A – APPARATO
GASTROINTESTINALE E METABOLISMO
A02A – Antiacidi
Utilizzati per il trattamento delle patologie acidocorrelate. Non influenzano l’attività delle cellule acidosecernenti, ma neutralizzano con effetto transitorio l’acidità totale del succo gastrico. Si distinguono per
composizione chimica e capacità di neutralizzazione. Reagiscono con l’HCl formando cloruri, acqua e anidride carbonica. Gli antiacidi che contengono Al, Ca o Mg hanno scarso assorbimento sistemico.
Studi di coorte senza controlli
■ Jacobs (1975): 48 esposti nel 1° trimestre ad antiacidi, nessun difetto congenito.
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 458 nati con difetti congeniti (175 maggiori e 283 minori), 911
controlli sani; 27 nati con difetti congeniti esposti nel 1° trimestre ad antiacidi, di cui 12
maggiori, vs 24 controlli sani esposti ad antiacidi (OR=2.3; IC 95%: 1.3-4.2).
Studi caso-controllo specifici
Shaw et al (1998), California BDMP: 538 nati con difetto del tubo neurale, 539 controlli
sani (OR per esposizione ad antiacidi = 0.6; IC 95%: 0.3-1.1).
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi per il feto in seguito ad esposizione a vari
tipi di antiacidi in vari periodi della gravidanza (Dordevic e Beric 1972, Mellin 1964,
Royal College General Practitioners 1975).
Magnesio idrossido – A02AA04
Soltanto il 5-10% della dose assunta di idrossido di magnesio viene assorbito. Può determinare ipercalcemia ed ipermagnesiemia. Disponibile in Italia dal 1951.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, né sono disponibili studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in nati esposti nel 3° trimestre (Rudnicki
et al 1991).
Algedrato (alluminio idrossido) – A02AB02
L’algedrato nello stomaco forma cloruro di alluminio, che viene parzialmente assorbito (15-30%). In soggetti con insufficienza renale è possibile accumulo di alluminio a livello osseo e del SNC. Disponibile in
Italia dal 1967.
124
Farmaci e gravidanza
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Gomez et al (1991), Colomina et al (1992): non teratogeno nel topo (fino a 166 mg/kg per
os) e nel ratto (fino a 768 mg/kg per os).
Alluminio fosfato colloidale – A02AB03
Ha attività tampone, scarsamente assorbito a livello intestinale
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Magaldrato anidro – A02AD02
È un complesso di idrossimagnesio alluminato, che reagendo con l’HCl gastrico, viene convertito in idrossido di alluminio e di magnesio. L’idrossido di alluminio si trasforma a livello gastrico in cloruro di alluminio, che viene parzialmente assorbito. Può determinare ipercalcemia ed ipermagnesiemia. In soggetti con
insufficienza renale è possibile accumulo di alluminio a livello osseo e del SNC. Brevettato nel 1955.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Sakai e Moriguchi (1975): non teratogeno nel topo (fino a 6000 mg/kg per os).
Scheda tecnica: esempi per associazioni di magnesio idrossido + alluminio idrossido:
1. Sebbene non siano note reazioni avverse, sia in gravidanza che durante l’allattamento è opportuno,
come per ogni farmaco, limitare l’uso alla prescrizione medica.
2. Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di riconosciuta ed elettiva
indicazione, sotto il diretto controllo del medico.
3. Non esistono particolari restrizioni nell’uso del prodotto in gravidanza e durante l’allattamento.
Scheda tecnica per magaldrato anidro: Nessuna controindicazione.
Conclusioni classe A02A: L’ampio utilizzo di questi farmaci in gravidanza, la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e
l’assenza di assorbimento sistemico, non fanno ipotizzare una associazione tra
assunzione di antiacidi in gravidanza e aumento del rischio riproduttivo di
base. Lo studio di Nelson e Forfar (1971) che segnala un aumento di rischio
generico, non confermato in studi successivi, è probabilmente viziato dalla presenza di fattori confondenti, in particolare associazione con altri farmaci e
malattia di base. Gli stessi autori suggeriscono cautela nell’interpretazione dei
risultati. Gli antiacidi, eccetto quelli a base di alluminio ed il bicarbonato di
sodio per la possibile acidosi metabolica nella madre e nel neonato, vengono
considerati farmaci di scelta in gravidanza dall’ADEC, dal FASS e dal WGZ.
125
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
A02BA – Antagonisti dei recettori H2
Analoghi dell’istamina. Molto idrofili, rapidamente assorbiti per os, inibiscono in modo competitivo e dose
dipendente la secrezione acida.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Magee et al (1996), TIS Motherisk Program: 178 esposti ad antagonisti dei recettori
H2 in gravidanza (dei quali 126 a ranitidina) ed altrettanti controlli; non differenze tra
i due gruppi per aborti spontanei o indotti, età gestazionale, peso alla nascita e
malformazioni maggiori. (OR per difetti congeniti in seguito ad esposizione in gravidanza ad antagonisti dei recettori H2=0.7; IC 95%: 0.2-2.7).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari, tra cui 12 esposti a antagonisti dei recettori H2 nel 1° trimestre, 577 730
controlli tra cui 1425 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.0 (IC 95%: 0.5-1.7).
Cimetidina – A02BA01
Brevettata nel 1972.
Studi di coorte senza controlli
■ Corazza et al (1982): 3 nati sani esposti in 16a, 12a e 31a settimana di gestazione.
■ Lewis e Weingold (1985), ditta produttrice: 50 esposizioni in gravidanza in periodi non
specificati; 3 nati con difetti congeniti (cardiopatia; piede torto; ritardo mentale).
Koren e Zemlickis (1991), TIS Motherisk Program: 10 esposizioni nel 1° trimestre: 8 nati
sani (1 esposto anche a ranitidina) e 2 IVG.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 460 esposti nel 1° trimestre; 20 nati con difetti maggiori,
20 attesi (RR=1.0; IC 95%: 0.6-1.5).
Kallen (1998), Swedish MBR (1995-1997): 38 esposti nel 1° trimestre; 2 nati con difetti
congeniti (encefalocele e anca instabile) (OR=1.3; IC 95%: 0.3-5.1).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Ruigomez et al (1999): 234 nati esposti, 1560 controlli; 11 con difetti congeniti vs 64 nei
controlli (RR aggiustato per difetti genetici = 1.2; IC 95%: 0.6-2.3).
■
Ruigomez
et al 1999
Nati
vivi
Prematuri
Small
for date
Nati
morti
Morti
neonatali
Controlli
Cimetidina
1560
234
115 (7.4%)
14 (6.0%)
21
0
15
3
10
1
126
Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: il farmaco è stato utilizzato nelle madri, al termine di gravidanza, per la prevenzione della polmonite ab ingestis da aspirazione gastrica, senza
effetti sfavorevoli sui neonati, (McGowan 1979, Howe et al 1980, Johnston et al
1982, Husemeyer e Davenport 1980, Pickering et al 1980, Dunddee et al 1981,
McCaughey et al 1981, Crawford 1981, Ostheimer et al 1982, Hodgkinson et al
1983, Quist et Storm 1983, Okasa et al 1983, Johnston et al 1983, Frank et al 1984,
McAuley et al 1985, Thorburn e Moir 1987). È stata riferita tossicità epatica transitoria in nato esposto nell’ultimo periodo della gravidanza (Glade et al 1980).
