Diapositiva 1 - Docenti.unina

TRASMISSIONE ADRENERGICA
parasimpatico
simpatico
Midollo spinale
simpatico
somatico
neurone
pre-gangliare
parasimpatico
acetilcolina
acetilcolina
recettore
nicotinico
neurone
post-gangliare
ganglioplegici
acetilcolina
noradrenalina
recettori
muscarinici
recettori
adrenergici
Organi effettori
acetilcolina
acetilcolina
recettore
nicotinico
Muscolo scheletrico
Midollare
del surrene
adrenalina
simpaticomimetici
simpaticolitici
Recettori α1
• I recettori α1stimolano l’idrolisi dei
fosfoinositidi – IP3 eDAG
• Proteina gq
• liberazione del Cai dai siti di deposito
intracellulari –PKC
• Attivano le MAP-chinasi e PI-3 chinasi
Recettori α2
• Inibisce attivitá adenililciclasi. AMPc
• Proteina Gi
• Attivazione dei recettori α2 sulle piastrine
– inibizione aggregazione
RECETTORI β
• Recettori β1, β2, β3
• Proteina Gs
• AMPc
Recettori Dopaminergici
• Tipo D1
• Tipo D2
• La terminologia è piuttosto confusa
Regolazione dei recettori
• Desensibilizzazione- tolleranza,
refrattarietá, tachifilassi.
• Sequestro del recettore
• Down regulation
• Fosforilazione della parte citoplasmatica
del recettore – PKA o βARK
La noradrenalina può attivare
tutti i sottotipi recettoriali
AGONISTI
•
•
•
•
•
•
•
•
α1A,B,C
α2A
α2B,C
β1
β2
β3
D1
D2
fenilefrina, metossamina
clonidina, oximetazolina
prazosina
dobutamina
terbutalina
BRL37344
dopamina, fenoldopam
dopamina, bromocriptina
SINTESI DI NORADRENALINA E ADRENALINA
HO
CH2
NH2
CH
L-tirosina
COOH
Tirosina idrossilasi
HO
HO
CH2
NH2
CH
COOH
DOPA
(Diidrossifenilalanina)
DOPA decarbossilasi
HO
HO
CH2
NH2
CH
Dopamina
H
Dopamina-β-idrossilasi
HO
*
HO
CH
CH2
NH2
L-noradrenalina
OH
nella midollare
del surrene
N-metil-transferasi
HO
HO
*
CH
OH
CH2
NH
CH3
L-adrenalina
Noradrenalina
fibre simpatiche post-gangliari
Adrenalina
midollare del surrene
Dopamina
sistema extrapiramidale
sistema periferico
varicosità
fibra simpatica postgangliare
Recettore adrenergico
pre-sinaptico (α2)
Diffusione, metabolismo
NA
recettori
postsinaptici
(α1, α2, β1, β2)
Cellula effettrice
Principali organi innervati dal sistema adrenergico
cuore
Sistema adrenergico
vasi
polmoni
H3C
O
HO
HO
CH
CH2
NH2
HO
CH
OH
CH2
OH
Noradrenalina
α1
N
CH3
H
Adrenalina
β1
α2
β2
β3
Noradrenalina
Adrenalina
Isoprenalina
HO
HO
CH3
CH
CH2
OH
Isoprenalina
N
CH
H
CH3
α1
α2
Meccanismo di trasduzione
Localizzazione
Effetto
m. liscia vasale
contrazione
m. dilatatore dell’iride
contrazione (midriasi)
m. liscia intestinale
pareti
sfinteri
rilassamento
contrazione
autorecettori
adrenergici
inibizione rilascio NA
m. liscia vasale
contrazione
piastrine
aggregazione
IP3/DAG
AMPc
Blocco canali
Ca++
La Noradrenalina e l’adrenalina contraggono la muscolatura liscia vasale
fosfolipasi C
(PLC)
NA
α1
fosfatidilinositolo
Gq
(IP3)
MLCK
Ca++
MLCK (attiva)
miosina
miosina-P
(+ actina)
CONTRAZIONE
La Noradrenalina blocca i canali del Ca++ voltaggio-dipendenti
Ca++
NA
5
1
2
recettore α2
11
12
α2
6
3
4
7
Ca++
8
10
NA
9
α2
?
