“UNO STRANO DECORSO DI AKI IN
HIV”
Dr. Stefano Pini – Dr.ssa Leda Cattarin
Scuola di Specializzazione in Nefrologia
Dr.ssa Silvia Bettini
Scuola di Specializzazione in Medicina Interna
CONSULTANTS
Dr. Giuseppe Puma – Nefrologia Clinica
Dr. Eugenio De Carlo – Clinica Medica III
TUTORS
Prof. Antonio Piccoli – Nefrologia Clinica
Prof. Roberto Vettor – Clinica Medica III
Scuola di Specializzazione in Nefrologia
Scuola di Specializzazione in Medicina Interna
Uomo, 78 anni
Trasportato dal 118
per distress
respiratorio in edema polmonare,
trattato sul territorio con morfina 2
mg x 3,
furosemide 40 mg, nitroglicerina 2.5
mg,
C-PAP con PEEP 7 cm H20
APERTURA DEA- 22/03/2015 ore 03:36
Codice rosso
Breve anamnesi: HIV+, DM2, cardiopatia
ischemica sottoposto a stenting, in attesa di
sostituzione valvola aortica
Non allergie a farmaci
• Parametri vitali: PAO 199/110, FC 134 R, spO2 94% in C-PAP
con PEEP 7 cmH20
• E.O.: Vigile, orientato, dispnoico, apiretico, nega dolore
toracico. Cute cianotica e sudata. Turgore giugulare bilaterale.
Al torace rantoli crepitanti bilateralmente fino ai campi
superiori; toni cardiaci tachicardici ritmici, soffio sistolico 4/6
ubiquitario. Addome trattabile. Lievi edemi declivi
improntabili bilateralmente. Polsi periferici iposfigmici,
simmetrici.
ECG
RS 125 bpm, asse elettrico ventricolare in posizione intermedia
(+20°), P-Q 0.16”, conduzione normale, segni di sovraccarico
ventricolare sinistro, turbe secondarie della ripolarizzazione.
ECOGRAFIA TORACICA
Sindrome alveolo-interstiziale: white lung
bilaterale fino ai campi superiori, versamento
pleurico
bilaterale.
Non
versamento
pericardico. VCI 1,74 cm fasica.
RX DEL TORACE
Diffusa
accentuazione
del
disegno
polmonare. Concomita riduzione di
trasparenza di tipo alveolare, 2/3 inferiori.
Fondo velato pleurico. Opacamente delle
basi in retrocardiaca. Ombra cardiaca
ingrandita.
Esami Ematochimici in PS
Terapia in PS
EGA
Nitroglicerina
pH 7.34
CPAP con PEEP 10 cmH20
e FiO2 100% FiO2 80%
pCO2maschera
43 mmHgreservoir
PEEP 5cmH2O FiO2 50%
pO2 104 mmHg
HCO3 23 mmol/L
Si posiziona catetere vescicale
AnGapmmHg,
13 mmol/L
Parametri vitali: PAO 70/150
FC 90 R, FR 12, SpO2 99%
Ricovero
Anamnesi
Anamnesi fisiologica
Padre missionario in Malawi, rientrato in Italia l’8 Marzo 2015
per sottoporsi a valutazione cardiologica. Alloggia con le due
sorelle. Autonomo. Dieta varia, digestione regolare. Alvo e
diuresi regolari. RSV conservato. Nega allergie.
Anamnesi patologica prossima
Da qualche giorno il paziente riferiva dispnea ingravescente per
sforzi lievi e notturna con contrazione della diuresi. Eseguiva
visita cardiologica di follow-up il 19 Marzo u.s. dove veniva
incrementata la posologia della furosemide da 25 a 50mg/die.
