GENERALITA’
I carboidrati vengono introdotti nell’organismo con
l’alimentazione, ma possono anche essere prodotti da
altre sostanze nel corso di svariati processi metabolici
(
(neoglicogenesi
li
i e glicogenolisi).
li
li i)
Le principali funzioni di questi composti consistono:
• nella completa degradazione ossidativa con
liberazione di energia necessaria per il metabolismo
cellulare;
• nella loro utilizzazione per la biosintesi di altri
composti, come acidi grassi, alcuni aminoacidi, ecc.;
• nella formazione di altre sostanze biologiche,
quali i glicolipidi, le glicoproteine, gli acidi nucleici, ecc.
I disaccaridi (saccarosio, lattosio, ecc.) e i
polisaccaridi (amido e glicogeno) contenuti nei vari
alimenti vengono trasformati in monosaccaridi
(glucosio, fruttosio, galattosio) in seguito all’intervento
d li enzimi
degli
i i contenuti
t
ti rispettivamente
i
tti
t nella
ll saliva
li
(amilasi), nel succo pancreatico (amilasi) e nelle
cellule della mucosa intestinale (disaccaridasi).
Altri monosaccaridi presenti a livello intestinale sono il
mannosio, che deriva dalle glicoproteine e i pentosi,
ribosio e desossiribosio,
desossiribosio che derivano dalla digestione
degli acidi nucleici.
Dopo l’assorbimento nel circolo portale, i
monosaccaridi, prima di pervenire nella circolazione
sistemica, passano attraverso il fegato.
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Alcune attività funzionali del fegato tendono a far
diminuire la quantità di glucosio immessa nella
circolazione sistemica:
• la trasformazione del glucosio in glicogeno
(glicogenosintesi) e suo deposito nel fegato;
• l’utilizzazione del glucosio da parte del fegato
((ossidazione)) per la produzione di energia;
g
• l’utilizzazione del glucosio per la sintesi di altri
composti, come acidi grassi, aminoacidi, ecc.
Altre funzioni del fegato, invece, tendono a far
aumentare la quantità di glucosio nella
circolazione sistemica:
• la trasformazione in glucosio del fruttosio o del
galattosio da parte degli epatociti;
• la trasformazione del glicogeno epatico in
glucosio (glicogenolisi);
• la sintesi di glucosio nel fegato a partire da
sorgenti
diverse
(gliconeogenesi)
come
aminoacidi, glicerolo, acido lattico, ecc.
Una volta giunto nella circolazione sistemica, il
glucosio diviene disponibile per la utilizzazione da
parte dell’organismo.
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Profilo
glicemico
giornaliero
normale
~
costante,
nonostante la discontinuità di introduzione del glucosio
con l’alimentazione,
’
per la capacità del fegato
f
di
utilizzare glucosio nei periodi di glicemia elevata e
produrre
glucosio
quando
viene
meno
l’apporto
alimentare.
glicemia 70-110 mg/100 ml siero
OMEOSTASI DELLA GLICEMIA
La concentrazione del glucosio nel sangue (glicemia) viene
mantenuta entro limiti abbastanza ristretti.
Il meccanismo omeostatico è mediato da diversi ormoni; tra
questi l’insulina tende ad abbassare la concentrazione del
gl cosio ematico,
glucosio
ematico
mentre altri ormoni tendono ad
aumentarla, come l’ormone della crescita GH e il glucacone
(in condizioni normali), e i glicocorticoidi e l’adrenalina (nel
digiuno protratto e nello stress).
I meccanismi attraverso cui questi ormoni sono in grado di
controllare la glicemia possono coinvolgere varie vie
metaboliche (glicogenosintesi,
(glicogenosintesi glicogenolisi,
glicogenolisi neoglucogenesi,
neoglucogenesi
utilizzazione alternativa di altre fonti energetiche). L’effetto
degli ormoni sulla omeostasi glicemica non dipende solo dalla
loro concentrazione assoluta, ma soprattutto dai rapporti di
concentrazione (bilanciamento) con gli ormoni che esercitano
un effetto opposto (ormoni antagonisti).