Localizzazione
β1
Cuore
Effetto
Meccanismo di trasduzione
inotropo +
cronotropo +
AMPc
batmotropo +
dromotropo +
β2
β3
Rene
secrezione di renina
m. liscia d’organo
rilassamento
m. liscia vasale
rilassamento
fegato
glicogenolisi
m. scheletrica
glicogenolisi
t. adiposo
AMPc
lipolisi
AMPc
fosfosfodiesterasi
AMP
proteina
-
Proteinchinasi A
(2 subunità)
Gs
fosforilazione e
funzionalizzazione
di proteine
cAMP
catalitica
regolatrice
adenilatociclasi
P
+
fosfatasi
P
proteina
P
ATP
maggiore lipolisi [β3]
minore sintesi di glicogeno [β2]
maggiore decomposizione di glicogeno [β2]
attivazione canali ionici
[β1]
rilasciamento
muscolatura liscia
[β2]
La Noradrenalina e l’adrenalina aumentano i parametri cardiaci
Ca++
NA
β1
Gs
ATP
AC
P
cAMP
PKA
Ca++
EFFETTO INONOTROPO POSITIVO
La Noradrenalina e l’adrenalina aumentano i parametri cardiaci
Na+
NA
β1
Gs
ATP
AC
P
cAMP
PKA
Na+
EFFETTO CRONOTROPO POSITIVO
La Noradrenalina e l’adrenalina aumentano i parametri cardiaci
K+
NA
β1
Gs
ATP
AC
P
cAMP
PKA
K+
EFFETTO DROMOTROPO POSITIVO
L’adrenalina rilascia la muscolatura liscia d’organo
(es. bronchi)
fosfolipasi C
(PLC)
NA
α1
Adr
β2
fosfatidilinositolo
AC
Gq
(IP3)
cAMP
MLCK
Gs
ATP
P
Ca++
PKA
MLCK (attiva)
miosina
miosina-P
(+ actina)
CONTRAZIONE
L’adrenalina attiva la lipolisi e la glicogenolisi
Adr
β2
β3
AC
Gs
ATP
cAMP
lipasi
(cellule adipose β3)
grasso
neutro
PKA
fosforilasi
(cellule epatiche β2)
glicogeno
ac. grassi
LIPOLISI
glucosio
GLICOGENOLISI
α1
β2
Muscolatura liscia vascolare
CONTRAZIONE RILASSAMENTO
Adrenalina
α1 (cute, mucosa)
costrizione
Noradrenalina
β2 (m. scheletrica)
rilassamento
HO
HO
CH2
CH
NH2
Dopamina
H
Localizzazione
D1
D2
S.N.C.
Effetto
Meccanismo di trasduzione
Controllo
movimenti
AMPc
m. liscia vasale
rilassamento
S.N.C.
Controllo
movimenti
terminazioni nervose
inibizione rilascio
Na e Adr.
IP3/DAG
AMPc
Ca++
AGONISTI ADRENERGICI
• AD AZIONE DIRETTA
–
–
–
–
–
Adrenalina
Dobutamina
Dopamina
Fenilefrina
Noradrenalina
• AD AZIONE INDIRETTA
– Amfetamina
– Tiramina
• AD AZIONE MISTA
– Efedrina
– metaraminolo
SIMPATICOMIMETICI DIRETTI
SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI
effetti α1, α2, β1, β2
effetti α1, α2, β1
RECETTORI ADRENERGICI
α1
vasocostizione,
aumento
pressione
arteriosa,
midriasi, rilassamento m. intestinale e vescicale
(contrazione sfinteri).
α2
inibizione
insulina.
β1
aumento parametri cardiaci.
β2
vasodilatazione, broncodilatazione, rilassamento m.
uterina, aumento della glicogenolisi.
rilascio
NA,
inibizione
liberazione
HO
HO
CH
CH2
OH
N
CH
CH2
N
Adrenalina
(α1, α2, β1, β2)
H
Meccanismo
Recettore
diretto
α1
CH3
indiretto
(diretto)
α, β1
CH3
indiretto
α, β1
diretto
β1, β2
diretto
β2
HO
Fenilefrina
CH3
CH3
(Ribex spray nasale®)
OH
Efedrina
Amfetamina
H
CH
CH
N
OH
CH3
H
CH2
CH
N
CH3
H
HO
Isoprenalina
HO
CH3
CH
CH2
OH
N
CH
H
CH3
HO
Salbutamolo
HO
CH3
CH
OH
CH2
N
C
H
CH3
CH3
elevata potenza
1. Derivati catecolici
rapida inattivazione
scarsa penetrazione SNC
potenziale azione indiretta
2. Derivati non catecolici
maggiore durata d’azione
maggiore penetrazione SNC
3. Sostituzione sull’N aminico
maggiore selettività verso i recettori β
Simpaticomimetici
α1
Noradrenalina
Adrenalina
Fenilefrina
Nafazolina
Ossimetazolina
Isoprenalina
Orciprenalina
Salbutamolo
Salmeterolo
Fenoterolo
α2
β1
β2
Effetti sui tessuti
• α1 : contrazione
– muscoli lisci vasali innervati
– Muscolo dilatatore pupillare
– Piloerezione
– Stimola la glicogenolisi
– Cuore (forza di contrazione)
• α2
– Aggregazione delle piastrine
– NB sulle terminazioni nervose
adrenergiche e colinergiche ---------inibizione
β1
• Cuore aumenta forza di contrazione e
frequenza.
