Ipertiroidismo

Ipertiroidismo
fisiopatologia, diagnosi e terapia
26-01-2012
Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Azienda Ospedaliero Universitaria S. M. Misericordia Udine
• Definizione
• Cause, patogenesi
• Presentazione clinica
• Diagnosi
• Trattamento
• Conclusioni
Ipertiroidismo
• Il termine tireotossicosi indica quella
condizione
clinica
e
biochimica
caratterizzata da eccessiva quantità di
ormoni tiroidei
• Il termine ipertiroidismo è riservato a
disordini che risultano da un aumentata
produzione di ormoni da parte della
ghiandola tiroidea
Ipertiroidismo
• Definizione
• Cause, patogenesi
• Presentazione clinica
• Trattamento
• Conclusioni
Ipertiroidismo
 M. di Basedow (Graves) gozzo tossico diffuso
(70-85%)
 Iperfunzione tiroidea autonoma
Adenoma tossico (M. di Plummer)
(3-30%)
Gozzo multinodulare tossico
(5-15%)
 Iperfunzione TSH-dipendente
Adenoma ipofisario
Resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei
 Tiroiditi
Tiroidite subacuta
Tirodite di Hashimoto
 Ipertiroidismo esogeno
Ormoni tiroidei, tireotossicosi factitia
Iodio o preparazioni a base di iodio
Forme rare: struma ovarico, ca. metastatico della tiroide
(follicolare), mola idatiforme, tireotossicosi da hamburger
M. di Basedow (Graves)
• E’ la forma più comune di ipertiroidismo
• Può comparire in qualsiasi età, più frequente 3a- 4a
•
•
•
decade di vita
Femmine/Maschi 3:1 - 5:1
Familiarità per m. tiroidee autoimmuni (30-60%)
Possibile associazione con altre m. autoimmuni (DM
tipo 1, Celiachia, Addison, Vitiligine)
M. di Basedow (Graves): patogenesi
• 90% dei casi anticorpi stimolanti il recettore del
TSH (TSH-R Ab)
• Esatto meccanismo patogenico ancora sconosciuto
• Anticorpi antiTg e antiTPO spesso aumentati come
risultato del danno tissutale tiroideo (non ruolo
diretto nella patogenesi)
• Associazione con HLA-B8 e HLA-DR3
Alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi
nel M. di Basedow (Graves)
Gozzo multinodulare tossico
Tireotossicosi in portatori di gozzo multinodulare
Eziopatogenesi
Autonomizzazione funzionale di alcune aree
di tessuto tiroideo in seguito alla
stimolazione cronica da parte del TSH
TSH
Hormone Secretion
Normal Follicule
I
II
Euthyroidism
Autonomous Hormone Secretion
II
I
IV
V
Hyperthyroidism
(Studer)
Tipi di ipertiroidismo
Età
30-40
Gozzo Multinodulare Toss. 7/1
(F/M)
> 60
1/1
Esordio
eclatante
subdolo
Sintomatologia
s.cardiaci
iperattività
apatia
Adenoma tossico (morbo di Plummer)
Tireotossicosi dovuta a singolo nodo
iperfunzionante
Eziologia
Mutazione puntiforme del gene che codifica
per il recettore del TSH, con attivazione
costitutiva
Adenoma tossico di Plummer
Morbo di Plummer
scintigrafia
Surks MI et al:
JAMA 291:228, 2004
CP1197345-59
Subclinical thyroid disease
Scientific review and guidelines for diagnosis and management
Surks MI, JAMA 291: 228-238, 2004
Ipertirodismo subclinico
Cause
• Endogene:
Graves’ disease
Plummer’s disease
Gozzo multinodulare
• Esogene:
terapia sostitutiva eccessiva
terapia soppressiva intenzionale
medicamenti
Ipertiroidismo Subclinico: prevalenza
autore
anno
TSH
età
pazienti
%
Bagchi
1990
< 0.1
> 55 aa
968
2.5
Sawin
1991
< 0.1
> 60 aa
2575
3.9
Canaris
1995
< 0.3
> 18 aa
25862
2.1
NHANES 2002
< 0.1
> 12 aa
17353
0.7
Volzke
< 0.3
> 20 aa
3941
1.8
2003
Log/Linear TSH-FT4 Relationship
1,000.00
100.00
10.00
4.0
TSH
(mIU/L)
TSH
ref range
1.00
0.4
0.10
0.01
Undetectable
Hypothyroid
Free T4
0.7
FT4 ref
range
Hyperthyroid
1.8 ng/dL
Spencer C:
JCEM 70:453, 1990
Limiti di Riferimento del TSH
12
10
~10.0
8
TSH
6
(mIU/L)
~5.0
4
2
0
~4.0
?
