A cura di:
Gianni Bisogno
Giovanni Cecchetto
Paola Collini
Paolo Indolfi
Luigi Piva
Referente:
Paolo Indolfi
Tel: 081/5665410
e-mail: [email protected]
Versione 2.0 Marzo 2008
TREP – Carcinoma del rene
Indice
1.0
Background
pag. 1
1.1
Aspetti clinici
pag. 1
1.2
Aspetti isto-patologici
pag. 2
1.2.1
1.2.2
1.2.3
1.2.4
1.2.5
1.2.6
Clasificazione dei carcinomi renali
I carcinomi a cellule renali
Carcinoma a cellule renali familiare
Classificazione dei carcinomi renali WHO 2004
Stadiazione
Grading
pag.
pag.
pag.
pag.
pag.
pag.
4
4
5
6
7
7
1.3
Terapia
pag. 7
2.0
Studio retrospettivo AIEOP
pag. 10
3.0
Linee guida diagnostico terapeutiche
pag. 11
3.1
Indagini strumentali
pag. 11
3.2
Trattamento
pag. 12
4.0
Programmazione terapeutica in funzione dello stadio
pag. 16
Appendice 1- Modalità di centralizzazione
pag. 17
Appendice 2- Stadiazione secondo Robson
pag. 19
Appendice 3 – Grading citologico secondo Furhman pag. 19
Appendice 4 – Classificazione clinica TNM-UICC 1997pag. 20
Appendice 5 – Analisi Molecolare
pag. 21
5.0
pag. 22
Bibliografia
TREP – Carcinoma del rene
CARCINOMA DEL RENE
1.0 BACKGROUND
Il Carcinoma renale (Renal Cell Carcinoma, RCC) è una neoplasia
maligna che deriva dalle cellule epiteliali tubulari, tipica degli adulti dove
rappresenta il 2-3% di tutte le neoplasie maligne (1). Il RCC è molto raro in
età pediatrica dove rappresenta solo lo 0.1% di tutte le neoplasie maligne
ed il 2-6% delle neoplasie renali (2). Dal 1986 sono stati pubblicati circa
160 casi ben documentati (3,4).
La prognosi del RCC in età pediatrica è buona negli stadi localizzati, ma,
ancora oggi, sono controversi i risultati nei pazienti con interessamento
linfonodale o, ancor peggio, con metastasi a distanza. In uno studio
condotto su 84 bambini la sopravvivenza attuariale è stata del 60% a 2 anni
e del 56% a 5 anni (5).
Il trattamento, considerata la rarità di tale neoplasia, non è ancora ben
codificato. La chirurgia rappresenta sicuramente la terapia di elezione. Meno
chiaro è il ruolo della radioterapia o dei modificatori della risposta biologica,
mentre la chemioterapia ha mostrato una minima attività.
1.1 Aspetti clinici
Il RCC in età pediatrica si osserva di solito in soggetti di terza infanzia,
con un’età media osservata di 9 anni (6). Di converso, il tumore di Wilms è
diagnosticato di solito in bambini di età inferiore ai 5 anni. Nei bambini non
esiste una predilezione per il sesso maschile, come si verifica nell’adulto.
Contrariamente all’adulto in cui il RCC si manifesta con la classica triade
sintomatologica (dolore, ematuria, massa), nella maggior parte dei casi
pediatrici è presente uno solo di questi sintomi. Solo in una minoranza di
casi, contrariamente a quanto si verifica nel tumore di Wilms, la massa
addominale rappresenta il sintomo di esordio di un RCC. I fenomeni
paraneoplastici, comuni nell’adulto (7), sono di infrequente riscontro in età
1
TREP – Carcinoma del rene
pediatrica, come è rara una sintomatologia di esordio legata ad un’infezione
aspecifica o a metastasi a distanza.
Anche se la maggior parte delle neoplasie renali sono sporadiche il RCC è
stato associato, soprattutto in casistiche di adulti, alla sclerosi tuberosa (8)
o alla malattia di von Hippel Lindau (9).
L’associazione tra RCC e malattia di von Hippel Lindau, anche se rara in età
pediatrica, sembra essere associata ad una prognosi più favorevole (10)
Talvolta il RCC può insorgere su malformazioni congenite.
La diagnosi differenziale si pone essenzialmente con il tumore di Wilms
anche se la diversa età d’insorgenza, le dimensioni della massa all’imaging,
la presenza di dolori addominali o al fianco, associati o meno ad ematuria
macroscopica, possono orientare la diagnosi.
Questa neoplasia può percorrere tutte le vie di diffusione conosciute:
- localmente tende ad ingrandirsi invadendo progressivamente da un lato la
pelvi renale e dall’altro la capsula renale, poi il grasso perirenale ed infine
gli organi e le strutture adiacenti. Anche i tumori ben differenziati non
possiedono
una
vera
e
propria
capsula,
ma
hanno
piuttosto
una
pseudocapsula composta dal parenchima circostante compresso e da
tessuto fibroso reattivo.
- per via linfatica interessa sia i linfonodi dell’ilo renale che quelli
paraaortici, fino ad arrivare, passando sotto i pilastri del diaframma, a quelli
mediastinici e sovraclaveari. I linfonodi iliaci possono essere interessati
soprattutto nei tumori del rene destro.