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Dopo un periodo adatto di digiuno (almeno 4 ore) la
glicemia attesa è 65-110 mg/dl.
Durante le prime due ore dopo il pasto, o dopo
assunzione di glucosio, si realizza l’assorbimento
intestinale di glucosio con aumento della glicemia.
L’i
L’immediata
di t conseguenza è l’aumento
l’
t di 10-15
10 15 volte
lt dei
d i
tassi insulinemici e la caduta di concentrazione del
glucagone e del GH. L’interazione di questi differenti
parametri determina un incremento della glicemia fino
ad un valore massimo che si verifica dopo circa un’ora
dal pasto e che in genere non supera il valore di 160180 mg/dl. In seguito la glicemia inizia a diminuire fino
a valori di 120 mg/dl alla seconda ora; tra la seconda e
la quarta ora dopo il pasto, la glicemia continua a
diminuire progressivamente pur mantenendosi a valori
lievemente superiori a quello basale.
Quando il digiuno si protrae oltre le 4 ore, il tasso
insulinemico diminuisce notevolmente e diventano allora
preminenti gli effetti degli ormoni antagonisti che stimolano
la produzione di glucosio da parte del fegato attivando la
glicogenolisi e la glucogenesi.
glucogenesi
Nella situazione di digiuno protratto, il 60% circa del glucosio
prodotto dal fegato serve al metabolismo cerebrale, mentre il
rimanente viene utilizzato dgli eritrociti e dai muscoli.
L’altro effetto degli ormoni antagonisti, glucocorticoidi e GH, è
rappresentato dallo stimolo della lipolisi, con aumento in
circolo degli
g FFA che vengono
g
utilizzati a scopo
p energetico
g
soprattutto dal tessuto muscolare, con risparmio di glucosio;
si ha però un aumento nella concentrazione di acetil-CoA che,
trovandosi in eccesso, tende a dar luogo alla formazione dei
corpi chetonici.
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Se poi la glicemia si abbassa a valori inferiori al
normale (ipoglicemia), entra in funzione un
meccanismo
di
emergenza
addizionale,
costituito
cost
tu to da
dalla
a sec
secrezione
e o e d
di ad
adrenalina,
e a a, c
che
e
attiva ulteriormente la glicogenolisi e stimola la
produzione di ACTH, con successivo aumento
degli ormoni corticosteroidi e attivazione della
gluconeogenesi.
In ultima analisi, una funzionalità corretta e
bilanciata
delle
isole
del
Langerans,
dell’adenoipofisi, della corteccia e della midollare
del surrene, consente di mantenere l’omeostasi
glicemica in modo rapido e efficiente.
Ormoni che controllano la glicemia
Organo
Ormone
Azione
Effetto
su glicemia
Insulina
↑ Ingresso glucosio (tranne fegato, cervello,
RBC)
↑ glicolisi, glicogenosintesi epatica e sintesi
ac. grassi
↓ Lipolisi
Li li i e gluconeogenesi
l
i
↓
Glucagone
↑ glicogenolisi e gluconeogenesi epatiche
↑ Lipolisi
↑
Somatostatina
↓ rilascio di insulina, glucagone e ormoni
ipofisari
(impedisce oversecrezione)
Adrenalina
↑ Glicogenolisi muscolare e lipolisi
↑
Cortisolo
↑ Gluconeogenesi da aa.
Antagonista dell’insulina
↑
Ipofisi
ACTH
↑ Rilascio di cortisolo e lipolisi
↑
GH
Antagonista dell’insulina
↑
Tiroide
Tiroxina
↑ Glicogenolisi e gluconeogenesi epatica
↑ Assorbimento intestinale di zuccheri
↑
Pancreas
Surrene
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Principali cause di iper- (>120 mg%) e ipo-glicemia (<50 mg%)
Iperglicemia
Ipoglicemia
Transitoria Stress emotivo/fisico acuto
Shock
Infarto miocardio
Convulsioni
Epatopatia grave
Feocromocitoma
Farmaci (salicilati, b bloccanti)
Alcolismo
Sepsi
Epatopatia grave
Glicogenosi
Persistente
Insulinoma
Gli
Glicogenosi
i tipo
ti I
Diabete mellito
Sindrome
Si
d
di Cushing
C hi
(iperattività surrene)
Acromegalia (ipersecrez.
