Immunoprofilassi passiva: i sieri e le immunoglobuline

Università degli Studi di Perugia
FACOLTÀ DI FARMACIA
- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA-
Immunoprofilassi passiva: i sieri e le
immunoglobuline
Prof. Silvano Monarca
Immunoprofilassi passiva
Attiva
Vaccinazione: il sistema immunitario
del soggetto viene stimolato ad
elaborare la risposta diretta contro
l’antigene
Immunoprofilassi
Passiva
Sieroprofilassi: somm/ne di Ac
specifici ad un individuo a rischio di
contrarre malattia
Sieri eterologhi: sierimmuni
Sieri omologhi: immunoglobuline iperimmuni
Distribuzione delle principali
immunoglobuline umane
Sierimmuni
Preparazioni sterili, contenenti immunoglobuline specifiche, ricavate per
purificazione dal siero di animali
I sieri si ricavano da animali sani immunizzati in seguito all'inoculazione di
tossina o di anatossina, di veleno di serpente, di sospensioni microbiche o di
altro antigene specifico.
Le immunoglobuline specifiche possono essere ottenute dal siero immune per:
– precipitazione frazionata
– trattamento enzimatico
– altri mezzi chimici o fisici
Alla preparazione può essere aggiunto un adatto conservante (l'aggiunta
diventa obbligatoria se la preparazione viene confezionata in formati
multidose).
I sierimmuni si presentano come liquidi limpidi, quasi inodori, incolori o
lievemente giallastri, oppure come liofilizzati costituiti da polvere di colore
bianco o giallo pallido, facilmente solubile in acqua.
Le immunoglobuline presenti nei sierimmuni hanno la capacità specifica di
produrre immunizzazione passiva neutralizzando veleni o tossine batteriche
oppure combinandosi con batteri, virus o altri antigeni che sono stati usati per
la preparazione dei sieri stessi.
Per somministrazione e.v. i sierimmuni assicurano un'immediata immunità che
può persistere per 2-3 settimane.
Le altre vie di somministrazione hanno un effetto più lento.
Per il rischio di reazioni di ipersensibilità, ai sierimmuni vengono oggi preferite
le immunoglobuline di origine umana.
Effetti collaterali:
• La somministrazione di sieri di origine animale può indurre reazioni di
tipo anafilattico con ipotensione, dispnea, orticaria, shock.
• Circa 7-10 giorni dopo l'iniezione di sierimmuni di origine animale si può
manifestare la cosiddetta malattia da siero i cui sintomi sono febbre,
vomito, diarrea, orticaria e, qualche volta, nefrite, miocardite, poliartrite,
neurite e uveite.
Controindicazioni e precauzioni d'uso:
• Prima della somministrazione di un sierimmune devono essere eseguiti
test per escludere una sensibilizzazione.
• Dopo l'iniezione di dosi massime, è consigliabile tenere il paziente sotto
osservazione e provvedere alla disponibilità di misure di emergenza (es.
adrenalina).
Reazioni ai sierimmuni
Le reazioni sono di natura immunologica e possono essere distinte in tardive e
immediate se i sintomi si manifestano da poche ore ad alcuni giorni dopo
l’iniezione oppure entro le prime due ore al massimo.
Reazioni tardive:
-malattia da siero
-reazioni locali di natura allergica
Reazioni immediate
- shock anafilattico.
Reazioni allergiche
(secondo Gell e Coombs)
-Tipo I = Ipersensibilità immediata o reazione anafilattica, atopica o
reaginica, IgE-dipendente; il substrato immunologico sono le IgE (es.
asma, rinite);
-Tipo II = Reazioni citolitiche, citotossiche, citostimolanti e
citoinibenti con partecipazione del complemento; substrato
immunologico: IgG ed IgM (es. le reazioni trasfusionali);
-Tipo III = Malattia da siero: Ipersensibilità semiritardata da
precipitine, o reazione di Arthus o da immunocomplessi; il substrato
immunologico sono gli immunocomplessi IgG od IgM (es. le alveoliti
allergiche);
-Tipo IV = Ipersensibilità ritardata o cellulo-mediata; il substrato
immunologico sono i linfociti T (es. l’intradermoreazione
tubercolinica).
Reazioni allergiche di I tipo
• Anafilassi - Ipersensibilità immediata
– produzione di IgE specifiche
– fissazione su basofili e mastociti
– riconoscimento antigene e liberazione mediatori
(istamina, prostaglandine, leucotrieni, serotonina)
• Manifestazioni cliniche
– orticaria, pomfi
– congiuntivite, rinite, asma
– vasodilatazione, shock anafilattico
Shock anafilattico
La reazione di tipo immediato, rappresentata dallo shock anafilattico, compare
entro pochi minuti e sino a due ore dopo l’iniezione di siero eterologo.
