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Alterazione funzionale delle cellule natural killer e dei linfociti T citotossici in seguito ad esposizione all’amianto e
nei pazienti affetti da mesotelioma maligno.
Nishimura Y, Kumagai-Takei N, Matsuzaki H, Lee S, Maeda M, Kishimoto T, Fukuoka K, Nakano T, Otsuki T. “Functional
Alteration of Natural Killer Cells and Cytotoxic T Lymphocytes upon Asbestos Exposure and in Malignant
Mesothelioma Patients”. Biomed Res Int. 2015;2015:238431. doi: 10.1155/2015/238431.
L’inalazione di fibre e particelle può predisporre allo sviluppo di fibrosi polmonare, tumori e patologie autoimmuni.
Attualmente, l’attenzione dei ricercatori si è concentrata sull’analisi degli effetti dell’esposizione all’amianto su vari
tipi di cellule immunitarie. Questi studi hanno confermato il decremento funzionale dei linfociti T citotossici CD8+
(CTLs), dei linfociti T helper CD4+ (Th) e delle cellule natural killer (NK), evidenziato in parte anche nei pazienti con
mesotelioma maligno (MM).
In particolare è stata esaminata la funzionalità dei linfociti T citotossici CD8+ e delle cellule NK negli individui esposti
all’asbesto e nei pazienti con MM e sono state riscontrate interessanti similitudini e differenze tra i due gruppi
d’analisi.
L’asbesto è una fibra minerale flessibile e resistente al calore, che ha avuto largo impiego nel corso del 20° secolo. Il
mesotelioma maligno origina dalle cellule mesoteliali che ricoprono la superficie delle cavità pleurica, peritoneale e
pericardica. L’amianto è classificato nel gruppo 1 dei cancerogeni dall’International Agency for Research on Cancer
(IARC) ed è il principale agente eziologico del mesotelioma; esso infatti causa tossicità cellulare inducendo l’insorgenza
di mutazioni e la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS).
Le fibre inalate raggiungono la cavità pleurica attraverso la trachea, i bronchi e gli alveoli polmonari ed alcune
giungono sino ai linfonodi regionali; l’accumulo di asbesto nei linfonodi è stato osservato nei soggetti con esposizione
occupazionale ed ambientale. Va sottolineato infatti come le cellule immunocompetenti possano entrare in contatto
con l’amianto non solo nel parenchima polmonare e a livello della cavità pleurica dando qui origine ad una risposta
infiammatoria, ma anche nel tessuto linfonodale della regione bronco alveolare, mediastinica ed intercostale.
Questo studio ha esaminato l’espressione dei recettori attivati sulla superficie delle cellule NK, che giocano un ruolo
chiave nel riconoscimento delle cellule target e quindi nell’induzione della citotossicità. A differenza dei recettori
antigene-specifici, come quelli delle cellule T e B, i recettori espressi sulle cellule NK possono avere effetto attivante o
sopprimente; riconoscono i complessi MHC di classe I e i ligandi derivati da virus e cellule tumorali contribuendo
rispettivamente all’attivazione o alla soppressione della citotossicità.
Per la valutazione dell’effetto dell’esposizione all’amianto in vitro è stata utilizzata una linea di cellule NK umane,
coltivate con esposizione continua al crisotilo B (una tipologia di amianto); è stato così osservato come l’esposizione
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provochi una diminuzione della citotossicità con un’alterata espressione di recettori attivanti nelle cellule NK (in
particolare la diminuzione di espressione del recettore NKp46).
In seguito allo studio sulla linea cellulare, è stata esaminata la funzionalità delle cellule NK nel sangue periferico di
pazienti affetti da mesotelioma e di pazienti sani. Le cellule periferiche mononucleate sono state testate per la loro
citotossicità contro cellule K562 e per il livello di espressione dei recettori attivanti sulla superficie delle cellule NK,
confrontando i risultati tra i due gruppi (sani e MM). Nei pazienti affetti da mesotelioma le cellule NK mostravano una
minore capacità citotossica rispetto alle cellule NK degli individui sani ed erano caratterizzate da una minore
espressione dei recettori attivanti. In particolare è stata osservata la diminuzione di espressione del recettore NKp46
nei pazienti affetti da mesotelioma, mentre l’espressione dei recettori NKG2D e 2B4 non differiva tra i due gruppi.
E’ interessante notare come la riduzione di espressione di NKp46 sia stata rilevata sia nelle cellule NK in coltura con
asbesto, sia in quelle prelevate dal sangue periferico di pazienti con mesotelioma; ciò suggerisce la possibilità di una
compromissione della funzionalità delle cellule NK causata dall’inalazione di amianto che potrebbe essere correlata
alla patogenesi del MM.
Lo stesso gruppo ha rilevato come i livelli di espressione di NKG2D e NKp46 siano correlati al grado di citotossicità
indotto dalla stimolazione di questi recettori, a sostegno dell’ipotesi che la riduzione della citotossicità delle cellule NK
nei pazienti affetti da mesotelioma possa essere attribuita alla bassa espressione di NKp46.