GH)
Ipertiroidismo
Obesità
Diabete Mellito - DM
Condizione clinica causata da
diverse eziologie e caratterizzata
da iperglicemia
p g
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Diabete- classificazione
•
•
•
•
Diabete tipo 1 (o Insulino-dipendente)
Insulino dipendente)
Diabete tipo 2 (o Non-insulino dipendente)
Altre specifiche forme di diabete
Diabete Mellito Gestazionale
Il diabete mellito è la causa + frequente di iperglicemia persistente !
Tipo di diabete
Patogenesi
Manifestaz. cliniche
Trattamento
InsulinoDipendente
(IDDM)
o Tipo I
Distruzione autoimmune
cellule β (autoanticorpi
anti-insulina/cell. β nel 95%
dei casi)
Deficit insulinico assoluto
(risp. a glucagone): ↑↑
gluco-neogenesi e lipolisi
→ chetosi
Poliuria
polidipsia
polifagia
dimagrimento
chetosi → acidosi
Coma chetoacidosico
Insulina, dieta, attività
fisica, monitoraggio
glicemia:
auto test 3xdie
auto-test
glicemia a digiuno
Hb glicosilata ogni 4-6
mesi
Insulinoindipendente
(NIDDM)
o Tipo II
Insulino-resistenza associata
a ridotta secrez. insulinica
Deficit insulinico relativo
(no chetoacidosi)
Asintomatico, esordio
graduale (faticabilità,
infezioni ricorrenti,
storia di diabete
gestazionale)
No chetosi
Coma iperosmolare
non acidosico
Ipoglicemizzanti orali
o insulina; dieta,
regolare attività fisica,
monitoraggio:
auto-test
glicemia a digiuno
Hb glicosilata ogni 4-6
mesi
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Segni chimico-clinici del diabete di tipo I
Omeostasi Glicemica
Nel digiuno, la glicogenolisi epatica e, successivamente,
la neoglicogenesi epatica ed,
ed in minor misura,
misura renale immettono
glucosio nel siero. Dopo il pasto, il glucosio assorbito è convertito
in glicogeno epatico e muscolare e quello che avanza, in grassi e
depositato nel terssuto adiposo. L’ampia oscillazione sia nell’apporto
che nel consumo di glucosio, contrasta con gli stretti limiti entro cui
oscillano le concentrazioni di glucosio nel sangue: questo è il risultato
di una attenta modulazione ormonale dei movimenti del glucosio sia
in entrata che in uscita dal sangue. Normalmemte, l’effetto
ipoglicemizzanmte dell’insulina è bilanciato da quello
iperglicemizzante del glucagone, dell’adrenalina, del cortisolo,
dell’ormone della crescita.
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La normale utilizzazione del glucosio dipende:
a) dalla capacità del pancreas a secernere insulina;
b) dalla capacità dell’insulina a promuovere il trasporto del
glucosio
nei tessuti periferici;
c) dalla capacità dell’insulina di inibire la produzione epatica di
glucosio (glicogenolisi e neo-glicogenesi).
Gli organi “bersaglio” più importanti, dell’insulina sono il fegato,
il muscolo e il tessuto adiposo ma con importanti differenze
funzionali.
Nel muscolo e nel tessuto adiposo, l’insulina promuove il trasporto
del glucosio, attivando il trasportatore GLUT4, nel fegato inibisce
la produzione di glucosio ( glicogenolisi e neo glicogenesi)
OMEOSTASI GLICIDICA
INSULINA
ormone prodotto dalle cellule B del pancreascome pre-pro-ormone che a
seguito di clivaggio forma Insulina (ormone attivo) e Peptide C (inattivo).