- la notevole tendenza a diffondere attraverso la via ematica è confermata
dal frequente riscontro di trombosi neoplastica venosa. I trombi neoplastici
iniziano nelle vene intrarenali e si estendono progressivamente alla vena
renale, alla cava inferiore fino a raggiungere l’atrio destro.
L’interessamento metastatico a distanza coinvolge con maggior frequenza il
polmone, i linfonodi mediastinici e le ossa. Altri possibili siti di metastasi,
molto più rari, sono il fegato, il diaframma, la cute, la pleura, il SNC ed il
midollo.
1.2 Aspetti isto-patologici
•
I tumori epiteliali maligni (carcinomi) del rene sono molto rari in età
pediatrica, rappresentando meno dello 0,1% delle neoplasie maligne
pediatriche.
2
TREP – Carcinoma del rene
•
L’età mediana di insorgenza è 9-10 anni
•
In caso di tumore renale in un paziente con età dai 9 anni in poi, il
carcinoma renale diventa più probabile e va tenuto in considerazione
nella diagnosi differenziale rispetto a tumori come il nefroblastoma
•
Bisogna tenere sempre presente che le neoplasie renali del gruppo
nefroblatoma - carcinoma a cellule renali - adenoma metanefrico
possono essere eterogenee. Esistono casi in cui si ha coesistenza di
nefroblastoma e carcinoma a cellule renali, e che in alcuni casi diventa
molto
difficile
distinguere
fra un carcinoma a cellule
renali, un
nefroblastoma ed un adenoma metanefrico, che in certi casi possono
essere anche coesistenti (Muir et al, Am J Surg Pathol 25:12901296,2001)
•
Questo è particolarmente da sottolineare nel caso in cui si tenti un
approccio diagnostico preoperatorio con agobiopsia o un accertamento
intraoperatorio, che esaminano solo una parte della neoplasia, non
sempre rappresentativa di tutta la massa neoplastica. (APPENDICE 1)
•
L’approccio chirurgico contenuto nel Protocollo AIEOP TW 2003 è comune
per tutte le neoplasie renali pediatriche, indipendentemente dall’istotipo,
e non prevede l’accertamento preoperatorio dell’istotipo, se non in casi
selezionati.
Ciò
comporta
per
il
patologo
la
necessità
di
un
campionamento che consenta la diagnosi istologica e la stadiazione di
tutti i tipi di neoplasia renale. Questo è lo spirito con cui sono state
redatte le istruzioni per l’esame macroscopico ed il campionamento
contenute nel Protocollo TW 2003, che sono indipendenti dall’istotipo
della neoplasia, e che sono pertanto applicabili anche alle nefrectomie
per carcinoma renale.
•
La classificazione dei carcinomi renali seguita è la Classificazione
WHO 2004, che tiene conto di aspetti patologici e genetici
3
TREP – Carcinoma del rene
•
Ai carcinomi a cellule renali si applica la gradazione di Fuhrman
(11) e la stadiazione di Robson (12) (Appendice 1).
1.2.1
Classificazione dei carcinomi renali (30)
I carcinomi renali primitivi comprendono:
-
i carcinomi a cellule renali
-
i carcinomi neuroendocrini
-
i carcinomi uroteliali della pelvi renale
Verranno trattati in questa sezione i carcinomi a cellule renali (31-34),
mentre per i carcinomi neuroendocrini ed i carcinomi uroteliali si rimanda
alle sezioni di anatomia patologica dei relativi protocolli.
1.2.2
I carcinomi a cellule renali
Le conoscenze in fatto di classificazione istopatologica, graduazione,
stadiazione, storia naturale e prognosi dei carcinomi del rene in età
pediatrica sono in gran parte mutuate dagli studi su casistiche di adulti, e
fino a pochi anni fa la classificazione dei carcinomi del rene pediatrico era
praticamente sovrapponibile a quella dell’adulto.
Rispetto all’adulto sono oggi note alcune importanti differenze:
-
sono più frequenti le forme papillari
-
è meno frequente la forma a cellule chiare con -3p in assenza di
predisposizione genetica, tipo la sindrome VHL, peraltro rara in età
pediatrica
-
grazie agli studi genetico-molecolari resi possibili anche dalle raccolte di
materiale nei gruppi di studio ed alla disponibilità di tecniche sempre più
sofisticate, negli ultimi anni sono emerse diversità a livello geneticomolecolare e morfologiche caratterizzanti un gruppo di carcinomi,
denominati ‘carcinomi con translocazione Xp11.2’ (Argani et al, Am J
Pathol 159:179-192, 2001; Argani et al, Am J Surg Pathol 26:1553-1556,
4
TREP – Carcinoma del rene
2002; Bruder et al, Am J Surg Pathol 28:117-1132, 2004), tipici dell’età
infantile e del giovane adulto. Questi nuovi istotipi sono inclusi nella
nuova Classificazione WHO del 2004.
