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Citochine infiammatorie e sistema immunitario (Wakefield - McCandless)
L'incredibile Sistema Immunitario
Sin dalla nascita, siamo esposti ad un continuo attacco da parte di batteri, virus ed altri agenti patogeni. Senza uno
"scudo" efficace, ciascuno di noi soccomberebbe presto alle malattie infettive ed al cancro. Nella lotta contro gli agenti
microbici, siamo in grado di proteggerci grazie ad un complesso arsenale di misure di difesa, denominato nella sua
globalità come Sistema Immunitario.
Il Sistema Immunitario è molto versatile ed è in grado di produrre un'enorme varietà di cellule e molecole in grado di
riconoscere ed eliminare un'infinita varietà di invasori. All'interno del Sistema Immunitario vengono distinte due unità
funzionali:
L'Immunità congenita, cioè la resistenza di base alle malattie, con la quale siamo nati, che agisce come una prima linea di
difesa. Essa include le barriere alle infezioni, come la pelle, le mucose e la temperatura corporea. Include anche agenti
chimici quali l'Interferone, e cellule come le cellule killer naturali ed i neutrofili che sono in grado di inglobare, uccidere e
digerire i microrganismi.
L'Immunità acquisita, denominata pure Immunità specifica, che produce una reazione specifica nei confronti di ciascun
agente infettivo che viene poi "memorizzata" dal Sistema Immunitario. La risposta immunitaria acquisita viene attivata
quando il Sistema Immunitario congenito non riesce a debellare un agente patogeno. La risposta immunitaria acquisita
agisce tramite cellule speciali denominate linfociti-B e linfociti-T, che producono una grande varietà di agenti chimici
specializzati, denominati anticorpi e citochine.
Le cellule T sono in grado di attaccare direttamente altre cellule
LE INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE
Il paziente affetto da bronchite cronica, con ristagno di muco nei bronchi, è maggiormente predisposto alle infezioni.
Queste, a loro volta, possono aumentare l'ostruzione delle vie respiratorie, dando origine all'enfisema polmonare che
crea un ulteriore restringimento dei bronchi. L'enfisema inoltre porta ad una progressiva distruzione delle pareti interne
agli alveoli e di quelle poste tra un alveolo e l'altro, ostacolando la corretta ossigenazione del sangue.
Le infezioni, spesso, possono anche creare un circolo vizioso. La contrazione dei batteri, infatti, innesca una risposta
infiammatoria che mette in moto il nostro sistema immunitario richiamando alcuni elementi cellulari quali macrofagi e
neutrofili. Questi, a loro volta, creano citochine, sostanze ossidanti ed enzimi proteolitici che danneggiano ulteriormente
la parete bronchiale. E' stato calcolato che le infezioni batteriche sono la causa di più della metà dei casi di esacerbazione
(riacutizzazione della malattia o dei sintomi di essa).
Gli agenti batterici maggiormente coinvolti sono lo Streptococcus pneumoniae, la Moraxella catarrhalis, l'Haemophilus
influenzae e, più raramente, lo Stafilococcus aurens e gli Pseudomonas e Proteus. Nel complesso i batteri sono
responsabili di circa il 70% delle bronchiti croniche da infezioni delle vie respiratorie. Il restante 30% è attribuibile a
patogeni "atipici" come i virus Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae.
Oltre a queste tre cause principali, vi sono altri fattori che sembra possano aumentare il rischio di bronchite cronica
Piccola Introduzione Alle Citochine
Le Citochine sono una classe eterogenea di proteine secretorie prodotte da diversi tipi di cellule, e hanno funzione di
condizionare il comportamento di altre cellule.
Sono quindi dei mediatori tra cellule, ed agiscono come segnali inter-cellulari. Sotto il nome di citochine sono
raggruppate molecole prodotte da linfociti (Linfochine) o da monociti (Monochine), hanno le più svariate funzioni e
soprattutto possono comportarsi in modo diverso, in una stessa cellula, a seconda della presenza o meno di altre
citochine (sinergia).
Le citochine posso agire a livello intracellulare nella stessa cellula che le ha prodotte (azione AUTOCRINA), oppure agire
su altre cellule ma vicine a quella che le ha prodotte (azione PARACRINA) o ancora su cellule lontane (azione
ENDOCRINA) utilizzando il sistema ematico come mezzo di trasporto.