Anamnesi patologica remota
• cardiopatia ischemica (coronaropatia critica trivasale
sottoposta a PTCA e duplice stent medicato su ramo DA al II e
III tratto nel 2008, stenosi critiche di DA, CX III tratto, MO)
• stenosi aortica serrata in previsione di intervento
• ipertensione arteriosa in terapia farmacologica
• diabete mellito tipo 2 in ADO
• IRC nota almeno dal 2006 (non chiara l’eziologia)
• HIV+ in terapia con antiretrovirali, ultima visita infettivologica
di controllo il 19 marzo (‘’ottima risposta immunovirologica con perfetta
aderenza alla terapia; non tossicità significative’’)
• pregressa HBV
• malaria dal 1971, ultima crisi nel 2014 in Malawi
• episodio di ematemesi in gastropatia antrale e pregressa
ulcera duodenale (2011)
Terapia domiciliare
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Furosemide 25 mg 2 cpr ore 8
Carvedilolo 6.25 mg 1/2 cpr x 2 ore 8-20
Cardioaspirin 100 mg 1 cpr ore 12
Lansoprazolo 30 mg 1 cpr ore 8
Clopidogrel 75 mg 1 cpr ore 8
Telmisartan 80 mg 1 cpr ore 8
Metformina 500mg 1cpr x 2 ore 12-18
Diamicron 30 mg 1 cpr ore 8
Ritonavir (Norvir) 100 mg 1 cpr ore 8
Darunavir (Prezista) 800 mg 1 cpr ore 8
Raltegravir (Isentress) 400 mg 1 cpr x 2 ore 8-20
Rosuvastatina 10 mg 1 cpr ore 22
All’ingresso in Reparto il paziente si
presentava...
.....vigile, collaborante, eupnoico, apiretico
•PAO 140/76mmHg, FC 90 bpm R, SpO2 96% in maschera semplice
(6L/min)
•Lieve turgore giugulare bilaterale
•Torace: MV ridotto su TAP, crepitii inspiratori a piccole-medie bolle
ai campi medio-inferiori bilateralmente
•Cuore: toni cardiaci validi, ritmici, soffio eiettivo olosistolico
ubiquitario 4/6 irradiato al giugulo
•Addome: globoso, meteorico, non dolente alla palpazione S/P,
epatomegalia (2 cm dal margine costale), peristalsi presente
•Lieve succulenza pretibiale e segni di insufficienza venosa cronica agli
arti inferiori bilateralmente; lesioni da grattamento agli AA II
Agli esami ematochimici...
PROFILO EMATOLOGICO
P-LEUCOCITI 11050x10.9/L
P-ERITROCITI 5,09 x10.12/L
P-EMOGLOBINA 150 g/L
P-EMATOCRITO 0,451
MCV 88,6 fL
MCH 29,5 pg
MCHC 333 g/L
RDW 14,4
P-PIASTRINE 257 x10.9/L
P-NEUTROFILI 7,32 x10.9/L
P-LINFOCITI 2,7 x10.9/L
P-MONOCITI 0,84 x10.9/L 9,3 %
P-EOSINOFILI 0,13 x10.9/L 11,2 %
P-BASOFILI 0,06 x10.9/L 0,5 %
P-RETICOLOCITI (%) 1,2 %
P-RETICOLOCITI v.a. 61,6 x10.9/L
P-IRF 11,2%
P-VES 40 mm/h
-ATTIVITA’ PROTROMBINICA 81
-RATIO NORMALIZZATO 1,03 INR
P-APTT 23 s
P-FIBRINOGENO 4,6 g/L
S-PCR 82
44,5mg/L
P-TROPONINA I 1.31
1.31 1.35 ug/L
COSTITUENTI
BIOCHIMICI
P-GLUCOSIO 180 mg/dl
P-UREA 7,7 mmol/L
P-CREATININA 161 umol/L
P-SODIO 143 mmol/L
P-POTASSIO 3,8 mmol/L
P-CLORO 100 mmol/L
eGFR (CKD-EPI) 34.8 mL/min/1.73mq
P-ACIDO URICO 0,48 mmol/L
P-BILIRUBINA TOTALE 8,3 umol/L
P-BILIRUBINA CONIUGATA 3,5 umol/L
P-BILIRUBINA NON CONIUGATA 4,8 umol/L
P-ALBUMINA 38 g/L
P-CALCIO 2,25 mmol/L
P-FOSFATO INORGANICO 0,76 mmol/L
P-FERRO 9,1 umol/L
P-MAGNESIO 0,81 mmol/L
P-AST 23 U/L
P-ALT 15U/L
P-gGT 36 U/L
P-ALP 79U/L
P-LAD 214 U/L
P-COLESTEROLO TOTALE 175 mg/dL
P-HDL COLESTEROLO 45mg/dL
P-LDL COLESTEROLO 121 mg/dL
P-TRIGLICERIDI 111mg/dL
Hb1Ac 59 mmol/mol
ELETTROFORESI DELLE PROTEINE
PLASMATICHE
S-PROTEINE TOTALI 72,7 g/L
ZONA ALBUMINICA 47,4 %
ALFA 1 4,6 %
ALFA 2 15 %
BETA 1 6,8 %
BETA 2 8,5 %
GAMMA 17,4 %
Commento: Quadro elettroforetico
compatibile
con stato infiammatorio
PROFILO URINARIO
Esame Chimico Fisico:
U-pH 7
U-GLUCOSIO 5,5 mmol/L
U-PROTEINE 3,00 g/L
U-EMOGLOBINA 0,005
U-CORPI CHETONICI 0,00 g/L
U-BILIRUBINA 0,00 umol/L
U-UROBILINOGENO 3,2 umol/L
U-PESO SPECIFICO 1 016
Esame Microscopico Automatizzato del
Sedimento (analisi d’immagine):
Eritrociti 120 el/uL
Leucociti 34 el/uL
Cilindri ialini Rari
Altri esami ematochimici...per
ematochimici...
