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f a r m a c i s t a
Corso 2 - Modulo 1
Corso 2 - Modulo 2
Attualità sulla
celiachia: modalità
diagnostiche e
casistica clinica
Dialisi:
principi utili
per il farmacista
Revisione specialistica: Dott. Piergiorgio Messa,
Direttore della Divisione di Nefrologia e Dialisi e Trapianto,
Pad. Croff, Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
Mangiagalli e Regina Elena – IRCCS, Milano
Autori: Christy M. Gorbach, PharmD Candidate,
Patricia L. Darbishire, PharmD, Clinical Assistant
Professor of Pharmacy Practice, Director of Introductory
Pharmacy, Practice Experiences; Brian M. Shepler,
PharmD, Clinical Assistant Professor of Pharmacy
Practice, Director of Advanced Pharmacy, Practice
Experiences, Purdue University College of Pharmacy,
West Lafayette, Indiana
Autore: Prof. Francesco Marotta, Research Prof.
Dept. of Human Nutrition & Food Science,
Texas University, USA; co-founder of ReGenera,
www.regeneragroup.com, Milano
Revisore scientifico: Prof. Roberto Catanzaro,
docente di Gastroenterologia, Facoltà di Medicina e
Chirurgia, Università degli Studi di Catania, Catania
Introduzione
La malattia celiaca negli ultimi cinquant’anni ha
fatto registrare una enorme mole di conoscenze
scientifiche che hanno finora svelato alcuni aspetti
fisiopatologici importanti della malattia. È stato
ben evidenziato il meccanismo di presentazione
La malattia renale allo stadio terminale (ESRD,
End-Stage Renal Disease) è la fase finale della
malattia renale cronica (MRC o CKD, Chronic
Kidney Disease) e insorge quando il livello di
deterioramento dei reni è tale da mettere a
Segue a pag. 2
Segue a pag. 17
Poste Italiane S.p.a. - Spedizione in abbonamento postale - 70% NE/VR
In caso di mancato recapito inviare a CMP VERONA per restituzione mittente previo pagamento resi.
L a
COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi
ANNO 9
•
NUMERO 3
•
•
Prof. Ubaldo Conte
BIMESTRALE
•
•
Prof. Paolo Magni
GIUGNO/LUGLIO 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
SANITANOVA è accreditata dalla Commissione
Nazionale a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume
la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM.
Executive summary
• La malattia celiaca è un'enteropatia autoimmune causata, in individui geneticamente
predisposti, da una risposta immune
T-cellulare inappropriata che si scatena in
seguito all'ingestione di glutine.
OBIETTIVI: dopo aver completato la seguente
monografia di aggiornamento, il Farmacista dovrebbe essere in grado di:
• conoscere epidemiologia e fattori eziologici
della malattia celiaca;
• comprendere i meccanismi fisiopatologici
della celiachia;
• discutere i sintomi caratteristici della celiachia
e gli accertamenti diagnostici secondo la sintomatologia del paziente;
• descrivere le diverse forme cliniche e le complicanze della malattia celiaca;
• illustrare l’approccio terapeutico al paziente
celiaco.
• Fino ad alcuni anni fa era considerata una
malattia rara, prevalente in età infantile, con
le manifestazioni classiche della sindrome
da malassorbimento.
• La diagnosi di celiachia viene sempre più
effettuata in età adulta e presenta un
incidenza di 1/150 persone, mentre la
prevalenza nella popolazione generale dei
paesi occidentali è di circa l'1%.
• La malattia celiaca può presentarsi ad ogni
età, tuttavia i sintomi compaiono solitamente diversi mesi dopo l'introduzione del glutine nella dieta.
• La terapia della celiachia è attualmente
esclusivamente basata sulla dieta priva di
glutine.
SCOPO DELL’ATTIVITÀ: Fornire ai farmacisti la giusta formazione relativa a diagnosi,
presentazione clinica e terapia della celiachia.
del glutine ai T linfociti, alla stregua di un antigene esogeno, con risposta immune soprattutto di
tipo IgA e conseguente flogosi cronica a carico dei
villi intestinali, che ne sono gravemente danneggiati fino all’atrofia: le conseguenze sono da un
lato una sintomatologia diarroica assai frequente
e, tuttavia, non sempre presente in modo assoluto.
Esistono, infatti, le forme oligosintomatiche,
senza diarrea né altre turbe dispeptiche, come ad
esempio il meteorismo, anch'esso piuttosto
frequente.
La compromissione anatomica e funzionale dei
villi intestinali comporta nel tempo una grave
forma di malassorbimento, dal quale dipendono
quasi tutte le complicanze della malattia. Inizialmente considerata malattia per lo più pediatrica,
oggi la celiachia viene rivalutata soprattutto nell'età adulta, nella quale, per la cronicità del processo,
si concretizzano poi tutte le complicanze a lungo
termine. Nell'età pediatrica il dato più eclatante è
la mancata crescita del bambino. Nell’adulto, tra
le complicanze della malattia sono ormai ben
conosciute alcune come l’anemia, l’osteoporosi e
la neuropatia periferica. Esistono tuttavia numero-
se segnalazioni di tante altre malattie che, seppure
non considerabili come complicanze per la loro
non univoca interpretazione fisiopatologica, si
presentano associate alla malattia celiaca con una
certa frequenza, che probabilmente è legata a
sovrapposizione di meccanismi patogenetici non
ancora del tutto noti. Fra queste ultime malattie
associate trovano spazio numerose disendocrinopatie, come distiroidismi e insufficienza surrenalica, e anche numerose sindromi neuropsichiatriche
come le sindromi depressive, la malattia delle
gambe senza riposo e la sindrome da stanchezza
cronica. Sono necessari ulteriori studi per mettere
in rilievo le modalità fisiopatologiche con le quali
si concretizzano tutte le conseguenze a lungo
termine della celiachia e per chiarire le eventuali
correlazioni genetiche con altre patologie.
La seguente monografia rivede pertanto i meccanismi fisiopatologici della malattia celiaca, le complicanze e le condizioni morbose associate, per
rivalutare una sindrome che ha ancora così tanti
aspetti non ben noti né facilmente correlabili sul
piano fisiopatologico. Presenta anche approfondimenti con una casistica clinica.
2
Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
Definizione e epidemiologia della malattia
celiaca
La malattia celiaca è
un'enteropatia autoimmune causata, in individui
Keywords
geneticamente predisposti,
da una risposta immune
Celiachia definizione,
celiachia
T-cellulare inappropriata
epidemiologia
che si scatena in seguito
all'ingestione di glutine, la
componente proteica delle
farine di frumento, orzo,
segale, farro, avena e altri
Key Point
cereali minori3.
La malattia celiaca è
Fino ad alcuni anni fa era
un'enteropatia
considerata una malattia
autoimmune causata,
rara, prevalente in età
in individui
infantile con le manifestageneticamente
predisposti, da una
zioni classiche della
risposta immune
sindrome da malassorbiT-cellulare
mento. Oggi la diagnosi
inappropriata che si
di celiachia viene sempre
scatena in seguito
più effettuata in età adulta
all'ingestione di
glutine.
e presenta un’incidenza
di 1/150 persone, mentre
la prevalenza nella popolazione generale dei paesi
occidentali è di circa l'1% e risulta elevata non solo
nell'Europa occidentale ma anche nel nord America
e in Australia. Solo in Italia sono stimate 400.000
persone affette e ogni anno vengono diagnosticati
2.800 nuovi casi. Esistono due picchi, tra 1-5 anni
e 20-50 anni, con un rapporto F/M di 2:1. Esiste,
infine, una forte evidenza che genitori e fratelli di
celiaci hanno un aumentato rischio di sviluppare la
malattia, con una prevalenza che va dal 6 al 12%4.
Eziologia
La malattia celiaca riconosce un’eziologia multifattoriale che deriva dall’interazione tra patrimonio genetico dell’ospite, fattori ambientali e
immunologici5.
Fattori Genetici. La predisposizione genetica è
determinata soprattutto da molecole di classe II del
complesso maggiore di istocompatibilità o MHC
(Major Histocompatibility Complex), in particolare
dagli antigeni HLA-DQ2 e HLA-DQ8.
