità di Incidenza può essere pensata come la
frazione di popolazione che si ammala aggiustata per la
durata della osservazione (follow-up).
Le dimensioni sono : casi x t-1 (persone-anno, mese,
giorno)
I valori variano tra 0 ed ∞
27
Durata di malattia
La DURATA di una malattia è l’intervallo di
tempo
compreso
tra
la
prima
manifestazione di malattia e la sua
completa risoluzione. Nel caso di
patologie irreversibili la durata è
l’intervallo di tempo compreso tra la
prima manifestazione e il decesso.
Gli Odds
Odds è un modo di rappresentare la probabilità familiare
nel mondo delle scommesse.
L’Odds è il rapporto tra la probabilità che l’evento di
interesse avvenga e la probabilità che questo evento
non avvenga:
p/(1-p)
Ad esempio l’ Odds che un singolo lancio di un dado
produca un 6 è 1 a 5, o 1/5.
Nel caso in cui tra 10 pazienti vi siano 4 femmine e 6
maschi l’odds delle femmine è 4:6, cioè 4/6=0,67.
L’odds può assumere valori compresi tra 0 ed ∞.
28
Misure di Associazione (di rischio)
Per misurare l’associazione tra un evento ed un presunto
fattore di rischio si usano misure che confrontano (rapporti
e differenze) le misure di frequenza dei diversi gruppi
Differenze: Differenze di incidenza, mortalità, dei tempi di
sopravvivenza.
Rapporti: Rischio Relativo (RR); Odds Ratio (OR).
Organizzazione dei dati per il calcolo del RR
Esposti
Si
Si
a
No
b
Evento
No
c
a+c
d
Anche
esposti ad
un altro
farmaco o ad
un placebo
(Trial)
b+d
29
Calcolo RR
Incidenza tra gli esposti IE+= a/(a+c)
Incidenza tra i non esposti IE-= b/(b+d)
Rischio Relativo (RR)= IE+/ IE-=
= [a/(a+c)] / [b/(b+d)]
RR=1 mancanza di associazione
RR>1 presenza di associazione positiva
RR<1 presenza di associazione negativa
Un esempio lo studio SVEVA : vaccino antiinfluenzale e reazioni avverse (Vaccine, 1997)
Esposti
Intero
Subunità
1.006
1.605
No 1.665
5.019
Si
Eventi
2.671
6.624
Isub = 1.605/6.624= 24,2%
Iint = 1.006/2.671= 37,7%
RR = 37,7/24,2= 1,5
30
Organizzazione dei dati per il calcolo dell’OR
Casi
Controlli
Esposti Esposti
Si
No
a
b
c
d
a+b
c+d
Negli studi caso-controllo posso
calcolare solo l’OR, non il RR: i
controlli non presentano l’evento (l’
esito)
Il confronto tra gli Odds : il rapporto (Odds Ratio)
Odds tra i casi = a/b
Odds tra i controlli = c/d
Odds Ratio (OR)= (a/b) / (c/d)
OR=1 mancanza di associazione
OR>1 presenza di associazione positiva
OR<1 presenza di associazione negativa
31
Tipo di studio Cosa posso calcolare?
Trials Clinici
(premarketing)
Osservazionale di
coorte o trasversale
Osservazionale di
caso-controllo
RR, OR, Hazard Ratio
-HR- (in relazione alla
frequenza dell’evento)
RR, OR, HR*
OR
Analogamente all’ “analisi dei segnale” per i database di ADRs,
ROR equivale all’OR, l’RR equivale al PRR: sono calcolati e si
leggono allo stesso modo.
*non nei TRASVERSALI perché manca la componente tempo.
Altre misure
Ic=Incidenza tra i controlli; It=Incidenza tra i trattati
Riduzione assoluta del
rischio
ARR=Ic-It
Riduzione relativa del
rischio
RRR=[(Ic-It)/It]x100
Numero di soggetti da
trattare per evitare un
evento
NNT=1/ARR
NNT: Number Needed to Treat; Ic: Incidenza tra i controlli; It: Incidenza
tra i trattati
32
Le misure di rischio
possono tuttavia
essere viziate da bias
e/o fattori di
confondimento!
Fattori di confondimento
33
Bias (errori sistematici)
Corretti con il disegno
dello studio
Fattori confondenti
Corretti tramite il
disegno o metodologie
statistiche
Corretta interpretazione dei risultati
Confondimento
Esposizione
Esito
FC
- Quando si studia la relazione tra una esposizione ed una patologia una
variabile può essere considerata “confondente” se è associata alla
esposizione in studio ed è allo stesso tempo un fattore di rischio per
la patologia.
Alcuni esempi:
† Uso di contraccetivi orali e patologie cardiovascolari.