Nell'uomo prevalgono i sintomi respiratori (dispnea) e circolatori (collasso) e
l’evoluzione può essere fatale.
Il processo è scatenato dalla combinazione dell'antigene (molecole proteiche del
siero iniettato) ed i corrispondenti anticorpi IgE fissati alla superficie delle cellule
sedi di deposito dell'istamina ed altri mediatori (mastociti e basofili).
Lo shock può manifestarsi non solo in soggetti già sensibilizzati da un precedente
trattamento con siero della stessa specie animale ma anche in soggetti inoculati
per la prima volta. In questo secondo caso trattasi di individui che hanno
acquisito attraverso altre vie una sensibilizzazione specifica agli antigeni equini o
bovini oppure di individui con spiccata diatesi allergica (asma, febbre da fieno,
eczema).
Reazioni allergiche di tipo I
Malattia da siero o reazione di
Arthus (tipo III)
• Frequente in passato, in soggetti trattati con alte dosi di siero
eterologo, attualmente si osserva occasionalmente dopo
somministrazione di anatossine antirabbica, antitetanica,
antidifterica, antiofidica, di globulina antilinfocitaria nei
trattamenti antirigetto, o di altri farmaci non proteici quali
penicillina e sulfamidici.
• L’introduzione nell’organismo di queste sostanze determina la
produzione di anticorpi, che si legano a esse formando
immunocomplessi. Questi ultimi sono in grado di attivare la
cascata del complemento e di liberare sostanze che agiscono sui
vasi, provocando prurito e arrossamento nella sede di iniezione,
e poi orticaria generalizzata e angioedema, febbre, dolori
articolari, ingrossamento dei linfonodi. La malattìa da siero
regredisce dopo alcune settimane, ma può essere aggravata da
complicazioni neurologiche, glomerulonefrite o vasculite
generalizzata.
Reazioni allergiche di III tipo
• Malattia da siero, vasculite, f. di Arthus
– immunocomplessi farmaco-IgG, IgM circolanti
• deposito nelle membrane basali dei vasi
• attivazione complemento
– aggregazione piastrinica
– degranulazione mastociti
– chemiotassi neutrofili
– liberazione citochine da macrofagi
– artrite, febbre, linfoadenopatia
– eritema multiforme, s. di Stevens-Johnson
• glomerulonefrite, miocardite, lesioni
SNC
– necrolisi epidermica tossica (s. di Lyell)
• sulfonamidici, fenitoina, penicillina
Esempi di sierimmuni
Antiofidico: preparazione sterile contenente globuline antitossiche in grado
di neutralizzare il veleno di una o più specie di vipere.
Antibotulinico: preparazione sterile contenente globuline antitossiche
specifiche che hanno il potere di neutralizzare le tossine prodotte dal
Clostridium botulinum di tipo A, B ed E
Antidifterico: si ricava per frazionamento dal siero di cavalli o di altri
mammiferi che sono stati immunizzati contro le tossine di Corynebacterium
diphtheriae.
Antirabico:
impiegato per conferire una temporanea immunità passiva
contro la rabbia, anche se attualmente gli sono preferite le immunoglobuline
rabiche.
Antigangrenoso: siero contro la gangrena gassosa da Clostridium
perfringens preparazione sterile di proteine (principalmente globuline),
raffinate e concentrate, ottenute dal siero o dal plasma di cavalli sani
immunizzati contro le tossine o i tossoidi del tetano.
Antitetanico:Attualmente gli sono preferite le immunoglobuline
antitetaniche.
Morso di vipera
Sono quattro le specie di vipera
presenti in Italia il cui morso e'
velenoso:
Vipera
ammodyt
Vipera aspis
Vipera berus
Vipera ursinii
due fori che distano circa 1 cm uno dall'altro (rossi
nella figura a sinistra) lasciati dai denti veleniferi,
spesso seguiti da dei forellini più piccoli lasciati
dagli altri denti.
16
Morso di vipera
Sintomi
• il morso in genere è molto doloroso
• fuoriuscita di sangue e siero dai due fori
• la zona si arrossa, si gonfia e risulta dolente
Dopo circa mezz'ora dal morso e con il passare del tempo si
manifestano i seguenti disturbi:
• sete e secchezza della bocca
Da 30 min.