RIA
1970-85
~2.5
0.5
0.3-0.4
0.3-0.4
2nd gen IMA
1985-90
3rd gen IMA
1990-00
2004
Incidenza di FA e livelli di TSH
(Sawin, NEJM, 1994)
Ipertiroidismo Subclinico
Mortalità
TSH (mU/L)
100
2.1-5.0
>5.0
<0.5
0.5-1.2
1.3-2.0
90
Overall 80
survival
(%)
70
60
50
0
2
Lancet 358:861, 2001
4
6
Follow-up (yr)
8
10
Ipertiroidismo
• Definizione
• Cause
• Presentazione clinica
• Trattamento
• Conclusioni
La patologia viene spesso “sospettata” dal medico
di medicina generale (1° livello)
Si osserva:
• iperattività, magrezza
• esoftalmo
• gozzo tiroideo
• tachicardia
• intolleranza caldo
• nervosismo, insonnia, tremori
M. di Basedow (Graves)
Sintomi
Tireotossicosi
•
•
•
•
•
•
•
•
Cardiopalmo
Dimagramento
Astenia
Intolleranza al caldo
Aumento dell’appetito
Alvo frequente
Oligomenorrea
Sudorazione
Segni clinici
Tireotossicosi
•
•
•
•
•
•
•
•
Gozzo
Tachicardia
Iperidrosi
Tremori distali
Aumento PA differenziale
Oftalmopatia Basedowiana
Aritmie cardiache (Fibrillazione Atriale)
Mixedema pretibiale
Segni & sintomi della tireotossicosi
M. Di Basedow (Graves): quadro clinico
Oftalmopatia Basedowiana
Segni & sintomi
• Spasmo della palpebra superiore
con sguardo “sbarrato”
• Congiuntivite
• Edema del tessuto orbitario
• Diplopia
• Esoftalmo
• Lagoftalmo per impossibilità a
chiudere le palpebre
Oftalmopatia Basedowiana
Patogenesi
•Infiltrazione linfocitaria, edema e
deposizione di mucopolisaccaridi a carico
soprattutto della muscolatura estrinseca
•Possibile presenza di Ag comuni con le
cellule tiroidee
Oftalmopatia di Graves
Oftalmopatia
Mixedema pretibiale
Mixedema pretibiale
“Thyroid storm”
• Si tratta di pazienti con ipertiroidismo mal controllato
•
•
•
sottoposti ad eventi stressanti quali interventi chirurgici,
traumi, infezioni acute, somministrazione di iodio radioattivo,
parto, infarto miocardico.
Le manifestazioni sono quelle di un importante ipermetabolismo
ed una eccessiva risposta adrenergica.
La febbre oscilla tra 38-41°C, vi è una marcata tachicardia,
talora fibrillazione atriale ed occasionalmente scompenso
cardiaco congestizio.
Si possono avere sintomi a carico del SN (agitazione,
irrequietezza, delirio, coma), sintomi gastrointestinali (nausea,
vomito diarrea ed ittero) fino all’exitus associato a scompenso
cardiaco e shock
Ipertiroidismo nell’anziano
Ipertiroidismo apatico
Lahey, Ann Surg 1931
Ipertiroidismo: diagnosi
• Definizione
• Cause
• Presentazione clinica
• Diagnosi
• Conclusioni
Ipertiroidismo: diagnosi
•
•
•
•
•
•
•
dosaggio FT4, FT3, TSH
Dosaggio anticorpi anti recettore del TSH
Dosaggio anticorpi anti TPO
Ecografia tiroidea – color doppler
Visita oculistica + esoftalmometria
Scintigrafia tiroidea con tecnezio99
Tac/RMN orbite
Diagnosi di morbo di Basedow
1. EO (sintomatologia più sfumata nel soggetto anziano)
2. Dosaggi ormonali
• Come vi aspettate fT3 ed fT4 ?
