G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI
CEREBRALI
RADIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO
MULTIMODALE DELLE METASTASI OSSEE
E CEREBRALI
Presidente: dott. G. Silvano
Taranto, 16 - 17 Marzo 2007
1
2
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI
CEREBRALI
definizione
definizione
Le metastasi cerebrali sono neoplasie che originano in
tessuti al di fuori del cervello e solo in un secondo momento
si localizzano in tale sede.
3
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Tre
Tre differenti
differenti tipi:
tipi:
1.
1. Metastasi
Metastasi cerebrali
cerebrali singole
singole oo multiple
multiple
2.
2. Metastasi
Metastasi del
del midollo
midollo spinale
spinale
3.
3. Metastasi
Metastasi nel
nel fluido
fluido spinale
spinale
81%
81%
5%
5%
4%
4%
4
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METASTASI CEREBRALI
Incidenza
Incidenza
Cervello:
Cervello:
Cervelletto:
Cervelletto:
Tronco
Tronco encefalico:
encefalico:
80
80 %
%
13
-16 %
13-16
%
44-7
-7 %
%
5
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Incidenza
Incidenza
E
E’’ stimata
stimata essere
essere circa
circa 170.000
170.000 casi/anno
casi/anno negli
negli USA
USA
E
’incidenza 10
E’’ un
un’incidenza
10 volte
volte superiore
superiore aa quella
quella dei
dei tumori
tumori
maligni
maligni primitivi
primitivi del
del cervello
cervello
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
6
METASTASI CEREBRALI
Sede
Sede dei
dei tumori
tumori primitivi:
primitivi:
Uomo
Uomo:: polmone,
polmone, rene,
rene, cute,
cute, colon,
colon, prostata,
prostata, linfoma
linfoma
non
non H.,
H., LLA.
LLA.
Donna
Donna:: mammella,
mammella, rene,
rene, cute,
cute, polmone,
polmone, colon,
colon, ovaio,
ovaio,
LLA,
LLA, linfoma
linfoma non
non H.
H.
7
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
IlIl processo
processo metastatico
metastatico aa livello
livello cerebrale
cerebrale non
non èè
casuale
casuale ma
ma altamente
altamente selettivo
selettivo ee consiste
consiste in
in una
una serie
serie
di
steps), tra
di eventi
eventi sequenziali
sequenziali ((steps),
tra loro
loro intimamente
intimamente
connessi.
connessi.
Per
Per ii diversi
diversi cambiamenti
cambiamenti molecolari
molecolari ee genetici
genetici che
che
nel
nel processo
processo neoplastico
neoplastico intervengono,
intervengono, la
la
disseminazione
ù tappe
disseminazione tumorale
tumorale si
si realizza
realizza aa pi
più
tappe
((multistep).
multistep).
8
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METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia--Steps
Steps
Gli
Gli steps
steps includono:
includono:
““Escape”
Escape” dal
dal tumore
tumore primitivo
primitivo tramite
tramite invasione
invasione del
del
tessuto
tessuto circostante.
circostante.
Entrata
Entrata della
della cellula
cellula nel
nel circolo
circolo sanguigno
sanguigno facilitata
facilitata
da:
da: neoangiogenesi
neoangiogenesi,, elevata
elevata pressione
pressione interstiziale
interstiziale ee
vicinanza
vicinanza ai
ai capillari.
capillari.