Molte citochine presentano gli stessi effetti una volta che agiscono, l'affinità con i recettori è molto alta se comparata ad
altri ormoni. Diverse citochine possono sinergizzare o antagonizzarsi, diviene quindi difficile capirne l'effetto se in
presenza di diverse specie.
La dose di citochina presente è un parametro che varia la funzione della citochina stessa.
Le citochine giocano un ruolo importante nella crescita, funzionamento e controllo delle cellule nel sistema immunitario
come anche di altri sistemi. Sono molecole molto potenti che possono causare cambiamenti nella proliferazione,
differenziazione e migrazione cellulare.
Come gli ormoni, l'attivazione delle citochine comincia con il legame al recettore specifico sulla membrana della cellula
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bersaglio.
Tuttavia, differentemente dagli ormoni, le citochine sono solitamente prodotte da una varietà di cellule, piuttosto che da
una ghiandola, agendo localmente invece che perifericamente.
Le citochine possono essere pleiotrope (unica citochina, diversi effetti), ridondante (diverse citochine, un singolo effetto)
e antagonista (una citochina ne inibisce un'altra)
Azione delle Citochine (disponibile anche una tabella delle azioni)
Le azioni delle citochine possono essere riepilogate in cinque aree:
- Attivazione delle risposta immunitaria cellulare ed umorale.
- Induzione dell'infiammazione
- Regolazione dell'emopoiesi.
- Controllo sulla differenziazione e proliferazione cellulare.
- Modulazione della guarigione
Prevedere l'azione/i di una citochina è difficile in quanto non opera da sola all'interno del sistema ospite. Possono esserci
azioni sinergiche o antagoniste tra diverse citochine nel produrre un evento inaspettato e/o una singola citochina può
iniziare la produzione a cascata di altre citochine le quali, possono produrre effetti sulle prime. Le citochine non hanno
specificità d'antigene. Tuttavia, dal momento che i recettori delle citochine sono generalmente espressi dopo che la cellula
è stata attivata dall'antigene, la risultante risposta immunitaria sarà antigene specifica.
Principalmente secrete dai linfociti, le citochine stimolano la risposta immunitaria cellulare ed umorale, come pure
l'attivazione delle cellule fagocitarie. Alcune citochine possono presentarsi sulla membrana della cellula, mentre altre
possono venire conservate nella matrice extracellulare. Le citochine vengono solitamente prodotte in un breve periodo di
tempo a seguito dell'attivazione cellulare, nell'ambito di una reazione immunitaria, un processo infiammatorio o
patologico.
In origine le citochine vennero chiamate sulla base della loro funzione (es. Fattore di crescita delle cellule T, adesso
chiamata IL-2), ma vista la loro pleiotropia, veniva fatta una grande confusione.
Storicamente la citochine sono state ordinate in cinque gruppi di proteine.
Le proprietà antinfiammatorie degli omega-3 risultano particolarmente benefiche nei casi di periartrite reumatoide.
Studi clinici condotti hanno dimostrato che una dieta, ricca in acidi grassi poli-insaturi a lunga catena omega-3, svolge
effetti benefici antinfiammatori nelle persone affette da artrite reumatoide.
Inoltre l'omega-3 ha manifestato proprietà protettive nei confronti della malattia cardiovascolare occlusiva, alla quale i
pazienti con artrite reumatoide sono particolarmente esposti.
Per mezzo degli omega-3 si attua l'inibizione dell'azione pro-infiammatoria e pro-trombotica della cascata dell'acido
arachidonica.
In secondo luogo, gli omega-3 possono sopprimere la produzione di citochine pro-infiammatorie e la degradazione
enzimatica delle cartilagini.(fonte: Farmacia news-giu 2003)
2005/03/27 20:31
Traduzione del paragrafo del libro della McCandless sulle citochine, nel capitolo sugli esami immunitari
CITOCHINE (messaggeri chimici)
Quando batteri o virus entrano nel corpo, il sistema immunitario è spinto a distruggetre e rimuovere quello che riconosce
come estraneo. Le cellule immunitarie attivate rilasciano varie citochine che funzionano come messaggeri chimici per
attrarre le altre cellule immunitarie e segnalare al cervello l'infezione in atto. Le citochine includono interleuchina IL-1
(beta), 6, 10, tumor necrosis factor (TNF)-(alfa), interferone (IFN)-gamma.