ELEVATI
• Come vi aspettate il TSH ?
SOPPRESSO
Diagnosi di morbo di Basedow
3. Dosaggio degli Ab
•
•
Aumento di AbTG
Aumento di AbTPO
(Bassa specificità perché sono presenti anche in altre
tireopatie autoimmuni)
• TRAb
IPERTIROIDISMO CONCLAMATO
Diagnosi di laboratorio
Anticorpi anti-TSH-R
classificazione in base al metodo di dosaggio
Anticorpi inibenti il
legame del TSH
TBII o TRAb
Anticorpi bloccanti il
recettore del TSH
TSH-R-BAb
Anticorpi stimolanti il
recettore del TSH
TSH-R-SAb
TBII (TRAb): frequenza
% of patients
125
100
75
50
25
0
Graves'
Autoimmune
disease
thyroiditis
Goiter
Controls
Morgenthaler et
al, JCEM 1998
Anticorpi anti TSH-R
• Gli anticorpi anti-TSH-R provocano malattia legandosi al
TSH-R e inducendo stimolazione dell’attività.
• Il quadro clinico viene definito dalla relativa potenza dei
due tipi di autoanticorpi in quanto spesso sono presenti
entrambi.
• Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpi stimolanti
la tiroide riconoscono preferibilmente la subunità A,
mentre quelli che riconoscono le porzioni più interne, più
vicine alla superficie cellulare sembrano funzionare come
anticorpi bloccanti.
Anticorpi anti TSH-R
Questi anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSH
sono in grado:
 mimare l'azione del TSH e di attivare la formazione
intracellulare di cAMP e la successiva sintesi e secrezione
ormonale
(Thyroid
Stimulating
Antibodies
TS-Ab)
determinando ipertiroidismo come osservato nel M. di
Basedow;
 oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSH impediscono
il legame del TSH e la conseguente sintesi orrnonale(TSH
Blocking Antibodies TB-Ab), determinando ipotiroidismo.
 Indicazioni per il dosaggio degli TSH-R Ab: diagnosi e predizione di
remissione dopo trattamento con farmaci tireostatici
Autoanticorpi TSH-R
Antibody
Function
Detection Method
TBII o TRAb Inhibits 125I-TSH
binding to TSHr
Radioreceptor assay: inhibition of
125I-TSH binding to soluble porcine
TSHr or recombinant human TSHr
TSAb
binding to TSHr,
stimulates cAMP
production, iodine
uptake, Tg synthesis
Immunoassay;
Bioassay: % increase in cAMP over
normal serum in cultured cells
(FRTL5, hTSHr expressing CHO cells)
TSBAb
Inhibits TSH-induced
cAMP production,
Iodine uptake,
Tg synthesis
Bioassay: % inhibition of
of TSH-induced cAMP production
compared to normal serum
TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody;
TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.
Diagnosi ecografica
• L’aspetto ecografico nel Morbo di Basedow è
•
•
simile alla tiroidite cronica autoimmune (non è
possibile con i soli dati ecografici una diagnosi
differenziale).
In terapia ed in remissione si osserva una
progressiva normalizzazione delle ipoecogenicità e
delle disomogeneità ecostrutturali.
La ricomparsa dell’ipoecogenicità si correla con le
recidive dell’ipertiroidismo.
