Estratto da Il Fisioterapista 4-2012 BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY Studio osservazionale di coorte: risultati Massimo Bitocchi Fisioterapista, Orthopaedic Manipulative Therapist – IFOMPT, Loreto (AN) Questa sezione è stata creata con lo scopo di fornire elementi di base in materia di epidemiologia e biostatistica. Molto si parla di evidence-based medicine e nel nostro caso di evidence-based physiotherapy ed evidence-based practice, ma questi temi si intersecano strettamente e non sarebbe possibile scinderli. Un professionista dedicato e coscienzioso dovrebbe possedere capacità critiche sufficienti in modo tale da poter filtrare efficientemente la letteratura biomedica esaminata. Dovrebbe riuscire a reperire in letteratura quale sia il test gold standard utilizzato per testare una determinata struttura fisica e valutare le potenzialità dello stesso in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo eccetera; dovrebbe poter giudicare le conclusioni alle quali perviene uno studio così poi da poter arricchire la propria pratica clinica di trattamenti con provato effetto positivo sugli outcome di riferimento e vantaggiosi dal punto di vista costi-benefici. Per raggiungere tali obiettivi si cercherà di trattare sinteticamente e in maniera analitica gli studi primari e i principali studi secondari affrontando di volta in volta le loro caratteristiche di base e gli elementi statistici peculiari degli stessi. Attraverso questi approfondimenti si dovrebbe migliorare le proprietà interpretative degli operatori sanitari durante la lettura e le analisi degli studi biomedici disponibili in letteratura scientifica. D opo aver analizzato, nel precedente numero, gli elementi essenziali per specificare quella che è definita validità interna di uno studio di coorte, che chiarisce se la ricerca effettuata è stata condotta con un certo rigore metodologico, è necessario valutare la rilevanza clinica dello studio di coorte, capire cioè se i risultati ai quali lo studio perviene siano o meno importanti ai fini clinici. VARIABILI La differenza principale che si riscontra tra le variabili continue e quelle dicotomiche è che per le prime verranno definite le escursioni dei valori all’interno dei quali si verificherà una modifica del parametro d’occorrenza a seguito dell’azione del fattore di rischio o determinante considerato, confrontando poi medie e mediane. Per le seconde invece si dovranno tabulare i dati in una tabella di contingenza 2 × 2 (figura 1) e a seguire verranno forniti i valori delle frequenze con cui si manifestano gli esiti nei gruppi ESITO NO ESPOSTI A B NON ESPOSTI C D Figura 1 Tabella di contingenza per le variabili dicotomiche. 4 – Luglio/Agosto 2012 ESITO SÌ Il Fisioterapista Il primo elemento da considerare riguarda le variabili e in modo particolare definire se esse sono continue oppure discrete (anche dette dicotomiche). Le prime si riferiscono a fattori o componenti ai quali è possibile attribuire un valore numerico, come per esempio la glicemia, la temperatura corporea, la pressione arteriosa o per mantenerci in ambito riabilitativo la scala numericoverbale VAS, la quale definisce l’intensità del dolore percepito, o per esempio la quantità dell’escursione articolare (range of motion). Le variabili discrete o dicotomiche invece riguardano quel tipo di variabili a due modalità, dette anche variabili a modalità binaria. L’esempio più famoso è fornito dal genere o sesso di un individuo che può essere del tipo maschio o femmina o da quelle condizioni tipo frattura/ non frattura, caduta/non caduta, decesso/non decesso e via dicendo. 61 29-68_guide.indd 61 24/07/12 14:53 Estratto da Il Fisioterapista 4-2012 BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY Studio osservazionale di coorte: risultati dice di posizione per valori quantitativi che si ottiene dalla somma di tutti i valori osservati diviso il numero (n) delle osservazioni: Nel prossimo numero rimentale Lo studio spe randomizzato (RCT) e controllato x1 + x2 + ... + xn media = ———————— n La mediana invece è quel valore che si ottiene dopo aver ordinato le osservazioni in ordine crescente o decrescente; esso occupa la posizione centrale o è il risultante della media aritmetica dei due valori centrali (figura 2). degli esposti e dei non esposti: da queste si estrapoleranno poi indici fondamentali per la stima dei rischi o protezioni a seguito di esposizioni a fattori in esame. INDICI PIÙ UTILIZZATI Le principali misure di associazione relative a uno studio di coorte che analizza variabili dicotomiche sono rappresentate dal rischio relativo (relative risk, RR) e