Una infiammazione cronica può contribuire a una infiammazione della barriera ematoencefalica e quindi a ipo perfusione
cerebrale. La comunicazione delle citochine al cervello può aiutare il siatema immunitario a combattere un'infezione ma
può anche, se innaturalmente protratta, portare altre patologie. L'esame per le citochine aiuta a identificare anormalità nel
campo.
La natura del disordine immunitario, del Dr. A. Wakefield
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In merito alla natura dell'infiammazione, voglio discutere della struttura del sistema immunitario in termini molto semplici.
Il sistema immunitario umano è diviso in due parti: il sistema innato e quello adattato. Questa è un'interpretazione molto
semplicistica, ma è un importante punto di partenza. Il sistema innato è il sistema di allerta iniziale a rapida attivazione. È
un sistema primitivo, per definirlo in termini di evoluzione, ed agisce in prima linea nella difesa contro l'invasione di
organismi estranei. Non è un sistema specializzato e la sua attivazione può essere associata a danni collaterali ai tessuti.
La sua mancanza di specificità è evidenziata dal fatto che esso risponde allo stesso modo ogni volta che incontra lo
stesso agente patogeno. Non ha una capacità di memoria immunologica. Se esso risponde in modo errato la prima volta ,
in utero o nei primi mesi di vita, allora può dare luogo a risposte immunitarie inappropriate ogni qualvolta incontra fattori
benigni come le proteine del cibo. È di cruciale importanza che il sistema immunitario risponda bene sin dall'inizio nei
bambini. Questa educazione precoce del sistema innato ha un maggiore impatto rispetto alla regolazione del sistema
adattato.
Il sistema immune adattato corrisponde al missile a guida laser del sistema immunitario. Esso ha memoria e specificità.
Se esso ha combattuto contro una determinata infezione in precedenza, ne conserva memoria, in modo tale che qualora
dovesse affrontarla di nuovo possa rispondere rapidamente ed efficacemente. Cellule immuni specifiche ad ogni
antigene. Disturbi associati ad un disordine del sistema adattato sono caratterizzati dall'infiltrazione nei tessuti bersaglio
di linfociti (B e T cellule) ed il deposito di anticorpi nel tessuto dell'organo bersaglio sotto forma di immunocomplessi,
come se il sistema immune desse una risposta contro se stesso.
Cosa allora osserveremo nella lesione intestinale in bambini con autismo regressivo? In questo documento pubblicato
dal Dr. Furlano, lavorando con il gruppo del Dr Simon Murch in collaborazione con il mio presso il Royal Free Hospital,
dimostrammo che c'erano alcune attivazioni del sistema immune innato nel tratto digerente, con l'infiltrazione nell'epitelio
di gamma delta T-cellule ("Colonic CD8+ and gamma delta T-cell infiltration with epithelial damage in children with
autism" J Pediatr. 2001 Mar;138(3):366-72). Questa è una parte del repertorio del sistema immune innato. L'immagine in
basso è un'illustrazione di una tecnica chiamata immunoistochimica. Per questo, noi prendiamo un piccolo pezzo di
biopsia del tessuto intestinale e lo sporchiamo con un anticorpo specifico per queste cellule particolari cellule
immunitarie. Inoltre, nella lesione intestinale esiste anche un'attivazione del sistema immune adattato, non soltanto il
primitivo sistema innato ma anche specifici antigeni guidati dal sistema adattato. Esiste una specifica infiammazione
della mucosa associata con un eccesso di CD8+ linfociti nell'intestino di questi bambini, che dimostra l'evidenza di una
risposta del sistema adattato. In più questa figura mostra il deposito di anticorpi IgG dal sangue di bambini affetti, nel
tessuto riferito alla membrana baso-laterale delle cellule epiteali ( in questo caso nei villi dell'intestino crasso). Gli
anticorpi IgG si depositano sul tessuto insieme alla proteina C1Q che fa parte del repertorio delle risposte immunitarie
del corpo. Queste due cose, depositate insieme come un complesso immune, possono essere associate con un
problemi a cellule e tessuti e sono indicativi di un possibile disturbo autoimmune nel tratto digerente. Alcuni studi hanno
confermato la presenza di simili processi che possono realizzarsi lungo l'intestino di bambini affetti. Questa risposta
sembra essere guidata da qualcosa di specifico. Quando qualcuno cerca qualcosa di specifico come un virus, si ha un
indizio di dove cercare. Nelle ghiandole linfatiche gonfie (iperplasia nodulare linfoide nell'intestino - LNH) noi ci
aspettiamo di trovare cosa sta guidando la risposta del sistema immune. Possiamo affermare questo basandoci su
esperienze passate. Qui, per esempio, c'è un paziente con AIDS. Il paziente ha disturbi gastrointestinali associati ad
infiammazione e LNH. Questi tessuti provenienti dalle ghiandole linfatiche sono stati trattati con anticorpi specifici per
HIV. Osservate la distribuzione di queste proteine nel centro di questa ghiandola linfatica. Questo è un altro esempio.