La relazione può essere confusa dall’età: all’aumentare dell’età aumenta la
probabilità di patologie cardiovascolari mentre diminuisce l’uso di
contraccettivi.
†
Esposizione lavorativa in una fabbrica e tumore del polmone studiata
confrontando operai ed impiegati.
La relazione può essere confusa dall’abitudine al fumo.
34
Studi osservazionali
cosa controllare ?
Selection Bias (errore sistematico di selezione)
- I soggetti dei diversi gruppi sono simili in tutti gli aspetti
importanti?
Information Bias (errore sistematico di informazione)
L’informazione sugli esiti è raccolta nello stesso modo
diversi gruppi?
-
nei
Counfounding (confondimento)
- I risultati possono essere spiegati dalla presenza di un fattore
associato alla esposizione e all’esito ma non coinvolto nel
processo causale?
Se i risultati non sono spiegati da questi ed altri fattori, possono
essere dovuti al caso?
Studi osservazionali
cosa controllare ?
Studi
caso-controllo
‘retrospettivi’:
selection,
information
bias
and
counfounders
Studi di coorte ‘prospettici’:
response rate
35
Trattamento dei confounders (come?)
“Neutralizzare” la distorsione presente, dovuta
al confondente, con diverse procedure così
da ricavare dallo studio una stima dell’effetto
vero dell’esposizione sull’evento
Si può agire:
In fase di disegno dello studio:
- Randomizzazione (Trial Clinico)
- Appaiamento
- Restrizione
Trattamento dei confounders (come?)
Appaiamento (matching):
Selezione di soggetti esposti e non esposti (o con altra
esposizione) in modo tale da rendere sovrapponibile la loro
distribuzione dei valori di una variabile confondente.
Esempio: appaiamento 1:1 per età
Restrizione (attenzione alla generalizzabilità dei risultati):
Includere nello studio solo i soggetti che presentano, per una o
più variabili confondenti, valori che cadono entro un ambito
relativamente ristretto.
Esempio: studio che recluta solo soggetti maschi
36
Analisi statistica dei confounders
Il
problema generale di uno studio
epidemiologico di tipo eziologico è studiare
l’associazione tra un evento ed una
esposizione
“tenendo
conto
di”
(o
“controllato per”) altre variabili X1,X2…Xn
Esistono delle strategie per il controllo del
confondimento
Analisi statistica dei confounders
Analisi Stratificata:
Misurare la frequenza dell’evento nel gruppo degli
esposti e dei non esposti, suddivisi in STRATI
(classi) in base ai diversi valori del confondente.
Analisi di Mantel-Haenszel.
Analisi Multivariata:
Costruzione
di
modelli
matematici
che
permettono di descrivere contemporaneamente
l’effetto
dell’esposizione
e
dei
fattori
confondenti (analisi logistica, proporzionale -di
Cox-, ecc…).
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Aggiustamento
per
i
potenziali
quali modelli multivariati? Esempi:
Tipologia Modello
confondenti:
Tipologia Esito
Regressione Multipla
Continua
Regressione Logistica
Dicotomica
Analisi della Covarianza
(ANCOVA)
Regressione di Cox
(analisi della sopravvivenza)
Continua
Dicotomica
Quali valori di rischio (RR, OR, HR si
otterranno)? Esempi:
OR crudo o
univariato
OR aggiustato o
multivariato
log (odds) = β0 + β1x1 + β2x2 + βx1x2+βn-xCn-x
Interazione:
p/1-p
OR
variazione
dell’associazione
esposizione (variabile)
- evento (esito) a
livello di un’altra
variabile
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Quali variabili si inseriscono nel modello?
Come si individuano i confondenti?
log (odds) = β0 + β1x1 + β2x2 + βx1x2+βn-xCn-x
Statisticamente significative nell’analisi monovariata
Clinicamente significative
Utilizzando algoritmi computazionali
Backword selection
Forward elimination
COSTRUIRE IL MODELLO NON BASANDOSI SOLO SULLA STATISTICA
I modelli multivariati:
Anche per definire la
multifattorialità di rischio.
I fattori di rischio che,
indipendentemente, sono
associati ad un esito.
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Gli osservazionali non sono
randomizzati
‘Propensity Score’
Propensione a trattare
Analisi statistica che “mima” la
randomizzazione
NON esiste solo la
statistica.
Il risultato statistico
NON basta.
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Associazione NON vuol dire Causalità
Criteri di B. Hill (1)
• Forza dell’associazione.
• Consistenza: associazione confermata in posti e luoghi
diversi; attenzione alla possibilità di effettuare gli stessi
errori.
• Specificità: relazione specidica tra esposizione ed
esito.