dall’odds ratio (OR). Prendendo dimestichezza nella lettura di studi scientifici, si noterà che queste risultano essere le stime più utilizzate in ambito osservazionale di natura eziologica e prognostica. Valori statistici Risulta doveroso definire la media aritmetica e la mediana, le due principali misure di tendenza centrale utilizzate per confrontare i risultati di studi di coorte che valutino variabili continue. La media aritmetica è quell’in- 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 9 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 Il rischio relativo (RR) è definito essere il rapporto di rischio nei gruppi degli esposti e dei non esposti1. Per poterlo calcolare bisogna reperire le percentuali degli eventi nei due gruppi per poi rapportarle. La formula è la seguente: [a/(a+b)] RR = ————— [c/(c+d)] In termini semplicistici si potrebbe ricordare come RR = [% esposti/% non esposti]. Quello da ricordare non è tanto la formula matematica, quanto l’interpretazione del risultato: trattandosi di un rapporto è ovvio che RR = 1 rappresenta l’ipotesi nulla, cioè l’esposizione a quel fattore non provoca il rischio, né protegge dal manifestare l’esito. Se RR > 1 l’associazione è positiva e l’esposizione produce il rischio di manifestazione dell’esito, mentre al contrario se RR < 1 l’associazione è 9 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 8 8 Rischio relativo 8 8 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 a 45 + 57 mediana = ————— = 51 2 57 45 63 34 5 27 4 Il Fisioterapista 4 – Luglio/Agosto 2012 9 3 1 2 b 1 6 78 7 95 8 98 9 10 Figura 2 Rappresentazione della mediana: a, valore in posizione centrale a seguito di precedente ordinazione crescente con osservazioni in numero dispari; b, calcolo della media aritmetica dei due valori centrali con osservazioni in numero pari. 62 29-68_guide.indd 62 24/07/12 14:53 Estratto da Il Fisioterapista 4-2012 Tabella 1 Prendendo in considerazione l’OR invece non si valuta più il rischio né vengono confrontate le frequenze degli eventi, ma la probabilità di produrre l’esito. Questo indice rappresenta il rapporto delle probabilità della malattia nel gruppo degli esposti al fattore con le probabilità della malattia nel gruppo dei non esposti al fattore2. La formula matematica viene espressa come segue: OR = (a/b)/(c/d) = ad/bc Anche in questo caso è importante capire bene l’interpretazione del valore dell’OR piuttosto che memorizzare la formula matematica. Come per il rischio relativo, quando OR = 1 l’ipotesi è nulla; infatti OR esprime un rapporto e il valore 1 rappresenta il caso nel quale l’esposizione al fattore determinante non incrementa né diminuisce la probabilità di produrre l’esito. Se OR > 1 l’esposizione genera una maggiore probabilità di produzione dell’esito, mentre OR < 1 riduce la probabilità e quindi ha un effetto benefico. Nella tabella 1 sono riassunti i possibili valori delle misure di associazione RR e OR con la loro interpretazione. STATISTICA INFERENZIALE <1 >1 RR Ipotesi nulla L’esposizione è un L’esposizione è un possibile fattore possibile fattore di rischio di protezione OR Ipotesi nulla L’esposizione ha un effetto benefico L’esposizione incrementa la probabilità di produrre l’esito OR, odds ratio; RR, rischio relativo di inclusione ed esclusione dello studio in esame per confrontare ulteriormente il paziente con la popolazione dello studio4. Sono dati molto importanti da analizzare poiché il p-value esprime la probabilità statistica che i risultati non rappresentino la realtà, ma siano attribuibili al caso. Se il valore di p-value è basso (p<0,05) allora l’ipotesi nulla – dovuta al fatto che l’esposizione a un fattore non produce rischi né protezioni – può essere respinta ed è possibile affermare che i risultati sono “statisticamente significativi”5; infatti con p ≤ 0,05 il grado di associazione fattore-parametro occorrerà nel caso solo 5 volte su 100. Sebbene il p-value sia utile nel determinare l’affidabilità con la quale l’ipotesi nulla può essere rifiutata e quindi esprime la forza dei risultati osservati, esso non fornisce informazioni riguardo la precisione del risultato stesso 6. Con gli intervalli di confidenza (IC) al contrario si ha la possibilità di stimare con maggior precisione i valori ottenuti dall’analisi di un campione di popolazione attraverso uno studio clinico; nel 95% dei casi infatti si ha la certezza che i valori riscontrabili nella popolazione generale ricadano all’interno del range di valori definiti dall’intervallo di confidenza (figura 3). La carat- UN ESEMPIO U P 4 – Luglio/Agosto 2012 er verificare come valutare e interpretare questi