Scheda tecnica: “fino alla dose di 300 mg/kg somministrata per via orale, durante la fase organogenetica dello sviluppo fetale, la cimetidina non influisce sfavorevolmente sull’andamento della gravidanza, sulla fertilità e sulla embriogenesi del ratto e del coniglio”.
Ranitidina – A02BA02
Brevettata nel 1976.
Studi di coorte senza controlli
■ Cipriani et al (1986): 3 nati esposti per tutta la gravidanza senza effetti dannosi di alcun
tipo.
Koren e Zemlickis (1991), TIS Motherisk Program: 14 esposizioni nel 1° trimestre;
11 nati sani (1 esposto anche a cimetidina) e 2 aborti spontanei, 1 nato con emangioma.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 516 esposti nel 1° trimestre; 23 nati con difetti maggiori,
22 attesi (RR=1.0; IC 95%: 0.7-1.6).
Kallen (1998), Swedish MBR (1995-1997): 176 esposti nel 1° trimestre; 5 nati con difetti congeniti (OR=0.7; IC 95%: 0.4-1.2).
■ Ruigomez et al (1999): 330 esposizioni, 1560 controlli; 20 con difetti congeniti negli esposti vs 64 tra i controlli (RR=1.4; IC 95%: 0.8-2.4).
Ruigomez
et al 1999
Nati
vivi
Prematuri
Small
for date
Nati
morti
Morti
neonatali
Controlli
Ranitidina
1560
322
115 (7.4%)
29 (8.8%)
21
2
15
2
10
1
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari, tra cui 10 esposti a ranitidina nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 1041
esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.1 (IC 95%: 0.6-2.1).
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Effetti feto-neonatali: il farmaco è stato utilizzato per le madri, al termine di gravidanza, per la prevenzione della polmonite ab ingestis da aspirazione gastrica, senza
effetti sfavorevoli sui neonati (McAuley et al 1982,1983,1984; Gillett et al 1984;
Mathews et al 1986; Ikenoue et al 1991; Rout et al 1993).
Scheda tecnica: “La ranitidina attraversa la barriera placentare e si trova nel latte materno, pertanto
non va somministrata durante la gravidanza e l’allattamento, se non nei casi, a giudizio e sotto il diretto controllo del medico, di assoluta necessità”.
Famotidina – A02BA03
Brevettata nel 1979.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 33 esposti nel 1° trimestre; 2 nati con difetti maggiori, 1
atteso (RR=2.0; IC 95%: 0.2-7.2).
Scheda tecnica: “non è consigliato in gravidanza e deve essere prescritto solo se assolutamente necessario. Prima di iniziare una terapia con famotidina in gravidanza, il Medico deve valutare i potenziali
benefici del farmaco contro i possibili rischi che possono manifestarsi”. “Non è stato osservato nessun
segno di effetti teratogenici, mutagenici o carcinogenici o alterazione della funzione riproduttiva” negli
animali di laboratorio.
Nizatidina – A02BA04
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Gardner (1996): 1 nato sano a 37 settimane esposto dalla 14a alla 16a settimana dopo il
concepimento.
Studi su animali di laboratorio
■ Buelke-Sam (1989 a, 1989 b): non teratogeno nel ratto (fino a 1500 mg/kg per os),
aumento di riassorbimenti fetali e diminuzione peso fetale ai dosaggi massimi.
Scheda tecnica: “Dati che confermano la sicurezza nella gestante e nell’allattamento non sono ancora disponibili. La nizatidina non deve essere pertanto usata durante la gravidanza e l’allattamento. Negli
studi di tossicità per somministrazioni ripetute, la nizatidina ha dimostrato di essere ben tollerata in
tutte le specie animali trattate (topi, ratti, cani), anche quando è stata somministrata per periodi molto
prolungati e a dosi assai elevate. Non è stato osservato alcun effetto teratogeno o di alterazione della
funzione riproduttiva, né alcun effetto mutageno o cancerogeno”.
127
128
Farmaci e gravidanza
Roxatidina – A02BA06
Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Usui et al (1994): non teratogeno nel ratto (fino a 40 mg/kg e.v.).
Scheda tecnica: “studi specifici indicano che roxatidina acetato è priva di attività teratogena, cancerogena e mutagena” negli animali di laboratorio.
Conclusioni classe A02BA: In caso di avvenuta assunzione non è ipotizzabile
un aumento del rischio riproduttivo di base, considerati gli studi disponibili per
alcune sostanze della classe, la mancata segnalazione di effetti teratogeni nel
lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A02BB – Prostaglandine
Le prostaglandine E2 e I2 (PGE2 e PGI2) vengono sintetizzate dalla mucosa gastrica. Iinibiscono la liberazione di HCl e stimolano la secrezione di muco e bicarbonato. Sono stati sintetizzati analoghi delle prostaglandine a lenta metabolizzazione.
Misoprostolo – A02BB01
Analogo sintetico della prostaglandina E1, protettore della mucosa gastrica. È utilizzato a dosaggi superiori (800-16 000 µg/die) a quelli terapeutici (200-800 µg/die per os), per via orale e/o vaginale, come
induttore dell’aborto poiché aumenta la contrattilità uterina. La sua efficacia abortiva è valutata intorno
al 70% (Tang et al 1999) ed in associazione con il mifepristone l’efficacia abortiva è del 92.3-94.7%
(WHO 2003). Brevettato nel 1974.
Segnalazioni di casi
■ Collins e Mahoney (1983): 1 bambino con idrocefalo e anomalie digitali nato dopo un fallito tentativo di aborto.
■ Fonseca et al (1991), (1993): complessivamente 8 nati con anomalia circoscritta del cranio
a livello frontotemporale con esposizione della dura madre e del cervello; esposti nel 1° trimestre, a scopo abortivo, a 400-1200 µg.
■ Gonzalez et al (1993): 7 nati con malformazioni degli arti (artrogriposi, sindrome di
Moebius); esposti nel 1° trimestre a 600-1800 µg.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
■
■
■
■
■
■
Gonzalez et al (1998): 42 nati con deformità degli arti (equinovaro, artrogriposi, sindrome
di Moebius) da distruzione vascolare; esposti nel 1° trimestre a dosaggi medi di 800 µg
(200-1600 µg).
Hofmeyr et al (1998):1 nato con difetto in riduzione di un arto; esposto alla 13a settimana
a scopo abortivo.
Genest et al (1999): un feto abortito a 17 settimane con difetti in riduzione degli arti ed
onfalocele; esposto a scopo abortivo.
Coelho et al (2000): 15 pazienti con artrogriposi; esposti tra la 8a e 12a settimana a scopo
abortivo a 400-4800 µg
Nunes et al (1999): 1 nato con sindrome di Moebius, esposto a scopo abortivo.
Sanchez e Guerra (2003): 1 nato con sindrome di Moebius esposto a scopo abortivo a 600
µg per via vaginale e 900 µg per via orale.