indagare la proteinuria
• S-C3 1,01 g/L
negativo
• S-C4 0,27 g/L
negativo
• ANTICORPI ANTI ANTIGENI NUCLEO ESTRAIBILI (SSA, SSB, SmD, U1RNP, Jo1, Scl70, Cenp-B) 0,6 ratio
negativo
• ANTICORPI ANTI DNA NATIVO negativo
• IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI:
S-ICC C1q 2,3 ugEq/mL negativo
S-ICC C3d
5,0 ugEq/mL negativo
Terapia iniziale in Reparto
Ecocardiogramma (30/03)
Stenosi aortica calcifica medio-serrata con insufficienza di grado lievemoderato (probabile sottostima dei gradienti per disfunzione
contrattile); VS severamente dilatato, diffusamente ipocinetico, con aree
di acinesia e funzione di pompa severamente ridotta (FE 30%), segni
indiretti di aumentate pressioni di riempimento; VD di normali
dimensioni e funzione di pompa.
Consulenza cardiologica
Paziente noto. Alla luce dell’attuale stato di compenso
emodinamico e considerata l’insufficienza renale si
consiglia esecuzione di cateterismo destro e sinistro
con angiografia coronarica per valutare l'eventuale
correzione del vizio aortico valvolare, previa adeguata
idratazione.
Coronarografia (07/04)
previa opportuna idratazione!!!
acetilcisteina 600mg x 3)
(SF 1.5L in 18 h e
Stenosi valvolare aortica di grado serrato (gradiente
picco-picco 30 mmHg, AVA 0.63 cmq, AVAI 0.3 cmq/mq),
con insufficienza di grado lieve, normali pressioni nel
circolo polmonare, indice cardiaco severamente ridotto
(IC 1.82 L/min/mq), ventricolo sin di normali dimensioni
con funzione sistolica severamente depressa; IM di grado
trascurabile; coronaropatia critica trivasale con
restenosi critica intrastent su DA al II tratto e all'edge
prossimale di pregresso stent medicato su DA al III
tratto.
Colloquio multidisciplinare con
emodinamisti e cardiochirurghi
Esclusa l'opzione chirurgica tradizionale...
si decide per posizionamento di stent e successiva
esecuzione di TAVI.
Quindi...nuova coronarografia
(09/07)
PTCA e duplice stenting medicato intrastent in overlap su
DA al I-II-III tratto; eseguita PTCA e stenting medicato su
TC-DA in overlap con recenti stent e su CX ostiale
perfezionato con Kissing Balloon su TC-DACX e POT su TC;
eseguita PTCA e duplice stenting medicato in overlap su
CDX al I-II tratto.
Agli esami ematochimici...
7/04
P-TROPONINA I
9/04
0.039 ug/L
P-LEUCOCITI 7700x10.9/L
P-ERITROCITI 4,41 x10.12/L
P-EMOGLOBINA 12,6 g/L
P-EMATOCRITO 0,404
MCV 91,7 fL
MCH 28,6pg
MCHC 312 g/L
P-PLTS 284x10.9/L
P-UREA 9.5 mmol/L
P-CREATININA 156 umol/L
P-SODIO 143 mmol/L
P-POTASSIO 3,3 mmol/L
P-CLORO 109 mmol/L
eGFR (CKD-EPI) 36.1 mL/min/1.73mq
P-TROPONINA I 13.01 ug/L
Per il resto esami sostanzialmente
invariati, in particolare non
peggioramento della funzionalità
renale
Intanto il paziente presenta
un picco ipertensivo per cui si
intraprende nitroglicerina ev
Dopo qualche giorno (12/04)...
Stabilità emodinamica
Parametri vitali nei limiti di norma (si sospende
nitroglicerina)
Troponina in calo
Comparsa di ipostenia agli arti inferiori e, in minor
misura agli arti superiori, in assenza di altri sintomi
neurologici. Non dolore, non parestesie. Affaticabilità.