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9
METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia--Steps
Steps
Sopravvivenza,
Sopravvivenza, nella
nella circolazione
circolazione sanguigna,
sanguigna, variabile
variabile
ee dipendente
dipendente da:
da:
•
•
validit
à del
validità
del Sistema
Sistema Monocitico
Monocitico -- Macrofagico
Macrofagico
integrit
à cellulare
integrità
cellulare (forze
(forze meccaniche
meccaniche aspecifiche
aspecifiche,,
come
come la
la turbolenza
turbolenza emodinamica
emodinamica))
1
0
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METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
LL’adesione
’adesione endoteliale
endoteliale ed
ed alla
alla membrana
membrana basale
basale
sottostante
sottostante favoriscono
favoriscono ilil flusso
flusso di
di uscita
uscita
((extravasation)
extravasation) delle
delle cellule
cellule tumorali
tumorali grazie
grazie aa
molecole
molecole eterodimeriche
eterodimeriche della
della famiglia
famiglia delle
delle integrine
integrine
Scelto
’organo ee quindi
Scelto ll’organo
quindi llìì fermatesi,
fermatesi, le
le cellule
cellule
possono
possono proliferare
proliferare subito
subito oo rimanere
rimanere in
in G
G00 per
per un
un
periodo
ù oo meno
periodo di
di tempo
tempo pi
più
meno lungo
lungo
1
1
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia-Steps
Steps
Realizzandosi
Realizzandosi la
la proliferazione
proliferazione ee una
una volta
volta raggiunto
raggiunto ilil
numero
numero di
di 10
1099 cellule,
cellule, può
può comparire
comparire clinicamente
clinicamente la
la
metastasi.
metastasi.
Una
Una cellula,
cellula, per
per formare
formare con
con successo
successo metastasi
metastasi
ematogene
ematogene nel
nel cervello,
cervello, deve
deve completare
completare ogni
ogni passo
passo
dei
dei vari
vari steps
steps..
1
2
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METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
Le
Le neoplasie
neoplasie primitive,
primitive, come
come ilil melanoma,
melanoma, sono
sono
costituite
costituite da
da cellule
cellule geneticamente
geneticamente eterogenee
eterogenee ee
tra
tra queste,
queste, alcune
alcune provviste
provviste di
di potenziale
potenziale
metastatico
à invasiva,
metastatico,, di
di capacit
capacità
invasiva, adesiva,
adesiva,
angiogenica
à per
homing).
angiogenica ed
ed affinit
affinità
per ilil SNC
SNC ((homing).
1
3
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METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
E
sui generis
”
E’’ noto
noto che
che ilil cervello
cervello èè un
un organo
organo ““sui
generis”
perch
è:
perchè:
•
•
•
circondato
circondato dalla
dalla BEE
BEE
mancante
mancante di
di drenaggio
drenaggio linfatico
linfatico
provvisto
provvisto di
di microambiente
microambiente tipico
tipico ee differente
differente da
da
tutti
tutti gli
gli altri
altri organi,
organi, quali
quali polmone,
polmone, fegato
fegato od
od
ossa.
ossa.
1
4
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METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
IlIl fluido
fluido interstiziale
interstiziale cerebrale,
cerebrale, ricco
ricco in
in Cl
Cl--,, realizza
realizza un
un
““milieu”
milieu” che
che può
può non
non essere
essere conduttivo
conduttivo aa molti
molti cloni
cloni
di
di cellule
cellule di
di origine
origine epiteliale,
epiteliale, potenzialmente
potenzialmente
metastatici
metastatici
E
’altro ilil microambiente
E’’ senz
senz’altro
microambiente cerebrale
cerebrale ad
ad attrarre
attrarre
cellule
microcitoma
cellule di
di origine
origine neuroepiteliale
neuroepiteliale ((microcitoma
polmonare
polmonare ee melanoma)
melanoma)
1
5
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
IlIl coinvolgimento
coinvolgimento frequente
frequente del
del SNC
SNC nel
nel melanoma
melanoma
metastatico
’influenza di
metastatico èè ilil risultato
risultato di
di un
un’influenza
di tipo
tipo
““homing”,
homing”, perch
è melanociti
perchè
melanociti ee popolazioni
popolazioni neuronali
neuronali
condividono
’origine embriologica
condividono ll’origine
embriologica comune
comune (cresta
(cresta
neurale).
neurale).