Insulina v.n. 4-18 mU/L (variazioni per gravidanza, acromegalia, uremia,
cirrosi epatica, ipercorticosurrenalismo, etc.)
Peptide C: v.n. 05-3 ng/ml. Indice di sintesi endogena di insulina, utile nelle
ipoglicemie e talora nel diabete tipo 2.
GLUCAGONE
ormone prodotto dalle cellule A del pancreas e in piccola quantità dal SNC.
v.n.500-1000 pg/ml.
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Criteri diagnostici per l’iperglicemia
• Glicemia casuale >200mg/dl + sintomi = Diabete
• Glicemia a digiuno > 126 mg/dl = Diabete da confermare
• Glicemia a digiuno tra 100 e 125 mg/dl = Ridotta
tolleranza
Forme di Diabete
• Tipo 1: Da insufficienza di insulina per distruzione delle
cellule B pancreatiche.
• Tipo 2: da difetto di secrezione insulinica (progressiva)
con insulino resistenza.
• Altre:Da difetti genetici delle cellule B, della funzione
dell’insulina, da endocrinopatie, da patologie del pancreas,
farmaci, infezioni, da gravidanza, etc.
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Diagnostica di laboratorio
• Test
est statici:
stat c : Glicemia,
G ce a, G
Glicosuria,
cosu a, Chetoni,
C eto , Emoglobina
og ob a
e/o proteine glicate, Insulina, Peptide C, Glucagone,
Ormoni (controinsulari e regolatori).
• Test dinamici: OGTT, Digiuno, test all’arginina, etc.
• Altri: Microalbuminuria,, ICA,, IAA,, GADA
• Test genetici: Tipizzazione HLA, MODY(diabete
monogenico giovanile), MIDD(Diabete mitocondriale).
Test Statici
• Glicemia: Metodica enzimatica ((calcolo del substrato trasformato da
una quota fissa di glucosio ossidasi o altro enzima specifico per il
glucosio). V.n. 65-100mg/dl
• Glicosuria: Metodica enzimatica; v.n. >30-50mg/urine 24 ore. Usato
attualmente per la valutazione della risposta terapeutica e/o per il grado
di compenso in soggetti non in grado di seguire il controllo domiciliare
della glicemia (Self monitoring blood glucose o SBMG con
glucometer da 4 a 7 volte al di, prima e 90 min. dopo i pasti pricipali e
prima di dormire v.n. pre=90-130mg/dl, post<180, bed-time tra 110 e
150mg/dl).
• Chetonemia: Utile nel diabete tipo 1, gestazione e gravidanza con
preesistente diabete, ma anche in tutte le malattie acute, stress,
iperglicemie >300mg/dl, sintomi di chetoacidosi (nausea, vomito,
dolori addominali).
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Emoglobina Glicosilata (Hb-A1c, GHb): Utilissimo indice
terapeutico che valuta la glicemia media degli ultimi 60
giorni (emivita dell’Hb). La reazione di glicosilazione è
una reazione lenta non enzimatica tra Hb e glucosio.
glucosio
Utile come indicatore predittivo delle complicanze
croniche del diabete.
v.n. 4-6%
valore raccomandato: <7%
Proteine glicate: Tutte le proteine possono subire
glicosilazione come l’Hb. Comportamento e significato
analogo, ma diverso il periodo di riferimento: es.
Fruttosamina o albumina glicosilata relativa al compenso
glicemico degli ultimi 14-20 giorni. V.n. <2,8mg/dl (utile
nelle anemie emolitiche, gravidanza e rilevanti modifiche
terapeutiche).
OGTT (Oral Glucose Tollerance
Test)
• S
Si eeffettua
ettua dopo 10
0 ooree ddi ddigiuno,
g u o,
• dopo tre giorni di dieta libera (150-200g carboidrati al di
• Somministrare 75g di glucosio in 200 ml acqua
• Prelievi: T0; T30; T60; T90; T 120.