Studi di coorte senza controlli
Schuler et al (1992), TIS Brasiliano: 29 esposizioni a dosaggi variabili da 200 a 11 200
µg, con un media di 4000 µg, nel 1° trimestre esitate in: 3 gravidanze in corso al
momento della pubblicazione, 6 persi al follow-up, 3 aborti spontanei o morti fetali
nel 2°-3° trimestre, 17 nati senza malformazioni “maggiori”, 1 nato presentava
appendice preauricolare.
Studi caso-controllo aspecifici
Castilla e Orioli (1994), ECLAMC: 5708 nati con difetti congeniti e altrettanti controlli; 8
nati esposti con difetti congeniti vs 4 nei controlli: (OR=2.0; IC 95%: 0.5-7.8).
Nonostante il risultato statisticamente negativo i ricercatori hanno osservato che tra gli
8 difetti esposti, 4 erano interpretabili come difetti da ipovascolarizzazione embrio-fetale (1: assenza di falangi, ipoplasia delle dita, parziale sindattilia, facies particolare, ponte
nasale prominente, ipertelorismo. 2: labiopalatoschisi, ipertelorismo, arti corti, assenza
bilaterale pollici e mignoli, appendici cutanee dito destro, ginocchia rigide, piede equinovaro. 3: gastroschisi. 4: ulcera cutanea a livello di T2-T3, senza spina bifida).
■
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 5 esposti, quasi sicuramente utilizzato non per indurre
aborto, nel 1° trimestre; 1 con difetto cardiovascolare, nessun atteso.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Schuler et al (1999), TIS Brasiliano: 86 gravidanze esposte, molto probabilmente per
indurre un aborto, e altrettanti controlli non esposti; 2 nati con difetti congeniti maggiori su 67 nati esposti vs 2 su 81 nati di controllo, (RR=1.2; IC 95%: 0.2-8.4); 7 nati
con difetti congeniti minori su 67 nati esposti vs 3 su 81 nati di controllo; (RR=2.8;
IC 95%: 0.8-10.5). Non differenze statisticamente significative per età gestazionale,
peso neonatale, sesso, prematurità, parti cesarei.
129
130
Farmaci e gravidanza
Studi caso-controllo specifici
■ Pastuszak et al (1998): 96 bambini con sindrome di Moebius come casi, 96 bambini con
difetti del tubo neurale come controlli, tutti nati tra il 1990 e il 1996 in Brasile; esposti 47
tra i casi vs 3 tra i controlli. (OR=29.7; IC 95%: 11.6-76.0).
■ Vargas et al (2000): 93 nati con difetti da distruzione vascolare come casi e 279 nati con
altri tipi di difetti congeniti come controlli, tutti nati in Brasile; esposti 32 tra i casi vs 12 tra
i controlli: (OR=11.7; IC 95%: 5.4-25.6).
■ Orioli e Castilla (2000), ECLAMC: 4673 nati con difetti riconducili a ipovascolarizzazione
embrio-fetale o comunque descritti in associazione con misoprostolo; controlli come
casi 4980 nati senza malformazioni evidenti come controlli;. esposti 34 tra i casi vs 23
tra i controlli: (OR=1.6; IC 95%: 0.9-2.8). Nonostante il risultato statisticamente negativo i ricercatori analizzando specifici difetti osservano un eccesso di esposizioni in 4 difetti tipici da ipovascolarizzazione: costrizioni cutanee, agenesie degli arti di tipo trasverso,
idrocefalo ed artrogriposi.
Altri tipi di studio
■ Bandim et al (2003): studio atipico, studio caso-controllo solo su bambini con Moebius:
Tra 23 bambini con sindrome di Moebius, 7 erano affetti da autismo tra questi 4 erano
stati esposti a misoprostolo. L’osservazione suggerisce una possibile associazione tra misoprostolo ed autismo nei bambini colpiti anche da sindrome Moebius.
Scheda tecnica: “come altre prostaglandine naturali e sintetiche, il misoprostol aumenta sia l’intensità che la frequenza delle contrazioni uterine. Il suo uso in gravidanza può comportare gravi danni per
il feto, complicare la gravidanza o causarne l’interruzione. Pertanto il prodotto è controindicato durante la gravidanza accertata o presunta ed il suo impiego nelle donne in età feconda è consentito soltanto se vengono adottate contemporaneamente idonee misure contraccettive. Dovrebbe essere eseguito un test di gravidanza nelle due settimane che precedono l’inizio della terapia, che comunque
sarebbe opportuno iniziare il secondo o terzo giorno del primo ciclo mestruale normale”.
Conclusioni: Gli studi disponibili, in particolare quelli caso controllo specifici e i case reports, indicano, in caso di dosaggi utilizzati per indurre aborto,
superiori a quelli terapeutici, una chiara associazione tra uso di misoprostolo
nel 1° trimestre e malformazioni appartenenti alla categoria delle necrosi
focali dovute a ipovascolarizzazione (es.: agenesie trasverse degli arti, sindrome di Moebius). I difetti osservati sono sufficientemente specifici e compatibili con il meccanismo d’azione del farmaco. Il rischio di difetti congeniti è tanto più elevato tanto più specifico è il difetto, per la sindrome di
Moebius è 25 volte più elevato, per l’intero il gruppo di difetti da ipovascolarizzazione (definizione alquanto vaga ed imprecisa e quindi variabile) il
rischio aumenta di 2-10 volte. La rarità dei difetti implica tuttavia un rischio
attribuibile all’esposizione (RAE) basso, tale da non poter essere identificato
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
negli studi di coorte. Ad esempio: RAE di 1 su 2000 per la sindrome di
Moebius, considerando un incremento di rischio di 25 volte e un’incidenza
nella popolazione generale di 1 caso su 50 000; e un RAE di 1 su 1000 per i
vari difetti da ipovascolarizzazione, considerando un incremento di rischio di
5 e un’incidenza nella popolazione generale di 1 su 5000.
Per identificare i non frequenti danni al feto, in caso di esposizione a dosaggi
elevati di misoprostolo, non seguita da interruzione della gravidanza, è consigliabile effettuare ecografie mirate per gli arti, cranio e volto.
A02BC – Inibitori della pompa acida
Il mediatore finale della secrezione acida è la cosiddetta pompa protonica, nella membrana delle cellule
parietali dello stomaco. Gli inibitori della pompa protonica (IPP) riescono ad inibire la secrezione acida
bloccando l’H+K+ – ATPasi, enzima della membrana cellulare. Sono sostanze liposolubili. Vengono rapidamente assorbite per via orale a livello intestinale.
Revisioni sistematiche
■ Nikfar et al (2002): 6 studi di coorte (Lalkin et al 1998, Kallen 1998-2001, Nielsen et al
1999, Ruigomez et al 1999, Moretti 2001 comunicazione personale agli autori) di cui 4
prospettici,. per un totale di 593 gravidanze esposte ad omeprazolo e altri inibitori della
pompa acida, tra cui 24 difetti congeniti e altri inibitori della pompa acida, 15 330 controlli, tra cui 774 difetti congeniti. (RR, per difetti congeniti = 1.2; IC 95%: 0.7-1.9).
