Lumacaftor 400mg Ivacaftor 250mg ogni 12 ore (Orkambi) Studi TRAFFIC e TRANSPORT Meccanismi d’azione Fonti Quello che sappiamo Ivacaftor: potenziatore Quello che non sappiamo Lumacaftor: non completamente noto (agisce sul folding di CFTR) Studi Traffic e Transport (NEJM 2015;373:220-31) Non disponibili dati su pazienti con FEV1 > 90% o < 40% e su pazienti di età < 12 anni. Studio Progress (dati preliminari ECFC 2015) PFT (FEV1%) Incremento assoluto rispetto a placebo alla media tra 16 e 24 settimane: 2.8 Incremento relativo rispetto a placebo alla media tra 16 e 24 settimane: 4.8 Incremento assoluto sostanzialmente mantenuto a 48 settimane Non disponibili dati di follow-up oltre le 48 settimane C’è ampia variabilità d’effetto: alcuni soggetti in trattamento migliorano, altri peggiorano, altri sono stabili. Mancano dati che permettano di distinguere tra responder e non responder Note Ivacaftor in omozigoti F508del aveva dato incrementi non significativi di FEV1 (studio 770/104), Lumacaftor ha dato decrementi (studio 809/102), per cui la combinazione con Lumacaftor in Traffic e Transport è stata confrontata con placebo. Dato il modesto incremento di FEV1 ottenuto, rimane non chiaro se l’aggiunta di Lumacaftor sia effettivamente giustificata (lo studio 770/104 aveva potenza limitata) I pazienti studiati presentavano un ottimo controllo della malattia: solo 251 riesacerbazioni in 24 settimane nei 371 pazienti in placebo. Grande variabilità della risposta clinica nei controlli ma anche nei trattati L’incremento relativo è influenzato dal valore di partenza, e quindi meno indicativo di quello assoluto Qualche perplessità sulla scelta di cumulare i dati della 16° e 24° settimana invece di considerare semplicemente quelli a fine trial, cioè alla 24°. Il 39% dei pazienti ha avuto un incremento relativo >= al 5% Esacerbazioni Nutrizione CFQ-R Respiratory Domain Trattati 152 (0.70 in 48 settimane); placebo 251 (1.14 in 48 settimane) Incremento assoluto BMI rispetto a placebo alla media tra 16 e 24 settimane: 0.24 Incremento assoluto score rispetto a placebo: 2.2 punti Mancano dati che permettano di distinguere tra responder e non responder Mancano dati che permettano di distinguere tra responder e non responder Mancano dati che permettano di distinguere tra responder e non responder Coorte a basso numero di esacerbazioni, poco rappresentativa della reale popolazione di pazienti DF/DF L’incremento segnalato può essere considerato ai limiti della significatività clinica La significatività clinica è abitualmente posta a 4. Risultato simile a quello in precedenti studi per nuove terapie effettuate in stabilità clinica (Alexandra L. Quittner,Chest, 2009) NNT (numero di pazienti che è necessario trattare per avere un paziente che risponde alla terapia) L’NNT calcolato per un incremento di almeno il 5% o il 10% varia tra 4-6 e 7-9 per i due parametri L’NNT e’ calcolabile per i soggetti inclusi nello studio. Non sappiamo quale sarà il beneficio nella pratica clinica, quando utilizzeremo il farmaco su soggetti che hanno caratteristiche diverse Effetti collaterali Generalmente ben tollerato. Nell’analisi dei due studi cumulati 7 pazienti hanno sospeso il trattamento per importante innalzamento enzimi epatici, 6 normalizzati dopo sospensione. Riducono l’esposizione: carmazepina, fenobarbital, rifampicina. Aumentano l’esposizione: claritromicina, azoli Dati a medio-lungo termine Interazioni Effetti collaterali di interazioni trascurate nella prescrizione Solo studi osservazionali prospettici di fase quarta potranno quantificare i benefici per pazienti diversi da quelli arruolati nell’RCT, soprattutto sulla diminuzione delle riaccensioni infettive polmonari, parametro la cui rilevanza non è deducibile nello studio per il basso numero di riaccensioni del gruppo controllo I pazienti che hanno interrotto il trattamento per un evento avverso grave sono stati 64 nel gruppo ORKAMBI e 49 nel gruppo placebo Lumacaftor potenzia CYP3A e incrementa metabolizzazione ivacaftor, che quindi si somministra a dosaggio maggiore che non da solo, come nelle gating Costi Negli Stati Uniti 259.000 dollari/anno/paziente Costo in Europa / Italia Trattamento da effettuare a tempo indeterminato