Questa è una nuova variante del morbo di Jakob-Creutzfeldt (morbo della mucca pazza). Qui, nel centro della ghiandola
linfatica osservate la proteina prione della nuova variante del morbo. Nei bambini con autismo noi troviamo un agente
differente, in questo caso, un virus. Il Dr. Steve Walker dal Wake Forest University Medical Center vi parlerà a riguardo
più tardi.
Così, cosa stanno facendo adesso le cellule immunitarie? Esse appaiono essere attivate causando danni. Il Dr. Paul
Ashwood discuterà di questo studio in modo più dettagliato. Le citochine sono sistemi di comunicazione tra cellule che
influenzano l'infiammazione e l'immunità. Esse comunicano segnali che stimolano o inibiscono la risposta immunitaria. In
questo documento pubblicato dal Dr. Ashwood ed il suo gruppo ("Spontaneous Mucosal Lymphocyte Cytokine Profiles in
Children with Autism and Gastrointestinal Symptoms: Mucosal Immune Activation and Reduced Counter Regulatory
Interleukin 10" J Clin Immunol 2004;24(6):664-673), noi mostriamo che le cellule immunitarie nel tratto digerente di
questi bambini sono attivate ed hanno un modello piuttosto unico di espressione di citochine. In queste carte vedete
l'interessante osservazione che tra i bambini con autismo, le cellule immunitarie nel tratto digerente stanno producendo
alti livelli di fattori alfa necrosi tumorali (TNF). Questo è un potente mediatore pro-infiammatorio. In contrasto, queste
interleukine 10 (IL-10), che sono come l'aspirina del sistema immune, disattivano l'attivazione immune pro-infiammatoria.
Nei bambini autistici, IL-10 appaiono spente.. Così a conti fatti quello che abbiamo è una nuova storia di disturbo
intestinale. L'intero intestino può essere implicato, ed esiste un caratteristico modello con ghiandole linfatiche ingrossate
ed infiammazione ( risposta caratteristica linfoproliferativa, LNH, e cellule immunitarie infiltrate). Inoltre ci sono anticorpi
IgG e depositi complementari (complessi immuni) che influenzano l'attivazione sia del sistema immune innato che di
quello adattato.
Il Dr. Jyonouchi del University of New Jersey Medical School, recentemente ha pubblicato uno studio ("Dysregulated
Innate Immune Responses in Young Children with Autism Spectrum Disorders: Their Relationship to Gastrointestinal
Symptoms and Dietary Intervention" Neuropsychobiology. 2005;51(2):77-85). Questo studio compara la risposta del
sistema innato e di quello adattato dei linfociti nel sangue, piuttosto che i linfociti nell'intestino, in bambini con autismo,
ed in un gruppo di controllo normale. Ciò che è interessante in questa popolazione è che nei bambini autistici c'era un
eccesso di rischio di reazioni immunizzanti e disturbi atopici. C'era qualcosa che riguardava il loro sistema immunitario
che li rendeva troppo reattivi (dal punto di vista immunitario), per esempio sviluppando reazioni avverse ai vaccini (febbri
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prolungate, attacchi febbrili, letargia, estrema irritabilità, perdita del linguaggio, o orticaria sistematica) e questo potrebbe
essere un importante indizio del rischio di questa popolazione. Inoltre, il precedente documento del Dr. Jyonouchi
mostrava che l'inizio della regressione dello sviluppo è associato ad una reazione avversa ai vaccini nell80% dei casi. In
più, è stato osservato un'eccessiva risposta del sistema immune innato in grandi proporzioni nei bambini ASD,
particolarmente nella produzione di TNF-alfa.
