Centro Centro Cuore Cuore Morgagni Morgagni PEDARA PEDARA -- CT CT Terapia antitrombotica nelle SCA Dr. Dr. N. N. Messineo Messineo La placca vulnerabile: elemento chiave nella fisiopatologia delle SCA • Placca con stenosi non necessariamente severa • Core lipidico bene rappresentato • Cappuccio fibrotico sottile Erosione dell’endotelio Sindrome coronarica acuta Rottura del cappuccio fibroso Dolore toracico Sindrome coronarica acuta No ST Elevation NSTEMI Angina instabile ST Elevation Infarto miocardico IMA non Q IMA Q TERAPIA ANTIPIASTRINICA • Aspirina • Tienopiridine Ticlopidina Clopidogrel • Inibitori 2B/3A Tirofiban Abciximab Eptifibatide (Aggrastat) (Reopro) (Integrilin) Farmaci antiaggreganti: aspirina • Aspirina - meccanismo – Acetila in modo irreversibile la cicloossigenasi – Inibizione permane per ~10 giorni (emivita piastrinica) • Aspirina - limiti – Non inibisce l’aggregazione indotta da agenti che non utilizzano il metabolismo dell’AA – Ipersensibilità e “resistenza” – Sanguinamenti gastrointestinali Farmaci antiaggreganti: aspirina • Classe I La terapia antiaggregante deve essere somministrata prontamente. L’aspirina costituisce il farmaco di prima scelta, deve essere somministrata il prima possibile rispetto all’inizio dei sintomi e deve essere assunta indefinitamente. (Livello di evidenza: A) • Dose iniziale: 160 mg (livello di evidenza A) - 325 mg (livello di evidenza B), seguita da 75-160 mg al giorno per via parenterale o enterale. Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine Ticlopidina e Clopidogrel – Inibiscono in modo irreversibile e selettivo il P2Y, recettore piastrinico per l’ADP – Sono profarmaci (latenza d’azione anche di più giorni) Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine Ticlopidina: indicazioni • Prevenzione secondaria a lungo termine di eventi cardiovascolari in alternativa all’ASA in caso di intolleranza a quest’ultima Prevenzione di occlusione di by-pass e stent Ticlopidina: effetti collaterali Disturbi gastrointestinali Neutropenia 2,8% Neutropenia grave 0,8% Porpora trombotica trombocitopenica potenzialmente letale rara ma Clopidogrel: Indicazaioni • IMA recente, stroke recente, arteriopatia periferica – In questi Paz. il PLAVIX ha mostrato di ridurre la frequenza di nuovo stroke ischemico, nuovo IMA ed altre cause di morte vascolare. • Sindrome coronarica acuta – Nei pazienti con angina instabile/ed IMA non Q (sia quelli trattati con solo terapia medica che in quelli sottoposti a PCI con o senza stenting, e BAC) il PLAVIX ha mostrato di ridurre la frequenza di morte cardiovascolare, IMA, stroke e di angina refrattaria 1. Clopidogrel Prescribing Information, US, January, 2003. Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine Clopidogrel: indicazioni In aggiunta all’ASA nelle SCA non STE Prevenzione di occlusione di by-pass e stent Clopidogrel: effetti collaterali Disturbi gastrointestinali Disturbi della crasi ematica Sanguinamenti Meccanismo d’azione delle GP 2B-3A Inibitori glicoprotenie 2/B 3/A differenze tra i vari farmaci • Abciximab: Abciximab anticorpo monoclonale diretto contro il complesso glicoproteico GP IIbIIIa Emivita breve ma forte legame con il recettore (settimane). Aggregazione piastrinica torna alla normalità dopo 48-72 ore • Eptifibatide: Antagonista peptidico della sequenza RGD del fibrinogeno. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h – Recupero completo dell’ aggregazione a 4 h • Fibani: Fibani Composti non peptiditici che inibiscono in modo competitivo il complesso GP IIbIIIa. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h – Recupero completo dell’ aggregazione 4 h Inibitori glicoproteine 2/B 3/A indicazioni delle linee guida IMA STE • Class IIa • E’ ragionevole iniziare il trattamento con abciximab precocemente prima di PCI primaria (con o senza stenting) in pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: B) Class IIb La terapia con tirofiban o eptifibatide può essere considereta prima di PCI nei pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: C) Inibitori glicoproteine 2/B 3/A indicazioni secondo le linee guida • SCA NSTE L’Abciximab, in aggiunta ad ASA ed eparina, è indicato nei Paz. in cui