1
6
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METASTASI CEREBRALI
Patobiologia
Patobiologia
Fattori
Fattori molecolari
molecolari possono
possono essere
essere organo
organo -- specifici
specifici
ed
ed influenzare
influenzare le
le cellule
cellule tumorali
tumorali nei
nei diversi
diversi aspetti
aspetti
della:
della:
•
•
•
espressione
espressione genica
genica
dinamica
dinamica di
di crescita
crescita
risposta
risposta alla
alla terapia
terapia
1
7
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Geni
Geni
soppressori
soppressori
Un
Un aspetto
aspetto cruciale
cruciale della
della proliferazione
proliferazione metastatica
metastatica èè
la
la regolazione
regolazione della
della crescita
crescita cellulare.
cellulare.
Attenzione
Attenzione particolare
particolare èè stata
stata dedicata
dedicata ai
ai
geni
MSGs),
geni soppressori
soppressori delle
delle metastasi
metastasi ((MSGs),
ben
ben distinti
distinti dagli
dagli oncogeni
oncogeni ee che
che spontaneamente
spontaneamente
sopprimono
steps”.
sopprimono la
la crescita
crescita metastatica
metastatica nei
nei vari
vari ““steps”.
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1
8
METASTASI CEREBRALI
Tre
Tre sono
sono ii momenti
momenti che
che intervengono
intervengono nella
nella patogenesi
patogenesi
dei
dei sintomi:
sintomi:
““Effetto
Effetto massa
” con
massa”
con aumento
aumento della
della pressione
pressione
intracranica
intracranica
““Pressione
Pressione focale
”
focale e/o
e/o dislocamento
dislocamento del
del parenchima
parenchima”
dovuto
dovuto alla
alla crescita
crescita tumorale
tumorale
““Irritazione
Irritazione oo distruzione
” di
distruzione”
di cellule
cellule nervose
nervose
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METASTASI CEREBRALI
S I N T O M A T O L O G I A
1.
1. Cefalea
Cefalea
2.
2. Debolezza
Debolezza muscolare
muscolare
3.
3. Cambiamenti
Cambiamenti
comportamentali
comportamentali
4.
4. Segni
Segni fisici
fisici
5.
5. Sintomi
Sintomi da
da
ipertensione
ipertensione
endocranica
endocranica
1
9
2
0
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METASTASI CEREBRALI
Sintomatologia
Sintomatologia
Triade
ù frequente:
Triade sintomatologica
sintomatologica pi
più
frequente:
• Cefalea
Cefalea
• Debolezza
Debolezza muscolare
muscolare
• Disturbi
Disturbi comportamentali
comportamentali
2
1
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METASTASI CEREBRALI
Sintomatologia
Sintomatologia
Sintomi
Sintomi propri
propri delle
delle metastasi
metastasi nel
nel liquido
liquido
cerebrospinale:
cerebrospinale:
• Dolore
Dolore aa livello
livello nucale
nucale ee del
del dorso
dorso
• Deficit
Deficit sensitivi
sensitivi dovuti
dovuti aa coinvolgimento
coinvolgimento di
di nervi
nervi
spinali
spinali ee cranici.
cranici.
• Idrocefalo
à dei
Idrocefalo in
in circa
circa la
la met
metà
dei pazienti
pazienti con
con
metastasi
metastasi nel
nel liquor
liquor
2
2
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Sintomatologia
Sintomatologia
Sintomi
Sintomi propri
propri delle
delle metastasi
metastasi nel
nel midollo
midollo spinale:
spinale:
•
Dolore:
’area delle
Dolore: direttamente
direttamente sull
sull’area
delle metastasi
metastasi oo
irradiato
irradiato lungo
lungo ilil nervo.
nervo. IlIl dolore
dolore di
di solito
solito precede
precede
altri
altri sintomi
sintomi per
per giorni
giorni oo settimane.
settimane.