IPOSTENIA AGLI ARTI INFERIORI?
DD
Deficit neurologico focale acuto
Neuropatia periferica HIV-correlata
Neuropatia diabetica
Miastenia gravis
Miopatia
Deficit neurologico focale
acuto
La diagnosi è:
- Clinica
-Radiologica
TAC encefalo diretta (14/04):
Lieve atrofia cerebrale e cerebellare. Moderata
ipodensità della sostanza bianca dei centri semiovali su
base vascolare ischemica cronica. In asse le strutture
della linea mediana. Calcificazioni dei sifoni carotidei.
Neuropatia periferica HIV
relata
• Polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica.
Ricadute e remissioni
• Mononeurite multipla. Arterite necrotizzante dei nervi periferici
• Polineuropatia distale simmetrica. Nella maggior parte dei casi deficit
sensitivi (dolore/bruciore a piedi e gambe); alterazioni motorie moderate e
limitate ai piedi
• Polineuropatia infiammatoria demielinizzante acuta (sindrome di
Guillan-Barrè).
-
-
debolezza muscolare a esordio acuto o subacuto agli AA, solitamente a evoluzione
ascendente
distribuzione distale e simmetrica, esordio nel 50% dei casi con parestesie o
disestesie dolorose
difetto prevalentemente motorio con gravità diversa, fino alla paralisi
patogenesi poco definita, nel 60% dei casi nelle 2-4 settimane precedenti l’esordio
clinico riscontro anamnestico di vaccinazione o infezione respiratoria o GI (tra gli
agenti più spesso coinvolti: CMV, EBV, Coxsackievirus, Campylobacter jejuni,
Mycoplasma pneunoniae, HSV, HBV, HIV, Varicella Zoster)
Frequente presenza di anticorpi anti gangliosidi (paziente: Ab Anti GM1 negativi)
Collega infettivologo...
possibile interazione statina-farmaci antiretrovirali
•Si sospende simvastatina
Neuropatia diabetica
• Polineuropatia simmetrica periferica, spesso di tipo misto
(sensitivo, motorio, autonomico)
• Mononeuropatia,
(nervi cranici e periferici) quali le neuropatie dei
nervi cranici (III, IV, VI) e tunnel carpale
• La diagnosi è principalmente clinica...poco probabile
Consulente Neurologo
Il paziente presentava ipostenia globale agli AA II, e a distanza di 48 ore,
comparsa di disfagia. Ipofonesi, lieve disartria, deficit ai muscoli flessori del
collo (4/5 MRC), deltoidi (3/5), extrarotatori (3/5), bicipite dx (4/5), bicipite
sin (4+/5), estensori ok, ileopsoas 3/5, glutei 4/5, non deficit distali. ROT
molto torpidi ai quattro arti, simmetrici. Sensibilità integra. Romberg neg.
•Quadro miopatico in prima ipotesi
•Sospendere statina
•Autoanticorpi
•EMG; RM cerebrale/rachide/cingolo scapolare dx/cingolo pelvico/AA II
Miastenia gravis
• Abnorme affaticabilità muscolare, che segue un esercizio fisico e si
aggrava nelle ore pomeridiane
• Eziologia: blocco di placca post-sinaptico per distruzione autoimmune dei
recettori dell’Ach con atrofia delle fibre muscolari di tipo II. 10-20% dei pz
sieronegativi.
• Sintomi: -ptosi e diplopia (miastenia oculare)
-disfonia e disfagia (miastenia bubare)
-debolezza dei muscoli prossimali e respiratori a
carattere fluttuante (miastenia generalizzata)
• Decorso progressivo (3 stadi a partire dall’esordio della malattia)
Miastenia iatrogena
Alcuni farmaci possono indurre la comparsa di eccessiva affaticabilità
muscolare o rendere evidente una miastenia subclinica
Paziente: Clinica non predittiva + Ab anti-recettore dell’acetilcolina negativi
Elettromiogramma 15/04
Reperti elettrofisiologici compatibili con una polineuropatia sensitivo-motoria
agli AA II a carattere demielinizzante, di grado modesto e senza segni di
denervazione associati. Si segnala come reperto collaterale sindrome del
tunnel carpale di grado lieve a sinistra. Non segni di miopatia associati.