Nielsen et al (1999), PEP Database North Jutland: 38 donne con prescrizioni di IPP nel
1° trimestre (35 a omeprazolo; 3 a lansoprazolo), 13 327 controlli senza prescrizioni di
farmaci rimborsabili da 1 mese prima della gravidanza al parto. Prevalenza di difetti congeniti maggiori nei controlli 5.2%, nei 38 esposti a IPP 3 (7.9%) difetti congeniti maggiori (DIV; stenosi pilorica; dotto arterioso + DIA + idronefrosi + agenesia dell’iride),.
(RR=1.6; IC 95%: 0.5-5.2).
Studio caso-controllo specifico “annidato” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari, tra cui 16 esposti a I.P.P. nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 1863
esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.0 (IC 95%: 0.6-1.7).
Omeprazolo – A02BC01
Disponibile in Italia dal 1990.
Revisioni sistematiche
■ Nikfar et al (2002): vedi sopra. L’analisi di 4 studi di coorte che avevano analizzato solo l’esposizione a omeprazolo (Lalkin et al 1998, Kallen 1998, Ruigomez et al 1999, Moretti
131
132
Farmaci e gravidanza
2001 comunicazione personale agli autori): 534 gravidanze esposte ad omeprazolo, tra cui
19 difetti congeniti; 2003 controlli, tra cui 77 difetti congeniti (RR=1.1; IC 95%: 0.6-1.9).
Segnalazioni di casi
■ Tsirigotis et al (1995): 2 feti con difetti congeniti (1 con piede torto e l’altro anencefalo), da gravidanza GIFT.
■ Harper et al (1995): 3 nati sani da una donna che aveva assunto ranitidina nella prima
gravidanza al 2° e 3° trimestre, omeprazolo nella seconda gravidanze dalla 11a settimana fino al parto e omeprazolo e cimetidina per tutto il corso della terza gravidanza.
■ Rosa (1996): alla FDA sono stati segnalati 11 difetti congeniti in esposti, di cui 4 anencefalie ed 1 idrocefalo.
Studi di coorte senza controlli
■ Brunner et al (1998): 9 esposti in varie fasi della gravidanza (3 dal concepimento al parto; 1 dal
concepimento alla 8a settimana e dalla 28a settimana al parto; 5 nel 2° e 3° trimestre) senza
difetti congeniti, seguiti in follow-up tra i 2 e i 12 anni evidenziando un normale sviluppo.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Kallen (2001), Swedish MBR (1995-1999), ampliamento dello studio del 1998: 994
nati esposti: 863 nel 1° trimestre, 131 nell’ultima parte della gravidanza, 39 esposti
per tutta la gravidanza. Sono stati studiati i difetti congeniti, la sopravvivenza neonatale, peso neonatale, l’indice di Apgar. Per tutti i difetti congeniti (OR=0.8; IC 95%:
0.5-1.3), per difetti congeniti del sistema cardiocircolatorio (OR=1.7; IC 95%: 0.5-3.9).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi=5015 nati con difetti cardiovascolari, tra cui 13 esposti a omeprazolo. nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra
cui 1663 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 0.9 (IC 95%: 0.6-1.6).
Effetti feto-neonatali: assunto in premedicazione per taglio cesareo senza effetti
negativi per i neonati (Moore et al 1989, Rocke et al 1994, Stuart et al 1996).
Scheda tecnica: “Il rischio di effetti dannosi a carico del feto a seguito di assunzione di omeprazolo
non è escluso, pertanto l’uso in gravidanza è da riservare nei casi di assoluta necessità. L’uso è comunque sconsigliato nel 1° trimestre di gravidanza”.
Pantoprazolo – A02BC02
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Scheda tecnica: “l’esperienza clinica in donne in gravidanza è limitata. In studi di riproduzione nell’animale, si sono osservati segni di minima fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati
non hanno dimostrato alcuna influenza negativa sulla fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare, studiato nel ratto, aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione fetale di pantoprazolo aumenta subito prima della nascita”.
Lansoprazolo – A02BC03
Disponibile in Italia dal 1995.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 7 nati sani da 6 esposizioni nel 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Kallen (1998), Swedish MBR (1995-1997): 13 nati esposti, 2 con difetti congeniti (DIA:
criptorchidismo). (OR=0.7; IC 95%: 0.4-1.2)
Scheda tecnica: “non essendone stata accertata la sicurezza di impiego, l’uso del prodotto è sconsigliato durante la gravidanza. Lansoprazolo non ha mostrato effetti teratogeni o embriotossici negli
studi condotti negli animali da laboratorio, nel coniglio (30 mg/kg p.o.) è stato rilevato un incremento
della mortalità fetale, e non ha influenzato la fertilità dei maschi e delle femmine osservate. L’assenza
di mutagenicità è stata documentata da tests specifici in vitro ed in vivo”.
Rabeprazolo – A02BC04
Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “non vi sono dati sulla sicurezza del rabeprazolo nella donna in gravidanza. Studi
sulla riproduzione condotti su ratti e conigli non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità o sul
feto dovuti alla somministrazione di rabeprazolo sodico, anche se nel ratto si riscontra un modesto passaggio feto-placentare di farmaco”.
Esomeprazolo – A02BC05
Disponibile in Italia dal 2002.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “non sono disponibili dati clinici sull’utilizzo di esomeprazolo in gravidanza. Negli
studi condotti negli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello svi-
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Farmaci e gravidanza
luppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi
diretti o indiretti sulla gravidanza, il parto e lo sviluppo post-natale”.
Conclusioni classe A02BC: In caso di avvenuta esposizione a inibitori di
pompa non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerati gli ampi studi disponibili in particolare per alcune sostanze della classe, la mancata segnalazione di effetti teratogeni nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
A02BX – Altri antiulcera
Sucralfato – A02BX02
Gastroprotettore, sale di alluminio di un disaccaride sulfonato, Riveste la parete dello stomaco formando
una barriera protettiva e stimola la produzione di muco e bicarbonati. Soltanto il 2.2% della dose assunta viene assorbito Brevettato nel 1965.
Revisione narrativa
■ Lewis et al (1985), revisione effettuata dall’American College of Gastroenterology sull’uso
dei farmaci gastrointestinali in gravidanza: sucralfato sostanza i cui benefici potenziali superano ogni rischio potenziale.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 183 esposti nel 1° trimestre; 5 nati con difetti maggiori, 8
attesi: RR=0.6 (IC 95%: 0.2-1.5).
Scheda tecnica: “Sebbene gli studi condotti negli animali non abbiano messo in evidenza effetti teratogeni ed embriotossici del sucralfato, tuttavia, in mancanza di dati clinici sulla sicurezza d’uso del farmaco durante la gravidanza, l’impiego in queste condizioni dovrà essere attentamente valutato da
parte del medico e riservato solo ai casi di effettiva necessità”.
Pirenzepina – A02BX03
Antagonista dei recettori muscarinici delle cellule gangliari del plesso mioenterico. Brevettato nel 1962.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Iida et al (1980-1986): non azione teratogena nel ratto e nel coniglio.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Scheda tecnica: “si sconsiglia il suo impiego durante i primi tre mesi di gravidanza”.