1,75g/Kg peso nei bambini (sino a 50g)
100 g (1 tappa) o 50g + 100g (2 tappe) in gravidanza
INDICAZIONI: oltre 45 anni, obesi, familiarità, aumentato
rischio, ipertesi, dislipidemici, gravidanza (ripetere tra la
24° e la 28° settimana e 6° settimane dopo parto)
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Criteri interpretativi della OGTT
Popolazione
Glicemia a 2 ore
• Normale:
< 140mg/dl
• Ridotta tolleranza
tra 140 e 199mg/dl
g
• Diabete
> 200mg/dl
Altri test dell’omeostasi glicidica
•
Microalbuminuria: Determinazione della escrezione urinaria delle urine per
la diagnosi precoce della nefropatia diabetica (Alb.U/crea.U; Alb.u/24h;
Alb.u/4-12 ore). Alla diagnosi ogni anno per diabete tipo1; Dopo 5 anni dalla
diagnosi di diabete tipo 2. Test positivo per 2 valori patologici in 3-6 mesi.
Normali:<30mg
Microalbuminuria = 30-299mg
Albuminuria clinica > 300mg
•
ICA: Ab anti cellule insulari. Immunofluorescenza indiretta su sezioni di
pancreas umano. Poco specifici e variabili.
•
IAA: Ab anti Insulina. RIA. Presenti in molte malattie autoimmuni e non sono
da ricercare dopo terapia insulinica.
•
GADA: Ab anti ac.glutammico decarbossilasi. RIA. Persistenti dopo l’esordio
della malattia.
malattia
•
IA2-A: Ab anti componenti cellule pancreatiche.RIA. Segnalano una rapida
evoluzione verso l’insulino-dipendenza. Utili per diagnosi precoce,
differenziazione tra diabete 1 e 2, screening trapianto del pancreas.
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Test genetici:
• Tipizzazione HLA:
Si associano al diabete tipo 1:
HLA DQα (Arg 52+) / β (Asp 57-)
HLA DRB1 0401 e 0405
• MODY(diabete monogenico giovanile):
Informazioni prognostiche meno gravi (mutazioni
glucochinasi) e più aggressive (mutazioni del gene del
fattore nucleare epatico HNF-1α)
• MIDD(Diabete mitocondriale):
Trasmissione materna, ipoacusia bilaterale, mutazione
3243 del DNA mitocondriale.
SINDROMI IPOGLICEMICHE
• Ipoglicemia + sintomi di attivazione adrenergica
(ansia, tremori, sudorazione, tachicardia)
• Ipoglicemia + neuroglicopenia
(cefalea, ridotta concentrazione, diplopia, confusione,
confusione convulsioni,
confusione,
convulsioni obnubilamento del sensorio sino
al coma)
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Diagnosi di ipoglicemia
Triade di Whippe
• Ipoglicemia dopo 72 ore di digiuno
Maschi < 50mg/dl
Femmine <45 mg/dl
N
Neonato
t < 30 mg/dl
/dl
• Sintomi
• Remissione sintomatologia dopo terapia
•
Ipoglicemie spontanee o a digiuno
Ipoglicemia dopo 5 ore dal pasto;
Test: glicemia, Insulina, Peptide C, Test del digiuno.
a)
Con eccesso di Insulina:
I li esogena, Sulfaniluree,
Insulina
S lf il
Factitia,
F i i Autoimmune,
A i
Insulinoma,
I li
Pentamidina
b)
Insulina normale:
Tumori extrapancreatici, Gravi malattie epatiche, Riduzione di
ormoni controregolatori, Glicogenosi.
Ipoglimie reattive o postprandiali:
Ipoglicemia
p g
prima
p
di 5 ore dopo
p ppasto.
Test: Dopo 12 ore da un pasto misto (550Kcal) determinazione di
Insulina, Glicemia e cortisolo ogni 30’ x 2h e poi ogni 60’ per 5 ore.
Alimentari, Funzionali, Deficit enzimatici (intolleranza alla leucina
o al fruttosio).
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