RMN cerebrale e del rachide 17/04
Lieve atrofia cerebrale (MTA-score: 2-3). Marcata alterazione di segnale della
sostanza bianca dei centri semiovali su base vascolare ischemica cronica
(fazekas 3). Non anomalie della linea mediana. Non anomale impregnazioni
dopo somministrazione di mezzo di contrasto. Moderate alterazioni
degenerative nel tratto cervicale medio-inferiore. In C5-C6 estrusione discale
paramediana sinistra e concomitante debordanza delle strutture ligamentose
posteriori determinano marcata compressione del midollo spinale che non
presenta peraltro sicure alterazioni di segnale. In L2-L3 ispessimento dei
ligamenti gialli determina moderata stenosi del canale rachideo. Non altre
significative alterazioni nel tratto dorso-lombare.
RM del cingolo scapolare destro, del
cingolo pelvico e degli arti inferiori
A livello del cingolo scapolare destro si evidenzia moderata sostituzione fibroadiposa
del tessuto muscolare nel contesto del deltoide e del gran dorsale. A carico dei
muscoli pettorale, sovraspinato, sottospinato, grande dorsale e dei muscoli
paravertebrali si evidenzia, nelle sequenze sensibili ai liquidi, un aumento di segnale
come da edema muscolare. Lieve falda liquida nella guaina del capo lungo del bicipite.
Marcata sostituzione fibroadiposa del tessuto muscolare del cingolo pelvico
bilateralmente e dei muscoli delle cosce e delle gambe, specie nel comparto
posteriore. Nelle sequenze sensibili ai liquidi si evidenzia un marcato aumento del
segnale come da edema muscolare a carico della muscolatura del cingolo pelvico da
ambo i lati e del compartimento posteriore di cosce e gambe bilateralmente ed al
vasto intermedio. Si segnala falda liquida intrarticolare a livello delle ginocchia e
distensione liquida della borsa del gastrocnemio-membranoso bilateralmente. Lieve
idrocele bilaterale più evidente a sinistra. Abbondante contenuto di feci nell'ampolla
rettale. Catetere di Foley.
Collega Neurologo:
Neurologo nel sospetto di polimiosite si
intraprende terapia corticosteroidea con metilprednisolone
80 mg, controllando CMV-DNA ogni settimana (in accordo
con Collega Infettivologo)
Malattie reumatologiche
•
-
Nei paziente con HIV:
33% artralgie;
5-10% artrite reattiva (più frequente con il declino delle difese immunitarie);
artrite subacuta pauciarticolare coinvolge le grandi articolazioni, come ginocchia e
anche;
- sindrome dolorosa articolare
Nel paziente la clinica non è predittiva
Polimiosite
- patogenesi: fattore esogeno infettivo o ambientale (virus, batteri, farmaci)
- infiammazione del muscolo scheletrico a cui segue l’atrofia
- sintomo più specifico: astenia muscolare prossimale e simmetrica (cingolo
scapolare, pelvico, muscoli del collo); rara la mialgia
- se decorso aggressivo interessamento anche di muscoli faringei ed esofagei
(disfagia) e respiratori (IR restrittiva)
- Diagnosi: clinica
laboratorio: indici di flogosi aspecifici (VES, PCR); indici di miocitolisi (CPK,
aldolasi, AST, ALT, mioglobina). Ab miosite-specifici e Ab miositeassociati.
alterazioni EMG/ RMN muscolare
diagnosi di certezza: biopsia muscolare
Esami ematochimici
14/04
15/04
Urea (mmol/L)
6,7
8,3
Creatinina (umol/L)
143
135
Rabdomiolisi
•Si contattano i Colleghi
Nefrologi
AST (U/L)
442
612
ALT (U/L)
102
153
CPK (U/L) v.n.20-180
18131
25984
Aldolasi (U/L) v.n. 1-7,7 73,5
Mioglobina (ug/L)
v.n. 12-70
34232
Mioglobina
Urinaria (ug/L)
>100000
Rabdomiolisi
Sindrome caratterizzata dal danno del muscolo scheletrico
e
dal rilascio nella circolazione sistemica del contenuto
intracellulare (CK, aldolasi, LDH, GOT, mioglobina, potassio)
La severità delle manifestazioni cliniche varia da forme
asintomatiche, rilevate dall’incremento dei livelli sierici di
creatinfosfochinasi (CPK), a forme potenzialmente fatali,
quando associate a severe complicanze come l’insufficienza
renale acuta (IRA) e l’iperkalemia.