• Relazione temporale: la causa precede l’effetto?
• Relazione dose-risposta: esiste una correlazione con
la dose?
• Plausibilità: esiste un razionale biologico?
Associazione NON vuol dire Causalità
Criteri di B. Hill (2)
• Coerenza: non seriamente
conoscenze già presenti.
in
conflitto
con
le
• Evidenza sperimentale: la rimozione di un fattore
causale riduce l’incidenza della malattia.
• Analogia: congruità con
(esposizione ed esiti simili).
condizioni
di
studio
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Le Revisioni Sistematiche
&
Meta-analisi
Definizioni
“Una revisione sistematica è stata preparata
utilizzando un approccio sistematico, al fine di
minimizzare i bias e gli errori casuali, e la cui
metodologia è documentata nella sezione dei
metodi” (Chalmers & Altman, 1995)
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Definizioni:
Meta-analisi
Metodo sistematico di selezione, valutazione e
combinazione di informazioni relative ad un particolare
argomento di ricerca che utilizza procedure statistiche
per combinare dati che derivano da studi indipendenti in
modo da ottenere una stima numerica dell’effetto
complessivo di una particolare procedura/variabile
rispetto ad un esito preciso.
Step fondamentali nella conduzione di una
Revisione Sistematica
9 Definire lo scopo.
9 Effettuare la ricerca bibliografica.
9 Definire i criteri di inclusione ed esclusione.
9 Raccogliere i dati.
9 Effettuare le analisi statistiche.
9 Interpretare i risultati e formulare le conclusioni.
43
Le Revisioni Sistematiche nelle sperimentazioni cliniche
Il recupero di tutti gli studi condotti
pubblicati e non.
•
•
•
•
sull’argomento
La definizione dei criteri di qualità degli studi:
- Randomizzazione;
- cecità/modalità accertamento esito;
- completezza follow up.
Revisioni Sistematiche degli studi non sperimentali
-
A differenza degli studi sperimentali, il problema
principale non è rappresentato dalla limitata precisione
delle stime, ma dalla presenza di:
Bias
Confondimento residuo
- L’aumento di dimensione degli studi non è, in sé,
sinonimo di qualità.
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Valutazione dell’omogeneità degli studi
Modello ad effetto fisso:
Valutare il livello di probabilità per cui le differenze delle
stime sono dovute al caso.
Considerando k studi indipendenti che stimano lo stesso
effetto θ.
Testando l’ipotesi nulla H0 θ=θ1=θ2….…=θk
contro H1 per cui almeno θi è diverso
Test di omogenità (inverse variance method)
Media pesata degli effetti θ=Σ wiθi/ Σwi
Dove wi=1/SE(θi)2
La statistica Q=Σ wi(θi- θ)2
Considerando k studi indipendenti che stimano lo stesso
effetto θ
Testando l’ipotesi nulla H0 θ=θ1= θ2….…=θk
contro H1 per cui almeno θi è diverso
- Q si distribuisce come Chi-quadro con k-1 g.l.
45
Valutazione dell’omogeneità
Qualora il Test indica eterogeneità
-
Si individuano delle caratteristiche per stratificare gli
studi in popolazioni omogenee.
Viene applicato un modello ad effetto random
Si assume che gli effetti del trattamento misurati da
ciascuno studio variano attorno ad un effetto medio
complessivo.
Rappresentazione grafica
I risultati di ogni trial sono graficamente raffigurati insieme
in forma di “forest plot”:
- La linea verticale corrisponde alla mancanza di effetto
del trattamento (RR o OR=1).
- Ogni studio è rappresentato da un quadrato di
grandezza proporzionale alla sua dimensione e da una
linea orizzontale che corrisponde all’intervallo di
confidenza al 95%.
- Un rombo per la stima pesata (i vertici sono
l’intervallo di confidenza).
46
Quali BIAS?
-
Bias da pubblicazione (publication bias).
Bias da pubblicazione rapida o ritardata (time lag).
Bias da pubblicazione multipla dei risultati.
Bias da citazione.
Bias dovuti alla lingua.
Bias da reporting selettivo dell’esito.
Funnel plot (teorici) e influenza del bias.
a. simmetrico:
assenza di bias (cerchi bianchi:
piccoli studi che non indicano effetti
significativi);
b. asimmetrico per effetto di bias di
pubblicazione
(i piccoli studi senza effetto
significativo non sono stati pubblicati);
c. asimmetrico per bias metodologico
(i piccoli studi di bassa qualità
tendono a esagerare l'effetto atteso).
adattata da: Egger M et al. Systematic
Reviews in Health Care 2001, p. 191.
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Forest plot
Delaney et al. BMC Medical Imaging 2006 6:2
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