Le molecole HLA-DQ2/DQ8 devono essere presenti ma anche avere una particolare conformazione tra loro, cioè formare una sorta di sito molecolare nel quale la gliadina viene perfettamente posi-
zionata sulle cellule presentanti l’antigene (APC,
Antigen-Presenting
Keywords
Cells); essendo un peptide, si comporta come un
Celiachia eziologia,
celiachia fattori
antigene,
che
viene
genetici,
presentato ai T linfociti
complesso maggiore
come tale e evoca così
di istocompatibilità,
una risposta immune
MHC, antigene
anti-gliadina.
Infatti
leucocitario umano,
HLA, celiachia fattori
cellule T isolate dalla
ambientali, glutine,
mucosa intestinale di
prolamine, gliadine,
celiaci riconoscono i
glutenine, secalina,
frammenti di gliadina
ordeina, adenovirus,
rotavirus
solo se questi sono
presentati da APC che
portano gli HLA-DQ2 o
HLA-DQ8, altrimenti non
si attivano. Essi sono
Key Point
necessari ma non suffiLa malattia celiaca
cienti per lo sviluppo
riconosce
della malattia, ovvero se
un’eziologia
mancano sia il DQ2 sia il
multifattoriale che
DQ8 non vi è quasi nessuderiva dall’interazione
tra patrimonio
na possibilità di sviluppagenetico dell’ospite,
re la malattia; viceversa,
fattori ambientali e
se sono presenti, la malatimmunologici.
tia è possibile. Infatti il
ruolo particolare dell'HLA spiega soltanto il 30-40%
del rischio genetico6.
Per ben comprendere questo particolare processo
fisiologico nel quale è coinvolta la gliadina – che
viene recepita come antigene non self – è necessario
richiamarne le modalità di svolgimento. L'HLA
(Human Leukocyte Antigen, antigene leucocitario
umano) è noto come MHC. Esso rappresenta una
regione di geni altamente polimorfici, cioè per ogni
locus esistono molte forme diverse o alleli di ogni
gene, derivanti dal riassemblamento dei geni presenti sui cromosomi materno e paterno, codificanti
glicoproteine di membrana cellulare coinvolte nel
riconoscimento cellulare e nella discriminazione tra
self e non self. Gli antigeni di istocompatibilità svolgono pertanto un ruolo importante nello sviluppo
delle risposte immunitarie, di tipo sia umorale sia
cellulare.
Le molecole HLA di classe I (comprendono i gruppi
A, B, C) sono esposte sulla superficie di tutte le
cellule nucleate. La loro funzione è quella di legare
antigeni e presentarli ai linfociti T CD8+ che hanno
attività citotossica.
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Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
Le molecole HLA di classe II (che comprendono i
gruppi DR, DQ, DP) sono esposte sulla superficie
delle cellule APC e cioè linfociti B, macrofagi,
cellule endoteliali e linfociti T attivati. La loro
funzione è quella di legare gli antigeni e presentarli ai linfociti T helper CD4+ che attivano la produzione di citochine capaci di controllare sia la
formazione di anticorpi sia la risposta cellulare. In
altri termini sia la risposta immunitaria umorale
sia quella cellulo-mediata vengono fisiologicamente effettuate con tali modalità7.
Ogni cellula possiede una coppia (eterodimero)
formata da due alleli, la coppia DQ2 è formata
dagli alleli DQB1*O2 e DQA1*05, mentre la
coppia DQ8 è formata dagli alleli DQB1*0302 e
DQA1*0301.
L'aplotipo DQ2 è stato osservato nel 90-95% dei
pazienti, mentre l'aplotipo DQ8 è presente in circa
15%.
È anche vero che esiste una quota di pazienti celiaci (meno del 2%) che non possiede né il DQ2 né il
DQ8. Da ciò possiamo dedurre che la ricerca degli
aplotipi DQ2 e DQ8 presenta un valore predittivo
altamente possibile ma non assoluto per la diagnosi di malattia celiaca8.
Secondo le linee guida del 2004, pubblicate dalla
North American Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, l'indagine genetica va
eseguita come test di screening di primo livello per
escludere una celiachia nei gruppi a rischio asintomatici (familiari di primo grado dei pazienti celiaci, pazienti con diabete mellito insulino dipendente, soggetti con sindrome di Down, ecc.) e in tutti
quei casi nei quali l'esame istologico della mucosa
intestinale di pazienti sintomatici abbia evidenziato un quadro a "lesioni minime" o normale.
Quindi la presenza accertata degli aplotipi HLADQ2/DQ8 può essere utilizzata per la diagnosi di
celiachia non sic et simpliciter, ma solo se vi sono
altri elementi concreti, sul piano clinico e soprattutto su quello istologico, di malattia celiaca.
Fattori ambientali. Il glutine rappresenta il fattore ambientale più importante nella celiachia. In
particolare sono le proteine in esso contenute
(gliadine e glutenine, dette prolamine) responsabili della comparsa della malattia.
Il glutine presenta due componenti: la frazione
gluteninica idrosolubile, poco coinvolta nella
tossicità, e la frazione gliadinica alcol-solubile che
appare implicata nella patogenesi della malattia.
Le prolamine che possono causare la malattia
sono la gliadina per il frumento, la secalina per la
segale e l'ordeina per l'orzo; esse presentano un
elevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina
(>15%).
Le prolamine del frumento sono suddivise in α-,
ß-, γ- e ω-gliadine; alle α-gliadine appartiene la
gliadina A che sembra essere la frazione più direttamente responsabile dell'insorgenza della malattia. A causa del loro alto contenuto di glutamina, le
prolamine sono ottimi substrati per la deaminazione da parte della transglutaminasi.
È stato dimostrato che l’allattamento al seno e
l'introduzione del glutine dopo il sesto mese svolgono un effetto protettivo verso lo sviluppo della
malattia celiaca.
Dal momento che l'alimentazione umana è costituita principalmente dal grano e altri cereali, il glutine, contenuto in essi, costituisce in un certo senso
un fattore ambientale inevitabile (almeno finché
non si acquisisce coscienza di malattia). Tuttavia
per lo sviluppo della malattia celiaca vengono
chiamati in causa altri probabili fattori eziologici.
Infatti, alcuni studi hanno indicato le infezioni
intestinali da adenovirus e soprattutto da rotavirus
come possibile fattore ambientale scatenante
l'infiammazione e quindi l'induzione di una risposta immunitaria Th1 mediata. In pratica gli
anticorpi di pazienti celiaci con malattia attiva
sono in grado di riconoscere un peptide che
presenta omologia con la proteina VP7 di rotavirus, con la regione C-terminale della transglutaminasi tissutale, con le Heat Shock Protein (HSP,
proteine da shock termico), con TLR4 (Toll Like
Receptor, così definiti per l’analogia strutturale
con il gene ”Toll” –“notevole” in lingua germanica - identificato da Volhard nel 1985 e che definisce una classe di recettori transmembrana a singolo segmento che riconoscono molecole comuni a
numerosi microrganismi patogeni) e con desmogleina I.
Attraverso l'interazione con TLR4 questi anticorpi
attivano i monociti stimolando la produzione di
citochine pro-infiammatorie. Inoltre, sono in grado
di alterare la permeabilità cellulare e, attraverso
l'interazione con HSP60, inducono citotossicità
nelle cellule epiteliali dell'intestino.
Seconda un'altra ipotesi l'adenovirus 12, che
presenta omologia di sequenza tra gliadina A e la
sua proteina E16, può indurre la malattia in soggetti
geneticamente predisposti, per un errore del sistema immune che risponderebbe contro le gliadine
presenti nell'intestino senza però riuscire a
distruggere il virus. Un'altra ipotesi è legata al
4
Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
fatto che il grano attualmente prodotto è molto
diverso da quello di tanti anni fa, perché presenta
instabilità genetica; da ciò ne deriva che il contenuto di glutine nel grano oggi è aumentato in
maniera esponenziale.
Inoltre alcuni soggetti manifestano i sintomi di
celiachia in seguito a eventi "traumatici": stress,
gravidanza, interventi chirurgici. Lo stress pertanto può slatentizzare la malattia. Ovviamente,
anche l'immunità innata e acquisita sono indispensabili per l'espressione fenotipica della patologia9.
Approfondimenti sulla patogenesi
disponibili on-line
Presentazione clinica della celiachia in
età pediatrica
La malattia celiaca può
presentarsi a ogni età,
tuttavia i sintomi compaKeywords
iono dopo l'introduzione
di una dieta contenente
Celiachia segni e
glutine (quindi al 6°-8°sintomi, celiachia
15° mese di vita). Essa
forma tipica, celiachia
presenta un ampio spettro
forma atipica,
di manifestazioni cliniceliachia forma
silente, celiachia
che, ma solitamente
forma latente,
l'esordio avviene diversi
celiachia forma
mesi dopo l'introduzione
refrattaria
del glutine nella dieta.
