M. Cecilia Berin and Hugh A. Sampson
Mucosal Immunology of Food Allergy Review
Current Biology 23, R389–R400, May 6, 2013
Introduzione.
L’allergia alimentare, ovvero la reazione avversa immuno-mediata che si instaura nei confronti di allergeni
alimentari, rappresenta, oggi, una problematica clinica emergente. Non è a tutt’oggi chiaro il perchè alcuni
individui sviluppino sensibilizzazione nei confronti di allergeni alimentari, mentre la maggioranza degli
individui resta immunologicamente tollerante. La review di Berin e Sampson prende in esame il ruolo
modulatore sul sistema immune correlato alle mucose svolto da fattori ambientali, quali la dieta, le
caratteristiche del microbiota intestinale e l’esposizione ad allergeni alimentari attraverso vie diverse da
quella orale.
Il Sistema Immune Correlato alle Mucose.
Il tratto gastrointestinale rappresenta il principale reservoir di cellule immunitarie del corpo umano: in
particolare, il sistema immunitario correlato alle mucose svolge, a livello dell’ampia superficie del tratto
gastrointestinale, un ruolo di protezione nei confronti dell’invasione da parte di microrganismi patogeni e
mantiene la compartimentazione del microbiota commensale.
Dal punto di vista strutturale, il sistema immunitario correlato alle mucose è separato dal lume intestinale da
un singolo strato di cellule epiteliali colonnari che secernono svariati fattori implicati nella funzione di
barriera, quali le mucine e i peptidi antimicrobici. Le cellule epiteliali trasportano, inoltre, anticorpi (in
particolare di classe IgA) nel lume intestinale, contribuendo alla funzione di barriera. Al di sotto dell’epitelio
si trova lo strato mucoso, densamente popolato da cellule immunitarie, quali le cellule T CD4+ e CD8+
effettrici, le cellule T regolatorie, le cellule B secernenti anticorpi, i fagociti mononucleati (macrofagi e
cellule dendritiche) e gli eosinofili. I siti nei quali si estrinsecano in principio le risposte immunitarie cellulari
antigene-specifica e umorale sono rappresentati da Placche del Peyer e follicoli linfatici isolati, situati
direttamente nella mucosa, e dai linfonodi mesenterici. Le Placche del Peyer sono sovrastate da un sottotipo
specializzato di cellule epiteliali, le cellule M, che contribuiscono all’uptake selettivo di antigeni non
solubili. Al contrario, gli antigeni solubili vengono primariamente catturati attraverso l’epitelio dei villi e, da
qui, trasportati ai linfonodi mesenterici. Le antigen presenting cells (APC) e i macrofagi della mucosa
intestinale secernono alti livelli di citochine immunoregolatrici, quali l’IL-10, e sono normalmente
iporesponsivi nei confronti di svariati ligandi e agenti microbici.
Normale risposta agli antigeni alimentari: il meccanismo della tolleranza orale.
Come descritto in principio nel 1911 da Osborne e Wells, gli antigeni alimentari presenti nella dieta
inducono, normalmente, una non-risposta immune sistemica: tale stato identifica la tolleranza orale. E’
stato, ormai, dimostrato che le Placche di Peyer non indispensabili per lo sviluppo della tolleranza, mentre i
linfonodi mesenterici sono essenziali per il suo instaurarsi. La migrazione delle cellule immunitarie
all’intestino e, da qui, ai linfonodi drenanti è controllata da parte dell’espressione di citochine chemotattiche
(chemochine) e dei loro recettori. In particolare, il recettore CCR7, necessario per la migrazione delle cellule
dendritiche dalla lamina propria ai linfonodi mesenterici dove sono espressi i suoi ligandi, sarebbe necessario
per lo sviluppo della tolleranza orale.
Il meccanismo dell’induzione della tolleranza orale.
Gli antigeni vengono catturati a livello della lamina propria e delle Placche di Peyer e, da qui, trasportati ai linfonodi mesenterici da
parte delle cellule dendritiche CD103+, con successiva induzione dell’homing intestinale delle induced regulatory T cells (iTregs),
mediante meccanismo dipendente da TGF-b, acido retinoico e indolo-amino-2,3-diossigenasi. Le cellule iTregs esplicano un’azione
di soppressione della risposta immunitaria sistemica e della sensibilizzazione allergica antigene-specifica.
Il ruolo delle APC gastrointestinali.
L’equilibrio tra le diverse popolazioni di cellule dentritiche gioca un ruolo importante nel mantenere
l’omeostasi intestinale.