Proglumide – A02BX06
Correlato chimicamente alle glicoproteine del succo gastrico. Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Ishizaki et al (1971): non grossi difetti o alterazioni post-natatali nel ratto (3.350
mg/kg) e nel topo (225 mg/kg), ma aumento di anomalie vertebrali e di costole
soprannumerarie.
Scheda tecnica: “Nessun effetto sulla gravidanza e sul feto”.
Sulglicotide – A02BX08
Correlato chimicamente alle glicoproteine del succo gastrico. Scarsamente assorbito. Disponibile in Italia
dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nessuna particolare precauzione riguardo la somministrazione del farmaco è prevista nella circostanza (gravidanza)”.
Acido alginico – A02BX13
Antireflusso. Trova indicazione, come riportato su scheda tecnica, per “pirosi gastrica in gravidanza”.
Disponibile in Italia dal 1982.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: paragrafo “Gravidanza e allattamento”: “Nessuna controindicazione”.
Conclusioni classe A02BX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di questi farmaci antiulcera. In caso di avvenuta esposizione un
aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile considerate le
caratteristiche chimiche di alcune sostanze del gruppo, la mancata segnalazione di effetti teratogeni nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione forni-
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Farmaci e gravidanza
ta dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
A03AA – Anticolinergici sintetici, esteri
con gruppi aminici terziari
Si tratta di antispastici in commercio da moltissimi anni.
Mebeverina – A03AA04
Azione diretta sulla muscolatura liscia intestinale. Meccanismo d’azione non mediato dal sistema nervoso autonomo, pertanto non determina i classici effetti collaterali degli anticolinergici. Brevettato nel
1957.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Sebbene la sperimentazione nell’animale non abbia evidenziato effetti teratogeni,
nei casi di gravidanza accertata o presunta somministrare solo in caso di effettiva necessità. Mebeverina
è stata ampiamente studiata in numerose specie animali in prove di tossicità acuta, subacuta e cronica e in studi di riproduzione”.
Trimebutina – A03AA05
Modulatore della peristalsi gastroenterica, agisce sui plessi di Auerbach e Meissner; non ha effetti centrali.
Disponibile in Italia dal 1973.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Asano et al (1982): non teratogeno nel ratto e coniglio (fino a 1 mg/kg).
Scheda tecnica: “non sono state osservate modificazioni istologiche od azioni teratogene” negli animali di laboratorio.
Rociverina – A03AA06
Ha un’azione miolitica diretta papaverino-simile, selettiva sulle strutture viscerali, ed una azione parasimpaticolitica di tipo atropinico. Non dà luogo ad accumulo. Disponibile in Italia dal 1979.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “la rociverina si è dimostrata priva di effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati. Non ha azione mutagena”.
Pipetanato etobromuro – A03AA49
Rapido assorbimento gastrointestinale, supera la barriera ematoencefalica. Disponibile in Italia
dal 1996.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: la sostanza “è priva di effetto teratogeno (topo, ratto, coniglio) e di effetti sulla funzione riproduttiva (ratto) e di attività mutagena”.
Conclusioni classe A03AA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile
nelle banche dati).
A03AB – Anticolinergici sintetici,
composti ammonici quaternari
I composti ammonici quaternari sono ionizzati a pH fisiologico e come tali non attraversano la placenta
in quantità significative.
Otilonio bromuro – A03AB06 – A03CA04
Antispastico. Soltanto il 3-5% della dose assunta viene assorbito. Brevettato nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “sebbene non siano stati segnalati negli animali effetti embriotossici, teratogeni o di
mutagenesi, come per tutti i farmaci il suo uso in donne gravide e durante l’allattamento deve essere
limitato nei casi di riconosciuta necessità e sotto il controllo diretto del medico”.
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Farmaci e gravidanza
Prifinio bromuro – A03AB18
Antispastico. Disponibile in Italia dal 1979.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■
Kumada et al (1972): non teratogeno nel ratto (100 mg/kg per os), topo (50 mg/kg per os
e 20 mg/kg sottocute) e coniglio (1 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “il farmaco è sprovvisto di effetti teratogeni: tuttavia in gravidanza e durante l’allattamento si consiglia la somministrazione solo in caso di effettiva necessità”.
A03AC – Antispastici sintetici,
amidi con amine terziarie
Tiropramide – A03AC05
Antispastico sintetico. Brevettato nel 1974.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■
Shimazu et al (1992): non teratogeno nel ratto (100 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “sebbene le prove eseguite su animali abbiano dimostrato che la sostanza non ha
effetti sulla gravidanza e sul feto, come per tutti i farmaci il suo uso in donne gravide deve essere limitato ai casi di riconosciuta necessità e sotto controllo diretto del medico. In tutte le specie animali (ratto
e coniglio) e a tutte le dosi somministrate il prodotto è risultato privo di effetti teratogeni”.
Conclusioni classe A03AB-A03AC: Non sono disponibili in letteratura studi
specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a queste classi terapeutiche nella
gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio
riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di
anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttri-
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
ce per la registrazione, non disponibile, se non parzialmente, nelle banche
dati).
A03AD01 – Papaverina
Vasodilatatore, antispastico, alcaloide dell’oppio. Disponibile in Italia dal 1951.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 2 nati esposti nelle prime 16 settimane, entrambi sani.
Studi su animali di laboratorio
Lee e Natele (1979): difetto di chiusura del tubo neurale in colture di pollo a 50 mg/ml.
■ Jurand (1980): nel topo (140 mg/kg sottocute pari a 5 volte la dose massima umana)
attorcigliamento della coda o dilatazione del 3° ventricolo nel 5% dei casi.
■
Scheda tecnica: non reperibile.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
papaverina nella gravidanza umana. Un aumento del rischio riproduttivo di
base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel
lungo periodo di commercializzazione, sulla base di questa considerazione è
considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS e WGZ.
A03AX – Altri farmaci per i disturbi
funzionali intestinali
Si tratta di sostanze in commercio da più di 20 anni.
Pinaverio – A03AX04
Antispastico. Scarso assorbimento gastrointestinale. Disponibile in Italia dal 1986.
Studi di coorte senza controlli
■ Einarson et al (1999): 10 gravidanze esposte, 5 nel 1° trimestre, 5 dalla 12a alla 16a settimana; 9 nati sani, 1 aborto spontaneo.
Scheda tecnica: “sebbene la sperimentazione su animali non abbia, fino ad ora, evidenziato alterazioni fetali, si sconsiglia alle donne in caso di gravidanza, accertata o presunta, l’impiego del prodotto”.
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Farmaci e gravidanza
Proxazolo – A03AX07
Vasodilatatore periferico. Brevettato nel 1959.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “sebbene non siano state riportate controindicazioni all’uso del farmaco, nelle donne
in stato di gravidanza, si consiglia l’impiego del prodotto sotto il controllo del Medico”.