è stata pianificata una strategia invasiva nelle prime 24 ore e può essere somministrato poco prima della PCI. Classe I livello di evidenza A • L’Abiciximab non è indicato nei Paz. non avviati ad una strategia invasiva. Classe III livello di evidenza A. Inibitori glicoproteine 2/B 3/A indicazioni secondo le linee guida SCA NSTE • Class IIa Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA ed Eparina, sono indicati, nei Paz. ad alto rischio che NON seguono una strategia invasiva (Livello di evidenza: A) Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina e Clopidogrel, sono indicati, nei Paz. che seguono una strategia invasiva (Level of Evidence: B) • Classe IIB Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina, sono indicati, nei Paz. che non sono ad alto rischio e che NON seguono una strategia invasiva (Livello di evidenza: A) Stratificazione del rischio nelle SCA NSTE Linee guida ESC Pazienti giudicati ad alto rischio di progressione a IM o morte – Rischio acuto Marker clinici • Età • Anamnesi positiva per precedente IM, BAC, diabete, scompenso, ipertensione Marker biochimici • PCR, fibrinogeno, IL-6, BNP Marker angiografici • Estensione della malattia coronarica • Placca ulcerata Stratificazione del rischio nelle SCA NSTE Linee guida ESC Pazienti giudicati ad alto rischio di progessione a IM o morte – Rischio acuto • Alterazioni dinamiche del tratto ST • Aumento troponina • Paziente con ischemia ricorrente • Dolore toracico ricorrente • Angina post-IMA • Instabilità emodinamica • Aritmie maggiori • Diabete TIMI Risk Score UA/NSTEMI Rischio di morte o di IMA a 14 giorni • • • • • • • Età > 65 a. > 3 Fattori di rischio CV Stenosi coronarica > 50 % Modifiche ST > 2 episodi di angina < 24 h ASA nei precedenti 7 giorni Troponina positiva Punteggio Timi Risk Probabilità di eventi 0-1 3% 2 3% 3 5% 4 7% 5 12% 6-7 19% Precauzioni nell’uso degli anti 2B/3A • Piastrinopenia: evento molto grave specie in corso di terapia con abciximab. Necessita di monitoraggio della conta piastrinica a 2 – 4 - 24 ore. Interrompere l’infusione se piastrine < 100.000 • IRC se grave controndicazione, se moderata ridurre i dosaggi Terapia antitrombotica nelle sindromi coronariche acute • Eparine non frazionate (ENF) 1. Eparina sodica 5000 U/ml uso ev 2. Eparina calcica (Calciparina 0,2 ml (5000 U) – 0,5 ml (12.500 U) • Eparine a basso peso molecolare (EBPM) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Enoxaparina (Clexane 1000 – 2000 – 4000 – 6000 – 8000 U) Dalteparina (Fragmin 2.500 → 10.000 UI aXa) Nadroparina (Fraxiparina - Seleparina 0,3 – 0,4 – 0,6 - 0,8 – 1 ml) Reviparina (Clivarina 1750 U - 4200 U – 6300 U) Bemiparina (Ivor 2.500 – 10.000 U) Parnaparina (Fluxum 3200 – 4250 – 6400 U) Meccanismo di azione delle eparine •Legame con antitrombina III •Accelerazione dell’azione dell’antitrombina III •Inattivazione del fattore IIa (trombina) (Azione anticoagulante) •Inattivazione fattore IXa e fattore Xa (Azione antitrombotica) •Nessuna azione litica sul trombo già formato Meccanismo di azione dell’ eparina non frazionata Meccanismo di azione dell’ eparina a basso peso molecolare Principali differenze tra ENF e EBPM Caratteristiche Peso molecolare Unità saccaridiche Attività antiXa/antiIIa Legame proteine plasm. Legame con l’endotelio Interazione funzione piastrinica Monitoraggio aPTT Prevedibilità dell’effetto Antidoto protamina ENF 12.000-15.000 40/50 1/1 marcato marcato ++++ necessario no ++ EBPM 4.000-6.500 13/22 2-4/1 minimo o nullo minimo o nullo ++ non necessario si + Principali differenze tra ENF e EBPM •Nuove Eparine: vantaggi •Manegevolezza •Maggiore prevedibilità dell’azione terapeutica •Minore incidenza di piastrinopenia •Rispetto all’ UFH maggiore efficacia senza maggiore incidenza di sanguinamenti dimostrato nel trattamento delle SCA non STE e del TEV STEMI Linee guida ACC/AHA Terapia eparinica in associazione alla terapia riperfusiva Classe I 1. I Pazienti che vengono avviati a rivascolarizzazione percutanea o chirurgica dovrebbero ricevere ENF. (Level of Evidence: C) 2. ENF dovrebbe essere somministrata per via venosa ai Pazienti sottoposti a terapia riperfusiva con alteplase, reteplase, o tenecteplase con le