Graves’
Graves’
Graves
Hashimoto
Diagnosi di morbo di Basedow
4. Scintigrafia
•
•
Captazione diffusa
Aumento di volume
Tac orbite
Gozzo
Multinodulare
tossico
GOZZO RETROSTERNALE
Ipertiroidismo nel GMN
Ipertiroidismo clinico
Ipertiroidismo subclinico
FT4 FT3 N
TSH
Paucisintomatico
Gozzo multinodulare tossico
Segni & Sintomi
• Tireotossicosi
• Ipertiroidismo subclinico
(solo TSH soppresso con fT3 ed fT4 normali)
Diagnosi
• Dosaggi ormonali
• Scintigrafia tiroidea
(aree ipercaptanti e aree ipocaptanti
alternate)
Adenoma tossico
Segni & Sintomi
• Tireotossicosi
Diagnosi
• Dosaggi ormonali
• Scintigrafia tiroidea
(unica area ipercaptante)
La scintigrafia nelle tireotossicosi con
ipertiroidismo
Captazione aumentata
Multinodulare
Diffusa
Gozzo
multinodulare
tossico
Morbo di
Basedow
Nodulo singolo
Adenoma tossico
La scintigrafia nelle tireotossicosi
con ipertiroidismo
Rilievo clinico di ipertiroidismo
Dosaggio di fT3, fT4 e TSH
fT3 e fT4 elevate
e TSH soppresso
fT3 e fT4 normali
e TSH soppresso
Ipertiroidismo
Ipertiroidismo
subclinico
Scintigrafia
fT3 e fT4 elevate
e TSH dosabile
Inappropriata
secrezione di TSH
Captazione
aumentata
Captazione ridotta
Multinodulare
Nodulo singolo
Diffusa
Tireotossicosi
senza
ipertiroidismo
Gozzo
multinodulare
tossico
Adenoma
tossico
Morbo di
Basedow
ELEMENTI CLINICO-STRUMENTALI
DI SOSPETTO nell'ipertiroidismo
FT4 -TSH
FT4,TSH
normali
Eutiroidismo
(normale funzione tiroidea)
FT4 h
TSH h
FT4 h
TSH i
ipertiroidismo centrale
Ipertiroidismo
(TSH-oma, RTH)
primitivo
Etg (color-Doppler), TRAb
Etg compatibile
TRAb +
Etg non compatibile
TRAb -/+
M. di Basedow
Scintigrafia tiroidea
(AITD)
(GMNT?, AFTN?)
Ipertiroidismo
• Definizione
• Cause
• Presentazione clinica
• Diagnosi
• Trattamento
• Conclusioni
Terapia dell’ipertiroidismo
• Controllo degli effetti periferici degli ormoni
tiroidei:
Beta-bloccanti: Propranololo
• Riduzione degli ormoni tiroidei:
Tionamidi: Metimazolo, Propiltiouracile
Iodio:
soluzione di Lugol
Terapia dell’ipertiroidismo
• Terapia sintomatica, -Bloccante:
Propranololo (Inderal cp 40 mg)
2-10 mg/kg/die in 3 somm. (max 120 mg/die)
• Terapia specifica, Tionamidi:
Metimazolo (Tapazole cp 5 mg)
0.5-1.0 mg/kg/die in 2 somm.
Propiltiouracile (Propycil cp 50 mg)
5-10 mg/Kg/die in 3-4 somm.
Mantenimento 1/3-1/2 della dose iniziale
Tionamidi
• Inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei a livello della
perossidasi tiroidea, della tireoglobulina, della reazione
di accoppiamento tra iodotirosine
•
Non bloccano il rilascio degli ormoni già formati quindi
la loro azione si evidenzia solo dopo 4-8 settimane
• PTU inibisce la conversione periferica da T4 a T3, ma
emivita più breve del metimazolo
• Possono avere un affetto immunosoppressivo e quindi
modulare la risposta immunologica nella M. Graves
Farmaci anti tiroidei
Effetti collaterali dei Tionamidi
(5-30%)
•
transaminasi
• Leucopenia
• Rush cutaneo
28%
Rari
25%
9%
• Granulocitopenia
4.5%
• Artrite
2.4%
• Nausea
2.4%
• Agranulocitosi
0.4%
• Epatite
0.4%
•Trombocitopenia
•Ipoprotrombinemia
•Anemia aplastica
•Sindrome nefrosica
•Morte
Rivkees et al JCEM 1998
N.B. Leucopenia e ipertransaminasemia possono essere manifestazioni della
tireotossicosi. . Emocromo prima della terapia, e successivamente in occasione
di ogni stato infettivo
-Bloccanti
• Riducono gli effetti periferici degli ormoni tiroidei:
iperattività, tachicardia, tremori…
• Riducono conversione periferica di T4 a T3
• Il dosaggio va modulato in base alla F.C. (80 bpm)
• Controindicati nei pazienti
cardiaco, ipoglicemia
con
asma,
scompenso
Terapia radiometabolica con J131
 L’uso di radioisotopi a scopo terapeutico in

endocrinologia risale al 1940 quando pazienti
affetti da ipertiroidismo furono trattati per la
prima volta con dosi terapeutiche di un isotopo
dello iodio, lo iodio-131 (131I).