Si possono riconoscere
diverse forme cliniche di
celiachia:
Key Point
1) forma tipica
2) forma atipica
La malattia celiaca
3) forma silente
può presentarsi ad
4) forma latente
ogni età, tuttavia i
sintomi compaiono
5) forma refrattaria
solitamente diversi
Forma tipica. La forma
mesi dopo l'introdutipica o classica si manizione nella dieta del
glutine.
festa di solito tra i sei
mesi e i due anni di vita. Il
sintomo principale che caratterizza questa forma è
la diarrea/steatorrea (le feci sono maleodoranti,
presentano muco e alimenti non digeriti). Raramente si manifesta con stipsi ostinata.
L'esordio può essere insidioso o acuto.
Oltre alla diarrea si possono avere altri sintomi
quali anoressia, dolori addominali, meteorismo,
vomito, scarso accrescimento e calo ponderale. Vi
possono essere alterazioni dell'umore con irritabilità ed apatia. L’addome può presentarsi globoso ed
espanso, tale da contrastare nettamente con la
magrezza degli arti inferiori.
Forma atipica. La forma atipica è più tardiva e si
presenta con prevalenza di sintomi extraintestinali
senza diarrea.
La condizione fisiopatologica comune, in questo
contesto di flogosi (poco evidente perché manca la
diarrea) e di compromissione anatomica e funzionale dei villi intestinali, è il malassorbimento intestinale.
Nei bambini le conseguenze più evidenti sono la
scarsa crescita ponderale e il ritardo dello sviluppo
puberale negli adolescenti. Negli altri casi le conseguenze del malassorbimento possono essere più o
meno evidenti: frequentissima è l'anemia sideropenica, per malassorbimento di ferro, che è microcitica, con capacità legante il ferro (transferrina)
aumentata e con drastica diminuzione del ferro di
deposito (ferritinemia molto bassa). Il malassorbimento di calcio, fosforo e vitamina D di provenienza alimentare induce iperparatiroidismo secondario
con osteoporosi, rachitismo e ipoplasia dello smalto
dentario. Anche i disturbi della sfera endocrina,
neurologica e psichica possono dipendere da fenomeni compositi di malassorbimento di varie sostanze alimentari necessarie per siffatte funzioni.
È da tenere presente che la carenza di ferro oltre
che essere responsabile di anemia nell'età pediatrica, può compromette le capacità cognitive: infatti
la ridotta concentrazione di emoglobina, quale
conseguenza della carenza di ferro, appunto, è a
sua volta responsabile di una ridotta capacità di
trasporto di ossigeno. Ne consegue una ipossia
tissutale che a livello dei vari tessuti si riflette
sotto forma di picacismo (disturbo del comportamento alimentare caratterizzato dall'ingestione di
sostanze non nutritive come terra, gesso, carta,
ecc.), coilonichia (o “unghia a cucchiaio”), stomatiti o cheiliti angolari e disturbi psichici; in particolare questi bambini presentano irrequietezza,
irritabilità, mancanza di interesse, svogliatezza,
riduzione del rendimento scolastico. Ancora più
gravi sono le manifestazioni neurologiche quando
i valori di emoglobina scendono sotto i 10 mg/dl,
quali pseudotumor cerebri e paralisi dei nervi
cranici. È ovvio che l'anemia sideropenica è
presente anche nei celiaci adulti.
Altri sintomi sono rappresentati da dolori addominali, bassa statura, alopecia, stomatite aftosa, sin-
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Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
dromi emorragiche, ipertransaminasemia idiopatica, miocardite autoimmune, dermatite erpetiforme, disturbi neurologici (epilessia, atassia, polineuropatie).
I segni più frequenti della forma atipica sono
comunque: anemia sideropenica, bassa statura e
anoressia.
Forma silente. La forma silente viene riscontrata
in pazienti apparentemente sani, ma che presentano lesioni della mucosa intestinale tipiche della
celiachia, le quali solitamente regrediscono con
dieta aglutinata, senza modifiche sintomatologiche, essendo fondamentalmente silente. Si tratta
per lo più di soggetti sottoposti a screening in
quanto parenti di primo grado di pazienti celiaci, o
pazienti con diabete di tipo I.
Forma latente. La forma latente è caratterizzata
da pazienti che risultano positivi allo screening per
gli anticorpi anti-endomisio (EMA, AntiEndomysial Antibodies) o anti-transglutaminasi
tissutale (anti-tTGA, anti-tissue TransGlutaminase Antibodies), ma con mucosa intestinale normale.
In questi casi è importante monitorare nel tempo
tali soggetti per poterli identificare e trattare,
prima che compaiono le complicanze che potrebbero rappresentare la prima manifestazione clinica
della malattia.
Forma refrattaria. La forma refrattaria si ha
quando il paziente non risponde alla terapia. Si
distinguono una forma primaria, se il paziente non
risponde fin dall'inizio alla dieta aglutinata, e una
forma secondaria, se dopo un periodo di risposta
alla dieta senza glutine, il paziente diventa non più
responsivo. In questi casi è fondamentale stabilire
la causa della non responsività: essa può essere
legata a introduzione inavvertita o involontaria
del glutine, intolleranza proteica, insufficienza
pancreatica o ad altre cause di malassorbimento
intestinale14
Manifestazioni cliniche nell’età adulta
Keywords
Celiachia
segni e sintomi,
celiachia fattori
scatenanti
Generalmente la modalità di presentazione più
frequente nell'adulto è la
forma classica, caratterizzata da diarrea persistente oltre le 3 settimane, spesso notturna; altri
segni sono steatorrea,
meteorismo, vomito, epi-
Key Point
Generalmente la
modalità di
presentazione più
frequente nell'adulto è
la forma classica
caratterizzata da
diarrea persistente
oltre le 3 settimane,
spesso notturna.
gastralgia, dispepsia, dolori addominali, calo ponderale, depressione, infertilità. Spesso è identificabile un fattore scatenante
(parto, viaggio all'estero,
intervento
chirurgico,
situazione di stress) (vedi
Tabella di pag. 7).
Manifestazioni
dell'età avanzata
(l'anziano e la
malattia celiaca)
Negli ultimi anni c’è
stato un discreto aumento di casi di malattia
Keywords
celiaca negli adulti e
negli anziani ma ciò è
Celiachia segni e
sintomi, dermatite
dovuto alle maggiori
erpetiforme di
conoscenze e alla dispoDuhring celiachia e,
nibilità di test di screepsoriasi celiachia e,
ning sempre più sensibili
diabete mellito
celiachia e, tiroidite
e specifici. In questi casi
autoimmune celiachia
il sintomo maggiore è il
e, artrite reumatoide
malassorbimento, tanto
celiachia e, celiachia
più grave quanto magcomplicanze, anemia
giore è l'estensione delle
celiachia e,
osteoporosi celiachia
lesioni intestinali. Uno
e, malattie endocrine
studio basato sulla popoceliachia e, fertilità
lazione ha dimostrato un
celiachia e, depresaumento della prevalensione celiachia e,
atassia celiachia e,
za e alta incidenza della
neuropatia periferica
malattia celiaca in un
celiachia e, neoplasie
gruppo di 2815 soggetti
celiachia e
di 55 anni di età.
Dallo studio è emerso che la prevalenza della
malattia celiaca era alta negli anziani, ma i sintomi
erano scarsi. La selezione ripetuta ha rilevato
cinque nuovi casi durante tre anni; ciò indica che
la malattia può svilupparsi anche negli anziani.
Gli studi sulla popolazione anziana si basano su
poche casistiche: ricordiamo quella di Kirby e
Fielding che ha considerato 18 pazienti e solo 3
avevano oltre 60 anni. In un altro studio sono stati
studiati 42 pazienti e in questi la diagnosi avrebbe
potuto essere posta già molto tempo prima: 7
pazienti infatti avevano manifestato dermatite
erpetiforme e 6 pazienti precedentemente diagnosticati come affetti da colite o da intestino irritabile lamentavano una sintomatologia da circa 9 anni.