Aspetti storici
Prima descrizione storica di rabdomiolisi: Antico Testamento fra
gli Israeliti dopo consumo di quaglie durante il loro esodo
dall'Egitto. Risultato dell'intossicazione da cicuta, consumata
dalle quaglie durante la loro migrazione stagionale.
Nel 1944 Bywaters e Beall descrissero per la prima volta lo
sviluppo di AKI secondaria a crush syndrome durante i
bombardamenti di Londra nella II Guerra Mondiale.
Epidemiologia
La prevalenza globale non è nota ed è certamente
sottomistimata (non disponibili studi epidemiologici su larga
scala)
Il tasso di incidenza dell’AKI secondaria a rabdomiolisi:
7-10% di tutte le ARF
15%-50% dei pazienti con rabdomiolisi sviluppa ARF
Clinica
Mialgia
Miastenia
Mioglobinuria, urine scure
Nel
50% dei casi
dolore con impotenza funzionale
prevalentemente localizzato alla muscolatura prossimale
Al quadro clinico si possono
addominale, nausea e vomito.
associare
Più del 50% dei pazienti risulta asintomatico
febbricola,
dolore
Eziologia
Trauma, crush syndrome
Esercizio muscolare intenso
Farmaci e tossine
Ipossia muscolare
Infezioni
Difetti genetici
Alterazione della temperatura corporea
Disordini metabolici/elettrolitici
Forme idiopatiche
Trauma
incidenti autostradali, ustioni severe,
lesioni da corrente elettrica, chirurgia
maggiore
Crush syndrome: Determinata dall ‘applicazione prolungata di una
forza compressiva sulle masse muscolari con compromissione della
circolazione locale
Ipoperfusione cellulare ed ischemia
edema e lisi dei miociti con
rilascio nello spazio interstiziale del contenuto intracellulare
Quando il muscolo viene liberato dalle forze compressive i prodotti
della necrosi cellulare vengono trasportati nella circolazione sistemica
•Danno primario: provocato direttamente dalle forze traumatiche
compressive
•Danno secondario: originato dal massivo afflusso intramuscolare
di liquidi e dall’aumento della pressione compartimentale che
determina compressione microvascolare ed ischemia cellulare.
Esercizio muscolare intenso
Eccessivo stress muscolare: seizure, agitazione
psicomotoria severa (delirium tremens, psicosi)
Alterazione della temperatura corporea
Heat stroke, ipertermia maligna, sindrome maligna
da neurolettici, sindrome serotoninergica, ipotermia
Disordini elettrolitici
Ipokaliemia, ipofosforemia, iponatriemia, coma iperosmolare,
chetoacidosi diabetica
Ipossia muscolare
Immobilizzazione prolungata, trombosi, embolia,
sickle cell disease
Infezioni
Virali: influenza virus A e B, coxsackie virus, CMV,
EBV, rotavirus, enterovirus, HIV;
Batteriche:
Streptococco β emolitico gruppo A,
S.pneumoniae,
S.aureus,
Salmonella,
Shigella,
Legionella, Clostridium
Malattie
genetiche
Malattia di McArdle, altri
disturbi della
glicolisi/glicogenolisi, del metabolismo lipidico e
della catena respiratoria
Altre....
Polimiosite, dermatomiosite, ipotiroidismo
Farmaci e sostanze tossiche
Fattore eziologico principale in oltre l’81%
dei casi di rabdomiolisi !
Statine
Agosto 2001: la cerivastatina venne ritirata dal commercio per
l’insorgenza di severi casi di miopatia e rabdomiolisi fatale.
Al momento del ritiro la FDA riportò 31 decessi a seguito di
rabdomiolisi correlati all’utilizzo di cerivastatina (il 60% assumeva il
dosaggio massimo 0.8 mg/die), 12 dei quali insieme al gemfibrozil.
Secondo le indicazioni attuali:
- sospensione della Tp se CPK > 10x la norma + astenia o mialgie.
-Nei pz asintomatici con aumento moderato della CPK (3-10x norma):
controlli biochimici settimanali e riduzione dosaggio o sospensione tp.
Meccanismo patogenetico (ipotesi): riduzione dei livelli di Coenzima Q
(componente della catena di trasporto degli elettroni)e interferiscono
con la sintesi di ATP a livelo muscolare
Fattori di rischio
• Tipologia di statina:
Statine metabolizzate dal CYP3A4:
atorvastatina, simvastatina,
lovastatina
Statine non metabolizzate dal
CYP3A4: rosuvastatina,
pravastatina, fluvastatina
•Comorbilità (miopatie,
ipotiroidismo)
• Fattori genetici
• Interazioni farmacologiche
Nel 60% dei casi la rabdomiolisi è
correlata all'interazione delle statine
con altri farmaci, in particolare se
metabolizzati dal citocromo P450 e
dall'isoenzima CYP3A4
Gli inibitori delle proteasi sono potenti
inibitori del citocromo P450 CYP3A4
Sostanze di abuso
Alcool: azione tossica diretta sui miociti, può inoltre favorire disordini
elettrolitici e acido/base che alterano le funzioni del sarcolemma.