2
3
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Sintomatologia
Sintomatologia
•
Sintomi
ù tardivi:
Sintomi pi
più
tardivi:
Progressiva
Progressiva debolezza
debolezza muscolare
muscolare
Deficit
Deficit sensitivi
sensitivi
Perdita
Perdita del
del controllo
controllo sfinteriale
sfinteriale
2
4
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Diagnosi
Diagnosi
La
La diagnostica
diagnostica differenziale
differenziale si
si pone
pone con:
con:
• Tumori
Tumori cerebrali
cerebrali primitivi
primitivi
• Infezioni
Infezioni
• Cisti
Cisti
• ““Stroke”
Stroke”
• Effetti
Effetti collaterali
collaterali oo effetti
effetti secondari
secondari da
da farmaci
farmaci
Determinazione
Determinazione della
della localizzazione
localizzazione esatta
esatta delle
delle
metastasi,
metastasi, tramite
tramite TC
TC oo RM
RM
2
5
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Diagnosi
Diagnosi
Elementi
Elementi diagnostici
diagnostici utili:
utili:
• Anamnesi
Anamnesi accurata
accurata
• Esame
Esame neurologico
neurologico
• Esame
Esame del
del liquido
liquido cerebrospinale
cerebrospinale
• TC
TC
• RM
-DTPA): strumento
RM con
con mdc
mdc (come
(come ilil Gadolinio
Gadolinio-DTPA):
strumento
diagnostico
diagnostico primario
primario per
per le
le metastasi
metastasi cerebrali.
cerebrali.
• Rx
Rx,, esami
esami di
di routine
routine
2
6
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Diagnosi
Diagnosi
Caratteristiche
Caratteristiche delle
delle metastasi:
metastasi:
Margini
Margini ben
ben definiti,
definiti, aa consistenza
consistenza solida
solida ed
ed aspetto
aspetto
sferico.
sferico. Cellule
Cellule in
in necrosi
necrosi al
al centro
centro ee cellule
cellule in
in attiva
attiva
proliferazione
proliferazione in
in periferia
periferia (immagine
(immagine ad
ad anello
anello alla
alla
RM)
RM)
Sede
Sede di
di sviluppo:
sviluppo: giunzione
giunzione tra
tra la
la sostanza
sostanza bianca
bianca ee
la
la sostanza
sostanza grigia
grigia (ricca
(ricca di
di vasi
vasi sanguigni)
sanguigni)
27
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Trattamento
Trattamento
Nel
Nel 15%
15% dei
dei casi,
casi, metastasi
metastasi multiple,
multiple, tipiche
tipiche del
del ca
ca
polmonare
polmonare non
non aa piccole
piccole cellule,
cellule, ca
ca mammario
mammario ee
melanoma
melanoma
Tumori
Tumori renali
renali ee del
del colon
colon generano
generano metastasi
metastasi
singole.
singole.
2
8
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Trattamento
Trattamento
•
Istotipo
Istotipo della
della neoplasia
neoplasia primitiva
primitiva
Le
Le metastasi
metastasi da
da microcitoma
microcitoma polmonare
polmonare oo da
da
linfoma
linfoma sono
sono molto
molto radiosensibili
radiosensibili ee spesso
spesso la
la
chirurgia
chirurgia non
non viene
viene nemmeno
nemmeno considerata
considerata come
come
scelta
scelta terapeutica.
terapeutica.