6
Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
A tale riguardo bisogna
ricordare che, in assenza
di dati bioumorali e
Key Point
istologici, è piuttosto difficile sul piano clinico la
Tra le malattie che
accompagnano la
diagnosi differenziale tra
celiachia si possono
celiachia e sindrome da
distinguere condizioni
intestino irritabile, tanto
associate, ovvero
più quanto già essa si acmalattie che spesso
compagna a sintomi neuvengono diagnosticate frequentemente nei
rologici, quali la nevrosi
soggetti celiaci, ma
d’ansia o la sindrome
che si pensa non
ansioso-depressiva con
siano correlate
somatizzazione, condizioall'ingestione del
glutine, e complicanze
ni queste che peraltro,
che possono a sua
sia pure in un rapporto
volta essere distinte in
causa/effetto diverso e
complicanze legate a
addirittura opposto, sono
diagnosi tardiva e
quelle non legate a
frequenti in entrambe le
diagnosi tardiva.
patologie15. Tuttavia, a
causa dell'elevato polimorfismo clinico, possiamo dire che tutti gli apparati
possono essere coinvolti (vedi Tabella 1).
Distinguiamo pertanto condizioni associate,
ovvero malattie che spesso vengono diagnosticate
frequentemente nei soggetti celiaci, ma che si
pensa non siano correlate all'ingestione del glutine, e complicanze che possono a loro volta essere
distinte in complicanze legate a diagnosi tardiva e
complicanze non legate a diagnosi tardiva.
Tra le condizioni patologiche associate alla
celiachia si trova la dermatite erpetiforme di
Duhring, considerata la celiachia della cute.
Si tratta di una patologia caratterizzata da lesioni
simmetriche eritemato-papulose localizzate su
superfici estensorie degli arti, capo, glutei e dorso,
estremamente pruriginose e rispondenti alla dieta
priva di glutine. La biopsia cutanea è indispensabile per la diagnosi e in oltre l’80% dei casi sono
presenti le alterazioni tipiche a carico dei villi
intestinali. La localizzazione cutanea si ritiene
sia in rapporto con disfunzioni delle cellule di
Langerhans e con iperdeposizione distrettuale di
IgA (vedi figura 1 e 2 di pag. 13).
La correlazione con la psoriasi è parimenti nota ma
non se ne conosce il motivo, probabilmente si tratta
di comuni associazioni genetiche.
Anche le malattie autoimmuni sono spesso
chiamate in causa, tra queste le più frequenti
sono il diabete mellito di tipo I, le tiroiditi
autoimmuni e l’artrite reumatoide. Si tratta di
7
Tabella 1. Manifestazioni cliniche della malattia celiaca
Organi/apparati
Clinica
Cutaneo
dermatite erpetiforme
psoriasi
alopecia
prurito diffuso
Emopoietico
anemia sideropenica
ipoprotrombinemia
ecchimosi
Scheletrico
fratture spontanee
osteoporosi
Reumatologia
Immunologia
artriti non specifiche
sacro-ileite
artrite reumatoide giovanile
lupus eritematoso sistemico
sindrome di Sjögren
sindrome da anticorpi
antifosfolipidi
immunodeficienze transitorie
ritardata guarigione malattie
infettive
deficit assoluto di lgA
Sistema nervoso
epilessia con calcificazioni
occipitali
sindromi atassiche
sindromi cerebellari
angiomatosi calcificante
atrofie cerebrali e cerebellari
neuropatie periferiche
sindrome tensione-fatica
sclerosi multipla (dubbia)
disturbi del comportamento
depressione
schizofrenia
Endocrino
bassa statura isolata (10%)
ritardo puberale
tiroidite
diabete di tipo I
morbo di Addison
poliendocrinopatia
tetania recidivante
iperparatiroidismo
ipoparatiroidismo
Odontostomatologia
lesioni dello smalto dentario
afte buccali recidivanti
ulcere orali persistenti
Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
malattie frequentemente associate alla celiachia
sia per probabile condizione genetica favorente,
sia per la permissività nei riguardi delle malattie
autoimmuni, legate a una incapacità dei linfociti T
suppressor di sopprimere i cloni linfocitari produttori di auto-anticorpi; la celiachia presenta una
componente autoimmune, ma il ruolo principale è
dato dall'eccessiva persistenza di una risposta
immune di fatto non modulata, cioè senza limitazioni, come invece avviene nelle normali risposte
immuni nelle quali a un certo punto l'anticorpo
anti-idiotipo blocca fisiologicamente i meccanismi
effettori della risposta umorale. L’associazione
con tiroidite autoimmune, artrite reumatoide,
sacro-ileite e altre patologie autoimmuni è basata
su una comune tendenza disreattiva verso le patologie autoimmuni, la cui patogenesi è a tutt'oggi
non chiara. Con il diabete di tipo I le correlazioni
sono molte: uno studio condotto su animali ha
messo in evidenza che il 50% dei casi di diabete di
tipo I è correlato alla dieta e che il glutine è il principale responsabile; infatti non solo risultano
aumentati gli anticorpi contro le proteine del
grano, ma sembra proprio che questi svolgano un
ruolo centrale anche nell'infiammazione delle
isole beta del pancreas.
Tra le complicanze derivanti invece da una
diagnosi tardiva, vanno annoverate quelle il cui
meccanismo fisiopatologico di base è facilmente
identificabile, in quanto rappresenta la conseguenza diretta del danno dei villi intestinali e del malassorbimento di sostanze fondamentali, utili per
l'integrità dei sistemi e per lo sviluppo psicofisiologico del soggetto.
L’anemia è sovente sideropenica, ipocromica
microcitica, dovuta a malassorbimento di ferro e
perciò si associa a riduzione della sideremia e
della ferritina e ad aumento della transferrina.
Altre volte per il concomitante malassorbimento
di vitamina B12 e folati, si ha un’anemia megaloblastica macrocitica, ma è anche possibile che le
due condizioni associate e sovrapposte diano
luogo ad anemia ipocromica normocitica.
L’osteoporosi è legata al malassorbimento di
calcio, fosforo e vitamina D, condizioni tutte
queste che fanno scattare un iperparatiroidismo
secondario con perdita consequenziale di matrice
ossea e quindi osteopenia-osteoporosi, che si
presentano ovviamente con maggiore gravità nelle
donne, quando associate alla fisiologica carenza di
estrogeni tipica della menopausa. Tra le malattie
endocrine l'iperparatiroidismo è facilmente spiegabile per il malassorbimento di calcio, fosforo e
vitamina D; l'ipotiroidismo forse è dovuto a
malassorbimento di iodio, mentre l‘iposurrenalismo non trova a tutt’oggi una esauriente spiegazione fisiopatologica se non quella basata sull'ipotesi di turbe genetiche associate.
Anche le turbe della fertilità sono state messe in
correlazione con la celiachia e quasi sicuramente
sono dovute a malassorbimento di sostanze utili
alla riproduttività, come il ferro, lo zinco, l'acido
folico e le proteine. Le donne presentano aborti
spontanei e i feti ritardo di crescita intrauterina. Si
sa che la gravidanza richiede un maggiore apporto
di calcio e ciò potrebbe rappresentare un problema
per quelle donne in cui la diagnosi di malattia
celiaca è stata effettuata in età adulta, quando
presumibilmente i depositi di calcio sono già stati
compromessi dalla malattia stessa.
Anche gli uomini affetti da malattia celiaca riferiscono una riduzione della potenza sessuale e
problemi di sterilità legati probabilmente al ridotto
numero di spermatozoi, che solitamente si risolvono dopo aver seguito una dieta aglutinata. In ogni
caso gli studi effettuati hanno dato risultati piuttosto
controversi per cui i meccanismi fisiopatologici alla
base del processo non sono oggi ben chiari16.
La maggior parte delle turbe neurologiche e neuropsichiatriche sono legate alla cronicità
dell’anemia e al malassorbimento di sostanze utili
alla neurotrasmissione, come per esempio il litio,
la vitamina B12 e i folati.
È possibile che altri elementi chimici malassorbiti
e quindi carenziali possano contribuire a determinare l'espressività di malattie neurologiche e
psichiche che hanno multifattorialità eziopatogenetica. Tra le complicanze di tipo neurologico
rivestono particolare importanza per frequenza di
associazione: epilessia, sindromi depressive,
sindromi cerebellari e atassiche, neuropatie periferiche.