• cefalea e vertigini
• tachicardia
• calo di pressione
• crampi
• vomito
• diarrea
• shock
A 6 ore
17
Morso di vipera
Ciò che si deve fare
• rassicurare l'infortunato e
mantenerlo calmo
• immobilizzare l’arto con stecca
o altri mezzi di fortuna
• trasportare al più presto in un
ospedale
(se in zone impervie attivare il
118 che provvederà al soccorso
con eliambulanza)
Ciò che non si deve fare
non somministrare il siero
antivipera se non in ambiente
protetto


non incidere la ferita
non succhiare il sangue dalla
ferita

18
Siero antivipera, dal 2003 solo in ospedale
•
Gli esperti del ministero della salute hanno preso atto degli ultimi
studi scientifici che hanno dimostrato come solo in un numero
limitato di casi di morsi di vipera sia necessario utilizzare il siero. E'
sufficiente infatti il pronto soccorso in ospedale evitando così il
rischio che il paziente subisca uno shock anafilattico. La
somministrazione dell'antidoto in ospedale, nei rari casi in cui sia
necessario (in tutta Europa si stimano una cinquantina di morti
l'anno per questa causa) avvenendo in via endovenosa e non
intramuscolare, consente di interrompere l'infusione alla comparsa
dei primi sintomi allergici.
Immunoglobuline umane
Le immunoglobuline umane si distinguono in:
• normali o polivalenti
• iperimmuni o specifiche (antirabica, antitetanica, ecc.).
Le prime contengono una varietà molto ampia di anticorpi che sono il
risultato di pregresse vaccinazioni e soprattutto di infezioni molto
diffuse nella popolazione.
Le immunoglobuline specifiche contengono gli stessi anticorpi
sopraddetti ma uno di essi e' maggiormente concentrato di almeno 5
volte ed e' prodotto in donatori di sangue appositamente immunizzati o
convalescenti.
Tutte sono somministrate per via intramuscolare.
Immunoglobuline
L'immunoglobulina umana normale è una preparazione liquida o liofilizzata
contenente non meno del 90% delle immunoglobuline G (95% di IgG e tracce di
IgA ed IgM) insieme a piccole quantità di altre proteine.
La preparazione si ricava dal plasma, dal siero o dalle placente, congelate
immediatamente dopo la raccolta.
Non deve contenere l'antigene dell'epatite B (HBsAG) e deve risultare negativo
alla ricerca dell'anticorpo dell’HIV.
La preparazione viene sterilizzata per filtrazione.
Può essere aggiunto un conservante antimicrobico alla preparazione liquida,
ma non a quella liofilizzata.
La preparazione liquida di immunoglobulina descritta dalla USP può contenere
glicina 0,3 M (come stabilizzante) e un adatto conservante (timerosal).
La immunoglobulina umana normale è disponibile in 3 preparazioni :
1) contenente una quantità di proteine pari al 15-18%, destinata all'uso
i.m.
2) contenente una quantità di proteine pari al 3-6%, destinata all'uso e.v.
(le IgG sono in forma monomerica e prive di attività anticomplemento)
3) Ig disaggregata umana
• ottenuta per via enzimatica
• destinata all'uso e.v.
• costituita da frammenti Fab delle immunoglobuline della classe G.
• non possiede azione anticomplementare e l'assenza di IgA evita il
rischio di reazioni anafilattiche.
BIAVEN V.I.*FL 2500MG+FL 50ML
Tipo prodotto
Sostanza medicinale
Produttore
Concessionario
Principio Attivo
FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO
IMMUNOGLOBULINE, UMANE NORMALI PER USO ENDOVENOSO
KEDRION SpA
AVENTIS BEHRING SpA.
IMMUNOGLOBULINA
UMANA USO
ENDOVENOSO
Data
Commercializzazion
e
.
NOTA CUF
NOTA CUF NON PREVISTA
MONOGRAFIA
MECCANISMO D'AZIONE
Immunoglobuline umane normali per uso endovenoso.
INDICAZIONI
- Terapia sostitutiva:
Sindromi da immunodeficienza primaria.
Mieloma o leucemia linfatica cronica con grave ipogammaglobulinemia se
condaria e infezioni ricorrenti.
Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti.
- Immunomodulazione:
Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad alto
rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il ripristi
no della conta piastrinica.
Sindrome di Guillain Barre'.
Malattia di Kawasaki.
Trapianto allogenico di midollo osseo.