In particolare, le cellule dendritiche CD11+, che esprimono il recettore CX3CR1, sono capaci di estendere i
propri prolungamenti attraverso l’epitelio intestinale, catturando così i batteri dal lume gastrointestinale. Tali
cellule derivano dai monociti in maniera M-CSF-recettore dipendente e sono caratterizzate dall’espressione,
sulla loro superficie, del marker F4/80, mentre non esprimono in modo costitutivo il CCR7 e non sono in
grado di migrare ai linfonodi. Al contrario, le cellule dendritiche CX3CR12 CD103+ della lamina propria
esprimono in modo costitutivo il CCR7 e sono capaci di migrare ai linfonodi mesenterici. Queste cellule
derivano dai progenitori comuni delle cellule dendritiche e predendritiche in maniera GMCSF-recettore
dipendente. Esse ricevono gli antigeni attraverso uno svariato numero di meccanismi, quali il pathway trans
o paracellulare o attraverso le cellule M. Tali cellule dendritiche CD103+ esprimono, inoltre, alti livelli
dell’enzima retinal dehydrogenase 2 (RALDH2), deputato alla conversione del retinale in acido retinoico.
Sia l’attività di homing intestinale (mediata dall’espressione dei recettori delle chemochine e integrine) che
l’attività regolatoria delle cellule T sono, infatti, dipendenti dall’acido retinoico. Tale subset cellulare utilizza
anche svariati altri meccanismi che promuovono lo sviluppo di cellule T regolatorie, coinvolgendo altri
enzimi, quali l’ indoleamine 2,3-dioxygenase, la secrezione di citochine immunosoppressive, quali il TGF-b,
e, via acido retinoico e IL-6, lo sviluppo di cellule secernenti IgA. La popolazione di cellule dendtìritiche
F4/802 CD1032 CD11c+, presente a livello dei linfonodi di drenaggio intestinali, è in grado di indurre la
secrezione di IFN-gamma e IL-17 da parte delle cellule T naive: tali citochine sarebbero coinvolte nella
difesa nei confronti dei patogeni.
Anche le cellule stromali dei linfonodi mesenterici esprimono alti livelli di retinoic acid-generating
enzymes e contribuirebbero alla funzione di immunoregolazione del tratto gastrointestinale.
Il ruolo delle cellule T regolatorie.
Le cellule T regolatorie sono coinvolte nello sviluppo della tolleranza nei confronti degli antigeni alimentari:
mentre le cellule CD8+ possono mediare l’instaurarsi della tolleranza, ma non sono necessarie al suo
sviluppo, le cellule CD4+ T helper 2 svolgono un ruolo essenziale. L’assunzione di antigeni alimentari
promuove, in particolare, lo sviluppo di una popolazione di cellule T CD4+, chiamate cellule Th3,
caratterizzate dall’espressione in superficie del latency associated peptide (LAP), un pro-peptide associato al
TGF-beta, che lega il complesso in forma inattiva. Queste cellule non esprimono CD25 o Foxp3, essendo il
loro meccanismo di soppressione TGF-beta dipendente. L’assunzione di antigeni alimentari per via orale
indurrebbe la differenziazione di un’altra popolazione di cellule CD4+ Foxp3+ CD25+ regulatory T cells,
chiamate induced regulatory T cells, anch’esse necessarie per lo sviluppo della tolleranza.
Fattori promuoventi la sensibilizzazione alimentare.
Adiuvanti sperimentali.
Numerosi fattori ambientali derivanti dalla dieta o dal microbioma sono in grado di esercitare un effetto
diretto sulle cellule epiteliali intestinali, regolando l’espressione genica a livello epiteliale promuovendo la
sensibilizzazione allergica. In particolare, la tossina colerica (CT) e l’enterotossina stafilococcica di
gruppo B (SEB), quando somministrate oralmente insieme ad una varietà di antigeni alimentari, inducono
una risposta antigene-specifica Th2 e la produzione di IgE antigene-specifiche.
Fattori dietetici.
Le influenze ambientali sul sistema immunitario correlato alle mucose sono rappresentate dalla dieta, dagli
agenti microbici commensali o dall’interazione tra i due.
Vitamina A: il metabolita della vitamina A, l’acido retinoico, è associato con la generazione di cellule T
regolatorie, cellule B secernenti IgA e up-regolazione dei recettori intestinali T e B cellulari. Studi in vivo
hanno dimostrato che l’acido retinoico è un fattore importante di induzione delle cellule T effettrici e
regolatorie a livello della mucosa del sistema gastrointestinale.
Vitamina D: i livelli sierici di vitamina D sono determinati sia dall’intake con la dieta sia dalla sintesi della
vitamina D a livello cutaneo ad opera dei raggi UV. Come l’acido retinoico, anche la vitamina D influenza
l’homing T e B cellulare ed esercita un’azione soppressiva sullo sviluppo delle cellule Th17 in vivo.
I ligandi del recettore aryl hydrocarbon receptor (AHR), derivati anch’essi dalla dieta, esercitano un
effetto significativo sia sull’immunità innata che sull’immunità adattiva a livello della mucosa intestinale:
essi sono in grado tanto di incrementare le cellule T regolatorie, sopprimendo quindi la risposta autoimmune,
quanto di favorire la risposta Th17 e l’autoimmunità.