Per quanto concerne le sindromi depressive, le
possibili condizioni patogenetiche sarebbero
rappresentate da bassi livelli di dopamina, serotonina e noradrenalina nel liquor; gli stessi autori
che hanno fatto questa segnalazione ritengono che
il deficit dipenda da difetti enzimatici intestinali
piuttosto che da danni del SNC. Per quanto
concerne le sindromi atassiche, in uno studio
condotto nel 1998 sono stati descritti 28 pazienti
con caratteristiche peculiari per cui fu proposto il
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Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
termine "atassia da glutine": tutti manifestavano
atassia dell'andatura e degli arti. La gravità dell'atassia era correlata alla durata di malattia. La valutazione attraverso risonanza magnetica evidenziò
un quadro di atrofia cerebellare in 6 pazienti. Lo
studio necroscopico effettuato in due pazienti
dimostrò un'infiltrazione linfocitaria del cervelletto, un danno a livello dei cordoni posteriori del
midollo e un'infiltrazione linfocitaria asimmetrica
dei nervi periferici. Per tali reperti si ipotizzò che
l'atassia da glutine, apparentemente idiopatica,
in realtà è causata da un meccanismo immunomediato a carico del cervelletto, dei cordoni posteriori, del midollo spinale e dei nervi periferici. La
polineuropatia viene invece considerata come
una complicanza più comprensibile della malattia
celiaca in quanto è proprio il malassorbimento di
vitamina B12, folati, vitamina E, vitamina C e altre
sostanze trofiche dei nervi periferici a generare
neuropatia periferica.
Nel 1956 Daynes osservò che i bambini celiaci
sottoposti a dieta senza glutine non erano più
irritabili, negativisti e dispettosi, mentre gli
adulti celiaci andavano incontro a una sindrome
caratterizzata da cefalea, insonnia e depressione,
se non sottoposti a dieta priva di glutine17.
Sicuramente tra tutte le manifestazioni cliniche
associate e dipendenti dalla celiachia le più
temute sono l’adenocarcinoma dell’intestino
tenue e il linfoma gastrico.
Il rischio di sviluppare un linfoma intestinale
(linfoma non Hodgkin a cellule T) nei soggetti
affetti da malattia celiaca è di 50-100 volte maggiore rispetto al rischio per la popolazione normale; quello di adenocarcinoma del tenue è ancora
più elevato probabilmente per la persistenza della
flogosi. Da uno studio è emerso che gli enterociti
di soggetti celiaci presentano una over-espressione
di interleuchina 15, la quale a sua volta svolge un
ruolo importante nell'attivazione di segnali antiapoptotici a carico dei linfociti intraepiteliali; da
ciò deriverebbe una crescita incontrollata dei
linfociti T intraepiteliali, con probabile esito in
linfoma18.
Diagnosi
Per quanto riguarda la diagnosi, essa si basa innanzitutto sull’anamnesi. In presenza di un fondato
sospetto, è utile seguire le linee guida suggerite dal
Comitato Scientifico Nazionale dell’Associazione
Keywords
Celiachia diagnosi,
anticorpi
anti-reticolina, ARA,
anticorpi anti-gliadina,
AGA, anticorpi
anti-endomisio, EMA,
anticorpi
anti-transglutaminasi,
tTG, DGP-AGA 2,
anticorpi anti-actina,
biopsia intestinale,
classificazione di
Marsh.
Italiana Celiachia (AIC),
il quale prevede tre diversi
percorsi diagnostici a
seconda che ci si trovi di
fronte a:
1) pazienti con elevato sospetto clinico di celiachia
(malassorbimento
franco con diarrea e
calo ponderale);
2) pazienti con moderata-bassa probabilità di celiachia (casi
mono o paucisintomatici);
3) familiari di 1° grado.
Indagini di primo
livello
Le indagini di primo
La diagnosi della
malattia celiaca si
livello da utilizzare nella
basa innanzitutto
malattia celiaca sono i
sull’anamnesi. Le
marker anticorpali e la
indagini di primo livello
biopsia intestinale. I test
da utilizzare nella
anticorpali si basano
malattia celiaca sono i
marker anticorpali e la
sulla ricerca di anticorpi
biopsia intestinale.
appartenenti alla classe
IgA in quanto quelli
della classe IgG hanno mostrato una più elevata
percentuale di falsi positivi e per questo la loro
utilità è limitata all'identificazione dei soggetti con
malattia celiaca e deficit di IgA. Tra i marker
anticorpali utilizzati per la diagnosi della malattia
celiaca figurano:
Key Point
a)
b)
c)
d)
anticorpi anti-reticolina (ARA)
anticorpi anti-gliadina (AGA)
anticorpi anti-endomisio (EMA)
anticorpi anti-transglutaminasi (tTG).
Anticorpi anti-reticolina (ARA, Anti-Reticulin
Antibodies). L'uso di anticorpi anti-reticolina è
stato introdotto nel 1971. Il test non ha avuto ampio
sviluppo, per le difficoltà di lettura del pattern, che
registrava poca sensibilità, variabile dal 16 al 76%,
ma con una specificità intorno al 100%.
Anticorpi anti-gliadina (AGA, Anti-Gliadin Antibodies). In passato erano i principali marker
diagnostici, mostrando una sensibilità del 73% e
una specificità dell'87%. Col tempo si è visto che
numerosi falsi positivi venivano riscontrati
9
Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
soprattutto in pazienti con malattie gastrointestinali, con dermatite atopica e anche in soggetti
sani. Questi anticorpi, infatti, indicano un danno
recente, anche modesto, della mucosa intestinale.
Pertanto non sono specifici di celiachia e tendono
ad aumentare con l'età nei soggetti normali. Tuttavia, mentre negli adulti la sensibilità è del 50-80%,
nel bambino sotto i due anni la sensibilità è di
circa il 100% e la specificità di circa il 97% ed è
per questo che gli AGA sono ancora il test più utile
per lo screening della celiachia nella prima infanzia.
Anticorpi
anti-endomisio
(EMA,
AntiEndomysial Antibodies). Le IgA anti-endomisio
posseggono una sensibilità del 90% e una specificità del 100%. Essi però presentano tre svantaggi:
1) la loro lettura in immunofluorescenza indiretta
(IFI) è critica e dipende dall'esperienza dell'osservatore, per cui l'affidabilità delle risposte
dipende strettamente dal livello di accuratezza e
di esperienza diagnostica dei vari laboratori;
2) il 3-10% dei celiaci presentano deficit di IgA
con conseguente rischio di falso negativo;
3) il substrato utilizzato è l'esofago di scimmia, con
conseguenti problemi sia di etica che di costo;
recentemente grazie all' uso del cordone
ombelicale umano si è potuto eliminare quest'ultimo problema.
Per questi motivi gli EMA vengono utilizzati
come test di conferma nei casi positivi per gli
anti-tTG.
Anticorpi anti-transglutaminasi tissutale (tTG,
tissue Transglutaminase). Si tratta di anticorpi
specifici per l’enzima transglutaminasi tissutale;
essi hanno una maggiore sensibilità (90-98 %) di
quella degli EMA, mentre la specificità (94-97 %)
è inferiore. Infatti, falsi positivi vengono ritrovati
in pazienti con allergia alimentare, giardiasi
(infezione del parassita Giardia lamblia), infezioni intestinali virali e batteriche, morbo di Crohn,
rettocolite ulcerosa e patologia epatica cronica.
Tuttavia si raccomanda il dosaggio degli anti-tTG
di classe IgG per quei pazienti con deficit selettivo
di IgA (IgA sieriche < 5 mg/dl) e a quelli con
valore degli anti-tTG di classe IgA molto vicino
allo 0. Sono anche disponibili test rapidi, eseguiti
su goccia di sangue, per la ricerca degli anti-tTG.
Questi test hanno un’accuratezza diagnostica
inferiore a quella dei marker sierologici tradizionali, per cui il risultato dovrebbe essere sempre
controllato con la ricerca degli anti-tTG in ELISA.
Riassumendo possiamo dire che non sono previsti questi test di screening a causa del fatto che:
• la determinazione degli anticorpi anti-endomisio
(EMA) ha una scarsa attendibilità; può, tuttavia, essere effettuata nei casi dubbi come test di
conferma;
• la determinazione degli anticorpi anti-gliadina
(AGA) ha una scarsa sensibilità e specificità; il
loro dosaggio è consigliabile, in aggiunta alla
ricerca degli anti-tTG, nei bambini di età inferiore ai due anni, dal momento che la risposta
anticorpale verso la gliadina è la prima a comparire dopo l'introduzione del glutine.