seguenti dosi: bolo di 60 U/kg (massimo 4000 U) seguiti da infusione di 12 U/kg/hr (massimo 1000 U) mentenendo aPTT 1.5 - 2.0 volte il controllo (da 50 a 70 sec). (Level of Evidence: C) 3. ENF dovrebbe essere somministrata a pazienti trattati con fibrinolitici non selettivi (streptokinasi, urokinasi) e che hanno un alto rischio di emboli sistemici (IMA anteriore esteso, fibrillazione atriale, pregressi emboli, trombosi LV). (Level of Evidence: B) 4. La conta piastrinica deve essere monitorata ogni giorno nei pazienti che ricevono UFH. (Level of Evidence: C) Class IIb E’ ragionevole somministrare UFH e.v. ai Pazienti che sono stati riperfusi con streptokinase. (Level of Evidence: B) STEMI Linee guida ACC/AHA Eparine a basso peso molecolare Class IIb L’uso di EBPM può essere considerato una accettabile alternativa all’ ENF nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con fibrinolitici, dopo aver escluso significativa insufficienza renale (creatinina > 2.5 mg/dL nell’uomo o > 2.0 mg/dL nelle donne). Enoxaparina (30 mg IV bolus seguita da 1.0 mg/kg SC ogni 12 ore fino alla dimissione) in combinazione con dose piena di tenecteplase (Levello di Evidenza: B) Class III 1. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all’ ENF in pazienti oltre 75 anni trattati con trombolisi. (Levello di Evidenza: B) 2. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all’ ENF in pazienti < 75 anni trattati con trombolisi che hanno significativa disfunzione renale (Levello di Evidenza: B) STEMI Linee guida ACC/AHA Eparine in assenza di terapia riperfusiva Classe I ENF e.v (bolo di 60 U/kg, max. 4000 U IV; infusione di 12 U/kg/h, max. 1000 U/h) o EBPM dovrebbero essere usate nei pazienti dopo IMA che sono ad alto rischio di embolia sistemica (IMA anteriore esteso, AF, precedenti embolie, trombo in VS, shock cardiogeno). (Level of Evidence: C) Classe IIa E’ ragionevole trattare i Pazienti con STEMI, non avviati a terapia riperfusiva e che non hanno controindicazioni agli anticoagulanti, con UFH or con LMWH per almeno 48 ore. Nei pazienti che hanno condizioni cliniche che necessitano di prolungato allettamento è ragionevole che il trattamento vada continuato fino alla completa mobilizzazione. (Level of Evidence: C) Classe IIb La profilassi DVT con LMWH or con UFH s.c. (7500 - 12 500 U x 2) fino alla completa mobilizzazione può essere utile ma l’efficacia di questa strategia non è stata completamente dimostrata in quest’era di uso sistematico di aspirina e di precoce mobilizzazione. (Level of Evidence: C) Eparine e SCA senza ST sopra Linee guida ESC • Le LMWH rispetto al placebo determinano una riduzione a breve termine e a lungo termine dei sintomi ischemici e dell’endpoint composito di morte/AMI (livello di evidenza A) • Le LMWH rispetto l’ UFH determinano un riduzione dell’endpoint composito di morte/AMI senza un incremento degli effetti collaterali (sanguinamento) (livello di evidenza A) Enoxaparin vs Unfractionated Heparin in ACS Meta-Analysis: No Pre-Treatment Death/MI at 30 Days Trial Risk Ratio & 95% CI INTERACT ESSENCE TIMI-11B A to Z SYNERGY 0 0.5 Favors Enoxaparin 1 1.5 Favors UFH 2 EPARINE in SCA non STE linee guida ESC Riduzione a breve termine di ischemia Prevenzione a breve termine di morte/IMA Mantenimento dei benefici iniziali Prevenzione Raccomada a lungo zione termine di morte/IMA UFH C B - - I LMWH A A A C I Effetti indesiderati delle eparine Sanguinamenti minori Sanguinamenti maggiori Piastrinopenia Necrosi cutanee nel sito di iniezione Reazioni allergiche Aumento delle transaminasi Osteoporosi Piastrinopenia da Eparine COME FARE LA DIAGNOSI? • Emocromo + PTT, INR, D-dimero, ATIII, fibrinogeno e striscio di sangue periferico. • Test antigenici per la ricerca di anticorpi anti complesso eparina-FP4 Conclusioni • La trombosi intracoronarica è la causa principale • • • delle SCA La combinazione di terapia antiaggregante ed antitrombotica permette di ridurre la mortalità ed il numero di eventi cardiovascolari I migliori risultati si ottengono quando la terapia medica è associata ad una strategia invasiva È auspicabile che la ricerca fornisca dei farmaci che abbiano un miglior profilo di tollerabilità e di sicurezza