- Il carcinoma a cellule renali può essere associato a nefroblastoma ed
adenoma metanefrico (Muir et al, Am J Surg Pathol 25:12901296,2001)
1.2.3
-
Carcinoma a cellule renali familiare
sindrome di von Hippel-Lindau: carcinomi a cellule renali a cellule
chiare multipli e bilaterali, e cisti renali. Il coinvolgimento del gene VHL è
raro in età pediatrica.
-
raramente in pazienti con sclerosi tuberosa
5
TREP – Carcinoma del rene
1.2.4
Classificazione dei carcinomi renali WHO 2004 (29)
Caratteristiche morfologiche
Caratteristiche
genetiche
Carcinoma a cellule renali
a cellule chiare
citoplasma chiaro e/o eosinofilo;
-3p, VHL
vimentina +
CD10+
papillare
tipo 1
CK7 ++
+7,+17,-Y
tipo 2
CK7 +
+7,+17,-Y
Vimentina –
Varie alterazioni
a cellule cromofobe
classico
Hale +
variante eosinofila
Vimentina –
Varie alterazioni
Hale +
non classificato
Carcinoma dei dotti collettori di Bellini
classico
HMW-CKs+
Varie alterazioni
varianti
Carcinoma della midollare renale
Carcinoma con traslocazione Xp11.2 / TFE3
PRCC-TFE3
TFE3+
Gene di fusione
PRCC-TFE3
ASPL-TFE3
TFE3+
Gene di fusione
ASPL-TFE3
Carcinoma associato a neuroblastoma
Carcinoma mucinoso tubulare e a cellule fusate
6
TREP – Carcinoma del rene
1.2.5
Stadiazione
- Il fattore prognostico più importante nel carcinoma a cellule renali è lo
stadio, seguito dal grado.
- Al carcinoma a cellule renali in età pediatrica si applica la Stadiazione
patologica di Robson (Appendice 2)
- La Classificazione TNM dei Tumori Maligni più recente è la 6° Edizione del
2002, che prevede un cut-off di 7 cm fra pT1 e pT2. Questo cut-off è
però oggetto di sempre maggiori critiche, perchè pare che la misura
prognosticamente più valida sia in realtà 4 cm. Nel caso dei carcinomi a
cellule renali pediatrici la classificazione TNM non viene considerata ai
fini del trattamento. Per fini di studio devono comunque essere riportati
nella diagnosi istopatologica tutti i parametri che consentono di
effettuare una corretta classificazione TNM, che verrà paragonata alla
Classificazione di Robson.
1.2.6
Grading
- Al carcinoma a cellule renali si applica il grading nucleare di Fuhrman,
articolato su 4 gradi (Appendice 3)
1.3 Terapia
Chirurgia
La resezione completa della neoplasia al momento dell’intervento
chirurgico iniziale, rappresenta l’evenienza più favorevole sotto il profilo
prognostico. Pertanto la nefrectomia radicale, cioè l’asportazione in unico
blocco
del
rene,
del
grasso
perirenale
e
del
surrene
omolaterale
(nefrectomia extrafasciale) rappresenta sicuramente il trattamento di
elezione in tutti casi di RCC.
Ancora oggi però non è ben chiaro, in rapporto alle casistiche pediatriche
pubblicate, se la nefrectomia, negli stadi 2, debba prevedere anche la
linfoadenectomia regionale, intendendo con essa l’asportazione dei linfonodi
regionali dai pilastri del diaframma alla biforcazione aortica e, per i tumori
del rene destro, anche dei linfonodi iliaci comuni omolaterali (13,14). E’
7
TREP – Carcinoma del rene
comunque opportuno eseguire sempre una campionatura bioptica dei
linfonodi regionali anche se macroscopicamente normali e l’asportazione di
tutti quelli ingrossati. Studi recenti, condotti sugli adulti, hanno ipotizzato la
possibilità, in casi selezionati di RCC, cioè con lesioni polari <4cm e con
rene controlaterale indenne, di eseguire una nefrectomia parziale. In uno
studio, condotto su 50 pazienti adulti, sono state eseguite 65 nefrectomie
parziali e, tra essi si è sviluppata una sola recidiva metastatica
in un
paziente che aveva, all’esordio, una neoplasia di 4.5 cm. Alle stesse
conclusioni sono giunti anche altri studi, sempre condotti su adulti,
recentemente pubblicati (15-18).
In età pediatrica la rarità di questa neoplasia e la conseguente mancanza di
casistiche numericamente adeguate sconsiglia, a tutt’oggi, se non in casi
particolari, quest’ultimo approccio terapeutico.
Una nefrectomia con linfoadenectomia regionale è imperativa in tutti i casi
nei
quali
linfonodale
l’imaging
o
una
pre-chirurgico
biopsia
ha
evidenziato
linfonodale
un
estemporanea
coinvolgimento
ha
confermato
un’infiltrazione locale.
La letteratura pediatrica al riguardo, anche se su casistiche non ampie,
sembrerebbe avvalorare tale condotta terapeutica: 5/6 stadi 3B vivi e liberi
da malattia nell’esperienza di Carcao (19).
La chirurgia, infine, riveste un ruolo importante nel trattamento delle
metastasi uniche o comunque confinate ad un singolo organo o apparato.