DGP-AGA 2. Si tratta di un marcatore scoperto
recentemente la cui sensibilità è dell'84% sia per
gli anticorpi di classe IgA sia IgG, mentre presenta
specificità per la classe IgG del 99%.
Di conseguenza sebbene i DGP-AGA mostrino
una sensibilità inferiore rispetto agli EMA e agli
anti-tTG, la loro specificità per la classe IgG, è
così elevata da raggiungere quella degli EMA IgA
e da superare quella degli anti-tTG IgA.
Anticorpi anti-actina. L’actina è il maggior componente dei microfilamenti che costituiscono il
citoscheletro degli enterociti. Questi anticorpi
danno indicazioni sulla severità del danno della
mucosa intestinale con specificità del 95%. Quindi
la loro ricerca è più utile come indicatore di danno
istologico che non di malattia19.
Biopsia intestinale con esame istologico. È sicuramente il test diagnostico più accurato. Alla biopsia
duodenale devono essere inviati tutti i soggetti
anti-tTG positivi oppure i soggetti anti-tTG negativi ma con clinica suggestiva di celiachia. L'endoscopia (EGDS, Esofago-Gastro-Duodenoscopia),
rispetto all'impiego della metodica con la capsula
di Crosby-Watson, è la procedura di scelta, in
quanto presenta:
• maggiore tollerabilità,
• maggiore rapidità di esecuzione,
• possibilità di eseguire prelievi bioptici multipli,
• possibilità di valutare visivamente ampi tratti di
intestino,
• possibilità di identificare alcuni pattern endoscopici altamente suggestivi di malattia celiaca,
• maggiore accuratezza diagnostica.
Il prelievo bioptico va eseguito in regione duodenale distale (II e III porzione) con almeno quattro
campioni. L'endoscopista deve essere in grado di
riconoscere sulla mucosa intestinale i segni
macroscopici di celiachia, quali lesioni a "chiazze"
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(alternanza di aree di mucosa atrofica con aree
pressoché normali) ed eseguire biopsie mirate,
eventualmente anche digiunali, se sono riscontrate
lesioni in tale sede.
Le lesioni istologiche elementari sono rappresentate da:
• aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL),
• atrofia dei villi,
• enterociti diminuiti in altezza e vacuolizzati,
• iperplasia delle cripte.
Aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL, IntraEpithelial Lymphocytes). Il numero elevato di IEL
può rappresentare in una mucosa normale l'unico
dato anomalo. Tale incremento è il più sensibile
indice di danno indotto dal glutine e pertanto è il
dato singolo più rilevante nella malattia celiaca.
I linfoci T intraepiteliali si sviluppano almeno in
parte nell'intestino e non nel timo e le loro funzioni non sono ancora chiare. Per la diagnosi di
malattia celiaca si contano 100-200 cellule epiteliali e gli IEL osservati vengono espressi come
IEL/100 cellule epiteliali (EC, Epithelial Cell).
Normalmente la mucosa intestinale contiene sino
a 40 IEL/100 EC, pertanto un valore >40 è indice
di reazione immunologica in corso.
L'incremento di IEL non è esclusivo della malattia
celiaca, ma si riscontra anche nell'enteropatia da
intolleranza proteica al latte vaccino, nella sindrome post-enterite, nella sprue tropicale, nell'enteropatia autoimmune.
Talora un aumento di IEL si osserva anche in
pazienti senza apparenti patologie.
Enterociti. Gli enterociti sono ridotti in altezza
solo negli stadi più avanzati. Se la mucosa appare
piatta, l'epitelio superficiale si presenta spesso
cuboidale e basofilo. L'epitelio delle cripte presenta un elevato indice mitotico e si ritiene che
l'aumentata proliferazione sia un compenso al
danno epiteliale.
Iperplasia delle cripte. È il primo cambiamento.
Le cripte all'inizio sono allungate e rivestite da
villi apparentemente normali, che si assottigliano
sempre più con il progredire delle lesioni. L'iperplasia delle cripte ghiandolari sembra essere stimolata da fattori di crescita.
Atrofia dei villi. Rappresenta la lesione più severa.
Si possono riscontrare vari aspetti:
• parziale atrofia dei villi (accorciamento dei villi),
• atrofia subtotale dei villi (atrofia marcata con
aspetti di mucosa piatta),
Tabella 2. Classificazione istologica
delle lesioni intestinali della malattia celiaca
secondo Marsh-Oberhuber
Tipo
Marsh-Oberhuber
Alterazioni istologiche
O
Normale architettura
della mucosa e dei villi
I
Infiltrativa: normale
architettura della mucosa
e dei villi, aumentato numero
IEL (>25/100 enterociti)
II
Ipertrofia e iperplasia delle
cripte
III a
Parziale atrofia dei villi
(riduzione altezza dei villi,
infiltrazione linfocitaria lieve,
iperplasia delle cripte)
III b
Atrofia subtotale dei villi (villi
chiaramente atrofici ma
ancora riconoscibili, cripte
allargate con cellule
immature, iniziale infiltrato
infiammatorio)
III c
Totale atrofia dei villi
(completa perdita
dei villi, severa iperplasia
delle cripte, infiltrato
infiammatorio)
IEL: linfociti intraepiteliali
• totale atrofia dei villi (assenza di villi)20.
Nella diagnosi istologica vengono impiegate due
classificazioni, la classificazione di Marsh e la
classificazione di Marsh modificata da Oberhuber.
Classificazione di Marsh. La classificazione di
Marsh identifica tre distinte entità:
1) infiltrativa: villi normali ma incremento patologico del numero dei linfociti intraepiteliali
(> 25/100 cellule epiteliali);
2) iperplastica, in cui all'incremento del numero
dei linfociti intraepiteliali si associa anche
un'iperplasia
delle
cripte
ghiandolari;
3) distruttiva, in cui all'incremento del numero dei
linfociti intraepiteliali e alla iperplasia delle
cripte ghiandolari si associa un'atrofia dei villi
di grado variabile.
Classificazione di Marsh modificata da Oberhuber. Oberhuber ha proposto una modifica alla
11
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classificazione di Marsh proponendo che la lesione di tipo 3 o distruttiva venga ulteriormente
suddivisa in tre sottogruppi (vedi Tabella di
pag.11), in base all'entità dell'atrofia:
• IIIA con atrofia di grado lieve;
• IIIB con atrofia di grado moderato;
• IIIC con atrofia di grado severo.
Classificazione Corazza-Villanacci. Si tratta di
una versione molto più semplice allo scopo di
facilitare il rapporto tra patologi e clinici.
Le lesioni che caratterizzano la malattia celiaca
sono state divise in due categorie:
• non-atrofiche (grado A)
• atrofiche (grado B) e quest'ultima è stata
ulteriormente suddivisa in:
a) grado B1, nella quale il rappotto villo/cripta è
minore di 3/1, con villi ancora individuabili,
b) grado B2 in cui i villi non sono più individuabili.
Approfondimenti sulle indagini di
secondo livello disponibili on-line
Terapia
La
terapia
della
celiachia è attualmente
esclusivamente basata
Keywords
sulla dieta priva di
glutine: è vero che
Celiachia terapia,
negli ultimi anni la
dieta priva di glutine,
prolil-endopeptidasi
dieta senza glutine ha
trovato ampio sviluppo
nell'industria alimentare
(ad esempio con la
disponibilità di pasta
Key Point
di mais o di riso etc.) e
La terapia della
nella ristorazione (pizza
celiachia è attualmensenza glutine, cibi spete esclusivamente
ciali, persino dolci senza
basata sulla dieta
glutine), tuttavia molte
priva di glutine.
sono ancora le difficoltà
Per questo motivo
negli ultimi anni la
pratiche poiché il glutine
dieta senza glutine ha
e i cereali che lo contentrovato ampio
gono trovano tantissime
sviluppo nell'industria
modalità di impiego in
alimentare e nella
cucina, correlati con
ristorazione.
l'uso
comunemente
esteso delle farine. Tra
le terapie future più all'avanguardia, al fine di
migliorare la qualità di vita dei pazienti celiaci,
permettendogli di tanto in tanto di mangiare cibi
contenenti glutine, è rappresentata dall'impiego
di un enzima capace di digerire gli epitopi tossici; si
tratta delle cosiddette "prolil-endopeptidasi", in
associazione o da sole, permetterebbero la detossificazione del glutine. Un altro possibile trattamento è
l'inibizione della zonulina. Ciò ci permetterebbe di
prevenire l'aumento di permeabilità delle parete
intestinale e quindi l'evoluzione della malattia.