Ha dimostrato che nel sangue dei bambini affetti esiste un sistema immune innato disordinato con un'eccessiva risposta
pro-infiammatoria (TNF-alfa) e inadeguata regolazione della risposta (IL-10) a proteine del cibo e batteri nocivi. Questa
risposta delle citochine era particolarmente evidente in bambini con sintomi gastrointestinali, ma era anche evidente che
con un intervento dietetico (una dieta senza glutine e caseina) non soltanto si risolvevano i sintomi gastrointestinali ma
anche un miglioramento della risposta delle citochine. Così la Dr. Suggerisce, ed io sono d'accordo con lei, che esiste un
difetto fondamentale nella risposta del sistema immune innato in questa popolazione.
C'è un collegamento tra l'infiammazione nell'intestino ed il danno al cervello o encefalopatia? Dall'analogia, se il vostro
fegato non funziona correttamente, allora non funziona anche la detossificazione dei prodotti dei batteri e delle tossine
che arrivano dall'intestino e passano attraverso il torrente sanguigno in normali circostanza. In queste circostanze, il
paziente ha un'encefalite. Non c'è nulla di nuovo circa le interazioni nell'asse intestino - cervello. La domanda è, "sono
queste interazioni rilevanti per qualche bambino autistico? E se così fosse, quale è il meccanismo?" i potenziali
meccanismi riguardano la tossicità, conseguenze immunitarie delle infiammazioni intestinali, o infezioni dirette del cervello
da fattori primari esterni ad esso (come nell'intestino).
Adesso questo diventa veramente interessante. In questo documento di Johns Hopkins, "Neuroglial Activation and
Neuroinflammation in the Brain of Patients with Autism," (Vargas, et al; Annals of Neurology; Published Online:
November 15, 2004) gli autori dimostrano evidenze di attivazione del sistema immune ijnnato nel cervello di pazienti
autistici. Loro esaminarono i tessuti nel cervello di persone autistiche morte cercando la dimostrazione dell'attivazione
del sistema immunitario, osservando le proteine che riflettevano l'attivazione e l'infiammazione in diverse aree del
cervello. Essi hanno esaminato anche il fluido cerebrospinale (CSF) i profili delle citochine usando proteine specifiche.
Alla fine identificarono l'attivazione nel cervello del sistema immune innato, ma non trovarono evidenze sufficienti per
l'attivazione del sistema adattato - non trovarono infiltrazioni di linfociti B o T o depositi di immunoglobuline. Questa
attivazione del sistema innato è accompagnata da danni ai tessuti, con perdita di cellule di Purkinjie nel cervelletto. Essi
suggeriscono che la loro osservazione prova l'evidenza di un meccanismo, attraverso l'attivazione del sistema immune
del cervello, per danni al cervello.
Insomma non c'è attivazione del sistema adattato, esso non sembra avere una risposta primaria. Piuttosto esso appare
essere secondario nel cervello per qualcosa che sta avvenendo in qualche altro posto del corpo. A supporto di quanto
detto, quando analizzarono il CSF trovarono citochine infiammatorie di origine linfocitica. I linfociti non erano presenti nel
cervello e non erano presenti nel CSF. Così da dove provenivano queste citochine? Venivano da fuori del cervello
causando infiammazioni e tessuti danneggiato all'interno del cervello? Questo disturbo riflette, perciò, un disturbo
intestinale primario in questi bambini che fa strada ad un danno secondario nel cervello?questa è una possibilità
veramente interessante. Alla fine, benché questo sia stato scoperto in distinte popolazioni di pazienti autistici, noi
abbiamo l'evidenza dell'attivazione del sistema immunitario primario nel tratto intestinale ed una secondaria attivazione
di non chiara sorgente nel sangue e nel cervello.