Secondo l’esperienza dell’Istituto tumori di Milano, su pazienti adulti, la
metastasectomia eseguita in pazienti con localizzazioni metacrone insorte
almeno due anni dopo il trattamento della neoplasia primitiva è in grado di
consentire una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni in oltre il 30% dei
casi (20).
Chemioterapia
Il RCC è considerato un tumore chemioresistente, con tassi di risposta
per i singoli chemioterapici che varano dal 4 al 6%. In casistiche pediatriche
retrospettive sono stati utilizzati farmaci attivi nel tumore di Wilms, senza
alcuna
efficacia
(24
nel
nostro
studio
retrospettivo),
come
anche,
nell’adulto, sono stati impiegati la vinblastina (con risposte comunque non
superiori al 5% negli studi più recenti) e la floxuridina. Promettente è
risultata l’infusione continua di fluxorudina (21,22). Hrushesky, per primo,
8
TREP – Carcinoma del rene
partendo da studi sperimentali sul ratto e dalla dimostrazione che la
risposta
agli
antiblastici
varia
nell’arco
del
giorno
come
risultato
dell’interazione della cinetica cellulare, della farmacocinetica e dei ritmi
endocrini e immunologici circadiani, ha utilizzato la fluxorudina (FUDR) per
infusione mediante pompa portatile. Tale regime di somministrazione ha
permesso di ottenere percentuali di risposta globale pari al 20%, con il 7%
di remissioni complete (23).
Un altro studio, nello stesso tipo di pazienti, ha utilizzato il trapianto
allogenico, non mieloablativo, di cellule staminali (24-26).
Radioterapia
Il ruolo della radioterapia post-operatoria non è ancora ben chiaro. In
uno dei pochi studi condotti in età pediatrica tale trattamento è sembrato
essere efficace nei pazienti con coinvolgimento linfonodale alla diagnosi: 5/6
vivi, senza malattia a 5 anni (7).
Nell’adulto il ruolo della radioterapia nel trattamento del carcinoma renale è
praticamente limitato alla terapia palliativa delle metastasi ossee e di quelle
cerebrali. Alcuni autori utilizzano la radioterapia postoperatoria, sulla loggia
renale, nell’intento di prevenire o diminuire l’incidenza delle recidive locali.
Non esiste però alcuno studio recente che confermi, anche nei pazienti con
malattia avanzata, l’efficacia di questo trattamento.
Immunoterapia
Diversi trials hanno dimostrato, soprattutto nell’adulto, l’attività, nel
RCC avanzato, dei modificatori della risposta biologica quali l’Interferone
(IFN) (27) o l’Interleukina 2 (IL) a dosi elevate (28). Sono stati riportate
difatti tassi di risposta variabili dal 3 al 30%, con alcune risposte durature.
Non c’è però, a tutt’oggi, un consenso unanime sul loro impiego e poco può
essere detto per l’età pediatrica, considerato il limitato numero di pazienti
trattati.
Lo schema di trattamento più utilizzato è il seguente:
Interferone 2 : 3.000.000 IU/mq/3 volte alla settimana sottocute per 6
mesi (se ben tollerato il dosaggio può essere elevato fino a 9.000.000
IU/mq)
Interleukina- 2: 3.000.000 IU/mq/ die sottocute per 5 giorni
9 giorni di
sospensione, per 6 mesi (se ben tollerato il dosaggio può essere elevato fino
a 6.000.000 IU /mq).
9
TREP – Carcinoma del rene
I due farmaci sono stati anche utilizzati in associazione (Atzpodien et al.
Lancet 335:1509-12,1990), con discreti risultati, in pazienti adulti, affetti da
carcinoma renale metastatico (14% CR e 21% PR), anche se tali dati
sembra che non siano stati riprodotti successivamente.
Il piano di trattamento prevedeva:
IL-2: 9.000.000 IU/mq ogni 12 ore sottocute, per 2 giorni
Successivamente:
IL-2 1.8 milioni IU/mq ogni 12 ore sottocute gg 1-5
+ IFN 2 : 5.000.000 IU/mq sottocute o per via intramuscolare gg 1-3-5
Anche l’impiego dei modificatori della risposta biologica, utilizzati a dosi
convenzionali, non sembra aver dato alcun risultato nei pazienti metastatici.
Sono necessari pertanto, per questa fascia di pazienti, approcci terapeutici
innovativi, quali, ad esempio, l’infusione continua di Interleukina 2 (28).
Trapianto di midollo
L’attività degli immunomodulatori contro il RCC ha portato alcuni ricercatori ad
utilizzare il trapianto di midollo allogenico da familiare compatibile nella speranza di
promuovere una graft versus tumor. I risultati sono al momento incoraggianti. Childs
et al. hanno riportato 15 risposte maggiori in 33 pazienti affetti da RCC metastatico
dopo trapianto non mieloablativo (25). Da notare che in alcuni pazienti è stata
raggiunta una remissione completa duratura. Un’esperienza simile è stata riportata,
con un approccio simile, da Rini et al. con 33% di risposte parziali in 12 pazienti (26).