• Muscolatura liscia bronchiale, utero e vasi------rilassamento
• Captazione di K muscoli scheletrici
• Attiva glicogenolisi (uomo)
ADRENALINA EFFETTI
• Aumenta la frequenza e la forza della
contrazione cardiaca
• Aumenta la pressione sistolica diminuicse
la diastolica
• Diminusice la resistenza vascolare
periferica
• Causa broncodilatazione
• Iperglicemia (aumento glicogenolisi)
• Lipolisi
ADRENALINA USI
•
•
•
•
BRONCOSPASMO
GLAUCOMA (Sol. 2%)
SHOCK ANAFILATTICO
IN ANESTESIOLOGIA (1:100.000)
NORADRENALINA EFFETTI
• Vasocostrizione
• Stimolazione contrattilitá cardiaca
• Riflesso dei barocettori – bradicardia
(aumento della stimolazione vagale)
• Aumento della pressione diastolica e
sistolica
USO TERAPEUTICO
Shock – preferita la dobutamina
ISOPROTERENOLO EFFETTI
• Vasodilatazione
• Aumento della forza e frequenza cardiaca
• Diminuzione pressione diastolica
(marcata)
• Aumento pressione pressione sitolica
(marcato)
• Diminuzione delle resistenze periferiche
DOPAMINA
• Stimola recettori β1 del cuore
• A dosi alte vasocostrizione
• Aumenta il flusso ematico renale.
USI TERAPEUTICI
SHOCK
ALTRI
• DOBUTAMINA. Insufficienza cardiaca
congestizia
• CLONIDINA. Ipertensione essenziale
AZIONE INDIRETTA
Liberazione di noradrenalina dalle
terminazioni presinaptiche.
• Amfetamina.
• Tiramina non clinicamente utile. (formaggi
stagionati, Chianti)
INDIRETTA
• EFEDRINA
– Non é una catecolamina
– Aumenta pressione sistolica e diastolica
– Broncodilatazione
– Stimolazione SNC
– Associazione nella miastenia grave
• METARAMINOLO
– Aumenta la pressione
– SHOCK
Indicazioni terapeutiche degli α-mimetici
Decongestionanti della mucosa
nasofaringea
fenilefrina (breve durata d’azione)
efedrina, pseudoefredina (media durata d’azione)
nafazolina (lunga durata d’azione)
glaucoma (dipivrefrina)
In campo oftalmologico
esame fondo oculare (adrenalina)
decongestionante congiuntivale (fenilefrina)
In associazione con anestetici locali (adrenalina, fenilefrina)
Impieghi terapeutici delle catecolamine
• ferite diffusamente sanguinanti (adrenalina, noradrenalina)
Locale a scopo
di vasocostrizione
• in associazione con anestetici locali (adrenalina)
• glaucoma (dipivefrina)
• shock circolatorio (adrenalina, dopamina*)
Per via sistemica
• shock anafilattico (adrenalina)
D1
vasodilatazione renale
β1
aumento parametri cardiaci
*Dopamina
(infusione 1 mg/min)
Controindicazioni all’uso delle catacolamine
• ipertensione
• ipertiroidismo
• sclerosi coronarica
• sclerosi vascolare generalizzata
Farmaci nel trattamento dell’asma:
•Broncodilatatori (sintomatici):
ß2-agonisti somministrabili per via inalatoria ad
azione rapida (salbutamolo, terbutalina,
fenoterolo) e protratta (salmeterolo, formoterolo);
Anticolinergici (ipratropio bromuro);
Metilxantine (teofillina);
Antileucotrienici (zafirlukast, montelukast)
•Antiinfiammatori ed antiallergici:
Glucocorticoidi somministrabili per via inalatoria
(beclometasone, triamcinolone, flunisolide,
dubesonide, fluticasone propionato) o sistemica
(prednisone, metilprednisolone);
Antiallergici attivi sui mastociti (disodio
cromoglicato, nedocromil sodico)
Asma bronchiale: definizione
L’asma bronchiale è una malattia cronica delle vie aeree
caratterizzata da ostruzione bronchiale più o meno accessionale
solitamente reversibile spontaneamente o in seguito alla terapia, da
iperreattività bronchiale e da un accelerato declino della
funzionalità respiratoria che può evolvere in alcuni casi in una
ostruzione irreversibile delle vie aeree.