Abbiamo mai visto qualcosa di simile nell'organismo umano prima? Questo è biologicamente plausibile? Abbiamo visto
nel morbo celiaco, una sensibilità allegica al glutine del grano, dove una primaria immunopatologia della mucosa e
associata con una grande varietà di complicazioni neurologiche secondari. Ci sono circa 50 studi sulle complicazioni
secondarie a livello neurologico del morbo celiaco, che includono ataxia, attacchi epilettici, autismo, e demenza.
Abbiamo anche visto che la maggior parte dei pazienti con morbo celiaco non hanno sintomi gastrointestinali, ma sono
identificati con uno screening della popolazione. Così, mentre con studi in prospettiva appare che sintomi gastrointestinali
sono comuni in bambini autistici, è importante non farsi trarre in inganno dall' apparente assenza di sintomi gastrointestinali in alcuni bambini, in particolare quando potrebbe mancare la piena la capacità di esprimere tali sintomi. Di fronte
ad una disabilità epidemica, con poco ambigue implicazioni per una maggiore influenza ambientale nella causa, che cosa
scombina il sistema immune innato nei bambini e fa in modo che essi non rispondano appropriatamente ad altre, forse,
esposizioni ambientali innocue? Come possiamo definire questo rischio in un livello biomedico e chimico? Non spiegherò
in modo approfondito questo; vi riferirò gli elementi della presentazione che segue. Noi abbiamo bisogno di un punto di
partenza. Non c'è un punto di partenza migliore della (1) storia clinica del paziente (2) una conoscenza di sapere quali
cause dei disordini dello spettro autistico includendo esposizioni virali in utero nel periodo prenatale, includendo rosolia e
morbillo. La mia impressione è che la risposta arriverà dall'esame di ciò che determina le funzioni del sistema immune
innato che opera precocemente nella vita.
Come viene determinato un incremento del rischio a livello biochimico? Noi staremo ad osservare fattori genetici e cause
ambientali con reazioni detossificanti ed i principali meccanismi per combattere lo stress ossidativo. Noi tutti produciamo
ciò che viene chiamato reactive oxygen species (ROS)(credo siano i residui del processo ossidativo) durante il normale
processo ossidativo del metabolismo. Normalmente, noi ci liberiamo da questi, ed essi non ci causano danni. Ma se
esiste un'eccessiva produzione di ROS in situazioni di infiammazione o infezione, e/o se la nostra capacità di liberarci da
questo diminuisce perchè è in qualche modo squilibrato, sia per ragioni genetiche che per ragioni ambientali, allora
entriamo in una fase di stress ossidativo. Questo squilibra la funzione del sistema immune e la capacita di detossificarci,
cosa che verrà spiegata nei dettagli dai relatori che seguiranno.
In finale, molti bambini con disordini dello sviluppo hanno una nascosta e potenzialmente primaria infiammazione del
tratto digerente. Questo disturbo è cronico e simile in differenti sottoinsiemi inclusi l'autismo, ADD, e ADHD. Il disturbo ha
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le caratteristiche di avere cause in un'infezione. Potrebbe esserci un collegamento tra l'infiammazione gastrointestinale
primaria e la secondaria infiammazione nel sistema nervoso centrale con danni ai tessuti, e c'è una crescente evidenza
nella letteratura che suggerisce che la tossicità attraverso la produzione o intermediazione della dieta e batteri intestinali
giocano anche un ruolo importante nella funzione anormale del sistema nervoso centrale. Ritengo che molte delle
risposte nel puzzle dell'autismo verranno dalla conoscenza dell'influenza dell'educazione e funzionamento del sistema
immune innato.
L'ultima domanda per oggi è, "come usare la conoscenza che abbiamo acquisito per recuperare questi bambini?" come
analizzare gli elementi che emergono dalla storia clinica del paziente, l'esame fisico, e la scoperta di patologie, e mettere
tutto questo insieme per risolvere i problemi di salute di questi bambini? E come possiamo prevenire questo disturbo?
Così adesso vi ringrazio per l'attenzione e vi rimetto nelle mani del prossimo relatore.
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