Dato che la malattia celiaca è comunque il risultato
del legame fra peptidi deamidati di gliadina e il sito
di legame DQ2/DQ8, è possibile che in futuro il
progresso dell'ingegneria genetica possa consentire
l'isolamento, con tecniche di eluizione e l'identificazione del peptide ancorato al sito di legame delle
molecole HLA di soggetti affetti. La sua sequenza,
confrontata in banca dati potrebbe identificare gli
eventuali agenti patogeni che sono stati coinvolti
nel meccanismo con l’apporto dei loro antigeni e
capaci di attivare le cellule T responsabili dell'autoaggressione.
Inoltre, peptidi con alta affinità per una determinata
molecola potrebbero essere disegnati per bloccare
l'aggancio di peptidi patogenici in quella che oggi si
chiama "blocking peptide therapy".
Grandi passi avanti si stanno compiendo e, tra
questi, l'ultimo in ordine di scoperte risale al 2010,
quando un gruppo di ricercatori è stato finalmente
in grado di identificare le tre molecole tossiche
responsabili della malattia, ovvero i peptidi del
glutine che scatenano la reazione immunitaria nei
pazienti.
È già stata avviata una prima sperimentazione con
lo scopo di ottenere un vaccino che può bloccare la
malattia prima che l'intestino venga danneggiato.
Gli esperti australiani hanno arruolato 200 pazienti. Dopo sei giorni dall’ingestione dei cereali,
tramite un prelievo di sangue, hanno isolato le
cellule immunitarie artefici della reazione al glutine ingerito. Poi i ricercatori hanno fatto 'incontrare' i linfociti T con 2700 peptidi sospetti ed hanno
trovato che tre di essi in particolare si accoppiano
più saldamente alle cellule. Tali tre composti sono
quindi i peptidi che più di tutti scatenano la reazione immunitaria e ora sono oggetto di sperimentazione in un test per vedere se, somministrando in
piccolissime quantità i tre peptidi ai pazienti,
questi pian piano si desensibilizzano nei confronti
del glutine". In futuro è auspicabile che conoscendo meglio il meccanismo patogenetico si possa
approntare una terapia farmacologica che possa
essere ben tollerata in quanto non aggravata da
effetti collaterali e iatrogeni rilevanti.
12
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Casi clinici disponibili on-line
OBIETTIVO FARMACISTA
Considerazioni conclusive
Nei capitoli precedenti abbiamo riesaminato la
malattia celiaca nei suoi aspetti fisiopatologici,
clinico-diagnostici e terapeutici e abbiamo
enumerato le numerose complicanze e le ancor più
numerose malattie associate, delle quali ancora il
nesso patogenetico con la celiachia sfugge. Non
vi è dubbio che, pur trovando una spiegazione
fisiopatologica semplice, qual è quella legata alla
capacità della gliadina di rappresentare uno stimolo antigenico che evoca una risposta anticorpale
specifica e una flogosi quale conseguenza di essa
con successivo malassorbimento intestinale cronico, non altrettanto semplice sono le possibili spiegazioni delle numerose complicanze che abbiamo
esaminato e parimenti sfugge ancora la ragione
profonda delle malattie associate alla celiachia. Il
malassorbimento intestinale rimane ovviamente il
fulcro patogenetico della malattia, poi è ovvio che
altri fattori ambientali e comportamentali facciano
sentire un loro diverso peso, che si riflette sulle
complicanze. Ad esempio, l'associazione con le
sindromi depressive può dipendere da carente assorbimento intestinale di litio ma anche da carenza
di assorbimento di altre sostanze coinvolte nel
meccanismo della trasmissione serotoninergica.
Non vanno trascurate neppure le sommazioni di
situazioni patologiche, come ad esempio quelle
derivanti dall'anemia quale processo patologico
cronico che sicuramente favorisce la comparsa di
alcune sindromi patologiche psichiatriche e anche
di altre manifestazioni della malattia.
Particolare interesse infine desta l'associazione
con i tumori, in particolare con l'adenocarcinoma
intestinale, neoplasia piuttosto rara nei soggetti
normali ma che ha una significativa incidenza nei
celiaci e che è probabilmente correlata allo stato
di flogosi cronica cui sono sottoposte le strutture
anatomiche (ghiandole e mucose dell'intestino
tenue), e con il linfoma, che si presume legato alla
cronica iperstimolazione cui sono sottoposti i linfociti intestinali a seguito del continuo e massiccio
insulto antigenico da parte della gliadina recepito
come antigene. Auspichiamo che in futuro sia
messa in campo una terapia farmacologica adegua
ta (oggi non ancora disponibile), un'eventuale
vaccinazione, con possibilità di desensibilizzare
il soggetto dalla risposta anticorpale anomala,
proprio per prevenire le gravi complicanze (che
ovviamente sono anche legate alla difficoltà pratica
di attuare una dieta veramente e totalmente priva di
glutine).
L'altro auspicio è che l'approfondimento delle
conoscenze della fisiopatologia della malattia
celiaca, soprattutto sugli aspetti genetici ed immunologici, possa aiutare nei tre obiettivi di diagnosi
certa e precoce (anche in casi oligosintomatici),
prevenzione della malattia e prevenzione delle
complicanze.
La sensibilità al glutine
La sensibilità al glutine (“gluten sensitivity”) è
una nuova condizione recentemente identificata.
Prevalenza e incidenza della Gluten Sensivity
sono, al momento, tutte da verificare; al momento,
la diagnosi di sensibilità al glutine è una diagnosi
di esclusione, posta quando siano state eliminate
altre cause come la malattia celiaca, l'allergia al
grano e altre malattie come il diabete mellito tipo
1, le malattie infiammatorie intestinali e l'infezione da Helicobacter Pylori.
Chi utilizza dieta glutinata senza diagnosi medica
e sotto controllo medico si espone però a dei
rischi: l’autodiagnosi unicamente effettuata su
base sintomatica può infatti causare il mancato riconoscimento della celiachia stessa e di patologie
correlate importanti.
Figura 1:
Dermatite erpetiforme di Duhring: presentazione clinica
Figura 2:
Dermatite erpetiforme di Duhring: presentazione clinica
13
Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
Siti Internet
Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e informazioni aggiuntive presntiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti internet segnalati. Oltre
alla pertinenza dei contenuti presenti rispetto
all’argomento oggetto del corso, i criteri utilizzati sono:
quantità e qualità delle informazioni e dei servizi proposti,
chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e
referenze dei dati proposti, facilità di navigazione. Se
disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti
in lingua italiana.
Associazione Italiana Celiachia
http://www.celiachia.it/
Sito dell’Associazione Italiana di Celiachia con diverse
sezioni dedicate alla dieta senza glutine, alle norme e
istituzioni, agli eventi e progetti disponibili sul tema e alle
ricerche scientifiche, è inoltre disponibile per ogni regione
italiana un sito specifico nei quali vengono indicati gli
esercizi convenzionati con l’AIC, i centri diagnostici ed
ulteriori progetti locali.
Celiachia.org
http://www.celiachia.org/
Sito dedicato ai pazienti nel quale possono trovare le
ricette di piatti senza glutine, i negozi dove poter acquistare prodotti adatti a loro, le ultime notizie pubblicate
sull’argomento ed un forum dove potersi confrontare.
Celiac.com
http://www.celiac.com/
Primo sito internazionale dedicato alla celiachia, fondato
negli Stati Uniti nel 1995 è diventato una risorsa preziosa
per tutto il mondo le persone che cercano informazioni
sulla celiachia e disturbi correlati o che semplicemente
cercano supporto.
Celiac.org
http://www.celiac.org/
Questa fondazione è nata nel 1990 ed è sempre stata in
prima linea nella formazione della malattia celiaca, nella
sensibilizzazione nel settore sanitario e nella ricerca. Su
questo sito vengono pubblicate le nuove scoperte scientifiche sull’argomento, i maggiori eventi formativi ed il
paziente può trovare delle semplice schede in cui è spiegata la celiachia con le sue possibili complicazioni.