Da allora oltre un milione di persone in tutto il
mondo è stato trattato con 131I, cosicché le
conoscenze sulla efficacia e sulla sicurezza di
questo trattamento sono oggi consolidate.
Linee guida AIMN SIE
Terapia con I131 - indicazioni
•
•
•
•
•
Gozzo nodulare tossico
Gozzo tossico diffuso senza indicazioni chirurgiche
Rifiuto dell’intervento
Controindicazioni mediche all’intervento
Adenoma tossico nell’anziano
Terapia con 131-Iodio
β-emittente con potere di penetrazione nel tessuto di
1-2 mm
Effetti biologici
•Necrosi delle cellule tiroidee
•Ridotta sopravvivenza e capacità proliferativa
delle cellule non distrutte
•Occlusione vascolare
Terapia con 131-Iodio
Obiettivo del trattamento
Distruzione di una sufficiente quantità di
tessuto tiroideo per garantire la
guarigione dall’ ipertiroidismo
Terapia con I131 - controindicazioni
•
•
•
•
•
•
Gravidanza in atto (danni tiroide fetale)
Allattamento
Età < 18 anni
Presenza di noduli con sospetto di malignità
Gozzo di elevate dimensioni
L’allergia allo iodio non è una controindicazione
Svantaggi della terapia con
•
•
•
131-I
Controllo non immediato
dell’ipertiroidismo
Dosi elevate o ripetute nei gozzi
voluminosi
Ipotiroidismo tardivo
Scintigrafia tiroidea di base e dopo 4 mesi dalla
somministrazione di I131
Key Recommendation
Surgical Treatment
Indicazioni chirurgiche nel gozzo tossico
• Presenza di sintomi locali
• Ipertiroidismo da gozzo multinodulare
tossico di grandi dimensioni
• > volume dei noduli
• FNAB sospetto o diagnostico per malignità
Terapia chirurgica
Tiroidectomia “quasi totale”
Obiettivi
•Ridurre la secrezione di ormoni tiroidei
•Prevenire le recidive della tireotossicosi
In previsione dell’intervento è necessario
ripristinare l’eutiroidismo con antitiroidei di
sintesi
Complicanze della tiroidectomia
• Dolore in sede tiroidea
100%
• Ipocalcemia transitoria (1-7 giorni)
10%
• Cheloidi
2.8%
• Ipoparatiroidismo permanente
2.0%
• Paralisi corde vocali
2.0%
• Emorragia/ematoma
0.2%
• Morte
0.08%
Rivkees et al JCEM 1998
Percent Frequency Distribution of Surgical Complications
and Deaths by Type of Surgical Procedure
(5584 cases from 1500 USA Hospitals)
%
cases
14,2
15
12,4
10
5
0
2,7
0,7
0,9
Recurrent
Nerve Injury
Lobectomy
0,8
0,6
3,3
Hypocalcemia
1,0
Bleeding
Thyroidectomy
LN Dissection
Hundahl S et al. Cancer 2000; 89: 202-17
Terapia dell’oftalmopatia
basedowiana
• Corticosteroidi
• Radioterapia retroorbitaria
Ipertiroidismo
• Definizione
• Cause
• Presentazione clinica
• Diagnosi
• Terapia
• Conclusioni
Ipertiroidismo: conclusioni
• Porre precocemente la diagnosi.
• Eseguire un corretto approccio diagnostico.
• Scegliere la terapia discutendo con in paziente le
•
varie opzioni.
Valutare nel Morbo di Basedow (M. Graves)
quando sospendere la terapia farmacologica
tireostatica
al
fine
di
evitare
recidive
dell’ipertiroidismo.
Grazie per l’attenzione