In questo studio sono stati analizzati anche i linfociti T citotossici CD8+. I linfociti T CD8+ giocano un ruolo cruciale
nella citotossicità contro cellule target in modo antigene-specifico, in aggiunta alla naturale citotossicità delle cellule
NK. E’ stato indagato l’effetto dell’amianto sull’immunità cellulo-mediata acquisita nella risposta antitumorale usando
la reazione linfocitaria mista, un metodo sperimentale che induce l’immunità cellulo-mediata. E’ stato così evidenziato
come l’induzione di linfociti T citotossici venga soppressa dall’asbesto in seguito a stimolazione antigenica.
La presenza di placche pleuriche è un segno oggettivo di una precedente inalazione di amianto; analizzando pazienti
con mesotelioma e pazienti con placche pleuriche è stata osservata un’alta percentuale di cellule perforina+ e di
linfociti T CD8+, maggiore rispetto ai controlli sani, mentre si assiste ad una loro riduzione dopo stimolazione nei casi
di mesotelioma. Ciò indica che i linfociti T CD8+ sono stimolati da cellule non-self sia negli individui con placche
pleuriche che nei pazienti affetti da mesotelioma, ma che il mantenimento post-stimolazione della citotossicità è
ridotto nel mesotelioma.
Questo studio dimostra come l’esposizione all’amianto possa causare la soppressione della funzionalità delle cellule
NK e dei linfociti T citotossici: è stato identificato NKp46 quale probabile target di studio per l’immunità antitumorale
in relazione all’esposizione all’amianto e al mesotelioma.
Le scoperte messe in luce evidenziano i seguenti punti:
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•
l’esposizione all’amianto ha il potenziale di sopprimere la funzionalità delle cellule NK e dei linfociti T
citotossici;
•
è possibile che l’analisi dei parametri immunologici, come l’espressione di NKp46, possa contribuire alla
valutazione del rischio nei soggetti esposti all’amianto;
•
i linfociti T citotossici CD8+ negli individui con placche pleuriche possono essere stimolati da alcune cellule
“non-self”;
•
la funzionalità dei linfociti T citotossici CD8+ è compromessa nei pazienti con mesotelioma maligno rispetto a
soggetti con placche pleuriche.
Questi studi forniscono il razionale per continuare ad analizzare gli effetti dell’esposizione all’amianto sulla
funzionalità del sistema immunitario e ad analizzare i campioni raccolti dagli individui esposti e dai pazienti affetti da
mesotelioma.
LINFOCITI T CITOSSICI (CD8+):
linfociti effettori che eliminano i microrganismi intracellulari uccidendo le
cellule infettate: lisano infatti le cellule bersaglio provocandone la morte.
LINFOCITI T HELPER (CD4+):
stimolano e sostengono l’azione di riconoscimento dell’antigene e
favoriscono il differenziamento dei linfociti B in plasmacellule (atte alla
produzione di anticorpi).
CELLULE NATURAL KILLER:
linfociti che intervengono nella risposta immunitaria precoce; inducono al
suicidio la cellula bersaglio (come le cellule tumorali e le cellule infettate
da virus).
LINFONODI:
piccoli organi distribuiti in diverse parti del corpo, lungo il decorso dei vasi
linfatici; possono avere forma ovoidale, a fagiolo, rotondeggiante e hanno
dimensioni variabili da pochi millimetri a più di un centimetro.
Costituiscono stazioni linfatiche alle quali affluisce la linfa di una
determinata regione del corpo e in queste stazioni si organizza la risposta
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difensiva del sistema immunitario nei confronti di agenti estranei
potenzialmente pericolosi.
CITOTOSSICITA’:
è l’insieme delle attività biologiche delle cellule del sistema immunitario,
finalizzate alla morte per apoptosi delle cellule infettate da virus o da
batteri intracellulari o comunque non appartenenti all’ospite. L’attività
citotossica è essenzialmente svolta dai linfociti T citotossici e dalle cellule
natural killer.
REAZIONE LINFOCITARIA MISTA:
è una tecnica di laboratorio utilizzata in special modo nel caso dei
trapianti, per valutare la compatibilità tra un donatore ed un ricevente.
NKp46, NKG2D, NK2B4:
recettori di superficie delle cellule NK.
MHC di classe I:
è
il
complesso
maggiore
di
istocompatibilità,
codificante
per
un’importante categoria di proteine ad espressione quasi ubiquitaria
nell’organismo. Queste proteine sono coinvolte nel riconoscimento di
cellule anomale (tumorali, infettate da virus, danneggiate, ecc.).
PLACCHE PLEURICHE:
si tratta di ispessimenti circoscritti che riguardano esclusivamente la
pleura parietale, frequenti nella popolazione professionalmente esposta.
PERFORINA:
è una proteina secreta dai linfociti T in seguito al legame con la cellula
bersaglio; nel punto di contatto con il linfocita, la perforina provoca la lisi
della membrana della cellula target.