Istruzioni per la compilazione questionario ECM
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Il corso di Obiettivo Farmacista è composto da 4 Moduli didattici;
il superamento di ogni singolo corso eroga 12 crediti ECM;
per ottenere i 12 crediti ECM è necessario rispondere ai questionari dei moduli di cui è composto
il corso;
la prova è superata con l’ 80% delle risposte esatte (11 su 13) per Modulo;
scegliere una sola risposta per ogni domanda;
attenzione: l’ordine delle domande e delle risposte non corrisponde necessariamente all’ordine
delle domande e delle risposte del questionario disponibile online (come da nuova normativa ECM FAD).
per lo studio e l’attività didattica di ogni corso di Obiettivo Farmacista è previsto un tempo di 8 ore;
se si dispone di computer connesso ad Internet accedere al sito www.obiettivofarmacista.it e compilare il
questionario ECM seguendo le istruzioni contenute all’interno del sito; la pubblicazione dei questionari
su Internet è contemporanea alla pubblicazione dei corsi sulla rivista;
per qualsiasi dubbio sulle modalità di acquisizione crediti ECM qui indicate o per quesiti
didattici chiamare
attivo dalle 9 alle 18.
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Giugno/Luglio 2012
Scheda di informazione al paziente
La celiachia
Cos’è la celiachia?
La celiachia è una malattia che causa problemi
all’intestino nel momento in cui si consumano cibi
contenenti glutine, una proteina presente in farine di
frumento, orzo, segale, farro, avena e altri cereali
minori.
Cosa provoca mangiare glutine nelle persone
con celiachia?
Il sistema immunitario della persona celiaca risponde
alla presenza di glutine nell’alimentazione danneggiando la parete intestinale nelle persone affette. Questo
danneggiamento diminuisce la possibilità di assorbire i
nutrimenti del cibo, incluse proteine, vitamine, calcio,
carboidrati e altri componenti. L’organismo ha quindi
problemi dovuti alla carenza di nutrienti.
Quali sono i sintomi principali della celiachia?
I sintomi della celiachia sono diversi alle diverse età e
per la differente gravità della malattia.
In particolare:
• i bambini piccoli presentano con maggiore probabilità disturbi digestivi con dolore addominale, vomito,
diarrea e, più raramente, stipsi; possono inoltre
avere problemi di crescita, che si manifestano anche
con debolezza muscolare e facilità di fratture;
• gli adolescenti possono presentare pubertà ritardata
e deficit di accrescimento, perdita dei capelli o
problemi dentari;
• gli adulti presentano meno frequentemente sintomi
digestivi ma, in generale, mostrano “poca salute”,
compreso senso di affaticamento, dolore osseo o
articolare, irritabilità, ansia o depressione, alterazioni del ciclo mestruale nelle donne; sono inoltre
comuni osteoporosi e anemia;
• le persone affette da celiachia presentano frequentemente anche intolleranza al lattosio;
• la celiachia aumenta l’incidenza di dermatite erpetiforme, lesioni cancerose al cavo orale e malattie
autoimmuni.
Cause e fattori di rischio
La celiachia è una malattia con predisposizione familiare; si eredita la tendenza a essere ammalati dai genitori;
in particolare, ogni 10 parenti di una persona affetta
uno è, probabilmente, a sua volta ammalato.
È possibile essere predisposti senza per questo manifestare la malattia, che può comparire a fronte di gravi
stress, danni fisici, infezioni, gravidanza o interventi
chirurgici.
Diagnosi ed esami clinici
La diagnosi di celiachia avviene attraverso esami clinici
prescritti dal medico. Non bisogna però interrompere
l’assunzione di cibi contenenti glutine prima di aver
effettuato gli esami del sangue.
Qualora gli esami del sangue indichino una predisposizione alla malattia celiaca, occorre effettuare una biopsia intestinale (il prelievo di un frammento della mucosa
intestinale) per confermare la malattia stessa.
La terapia
La terapia della celiachia consiste essenzialmente
nell’astenersi dal consumo di cibi contenenti glutine. In
assenza di questo, molto spesso i danni alla mucosa
intestinale regrediscono e iniziano a migliorare i sintomi.
TIMBRO FARMACIA
La celiachia - Ultimo aggiornamento 26/06/2012
NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il
trattamento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto
illustrativo presente nella confezione del farmaco o del prodotto che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.
OBIETTIVO FARMACISTA
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Riuniti di Bergamo. 2001
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Giugno/Luglio 2012
OBIETTIVO FARMACISTA
Questionario ECM di valutazione apprendimento - Corso 2 - Modulo 1
Comprendere l’ipertensione: guida pratica per aumentare l’aderenza alla terapia antipertensiva
Scegliere una sola risposta per ogni domanda.
Per superare il test è necessario rispondere correttamente almeno al 80% delle domande (11 su 13)
Attenzione: l’ordine delle domande e delle risposte non corrisponde necessariamente all’ordine delle domande
e delle risposte del questionario disponibile online (come da nuova normativa ECM FAD).
1.
2.
3.
4.
La malattia celiaca è:
a. una gastrite cronica atrofica autoimmune che diminuisce l’assorbimento del glutine
b. un'enteropatia autoimmune causata, in individui
geneticamente predisposti, in seguito all'ingestione di
glutine
c. una patologia infiammatoria cronica dell'intestino
che può localizzarsi in qualsiasi punto dell’intestino
causando principalmente dolori addominali e diarrea
sanguinolenta
d. una patologia infiammatoria cronica autoimmune che
si localizza prevalentemente a livello dell’intestino cieco
Quale dei seguenti è il fattore eziologico
principale della malattia celiaca?
a. il patrimonio genetico dell’ospite
b. i fattori immunologici
c. i fattori ambientali
d. la malattia celiaca riconosce un’eziologia multifattoriale che deriva dall’interazione di tutti i fattori riportati
Quale dei seguenti antigeni di classe II del
complesso maggiore di istocompatibilità
(MHC) devono essere presenti per determinare la predisposizione genetica alla malattia celiaca?
a. HLA-DQ2
b. HLA-DQ8
c. HLA-DQ2 o HLA-DQ8
d. nessuno degli antigeni riportati
Quale delle seguenti affermazioni sul glutine
NON corrisponde a verità?
a. la frazione gluteninica idro-solubile del glutine rappresenta la parte che è maggiormente coinvolta nella
patogenesi della celiachia
b. le proteine contenute nel glutine responsabili della
comparsa della malattia sono le prolammine
c. gliadine e glutenine sono proteine che vengono
chiamate prolamine
d. il glutine rappresenta il fattore ambientale più importante nella celiachia
5.
La prolamina della segale che può causare
la celiachia è denominata:
a. gliadina
b. secalina
c. avenina
d. ordeina
6.
Quale delle seguenti NON è una forma clinica della celiachia?
a. forma atipica
b. forma ricorrente
c. forma silente
d. forma refrattaria
7.
Quale delle seguenti affermazioni sulla
forma tipica della celiachia corrisponde a
verità?
a.
si manifesta di solito tra i sei mesi ed i due anni di
vita
b. il sintomo principale è la diarrea/steatorrea
c. possono essere presenti alterazioni dell'umore con
irritabilità ed apatia
d. tutte le affermazioni corrispondono a verità
8.
Quale dei seguenti NON è un sintomo tipico
della forma atipica della celiachia?
a.
diarrea
b. scarsa crescita ponderale nel bambino
c. ritardo dello sviluppo puberale
d. anemia sideropenia
9.
In quale delle forme di celiachia la mucosa
intestinale si presenta normale:
a.
forma latente
b.
forma silente
c.
forma atipica
d. in nessuna delle forme cliniche riportate la mucosa
intestinale risulta normale
10.
Quale tra le seguenti patologie è considerata associata alla malattia celiaca?
a. dermatite erpetiforme di During
b. psoriasi
c. diabete mellito di tipo I
d. tutte le patologie riportate sono considerate associate alla celiachia
11.
Quali sono le indagini di primo livello da
utilizzare nella malattia celiaca?
a. marker anticorpali
b. biopsia intestinale
c. marker anticorpali e biopsia intestinale
d. test di screening genetico
12.
Quale tra le seguenti lesioni istologiche
della malattia celiaca si presenta alla biopsia intestinale con esame istologico?
a. aumento dei linfociti intraepiteliali
b. atrofia dei villi
c. enterociti diminuiti in altezza e vacuolizzati
d. tutte le lesioni riportate sono lesioni istologiche elementari della celiachia
13.
La terapia della malattia celiaca è basata
essenzialmente su quale intervento?
a. terapia immunosoppressiva
b. dieta priva di glutine
c. blocking peptide therapy
d. dieta priva di frumento
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Giugno/Luglio 2012