Floroglucinolo – A03AX12
Antispastico, miolitico ad azione diretta. Disponibile in Italia dal 1962.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre
della gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi per madre e/o neonato in seguito all’uso
nell’ultimo periodo della gravidanza nella minaccia di parto prematuro e nel travaglio
di parto (Morin et al 1964, Plasse et al 1964, Foti et al 1971).
Scheda tecnica: “non è prevista nessuna restrizione d’uso in caso di gravidanza”.
Dimeticone (Simeticone) – A03AX13
Antimeteorico. Derivato del silicone. Non è assorbito dal tratto gastroenterico. Brevettato nel 1948.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 248 esposti nel 1° trimestre; 14 con difetti maggiori, 11
attesi. (RR=1.3; IC 95%: 0.7-2.1).
Scheda tecnica: “la sicurezza d’uso del simeticone in gravidanza non è stata accertata. Pertanto il prodotto va utilizzato solo in caso di necessità e dopo valutazione del rischio/beneficio. Nessun effetto
anormale (stato fetale e neonatale, fertilità, crescita, funzionalità epatica e renale, istopatologia e pesi
degli organi, incidenza del numero dei tumori) è stato osservato in ratti alimentati per tre generazioni
consecutive con dieta contenente simeticone”.
Meglucinolo (trimetossibenzene) – A03AX99
Antispastico. Disponibile in Italia dal 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “non è prevista nessuna restrizione d’uso in caso di gravidanza”.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Conclusioni classe A03AX: Per alcune sostanze appartenenti a questa classe
terapeutica non sono disponibili o sono limitati, in letteratura, gli studi specifici sul loro uso nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un
aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerato l’assorbimento intestinale assente (simeticone) o scarso (pinaverio), a la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
A03BA – Alcaloidi della belladonna
Atropina – A03BA01
Anticolinergico. Estratta dalle solanacce, principalmente da Atropa Belladonna. Brevettato nel 1900.
Segnalazioni di casi
■ Siebert et al (1989): 1 nato con difetti congeniti multipli esposto nella 10a settimana ad
atropina e difenossilato. Il periodo di esposizione non coincide con la fase di sviluppo
embrionale dei difetti riscontrati.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993): Michigan MSS. 381 esposti nel 1° trimestre; 18 con difetti maggiori, 16
attesi: (RR=1.1; IC 95%: 0.7-1.8).
Studi di coorte prospettivi con controlli interni
Heinonen et al (1977), CCP: 401 esposti nelle prime 16 settimane; 17 nati con difetti
congeniti: (ARR=0.9; IC 95%: 0.5-1.4).
Effetti feto-neonatali: È riportato 1 nato con midriasi esposto nell’ultimo periodo
della gravidanza ad elevate dosi come antidoto per tentato suicidio materno con esteri organofosforici (Shan et al 1995). L’uso in prossimità del parto potrebbe determinare diminuzione della frequenza respiratoria e bradicardia (Roodenburg et al 1979),
anche se vari autori (Diaz et al 1980, Roper e Salem 1981, Abboud et al 1983) non
hanno riscontrato cambiamenti significativi della frequenza cardiaca, né della contrattilità uterina in donne trattate con atropina e.v. prima del parto.
Scheda tecnica: “non sono noti effetti teratogenetici ed embriotossici dell’Atropina nell’uso topico”.
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Farmaci e gravidanza
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre e l’ampia
esperienza clinica non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. È
considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS e WGZ.
A03B – Belladonna e derivati
A03BB – Alcaloidi della belladonna
semisintetici, composti ammonici quaternari
Gli alcaloidi sintetici e semisintetici della Belladonna sono composti ammonici quaternari. I composti ammonici quaternari sono ionizzati a pH fisiologico, hanno scarso assorbimento per via orale
e non attraversano la placenta in quantità significative. Si tratta di sostanze in commercio da più
di 30 anni.
Butilscopolamina (scopolamina butilbromuro, joscina butilbromuro)
– A03BB01 – A03DB04
Antispastico, anticolinergico analogo dell’atropina. Attraversa rapidamente la placenta. Brevettato nel 1950.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CCP: 79 esposti nelle prime 16 settimane; 2 nati con difetti congeniti: (ARR=0.6; IC 95%: 0.1-2.3).
Effetti feto-neonatali: Esistono numerose segnalazioni negli anni 1952-1959 sull’uso
della sostanza dopo il 1° trimestre, senza effetti negativi per il neonato (Onnis et al 1983).
Scheda tecnica: “la lunga esperienza non ha mostrato effetti negativi durante il periodo di gravidanza nelle pazienti. Gli studi preclinici nei ratti e nei conigli non hanno mostrato né effetti embriotossici
né teratogeni. Comunque, nelle donne in stato di gravidanza, soprattutto nel 1° trimestre, utilizzare il
prodotto solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Cimetropio bromuro – A03BB05
Anticolinergico, spasmolitico. Brevettato nel 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Matsuo et al (1997): non teratogeno nel ratto e nel coniglio (1000 mg/kg per os).
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Scheda tecnica: “pur non essendo risultato teratogeno negli animali da esperimento, il farmaco,
come tutti i farmaci, va usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità sotto il diretto controllo
del Medico”.
Conclusioni classe A03BB: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica. In caso di avvenuta esposizione non è tuttavia ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione, le caratteristiche farmacologiche e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
A03CA – Anticolinergici sintetici
in associazione con psicolettici
Si tratta di composti ammonici quaternari, che hanno la caratteristica di essere ionizzati a pH fisiologico;
hanno scarso assorbimento per via orale e non attraversano la placenta in quantità significative.
Isopropamide ioduro – A03CA01
Antispastico. Brevettato nel 1954.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 180 esposti nelle prime 16 settimane; 9 con difetti congeniti: (ARR=1.1; IC 95%: 0.6-2.1).
Scheda tecnica: prodotto in associazione con una benzodiazepina, riferiti gli effetti possibili delle benzodiazepine sul neonato (vedi classe N05BA).
Clidinio bromuro – A03CA02
Antispastico. Brevettato nel 1951.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 4 esposti nelle prime 16 settimane. Il clidinio è stato
analizzato insieme con altri parasimpaticolitici per complessive 60 esposizioni nelle
prime 16 settimane, con 2 nati con difetti congeniti: (ARR per tutto il gruppo = 0.7;
IC 95%: 0.2-2.9).
Scheda tecnica: prodotto in associazione con una benzodiazepina, riferiti gli effetti possibili delle benzodiazepine sul neonato (vedi classe N05BA).
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Farmaci e gravidanza
Propantelina bromuro – A03CA34
Antispastico. Brevettato nel 1950.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 33 esposti nelle prime 16 settimane, 1 con difetti congeniti: (ARR 0.7: IC 95%: 0.1-4.6).
Scheda tecnica: “non sono stati osservati effetti teratogeni né mutageni” negli animali di laboratorio.
Octatropina metilbromuro (anisotropina) – A03CB49
Antispastico. Brevettato nel 1957.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 2 esposti nelle prime 16 settimane. L’octatropina è stata analizzata insieme con altri parasimpaticolitici per complessive 60 esposizioni nelle prime 16
settimane, con 2 nati con difetti congeniti: (ARR per tutto il gruppo=0.7; IC 95%: 0.2-2.9).