Nella patogenesi di queste alterazioni partecipano numerosi
meccanismi, in particolare infiltrazione di cellule infiammatorie,
rilascio di mediatori e rimodellamento delle vie aeree.
Clinicamente, si manifesta con dispnea, respiro sibilante,tosse,
senso di costrizione toracica, la cui intensità varia in rapporto alla
entità della ostruzione bronchiale ed al grado della sua percezione
da parte del paziente.
β2-recettore
β2-agonisti
L’aumento del cAMP determina:
• Broncorilasciamento;
• Inibizione del release di mediatori
flogogeni dai mastociti/macrofagi;
• Aumento della clearence mucociliare
Si somministrano per via inalatoria (topica) in sospensioni con particelle
di 2-5 micron di diametro che raggiungono facilmente i bronchi di piccolo
calibro
azione rapida (attacchi asmatici acuti)
Onset: entro 5 min
Durata: fino a 6 h
azione protratta
Onset: entro 20-30 min
Durata: fino a 12 h
salbutamolo, terbutalina
fenoterolo
salmeterolo, formoterolo
10% va nei polmoni
90% passa
nel tratto GI
Corticosteroidi inalatori
hanno metabolismo di I
passaggio quasi completo
Farmaci attivi sui recettori
adrenergici di interesse per il
doping
• Solo i farmaci attivi sui recettori beta sono
di interesse per lo sport
• I farmaci agonisti beta sono interessanti
per gli effetti broncodilatatore e ino/cronotropo
• I farmaci antagonisti sono interessanti
perché riducono i tremori
Farmaci che aumentano la performance
• Beta-2 agonisti
–
–
–
–
Impiegati in clinica per il trattamento dell’asma
Isoproterenolo, epinefrina, norepinefrina
Salbutamolo, terbutalina, salmeterolo
Amine simpaticomimetiche, proprietà anaboliche e
facilitanti l’apporto d’ossigeno
– Ha suscitato perplessità l’elevato numero di atleti
(soprattutto di endurance) che segnalano l’uso
terapeutico di beta-2-agonisti (607 atleti alle
Olimpiadi di Sydney 2000
– Reazioni avverse: tachicardia, aritmie cardiache,
cefalea, tremori, agitazione
I motivi per cui i farmaci beta-agonisti sono considerati doping
sono molteplici e tutti legati all’effetto che ricorda la
stimolazione del sistema nervoso vegetativo simpatico:
1- aumento delle prestazioni cardiache
2- aumento del calibro bronchiale
3- aumento della vascolarizzazione del tessuto muscolare
4- effetti metabolici che favoriscono la produzione di substrati
energetici muscolari
5- aumento della forza di contrazione muscolare
Un beta-2 agonista particolare
• Clenbuterolo
– Lunga durata d’azione. Rispetto agli altri β2 agonisti
presenta una maggiore attività anabolizzante (forse per
la diversa cinetica). L’effetto diminuisce dopo 8-10 gg
per la down-regulation dei recettori β2. Pertanto viene
assunto con uno schema di tipo ciclico. Nei periodi di
wash-out possono presentaris sintomi di astinenza per
la diminuzione degli effetti stimolanti il SNC. Le dosi
come doping sono generalmente 4-5 volte superiori a
quelle terapeutiche (20-40 mcg/die). Le rezioni avverse
sono quelle tipiche dei β2 agonisti
Vescica iper-reattiva
• Urgenza con o senza incontinenza urinaria
• Associata a frequenza e nicturia
• Ricerche pre-cliniche e cliniche hanno
evidenziato un ruolo per il recettore β3
• Il recettore β è importante nel MOS della
vescia
• Il recettore β3 rappresenta cirica il 95% dei
recettori presenti nella vescica
Dati clinici
Episodi di incontinenza 24 h
Minzioni nelle 24 ore