L’obesità si associa ad elevati livelli di IgE totali e specifiche per gli allergeni alimentari. Tale condizione è
considerata uno stato infiammatorio sistemico e la presenza di cellule linfoidi innate producenti citochine
Th2 nel tessuto adiposo suggerisce un potenziale meccanismo di link tra obesità e malattia allergica. Una
dieta ricca di grassi si associa a cambiamenti significativi a livello del milieu immunitario locale, con
incremento di markers infiammatori a livello della mucosa intestinale, incremento della permeabilità
dell’epitelio, aumento dei livelli di lipopolisaccaride nel siero e cambiamenti a livello del microbioma. Tali
cambiamenti sarebbero correlati all’elevazione dei livelli sierici di una linfotossina, la cui secrezione è
dipendente dai livelli delle citochine IL-22, citochina prodotta dalle cellule linfoidi immature che esercita
un’azione sia protettiva che pro-infiammatoria, e IL-23, citochina prodotta dalle APC che contribuisce allo
sviluppo in senso Th17.
Microbiota.
E’ stata formulata l’ipotesi di un possibile ruolo della disbiosi nello sviluppo di allergia alimentare. Tutte le
superfici del corpo umano sono popolate da comunità complesse di microrganismi, che raggiungono una
densità >1012/cm3 a livello del tratto gastrointestinale inferiore. Specie particolari, come Bacterioides
fragilis o Clostridium, promuovono lo sviluppo di cellule T regolatorie nel tratto gastrointestinale, mentre
altre specie commensali, come i batteri filamentosi segmentati, promuovono lo sviluppo delle cellule Th17.
L’abbondanza relativa dei vari costituenti della flora commensale determina, quindi, l’equilibrio
immunologico del tratto gastrointestinale.
L’impatto dei fattori ambientali sulla sensibilizzazione allergica.
In verde, i fattori che favoriscono lo sviluppo di sensibilizzazione allergica (come gli adiuvanti sperimentali, il danno cutaneo e della
funzione di barriera, una dieta ricca di acidi grassi); in rosso i fattori che sopprimono la risposta di sensibilizzazione allergica (fattori
dietetici, quali vitamina D, vitamina A, AHR o le caratteristiche del microbiota intestinale).
Esposizione ad allergeni alimentari per via non orale.
La maggioranza dei bambini allergici all’arachide sviluppa la prima reazione allergica la prima volta che
mangia un’arachide: questo dato suggerisce che la sensibilizzazione che porta alla produzione di IgE
specifiche avrebbe luogo attraverso una via di esposizione diversa da quella orale. Due sono le teorie alla
base di tale sensibilizzazione: la sensibilizzazione in utero e l’esposizione attraverso vie diverse da quella
orale.
La sensibilizzazione in utero avverrebbe attraverso il trasferimento di antigeni per via transplacentare, con
conseguente esposizione di cellule immature, Th2 orientate e potenzialmente geneticamente predisposte,
all’allergene, con successiva generazione di sensibilizzazione allergica. L’esposizione materna nel corso
dell’allattamento indurrebbe l’instaurarsi della tolleranza orale nei bambini attraverso un meccanismo TGF-b
dipendente, anche se non vi è, in realtà, evidenza a favore del ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo di
allergia alimentare svolto dall’assunzione materna di allergeni alimentari.
Ulteriori ipotesi di sensibilizzazione individuano la via cutanea come via primaria di sensibilizzazione agli
allergeni alimentari: ad esempio si è visto come mutazioni del gene della filaggrina siano associate a
riduzione della funzione di barriera cutanea, costituendo fattore di rischio per lo sviluppo di allergia
all’arachide. Il concetto del danno di barriera cutanea come fattore di sensibilizzazione è supportato da
evidenze cliniche osservate nella dermatite atopica, considerata fattore di rischio per lo sviluppo di allergia
alimentare. Il microbioma intestinale influenzerebbe, a sua volta, l’immunità cutanea: vi sono scarsi dati
sulle vie di comunicazione tra intestino e cute, ma vi è evidenza che tale comunicazione esiste ed avviene. La
cute rappresenta il principale sito di manifestazione clinica di allergia alimentare, ma anche la prima via di
sensibilizzazione nei confronti degli allergeni alimentari. Non è chiaro, però, se la sensibilizzazione IgE
mediata agli allergeni alimentari che si instaura attraverso la via cutanea richieda anche un coinvolgimento
della risposta T o B cellulare a livello del tratto gastrointestinale. Il fatto che le manifestazioni allergiche
possano coinvolgere esclusivamente la cute in discussione il fatto che l’allergia alimentare continui ad essere
considerata esclusivamente come una malattia gastrointestinale.
Conclusioni.
Non si è ancora arrivati alla completa comprensione del perchè la risposta immunitaria nei confronti degli
antigeni alimentari devii da una risposta di tipo immunosoppressivo, mediata dalle cellule T regolatorie, a
una risposta di tipo Th2, caratterizzata da switching in senso IgE e scatenamento delle manifestazioni
allergiche in seguito ad una riesposizione all’antigene. Il rapido incremento dell’incidenza dell’allergia
alimentare nei paesi industrializzati suggerisce il ruolo svolto da fattori ambientali, quali i fattori dietetici e il
microbioma, che sarebbero importanti fattori in grado di modificare l’environement immune mucosale.