Indirettamente può causare letargia e immobilizzazione.
Cocaina: blocco re-uptake presinaptico di dopamina e noradrenalina.
Danno diretto ai miociti e alterazioni croniche della funzione
dopaminergica
Eroina: azione tossica diretta, immobilizzazione e coma
Meccanismi Fisiopatologici
Muscolo a riposo: i canali ionici (compresi Na/K+ pompe + e Na
scambiatori +/Ca2+) sulla membrana plasmatica mantengono
basse concentrazioni intracellulari di Na+ e Ca2+ e alte
concentrazioni di K nella fibra muscolare.
La depolarizzazione muscolare determina l’afflusso di Ca2+
dalle riserve del reticolo sarcoplasmatico e la contrazione delle
cellule muscolari attraverso la formazione di ponti actinamiosina.
Tutti questi processi sono subordinati alla disponibilità di ATP
Danno diretto ai
miociti
Deplezione di ATP
Perdita dell’equilibrio ionico intracellulare
Aumento del Na+ intracellulare edema cellulare
Aumento del Ca intracellulare (dovuto al danno diretto della membrana
muscolare e alla disfunzione delle pompe transmembrana e del
reticolo sarcoplasmatico) che determina un’interazione patologica di
actina e miosina, l’attivazione della fosfolipasi A2, delle proteasi e
rilascio di enzimi litici con produzione di specie reattive dell’ossigeno
Risultato finale : cascata infiammatoria che si autoalimenta e
provoca necrosi delle fibre muscolari e rilascio del contenuto
muscolari nello spazio extracellulare e nel circolo
Diagnosi
Dosaggio della CPK e della
mioglobina sierica e
urinaria
Livelli sierici di mioglobina aumentano dopo 1-3 h, raggiungono l’apice
in 8-12 h e ritornano a valori normali entro le 24 h dall’esordio del
danno acuto. Emivita breve (2-3 h).
La CPK si eleva dalle prime 2-12 h e raggiunge il picco a 24-72 h
dall’evento acuto per tornare a valori di base nei successivi 3-5 giorni
CPK: marker diagnostico e di stima del danno muscolare più affidabile
rispetto al dosaggio della mioglobina, poiché rimane a livelli elevati
per tempi più lunghi (emivita 1-1,5 giorni).
Analisi sedimento urinario:
riscontro di cilindri di mioglobina
e cristalli di acido urico
Diagnostica radiologica:
la RM può evidenziare l’edema muscolare
(riduzione del segnale in T1, incremento
del segnale muscolare nelle sequenze T2
e STIR)
Ricerca dell’eziologia:
accurata anamnesi farmacologica, esame tossicologico, biopsia
muscolare, test genetico, test da sforzo ischemico
Mioglobina
Una catena polipetidica di 135 aminoacidi (globina) + una molecola eme.
Peso molecolare: 18 kD ( circa 25% dell’emoglobina)
La bassa affinità sierica e il basso peso molecolare ne favoriscono la filtrazione
glomerulare.
In condizioni fisiologiche è riassorbita dal tubulo contorto prossimale per
endocitosi e proteolizzata in globina e gruppo eme. Una piccola quantità della
quota filtrata (0.01-5%) viene normalmente escreta nelle urine.
Se la sua concentrazione urinaria nella preurina supera la capacità di
riassorbimento la quantità in eccesso appare nelle urine (mioglobinuria).
Complicanze
•AKI (15-50%)
•Disionemie
(iperkaliemia,
iperfosfatemia,
ipocalcemia,
ipercalcemia)
•Sindrome
compartimentale
•CID
AKI: patogenesi
IPOVOLEMIA e pH
urinario ACIDO
favoriscono
entrambi il danno
•Vasocostrizione renale e
ischemia
•Ostruzione tubulare
•Danno tubulare diretto
•Iperkaliemia
•Iperfosfatemia e acidosi
metabolica
•Ipocalcemia/ipercalcemia
•Iperuricemia
Rhabdomyolysis and Acute Kidney Injury. Xavier Bosch, M.D., Ph.D., Esteban Poch, M.D., Ph.D., and Josep M. Grau,
M.D., Ph.D.N Engl J Med 2009
Prevenzione e trattamento
• Monitorare con attenzione il potassio
• Idratazione precoce e aggressiva
– Target: diuresi 100-200ml/ora
– Preferibilmente soluzione emitonica
• Alcalinizzazione
– Target: pH urinario >6.5
– Attenzione all’ipocalcemia!