2.0 STUDIO RETROSPETTIVO AIEOP
Tra Gennaio 1973 e Gennaio 2001 sono stati osservati, in 11 centri
AIEOP, 41 pazienti, 18 maschi e 23 femmine, di età compresa tra 18 e 215
mesi (mediana 124 mesi), affetti da RCC.
Allo studio hanno collaborato 18 centri AIEOP che hanno osservato, nello
stesso periodo, 1096 neoplasie renali maligne, determinando un’incidenza di
RCC, nella popolazione studiata, del 3.7%.
Alla diagnosi una massa addominale era apprezzabile in 9 pazienti, ematuria
macroscopica in 12 e dolori addominali in 17 pazienti. Sei pazienti (14.6%)
hanno presentato, all’esordio, fenomeni paraneoplastici. In due pazienti la
neoplasia è esordita con una sintomatologia aspecifica: distress respiratorio
e sintomatologia neurologica, rispettivamente. In 3 pazienti la neoplasia era
10
TREP – Carcinoma del rene
insorta su una condizione clinica preesistente: tetralogia di Fallot, rene a
ferro di cavallo e tiroidite, rispettivamente.
In rapporto al sistema classificativo proposto i 41 pazienti sono stati
suddivisi in 18 casi stadio 1 (43.9%), 1 stadio 2 (2.4%), 2 stadio 3A
(4.8%), 10 stadio 3B (24.3%) e 9 stadio 4 (21.9%). Un solo paziente aveva
una neoplasia bilaterale. I siti metastatici di più frequente riscontro sono
risultati il polmone, i linfonodi mediastinici e l’osso. Molto più rare le
localizzazioni al fegato, alla cute, al diaframma ed al SNC.
La nefrectomia alla diagnosi, è stata eseguita in 35 pazienti ed in 15 di essi
è stata associata una linfoadenectomia regionale. In 5 pazienti in stadio 4 è
stata eseguita una biopsia diagnostica, sul tumore primitivo (2 casi) o sulle
lesioni metastatiche (3 casi). In 12 pazienti la chirurgia è stata preceduta da
una chemioterapia pre-operatoria, senza ottenere beneficio aggiuntivo
sull’outcome della malattia. La radioterapia è stata erogata in 3/10 pazienti
stadio 3B senza che vi sia stata una ripresa locale di malattia, mentre nei 7
pazienti non irradiati si sono verificate due recidive epatiche. Sono deceduti
i 4 pazienti stadio 4 che erano stati irradiati.
Anche l’immunoterapia sembra essere efficace nella terapia adiuvante degli
stadi 3: 5/7 pazienti trattati con IFN e/o IL-2, sono vivi e liberi da malattia,
mentre 4/5 pazienti trattati con chemioterapia sono recidivati.
Infine, anche il nostro studio conferma la pessima prognosi dei pazienti
stadio 4: 10 casi, tutti deceduti, nonostante il trattamento (chirurgia,
radioterapia, chemioterapia, immunoterapia).
Attualmente 23 pazienti (56%) sono vivi e liberi da malattia. Un solo
paziente è vivo con malattia. Quindici pazienti (36.5%) sono deceduti: 13
per progressione di malattia, uno per LMA secondaria ed uno per overdose,
in remissione completa, a 22 anni dalla diagnosi.
3.0 LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE
3.1 Indagini strumentali
•
Ecografia addome + TAC/RMN addominale: indispensabili per una
misurazione
volumetrica
della
massa,
dell’eventuale
grado
di
colliquazione, dell’invasione vascolare e/o dei linfonodi regionali, della
eventuale presenza, anche se rara, di metastasi epatiche.
11
TREP – Carcinoma del rene
•
Xgrafia convenzionale del torace + TAC del torace: quest’ultima
rappresenta la tecnica di scelta per evidenziare eventuali lesioni
ripetitive a carico del parenchima polmonare, organo bersaglio molto
frequente nel RCC.
•
Scintigrafia ossea: le ossa rappresentano, nel RCC, un apparato di
frequente localizzazione della malattia.
•
TAC cranio: anche se rare, le localizzazioni a carico del SNC,
rappresentano un possibile sito di metastatizzazione
•
Agoaspirato midollare + Biopsia osteo-midollare: anche se rara in
età pediatrica, la localizzazione al midollo è spesso segnalata nell’adulto,
soprattutto nei pazienti con malattia avanzata. E’ consigliata pertanto
una valutazione in tal senso nei soggetti con stadio 3 o 4.
Nota: per ogni paziente con Carcinoma Renale nella variante a Cellule
chiare va eseguita una valutazione clinica e genetica per possibili sindromi
associate, in particolare per la sindrome di von Hippel Lindau (Appendice
5)
3.2 Trattamento
Chirurgia
La
nefrectomia
radicale
rappresenta
il
momento
diagnostico/terapeutico fondamentale in tutti i casi di RCC. La nefrectomia
dovrebbe essere condotta con le stesse regole di radicalità indicate per il t.
di Wilms: del resto può accadere che il riscontro di ca. renale sia solo
all’esame istologico, dopo l’intervento.
Una resezione completa è in grado, da sola, di garantire la guarigione.