indici, vengono presi ad esempio i risultati di uno studio di Milgrom et al.3 del 2008 dove si cercava d’identificare possibili fattori di rischio, specifici e non specifici, per capsulite adesiva idiopatica di spalla (frozen shoulder). Gli Autori identificarono tra i pazienti che venivano arruolati per frozen shoulder una frequenza del 29,4% di diabete mellito e del 13,5% di malattia della tiroide. L’OR per il diabete nel gruppo della frozen shoulder era di 5,9 (95% intervallo di confidenza 4,1-8,4, p<0,001) per gli uomini e 5,0 (95% intervallo di confidenza 3,3-7,5, p<0,001) per le donne. Questi valori significano che per gli uomini affetti da diabete mellito vi è una probabilità di sviluppare frozen shoulder 5,9 volte maggiore rispetto ai soggetti del gruppo di controllo, mentre per le donne questa probabilità è 5 volte maggiore. Vengono poi anche riportati range di valori corrispondenti a intervalli di confidenza al 95% (95% CI) e dati riferibili a p-value. Il Fisioterapista Questi indici sono da attribuire alla branca della statistica denominata “statistica inferenziale” la quale si occupa di generalizzare dati ottenuti da un singolo studio – estrapolati, quindi, da un piccolo campione – per riferirli poi alla popolazione; fornisce un buon supporto per capire se i risultati ai quali è pervenuto un clinical trial possono essere considerati attendibili anche per il singolo paziente di cui ci si sta occupando: naturalmente dovranno anche essere valutati i criteri RR e OR: valori e interpretazioni =1 Odds ratio BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY negativa e l’esposizione riduce il rischio di manifestare l’esito. Studio osservazionale di coorte: risultati 63 29-68_guide.indd 63 24/07/12 14:53 BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY Studio osservazionale di coorte: risultati Estratto da Il Fisioterapista 4-2012 2,5% 2,5% 95% Media Il limite più basso Figura 3 Il limite più alto Rappresentazione schematica degli intervalli di confidenza. 10 RACCOMANDAZIONI UTILI PER UNA MIGLIORE PRATICA CLINICA* Avere un approccio critico, e non passivo, nei confronti della letteratura scientifica Evitare di soffermarsi alla sola lettura dell’abstract di uno studio scientifico Conoscere i principali database biomedici dove poter effettuare la ricerca Possedere una certa dimestichezza dei termini medici specifici da utilizzare come keyword per una ricerca adeguata Conoscere quali sono i livelli di evidenza e i gold standard per i disegni degli studi scientifici (cfr. n. 1/2012) Riconoscere i principali bias di uno studio medico-scientifico Sapere interpretare i dati riportati in uno studio Rapportare correttamente il proprio paziente alla popolazione analizzata nello studio per ponderare adeguatamente le conclusioni Informare sempre il proprio paziente sulle evidenze scientifiche disponibili riferite alla sua condizione patologica Cercare sempre di adottare un programma di trattamento basato su “prove di efficacia” per il nostro paziente *Questi aspetti sono stati e saranno affrontati e approfonditi nel corso degli articoli di questa sezione nei diversi numeri della rivista teristica principale da dover poi accertare è quella che all’interno dei limiti definiti dagli intervalli di confidenza non ricada anche l’ipotesi nulla (il valore 1 per RR e OR) altrimenti il risultato ottenuto non ha significatività statistica e quindi privo di considerazione per la pratica clinica. Questi elementi riguardano solo una parte delle misure di associazione e dei risultati acquisibili da uno studio osservazionale di coorte; rappresentano comunque i dati più importanti ai fini della rilevanza dei risultati e soprattutto della loro interpretazione e trasferimento nella pratica clinica. BIBLIOGRAFIA 1. SISTROM CL, GARVAN CW. Proportions, odds, and risk. Radiology. 2004; 230(1): 12-9. 2. BEWICK V, CHEEK L, BALL J. Statistics review 11: assessing risk. Crit Care. 2004; 8(4): 287-91. 3. MILGROM C, NOVACK V, WEIL Y, ET AL. Risk factors for idiopathic frozen shoulder. Isr Med Assoc J. 2008; 10(5): 361-4. 4. CADEDDU M, FARROKHYAR F, LEVIS C, ET AL. Evidence-based surgery working group. users’ guide to the surgical literature. Understanding confidence intervals. Can J Surg. 2012; 55(3): 207-11. 5. GUPTA SK. The relevance of confidence interval and p-value in inferential statistics. Indian J Pharmacol. 2012; 44(1): 143-4. 6. FLECHNER L, TSENG TY. Understanding results: p-values, confidence intervals, and number need to treat. Indian J Urol. 2011; 27(4):532-5. Ulteriori approfondimenti sono disponibili in www.ilfisioterapista.it 64 29-68_guide.indd 64 24/07/12 14:53