Scheda tecnica: “non sono stati osservati effetti teratogeni né mutageni” negli animali di laboratorio.
Conclusioni classe A03CA: Sono disponibili in letteratura studi limitati sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di
base, considerato lo scarso assorbimento e passaggio transplacentare, a la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione,
le caratteristiche farmacologiche e l’assenza di azione teratogena sugli animali
di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A03FA – Procinetici
La motilità gastrica dipende dalla stimolazione da parte dei neuroni colinergici, dall’inibizione esercitata
dai neuroni adrenergici e dall’azione della dopamina e serotonina. I procinetici per correggere l’ipomobilità gastrica sono antagonisti dei recettori dopaminergici (D2) e 5-HT e agonisti dei recettori 5-HT. Si tratta di farmaci in commercio da 15-20 anni. Il capostipite di questa classe di farmaci, la metoclopramide è
stato ampiamente studiato.
Metoclopramide – A03FA01
Antiemetico. Antagonista competitivo dei recettori della dopamina (D2) e della serotonina 5-HT.
Brevettata nel 1961.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Segnalazioni di casi
■ Milo et al (1989), Guikontes et al (1992), Tincello e Johnstone (1996), Shenhav et al (1997):
4 nati sani esposti nelle ultime settimane del 1° trimestre.
Studi di coorte senza controlli
■ Notter e Theoleyre (1967) (citato da Onnis 1983): 18 esposti nel 1° trimestre e 9 nel
2°; non segnalati effetti teratogeni o embriofetotossici.
■ Migliavacca et al (1968) (citato da Onnis 1983): 70 esposti nel 1° trimestre e 20 nel
2°-3°; non segnalati effetti teratogeni o embriofetotossici.
■ Catizone e Romano (1968) (citato da Onnis 1983): 21 esposti nel 1° trimestre; non
segnalati effetti teratogeni.
■ Nageotte et al (1996): 80 esposti tra la 10.9 ± 3.9 settimana; non segnalati effetti
teratogeni.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 192 esposti nel 1° trimestre; 10 nati con difetti maggiori,
8 attesi: RR=1.2 (IC 95%: 0.6-2.3).
Sorensen et al (2000), PEP Database North Jutland: 309 esposti e 13 327 controlli; nessuna differenza tra i gruppi per difetti congeniti (OR=1.1; IC 95%: 0.6-2.1), peso neonatale (OR=1.8; IC 95%: 0.8-3.9), prematurità (OR=1.0; IC 95%: 0.6-1.7).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Sidhu e Lean (1970), trial clinico per valutazione effetti antiemetici: 120 gestanti a meno
di 28 settimane; 25 nati sani esposti metoclopramide.
Berkovitch et al (2000) (2002), 6 TIS: 175 esposti nel 1° trimestre, 175 controlli non esposti; nessuna differenza tra i due gruppi per difetti congeniti (RR=0.9; IC 95%: 0.3-2.4), aborti spontanei (RR=0.8; IC 95%: 0.2-2.9), età gestazionale, peso neonatale. La percentuale di prematurità negli esposti è risultata maggiore (RR=3.4; IC 95%: 1.1-10.1).
Effetti feto-neonatali: È stata utilizzata al momento del parto per la prevenzione
della polmonite ab ingestis da reflusso gastrico (Bylsma et al 1983, Cohen et al 1984,
McGarry 1971, Howard e Sharp 1973, Brock et al 1978, Hey e Ostik 1978, Feeney
1982, Murphy et al 1984, Vella et al 1985, Shenhav et al 1997, Orr et al 1993, Stuart
et al 1996) e nel 2° e 3° trimestre (Notter e Theoleyre 1967, Migliavacca et al 1968),
senza alcun effetto negativo sul neonato.
Scheda tecnica: “per quanto studi sugli effetti riproduttivi, condotti nei ratti, topi e conigli con elevati dosaggi del farmaco, non abbiano messo in evidenza modificazioni della fertilità o significativi danni
al prodotto del concepimento, l’uso del farmaco nel 1° trimestre di gravidanza non è consigliato.
L’impiego del prodotto nei periodi successivi è consigliabile solo nei casi di effettiva necessità, per i quali
non siano possibili interventi alternativi”.
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Farmaci e gravidanza
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a metoclopramide nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. È considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS e WGZ.
Domperidone – A03FA03
Antiemetico, derivato del benzimidazolo. Antagonista dopaminergico a livello periferico. Nell’adulto ha
effetti collaterali di tipo extrapiramidale ed endocrini (amenorrea, galattorrea, iperprolattinemia) dose
dipendente. Brevettato nel 1975.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Hara et al (1980): nel ratto (200 mg/kg) difetti scheletrici e degli occhi, (30 mg/kg e.v.)
ridotto accrescimento intrauterino e difetti scheletrici; nel coniglio (25 mg/kg) diminuita
sopravvivenza, ma non difetti congeniti. Il dosaggio utilizzato nel ratto è pari a 100 volte
quello terapeutico umano (30-40 mg/die per os).
Scheda tecnica: “non deve essere somministrato in gravidanza. Piccoli quantitativi di farmaco attraversano la placenta nel ratto. Tossicità fetale: Ratta, per os: aumento riassorbimenti a 80 mg/kg/die.
Coniglia, per os: aumento riassorbimenti a 10 mg/kg/die”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso del domperidone nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione. Gli studi sugli
animali di laboratorio, condotti con dosaggi 100-150 volte superiori a quelli
terapeutici umani, nel ratto hanno mostrato azione teratogena, ma non nel
coniglio con dosaggi 10-15 volte superiori a quelli terapeutici umani.
Bromopride – A03FA04
Spasmolitico, antiemetico. Derivato della metoclopramide. Aumenta il rilascio di acetilcolina a livello del
plesso mioenterico. Brevettato nel 1960.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Controindicato. Quando somministrata nel ratto e nel coniglio, la bromopride non
ha mai provocato effetti teratogene”.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Alizapride – A03FA05
Antiemetico, antagonista dei recettori della dopamina. Nell’adulto ha effetti collaterali di tipo extrapiramidale ed endocrini (amenorrea, galattorrea, iperprolattinemia) dose dipendente. Brevettato nel 1968.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “benché esperienze effettuate con alizapride su varie specie animali non abbiano
determinato effetti teratogeni, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza”.
Clebopride – A03FA06
Antiemetico, antidopaminergico, serotoninergico. Nell’adulto ha effetti collaterali di tipo extrapiramidale
ed endocrini (amenorrea, galattorrea, iperprolattinemia) dose dipendente. Disponibile in Italia dal 1988.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kawana et al (1982): non teratogeno nel ratto e coniglio (100 mg/kg/die per os).
Scheda tecnica: “non essendo a tutt’oggi disponibili sufficienti dati sulla sicurezza d’impiego, si sconsiglia l’uso del farmaco in gravidanza. Da studi effettuati nel ratto e nel coniglio, la clebopride è risultata non teratogena e non ha alterato la fertilità nel ratto”.