L’intervento,
di
regola,
viene
effettuato
attraverso
una
laparotomia
trasversale sovraombelicale con accesso transperitoneale e prevede, oltre
alla nefrectomia anche la surrenectomia e l’asportazione del grasso
perirenale. Altra via di accesso accettata è la longitudinale mediana
transperitoneale.
La necessità di impedire il distacco e la messa in circolo di micro o
macroemboli
neoplastici,
oltre
che
diminuire
il
sanguinamento
intraoperatorio, impone l’aggressione preliminare del peduncolo renale,
legando prima l’arteria e poi la vena. La trombosi neoplastica cavale, se
12
TREP – Carcinoma del rene
estesa sopra lo sbocco delle vene sovraepatiche o addirittura all’atrio
destro, richiede un approccio chirurgico in circolazione extracorporea (CEC);
se intraepatica richiede il controllo dell’ilo epatico e della cava sopra e sotto
epatica: se sotto epatica è sufficiente il controllo della cava sopra e sotto
renale e delle vene renali, ricordando che la vena renale sinistra ha tre vie
di fuga: la surrenale, la vena gonadica e, soprattutto, la seconda vena
lombare.
Una chirurgia conservativa è ammissibile solo nei pazienti con rene unico o
con tumore bilaterale per evitare il successivo trattamento dialitico cronico
Chirurgia dei linfonodi regionali
In considerazione del ruolo fondamentale del chirurgo nel controllo
locale della malattia la chirurgia dei linfonodi regionali rappresenta un
momento importante della procedura chirurgica.
1) Biopsia linfonodale: E’ necessario eseguire sempre una campionatura
bioptica
dei
linfonodi
regionali,
anche
se
normali
all’imaging,
e
l’asportazione di quelli che appaiono ingrossati all’intervento. Si raccomanda
di eseguire sempre un esame estemporaneo dei linfonodi biopsiati (o
asportati), poiché, se invasi, è necessario procedere nella stessa seduta alla
linfoadenectomia regionale.
2) Linfoadenectomia: La linfoadenectomia di principio è raccomandata in
tutti i casi in cui l’imaging preoperatoria dimostri invasione linfonodale o
invasione della vena renale o della cava (stadio 3)
Il paziente dovrà essere rioperato per eseguire linfoadenectomia nei casi in
cui:
a) la valutazione estemporanea dei linfonodi biopsiati non sia possibile e
questi risultano invasi all’esame istologico definitivo.
b) L’esame istologico sul rene asportato dimostra invasione della capsula
renale (stadio 2).
Chirurgia nei pazienti con metastasi (Stadio IV)
La
nefrectomia
extrafasciale
con
linfoadenectomia
regionale
e
contemporanea metastasectomia è indicata in presenza di metastasi uniche
o
comunque
interessanti un
singolo
organo
o
apparato
(max
due
metastasi).
Nei pazienti con metastasi multiple la nefrectomia riveste principalmente un
ruolo palliativo (sembra prolungare di alcuni mesi la sopravvivenza) o,
13
TREP – Carcinoma del rene
molto teoricamente, può avere uno scopo cito-riduttivo nell’intento di
aumentare la responsività alla successiva terapia sistemica.
La nefrectomia all’esordio, in pazienti metastatici, è consigliata a meno che
non si esponga il paziente ad alto rischio di morbilità o mortalità postoperatoria. Uno studio randomizzato, condotto su 83 pazienti adulti,
pubblicato recentemente, ha focalizzato i diversi vantaggi che deriverebbero
da tale approccio terapeutico tra cui il potenziale miglioramento del
performance-status del paziente ed una più alta probabilità di risposta alla
successiva immunoterapia.
N.B. Non va trascurata la difficoltà nel proporre delle linee guida chirurgiche
per una patologia in cui è necessario mutuare l’esperienza consolidata dei
chirurghi dell’adulto con l’esperienza dei chirurghi pediatri, più esperti in
tumori propri dell’età pediatrica
Radioterapia
E’ molto meno chiaro il ruolo della radioterapia. In rapporto agli studi
pubblicati nell’adulto ed all’esiguità delle casistiche pediatriche si lascia alla
discrezione del centro curante l’eventuale impiego della radioterapia postchirurgica nei pazienti in stadio 3. L’eventuale trattamento da erogare
potrebbe prevedere un dosaggio globale di 30-40 Gy in frazioni giornaliere
di 150 cGy.
Immunoterapia
Nei pazienti in stadio avanzato (II, III e IV) si suggerisce la
somministrazione di:
Interleukina- 2:
3.000.000 IU/mq/die sottocute per 5 giorni seguita da 9 giorni di
sospensione a cicli consecutivi per 6 mesi complessivi
(se ben tollerato il dosaggio può essere elevato fino a 6.000.000
IU/mq/die.
Altri farmaci
Background
La pessima prognosi dei pazienti affetti da RCC Stadio IV, nonostante
l’impiego dell’Immunoterapia ed, in alcuni casi, del Trapianto di cellule
14
TREP – Carcinoma del rene
staminali non mieloablativo, impone la necessità di proporre ulteriori
raccomandazioni di strategia terapeutica in rapporto alle ultime evidenze
della letteratura, anche se riferite ad una popolazione adulta.
