Il microambiente tumorale come bersaglio
terapeutico
Area Tematica 2
Bioterapie dei tumori
Sottoprogetto 2.3
Sviluppo di protocolli di terapia combinata,
inclusi trattamenti integrati di chemioimmunoterapia
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Razionale e Premesse
•
•
In vivo la crescita tumorale è influenzata in modo determinante dalle cellule del
microambiente (fibroblasti, cellule del sistema immunitario innato e adattativo,
cellule della rete vascolare e linfatica) e da componenti della matrice
extracellulare (citochine, componenti dello stroma)
La prova di principio che è possibile controllare la crescita di tumori umani
agendo sul microambiente anziché direttamente sulla cellula neoplastica, è
rappresentata da un numero crescente di esempi. In particolare:
– Talidomide nel mieloma
– Bevacizumab nei tumori del colon
– Rituximab nel linfoma di Hodgkin classico (CD20-neg)
– Terapia anti H. pylori nel linfoma MALT dello stomaco
– Prevenzione dei tumori del colon-retto con farmaci anti-infiammatori
(NSAIDs)
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Obbiettivi del Sottoprogetto
• Identificare nel microamiente tumorale nuovi bersagli per il
controllo della crescita neoplastica
• Convalidare in vivo in modelli animali l’attività antitumorale di
inibitori/modulatori dei bersagli in studio
• Verificare in tumori umani l’azione antitumorale di composti con
attività sul microambiente
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Schema consuntivo dei bersagli in studio
Malorni
[Autofagia/xenofagia]
Corti [NGR-TNF, VS-1]
Colombo [SPARC]
Tagliabue
[serpina, fibulina]
Allavena [macrofagi]
Gianni [CD20+]
Anichini [IL-19R]
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INT, Milano
Andrea Anichini
Obbiettivo
Studio di IL-19 (citochina pro-infiammatoria) su fibroblasti tumoreassociati nel melanoma
Risultati
- Analisi dell’espressione genica in fibroblasti tumore-associati esposti
a IL-19
- Identificazione di geni significativamente modulati da IL-19 (circa 290
geni)
- Identificazione di IL-8 come gene iper-espresso da fibroblasti esposti
a IL-19
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INT, Milano
Mario Colombo
Obbiettivi
Isolamento di anticorpi monoclonali anti-SPARC (secreted protein acidic
and rich in cysteine), una proteina chiave nel’organizzazione della matrice
extracellulare tumorale
Risultati
- Sono stati isolati anticorpi ad attività inibitoria sul processo di woundhealing. Questi anticorpi sono diretti non contro SPARC, ma contro una
proteina ignota che partecipa al signaling di SPARC.
In corso:
- ricerca di nuovi anticorpi ad azione diretta anti-SPARC
- identificazione della proteina riconosciuta
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INT, Milano
Elda Tagliabue
Obbiettivo
- Messa a punto di un test RT-PCR per la serpina-B5, un inibitore di
proteasi espresso da cellule della matrice extracellulare tumorale.
- Correlare espressione di serpina B5 e risposta alla terapia
neoadiuvante nel tumore della mammella.
Risultati
- La serpina B5 è espressa a livello significativamente più elevato nei
tumori poco responsivi (in progressione sotto terapia neoadiuvante)
In corso:
- Isolamento di anticorpi monoclonali anti serpina B5 per bloccarne
l’attività
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IEO, Milano
Walter Malorni [ISS, Roma]
Obbiettivo
Manipolazione farmacologica di autofagia (self-cannibalism) e di
xenofagia (xeno-cannibalism) in tumori umani (carcinomi, melanoma)
Risultati
Identificazione di farmaci (pirimetamina, inibitori della catepsina B9) che
modulano auto/xenofagia, esercitando azione chemiosensibilizzante
e pro-apoptotica.
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Humanitas, Milano
Paola Allavena
Obbiettivo
Studio dell’attività del farmaco Trabectedin sulle cellule del
microambiente di liposarcomi umani
Risultati
- Trabectedin riduce la produzione di cito/chemochine (CCL2, CXCL8,
IL-6, VEGF) e della proteina di fase acuta PTX3 (una componente
importante della matrice tumorale)
In corso:
- Studio dell’attività di Trabectedin sul liposarcoma mixoide umano (in
vitro e nel topo xenotrapiantato)
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Humanitas, Milano
Angelo Corti [HSR, Milano]
Obbiettivo
Studio dell’attività antiangiogenica di vasostatina 1 (frammento
aminoterminale di cromogranina-A) e della proteina chimerica NGR-TNF
(tra il peptide endoteliotropico CNGRC e il TNF, citochina capace di
indurre danno vascolare)
Risultati
- Produzione di vasostatina-1 e di NGR-TNF in forma
farmacologicamente pura
- Documentazione dell’attività antitumorale dell’associazione
vasostatina-1/NGR-TNF in modelli animali (topo xenotrapiantati) a
dosi estremamente basse (picogrammi)
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INT, Milano
Alessandro M. Gianni
Obbiettivo
- Valutare l’attività indiretta anti-linfoma di composti attivi su cellule
presenti nel microambiente del linfoma di Hodgkin classico (linfociti B,
linfociti T, endotelio vascolare)
- Iniziare un programma clinico di terapia del microambiente nel
linfoma di Hodgkin classico
Risultati
- Approvazione del protocollo dal titolo “Phase III study comparing
rituximab-supplemented ABVD (R-ABVD) with ABVD followed by
involved-field radiotherapy (ABVD-RT) in limited-stage (stage I-IIA
with no areas of bulk) Hodgkin’s lymphoma”
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B linfociti nel linfoma di Hodgkin classico
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Esperienza preliminare di Younes, MDACC
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Protocollo clinico
R-ABVD vs ABVD-RT
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Principali caratteristiche dello studio
Razionale
-
L’aggiunta di rituximab aumenta l’attività antilinfoma di ABVD, senza
aumentarne la tossicità
R-ABVD potrebbe ottenere lo stesso controllo di ABVD-RT evitando
gli effetti collaterali tardivi della radioterapia
Inclusione
cHL, stadio I-IIA, non bulky
Obbiettivo
Viene accettata un’inferiorità massima dell’8% del FFP a 3 anni per il
braccio sperimentale (R-ABVD)
Campione e
potenza
335 pazienti in 3,5 anni (più 3 anni di f-up)
100 pazienti MDACC, 235 pazienti in Italia (INT, GITIL)
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