Prevenzione e trattamento
• Diuretici/mannitolo
– Furosemide se segni di sovraccarico
– Mannitolo (50-200g): non chiara evidenza di
efficacia
• Terapia sostitutiva renale
– Procedura salvavita in caso di iperkaliemia
resistente alla terapia medica o sovraccarico
volemico nel paziente oligoanurico
• Sol.Fisiologica 500 ml->Sol.Glucosata 5% 1500ml
• NaHCO3 100 ml 1 flac x 2
• Furosemide 40 mg x 2-> 40 mg x 3
Es. ematochimici
14/04
15/04
16/04
17/04
Creatinina
(umol/l)
143
135
181
233
Urea (mmol/l)
6,7
8,3
10,5
15,1
1900
100
Diuresi
CPK (v.n. <180
U/l)
18131
25984
29971
Mioglobina
(v.n.< 70 ug/l)
34232
49421
Mioglobinuria
(v.n. assente
ug/l)
>100000
>100000
95962
Terapia sostitutiva renale
• Diverse metodiche: emodialisi intermittente e
CRRT (continous renal replacement therapy)
Il volume di distribuzione della mioglobina è in due compartimenti
(vascolare e muscolare) che non si equilibrano rapidamente
Dializzatori
• Membrane ad alto flusso
• Filtri ad alto cut-off (HCO)
Mioglobina (18 kDa): scarsamente eliminata dalle
tecniche tradizionali. I filtri HCO sono invece utile
nel rimuovere questa molecola, che teoricamente
ha un ruolo patogenetico nel processo
rabdomiolitico.
ISTAR
18/04
19/04
20/04
Creatinina (umol/l)
236
155
126
Urea (mmol/l)
19,7
11,4
8,4
Diuresi
580
5
10
CPK (v.n. <180 U/l)
38731
12007
4589
Mioglobina (v.n.<
70 ug/l)
>100000
15597
6746
Inizio CRRT
Fine CRRT
Terapia al rientro in reparto
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Furosemide infusione continua 250mg/die -> 1g/die
NaHCO3 1 flacone x 3
Sol.glucosata 1500ml/die + insulina
Zariviz 1 g x 2
Urbason 100 mg
Carvedilolo 6,25 mg x 2
Cardioasa 100 mg
Clopidogrel 75 mg
Lansoprazolo 30 mg
Losartan 100 mg
Norvir 100 mg + Prezista 800 mg + Isentress 400 mg x 2
Clexane 2000 UI
Apidra 15+15+13 UI
Lantus 18 UI
Decorso
• Paziente anurico!!
• Necessità di emodialisi:
– 6 sedute in una settimana
– Dopo una settimana graduale ripresa della
diuresi e sospensione della dialisi
• Rivalutazione neurologica: “Non disartria, né
disfagia; persiste deficit a livello dei muscoli
flessori del collo 4/5 e deltoidi 3/5; restanti
distretti degli AASS esenti. Agli AAII deficit
ileopsoas bilaterale 4+/5, per il resto negativo.
Sostituire Urbason con Prednisone 50 mg.”
• Nei giorni successivi:
– Sospensione dell’idratazione ev e della terapia con
sodio bicarbonato
– Riduzione della posologia del diuretico e shift
ev --> os
– Graduale riduzione della terapia steroidea fino
alla sospensione
– Netto miglioramento della sintomatologia
muscolare
• Dimesso con diagnosi di ‘’rabdomiolisi
massiva in IRC con necessità di ricorso a
CVVH
a
eziologia
verosimilmente
multifattoriale’’
• In settembre sottoposto a TAVI (impianto di
bioprotesi valvolare aortica Edwards Sapien 3)
• Alle visite di controllo infettivologiche ottima
risposta immuno-virologica con perfetta
aderenza alla terapia
• ...............................si torna in Malawi!!
‘’Ogni qualvolta faccio il mio giretto per salutare,
sorridere, incoraggiare i pazienti, provo dentro di me
un’emozione grande, indescrivibile’’
Padre Missionario P.L.