E’ stato dimostrato che alterazioni genetiche nei RCC sono responsabili
di elevati livelli di ipossia con conseguente iperespressione dei fattori di
crescita vascolare endoteliale (VEGF) e di derivazione piastrinica (PDGF). Tali
fattori di crescita promuoverebbero l’angiogenesi tumorale contribuendo alla
ipervascolarizzazione dei RCC. In rapporto a tale considerazione l’impiego di
inibitori di tali fattori di crescita potrebbe inibire la progressione tumorale.
Sono già diversi gli studi riportati nell’adulto relativamente all’impiego di tali
farmaci nei RCC avanzati e tra essi il Sunitinib ed il Sorafenib sembrano aver
mostrato una maggiore efficacia. Un recente studio sull’uso del Sorafenib
avrebbe dimostrato, in questi pazienti, una migliore sopravvivenza libera da
progressione rispetto al placebo ma un minor numero di risposte parziali
rispetto al Sunitinib.
I farmaci vanno somministrati come segue:
Sorafenib (35-38) 400 mg/die associato ad IFN P-2b (secondo schema
già riportato) o IFN P-2b pugilato (1.5 microg/kg/settimana s.c.), entrambi i
farmaci per 6 mesi consecutivi
N.B. Riduzioni o sospensione temporanea in rapporto all’eventuale grado
di tossicità registrata
In alternativa, o in caso di insuccesso, SUNITINIB: (39-42) 50 mg/die
per 4 settimane seguite da 2 settimane di intervallo, associato o meno ad IFN
P-2b.
Trapianto allogenico
Trapianto
di
cellule
staminali
non
mieloablativo
(se
donatore
compatibile) in caso di non risposta/non operabilità della massa residua.
Note: Poiché i farmaci consigliati sono indicati in letteratura per
pazienti adulti, prima di iniziare il trattamento si consiglia di contattare il
referente
15
TREP – Carcinoma del rene
4.0 Programmazione terapeutica in funzione dello stadio
(vedi tabella allegata)
Stadio 1:
nefrectomia radicale con estemporanea biopsia linfonodale (chirurgia
conservativa solo in caso di rene unico o tumore bilaterale)
Stadio 2-3:
nefrectomia
radicale
con
linfoadenectomia
regionale
(chirurgia
conservativa solo in caso di rene unico o tumore bilaterale)
seguita da IL-2 (secondo lo schema sopra riportato)
Stadio 4:
nefrectomia radicale con linfoadenectomia regionale
SORAFENIB + IFN -2b/SUNITINIB
Trapianto
di midollo
(se
familiare
compatibile)
in caso
risposta/non operabilità della malattia residua
16
di non
TREP – Carcinoma del rene
Appendice 1
ACCERTAMENTO PREOPERATORIO
E’ prevista la stessa procedura riportata nel protocollo TW 2003, che
consiste in una agobiopsia con ago 18-22G da applicare a casi selezionati
secondo le istruzioni dello stesso protocollo
L’esecuzione di un esame citologico mediante agoaspirato non è ritenuta
una procedura idonea.
ESAME ESTEMPORANEO INTRAOPERATORIO
L’esame estemporaneo intraoperatorio per la definizione dell’istotipo delle
neoplasie renali pediatriche non è previsto dal Protocollo AIEOP TW 2003, e
tale atteggiamento è applicato anche al carcinoma renale
Se non evitabile nella situazione particolare, deve essere comunque
concordato precedentemente con il patologo.
ESAME DEL PEZZO OPERATORIO E CAMPIONAMENTO
Si rimanda alle istruzioni dettagliate contenute nel Protocollo AIEOP TW
2003 (vedi Appendice 3). Le indicazioni fornite in tale Protocollo sono
applicabili
a
qualsiasi
campione
operatorio
di
nefrectomia,
indipendentemente dall’istotipo
Come sottolineato nella parte relativa al trattamento, la radicalità chirurgica
è un fattore fondamentale da stabilire, per cui si deve porre particolare
attenzione allo studio dei margini di resezione, marcando sempre i punti
sospetti con nero di china
In caso di nefrectomia parziale diventa fondamentale stabilire anche lo stato
del margine di resezione sul parenchima renale, che va marcato in china,
per stabilire la radicalità della resezione.