Altri
Altri tipi
tipi di
di tumori
tumori rispondono
rispondono meglio
meglio alla
alla
chemioterapia
chemioterapia sistemica
sistemica
•
Et
à del
performance status"
Età
del paziente
paziente ee ““performance
status"
2
9
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Trattamento
Trattamento
•
Tempo
Tempo intercorso
intercorso tra
tra diagnosi
diagnosi del
del tumore
tumore
primitivo
primitivo ee riscontro
riscontro delle
delle metastasi
metastasi
•
Presenza
Presenza oo assenza
assenza di
di cellule
cellule cancerose
cancerose nel
nel
liquido
liquido cerebrospinale
cerebrospinale
3
0
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Trattamento
Trattamento
Approccio
Approccio terapeutico:
terapeutico:
-80% dei
Steroidi
Steroidi efficaci
efficaci nel
nel 60%
60%-80%
dei casi
casi
mannitolo ee glicerolo
Terapia
Terapia osmotica
osmotica ((mannitolo
glicerolo))
Terapia
Terapia antiepilettica
antiepilettica
Radioterapia
Radioterapia convenzionale
convenzionale
Radioterapia
Radioterapia stereotassica
stereotassica se
se << 33 cm
cm
Radioterapia
Radioterapia interstiziale,
interstiziale, specie
specie nei
nei tumori
tumori
radioresistenti
radioresistenti ee per
per neoplasie
neoplasie << 55 cm
cm
Chirurgia
Chirurgia
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
31
METASTASI CEREBRALI
Trattamento
Trattamento
Medico
Farmaci
Farmaci impiegati,
impiegati, sia
sia singolarmente
singolarmente che
che in
in Medico
associazione
associazione alla
alla radioterapia:
radioterapia:
Thalidomide
Thalidomide
Temozolomide
Temozolomide
Fotemustina
Fotemustina
Hanno
à di
Hanno tutti
tutti la
la capacit
capacità
di penetrare
penetrare attraverso
attraverso la
la BEE
BEE
nel
nel SNC
SNC grazie
grazie alla
alla loro
loro elevata
elevata lipofilia
lipofilia
32
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Talidomide
Talidomide
Immunomodulatore
à anti
-angiogenetica
Immunomodulatore con
con attivit
attività
anti-angiogenetica
Somministrata
Somministrata sia
sia per
per via
via endovenosa
endovenosa che
che per
per via
via orale
orale
Dosaggio:
Dosaggio: singola
singola dose
dose di
di sera
sera prima
prima di
di coricarsi
coricarsi
33
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Temozolomide
Temozolomide
Ha
Ha la
la caratteristica
caratteristica di
di essere
essere somministrata
somministrata per
per via
via
orale
orale
Utilizzata
Utilizzata anche
anche in
in associazione
associazione al
al Docetaxel
Docetaxel ee al
al Cis
Cis-platino
platino,, oltre
oltre che
che singolarmente
singolarmente
E
E’’ un
un profarmaco
profarmaco,, analogo
analogo strutturale
strutturale della
della
Dacarbazina
Dacarbazina
Nel
Nel fegato
fegato viene
viene subito
subito metabolizzato
metabolizzato
34
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Fotemustina
Fotemustina
Non
Non distrugge
distrugge le
le cellule
cellule tumorali,
tumorali, ma
ma inibisce
inibisce la
la loro
loro
moltiplicazione
moltiplicazione
Non
à epatica
Non ha
ha effetti
effetti avversi
avversi sulla
sulla funzionalit
funzionalità
epatica ee
polmonare
polmonare
Svolge
Svolge azione
azione sinergizzante
sinergizzante con
con la
la radioterapia
radioterapia
Oltre
Oltre che
che nel
nel melanoma,
melanoma, èè stata
stata usata
usata in
in associazione
associazione
con
con altri
altri farmaci
farmaci oo singolarmente
singolarmente nella
nella disseminazione
disseminazione
cerebrale
cerebrale
35
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica
METASTASI CEREBRALI
Fotemustina
Fotemustina
Sin
Sin dalla
dalla prima
prima somministrazione
somministrazione endovenosa,
endovenosa, attraversa
attraversa
la
la BEE
BEE
La
La dose
dose successiva
successiva alla
alla prima
prima viene
viene effettuata
effettuata dopo
dopo un
un
intervallo
intervallo di
di 88 settimane,
settimane, quella
quella di
di mantenimento
mantenimento èè
somministrata
somministrata ogni
ogni 33 settimane
settimane
Dopo
Dopo 22 ore
ore dalla
dalla somministrazione
somministrazione èè possibile
possibile riscontrare
riscontrare
nausea
nausea ee vomito.
vomito.