CYTOTECT BIOTEST*EV 10ML 500U
Tipo prodotto
Sostanza medicinale
Produttore
FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO
IMMUMOGLOBULINA CITOMEGALOVIRICA
BIOTEST ITALIA Srl
Principio Attivo
IMMUNOGLOBULINA UMANA
CITOMEGALOVIRUS USO
ENDOVENOSO
Data Commercializzazione
.
MONOGRAFIA
MECCANISMO D'AZIONE
Contiene immunoglobuline umane (soprattutto IgG) nei confronti del Cytomegalovirus umano.
INDICAZIONI
Profilassi delle manifestazioni cliniche dell'infezione da cytomegalovirus, in pazienti sottoposti a terapia
immunosoppressiva, in particolar modo nei pazienti sottoposti a trapianto.
Sostanza medicinale
Produttore
Principio Attivo
IMMUNOGLOBULINA TETANICA
AVENTIS BEHRING SpA
IMMUNOGLOBULINA
UMANA ANTITETANICA
Data
Commercializzazion
e
.
MONOGRAFIA
MECCANISMO D'AZIONE
Immunoglobulina tetanica.
Neutralizza specificatamente la tossina tetanica e ne impedisce la
diffusione e l'azione patogena. Raggiunge la massima concentrazione
plasmatica entro due giorni dalla somministrazione.
INDICAZIONI
Profilassi del tetano in soggetti con traumi recenti che hanno prodotto ferite profonde, i cui margini sono collabiti senza permettere una
tempestiva disinfezione (ferita da punta).
Terapia del tetano manifesto.
CONTROINDICAZIONI
Soggetti atopici.
EFFETTI INDESIDERATI
Malattia da siero per somministrazioni ripetute.
Immunoglobuline anti D (Rh 0)
• Le immunoglobuline contro il fattore Rh sono
utilizzate nelle madri Rh negative per prevenire
la formazione di anticorpi contro il fattore Rh al
passaggio nel sangue materno di cellule fetali
Rh positive. L’obiettivo è quello di proteggere
eventuali altri figli dal rischio di malattia
emolitica del neonato.
Immunoglobuline anti D (Rh 0)
•
•
Posologia: Per iniezione intramuscolare profonda
Per prevenire la formazione di anticorpi contro il fattore Rh nelle madri Rh negative:
-dopo la nascita di bambini Rh positivi, 500 unità subito dopo il parto o entro 72 ore;
- in caso di sanguinamento eccessivo con perdita di più di 4-5 ml di globuli rossi fetali,
somministrare dosi ulteriori da 100-125 unità per millilitro di globuli rossi fetali.
•
Dopo ogni evento che può produrre sensibilizzazione (parti, aborti, amniocentesi) fino alla
20 a settimana di gestazione, 250 unità per episodio (dopo la 20 a settimana, 500 unità)
subito o entro 72 ore.
•
Dopo una trasfusione con sangue Rh incompatibile, 125 unità per millilitro di globuli rossi
Rh positivi.
•
Profilassi prenatale, 500 unità somministrate alla 28 a e alla 34 a settimana di gestazione;
dosi aggiuntive sono sempre necessarie subito dopo il parto o entro 72 ore.
Immunoglobuline anti-epatite B
•Esposizione accidentale (es. puntura accidentale con ago
contaminato)
•Al momento della nascita ai neonati da madri HBsAg
positive (insieme al vaccino)
Immunoglobuline umane specifiche contro l'HBV (anti-HBsAg)
– entro 2-4 ore dall'esposizione
– 12-20 unità/Kg
– durata della protezione: 2-3 settimane
Indicazioni all’immunoprofilassi passiva dopo
esposizione a varicella di soggetto suscettibile
(VZ-IG)
• Le VZIG (ma anche le Ig aspecifiche) possono
prevenire la varicella o modificare favorevolmente
la malattia se usate entro 5 giorni dal contagio
(entro 3 in bambino immunocompromesso)
• Dose: 1 fiala da 125 U ogni 10 Kg di peso
• Dose massima 625 U (cinque fiale)
• Non si sa quanto duri la protezione da VZIG
• Se sono passate almeno 3 settimane dalla
somministrazione e il bambino va incontro ad
un’altra esposizione è necessario ripeterle (tempo
di dimezzamento 20 giorni)
FAQ
• Che cosa sono i sierimmuni e le
immunoglobuline?
• Quali effetti collaterali possono provocare i
sierimmuni?
• Quali sierimmuni conosce?
• Quali immunoglobuline conosce?