17
TREP – Carcinoma del rene
CHECK-LIST DI REFERTAZIONE
-
Istotipo (vedi Classificazione WHO 2004)
Grado di Fuhrman (da 1 a 4), quando previsto (vedi Appendice 2)
Sede (rene D/S; altra sede)
Rapporto con la capsula renale / peritumorale (indenne, infiltrata ma non
superata, infiltrata e superata; presenza di invasione vascolare nella
capsula)
Stato
del
tessuto
adiposo
perirenale
(indenne,
infiltrato,
invasione
vascolare)
Stato della fascia di Gerota (indenne, infiltrata)
Rapporto con il tessuto adiposo del seno renale e dell’ilo renale (indenne,
infiltrato, invasione vascolare) e stato della vena renale
Stato dei margini di resezione (uretere, vasi, margine sulla superficie
esterna della capsula renale, sul tessuto adiposo perirenale o dell’ilo renale,
o magine peritumorale in qualunque sede; sul parenchima renale in caso
nefrectomia parziale)
Stato
del
parenchima
apparentemente
indenne
(indenne,
invasione
vascolare, residui nefrogenici)
Stato del surrene (indenne, infiltrato, con metastasi)
Stato dei linfonodi, divisi per sedi
Stato di ogni altro organo/struttura compresi nel pezzo operatorio
CENTRALIZZAZIONE DEL MATERIALE ISTOPATOLOGICO
Il carcinoma del rene rientra tra i tumori renali pediatrici afferenti al
Registro Tumori Renali Pediatrici che ha sede all’Istituto Nazionale Tumori di
Milano – Dipartimento di Anatomia Patologica
Per la centralizzazione del materiale istopatologico dei carcinomi renali
valgono le istruzioni e le condizioni contenute nel Protocollo AIEOP TW
2003, valide per tutti i casi di tumore renale insorto in età pediatrica e per
gli istotipi pediatrici insorti in età adulta (Appendice 4)
18
TREP – Carcinoma del rene
Appendice 2- Stadiazione secondo Robson-modificata
Stadio 1: Tumore confinato al rene senza coinvolgimento del
grasso perirenale
Stadio 2: Tumore confinato al rene con estensione al grasso
perirenale ma confinato entro la capsula di Gerota
Stadio 3A: Tumore localizzato ma con coinvolgimento
vascolare (vena renale o vena cava inferiore)
Stadio 3B: Tumore localizzato ma con metastasi ai linfonodi
regionali
Stadio 4: Presenza di metastasi a distanza
Appendice 3- Grading citologico secondo Furhman
Grading
Grandezza nucleo
Aspetto nucleo
Nucleoli
1
10 µm
uniforme
assenti
2
15 µm
irregolare
presenti
3
20 µm
irregolare
grandi
4
20 µm
multilobulato
grandi
19
TREP – Carcinoma del rene
Appendice 4 - Classificazione clinica TNM – UICC 1997
T – Tumore primitivo
Tx Il tumore primitivo non può essere definito
T0 Non segni di tumore primitivo
T1 Tumore di 7 cm o meno nella sua dimensione massima, limitato al rene
T2 Tumore superiore a 7 cm nella dimensione massima, limitato al rene
T3 Tumore che invade le grosse vene o la ghiandola surrenale o il
tessuto perirenale ma non oltre la fascia di Gerota
T3a Tumore che invade la ghiandola surrenale o il tessuto perirenale
ma non oltre la fascia di Gerota.
T3b Tumore che invade microscopicamente la (e) vena (e) renale (i) o
la vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che invade microscopicamente la vena cava al di sopra del
diaframma
T4 Tumore che invade oltrepassando la fascia di Gerota
N – Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere definiti
N0 Non metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in più linfonodi regionali
M – Metastasi a distanza
Mx La presenza di metastasi a distanza non può essere definita
M0 Non metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Le categorie pT, pN e pM corrispondono alle categorie T, N e M
20
TREP – Carcinoma del rene
Appendice 5 – Analisi Molecolare
Per le implicazioni di prognosi, screening e consiglio genetico è
consigliabile eseguire in ogni paziente affetto da Carcinoma Renale, variante
a Cellule Chiare, una valutazione clinica e molecolare per possibili sindromi
associate.
- per la ricerca di mutazioni del gene VHL si consiglia di contattare
Dr.ssa Alessandra Murgia
Tel: +39-049 8211430, Fax: +39-049 8213502;
E-mail: [email protected]
Laboratorio di Diagnostica Molecolare
Dipartimento di Pediatria, UNIVERSITÀ DI PADOVA
Via Giustiniani 3, 35128 Padova - Italy
Per ciascun soggetto si richiedono:
6-8 cc di sangue intero anticoagulato con EDTA. E’ estremamente
importante NON usare eparina perché questo impedisce l’ulteriore
processamento del campione.
Il prelievo va eseguito con siringa classica (non Vacutainer); il
sangue, prelevato deve essere versato direttamente nella provetta
stappata (provetta da Emocromo) senza farlo ripassare attraverso
l'ago per minimizzare il rischio di emolisi. Non è richiesto il digiuno.
Ciascun
campione
inviato
deve
essere
accompagnato
da:
notizie
anamnestiche del paziente (albero genealogico e familiarità per patologie
neoplastiche) e modulo di consenso informato all’esecuzione di test genetico
(fornito su richiesta). Per la copertura economica dell’analisi è necessario
fornire modulo di autorizzazione alla prestazione da parte dell’istituzione
presso la quale il paziente è ricoverato o impegnativa compilata da medico
specialista con precisa richiesta di test genetico per sospetta Sindrome di
von Hippel-Lindau.
La spedizione del campione va fatta con corriere ed il sangue, che deve
essere ricevuto dal laboratorio entro un massimo di 72 ore dal prelievo, va
tenuto refrigerato (+4°C).
Nota: se l’analisi molecolare venisse eseguita in altri laboratori si prega di
inviare copia del risultato insieme alle schede di raccolta dati
21
TREP – Carcinoma del rene
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