Levosulpiride – A03FA49
Antidispeptico, antiemetico, antidopaminergico di sintesi. Nell’adulto ha effetti collaterali di tipo extrapiramidale ed endocrini (amenorrea, galattorrea, iperprolattinemia) dose dipendente. Disponibile in
Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “da non usarsi in gravidanza accertata o presunta”.
Conclusioni classe A03FA: Per la maggior parte dei procinetici non sono disponibili in letteratura studi specifici sul loro uso nella gravidanza umana, eccetto
che per la metoclopramide ampiamente studiata. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e
l’assenza di un’azione teratogena sugli animali di laboratorio (ad eccezione del
Domperidone, vedi) (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la regi-
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Farmaci e gravidanza
strazione, non disponibile nelle banche dati). La segnalazione di un effetto teratogeno nel ratto ma non nel coniglio per il domperidone ha scarso valore predittivo e non altera le conclusioni tratte.
A04A – Antiemetici e antinausea
Il centro nervoso del vomito riceve stimoli da diverse aree cerebrali e da afferenze viscerali a partenza
periferica. I recettori dopaminergici (D2), i recettori serotoninici (5-HT) e i recettori muscarinici dell’apparato gastrointestinale, mediano l’inibizione della motilità gastrica che si verificano durante la nausea
e il vomito. Dopamina, serotonina, e acetilcolina sono importanti trasmettitori emetici, il blocco della
trasmissione determina gli effetti antiemetici.
A04AA – Antagonisti della serotonina (5HT3)
Ondasetrone – A04AA01
Disponibile in Italia dal 1992.
Segnalazioni di casi
■ Guikontes et al (1992): 1 nato sano esposto a dimenidrinato, metoclopramide (6a-10a settimana) e ondasetrone (11a-13a settimana).
■ World (1993): 1 nato sano esposto dalla 30a alla 33a settimana.
■ Tincello e Johnstone (1996): 1 nato sano esposto a prometazina, proclorperazina, metoclopramide (8a-13a settimana) e a ondasetrone (14a-33a settimana).
■ Siu et al (2002): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre, per iperemesi materna. a metoclopramide, prometazina (5a-12a settimana) e ondasetrone (13a-14a settimana).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Einarson A et al (2004), TIS Motherisk Program e Mothersafe Program in Sydney, Australia:
169 nati esposti a ondansetron con 6 difetti congeniti maggiori. Nessuna differenza con
due gruppi di controllo di simile numerosità (a) esposti ad altri farmaci antinausea, (b) esposti a agenti comunemente ritenuti non teratogeni.
Scheda tecnica: “la sicurezza dell’ondasetron in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali nell’animale non indica effetti dannosi diretti od indiretti sullo sviluppo embriofetale, sulla gestazione e sullo sviluppo peri e post-natale. Tuttavia, poiché gli studi nell’animale non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, l’ondansetron non deve essere somministrato in gravidanza”.
Granisetrone – A04AA02
Disponibile in Italia dal 1992.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Baldwin et al (1990): non teratogeno nel ratto (9 mg/kg e.v.) e nel coniglio (3 mg/kg e.v.).
■ Baldwin et al (1993): non teratogeno nel ratto (100 mg/kg per os).
Effetti feto-neonatali: nessun problema segnalato in esposti dopo il 1° trimestre
(Merimsky e Le Cesne 1998, Merimsky et al 1999).
Scheda tecnica: “Gli studi negli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, né effetti sulla fertilità e sul ciclo riproduttivo, ma poiché non sono disponibili dati clinici in grado di stabilire la sicurezza di impiego durante la gravidanza e l’allattamento, la somministrazione di granisetron, in queste evenienze, va effettuata solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del Medico”.
Tropisetrone – A04AA03
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “è controindicato in gravidanza. Le prove di embriotossicità in ratto e coniglio, come
quelle degli effetti sul ciclo riproduttivo nel ratto non hanno evidenziato alcun effetto tossico del prodotto fino alla dose di 20 mg/kg. Alterazioni dello sviluppo fetale e neonatale sono state osservate a
dosi che inducono anche tossicità materna”.
Dolasetrone – A04AA04
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “non vi è alcuna esperienza nell’uomo. Il prodotto non deve essere prescritto in gravidanza a meno che il Medico ritenga che il beneficio atteso per la paziente superi il potenziale rischio per
il feto. Il dolasetron mesilato non ha esplicato effetti teratogeni nell’animale da esperimento e non ha
influenzato negativamente né la fertilità maschile e femminile, né lo sviluppo perinatale e postnatale
della prole”.
Conclusioni classe A04AA: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso
delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica. In caso di avvenuta
esposizione, nonostante lo scarso uso in gravidanza, non è ipotizzabile un
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Farmaci e gravidanza
aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A04AD – Altri antiemetici
Scopolamina – A04AD01
Anticolinergico, analogo dell’Atropina. Agisce bloccando i recettori muscarinici gastrointestinali.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 27 esposti nel 1° trimestre; 1 con difetto maggiore, 1 atteso. (RR=1.0; IC 95%: 0.0-5.6).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 309 esposti nelle prime 16 settimane; 14 con difetti congeniti (ARR=1.0; IC 95%: 0.6-1.7).
Effetti feto-neonatali: l’uso nell’ultimo periodo della gravidanza può determinare
tachicardia e alterazioni del ritmo fetale (Shenker 1973, Boehm e Growdon 1974,
Ayromlooi et al 1980), tachicardia e letargia neonatale (Evens e Leopold 1980).
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra scopolamina e
aumento del rischio riproduttivo di base. In caso di avvenuta esposizione un
aumento di rischio non è neppure ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Dimenidrinato – A04AD49
Antistaminico, sale cloroteofillinico della difenidramina. Bloccante dei recettori H1 dell’istamina, derivato
etanolaminico. Agisce bloccando i recettori muscarinici gastrointestinali. Brevettato nel 1949.
Studi di coorte senza controlli
■ Gross et al (1989): 64 esposizioni nelle prime 13 settimane, per iperemesi; 1 nato con polisindattilia, 2 nati con appendici cutanee (auricolare e sacrale).
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 319 esposti nelle prime 16 settimane; osservati? (ARR per
ogni tipo di malformazione=0.9; IC 95%: 0.5-1.5).
Studi caso-controllo aspecifici
■ Mellin e Katzenstein (1963): 266 nati con difetti congeniti; 2 gruppi di 266 controlli sani.
Nessuna differenza tra gruppi nell’esposizione in gravidanza.
Studi caso controllo specifici
Medveczky et al (2004), Hungarian CCSCA: 1.202 nati con DTN tra cui 31 esposti
durante il 2° mese di gestazione (periodo critico per i DTN), controlli sani 38.151 tra cui
883 esposti con OR=1.1 (IC 95%: 0.8-1.6), controlli con altri difetti congeniti 22.475 tra
cui 452 esposti con OR=1.3 (IC 95%: 0.9-1.8).
Scheda tecnica: “Non se ne consiglia l’uso in gravidanza. Lo studio teratogenetico eseguito somministrando la sostanza a coniglie gravide non ha evidenziato la presenza di effetti tossici né a carico della
madre né a livello di organogenesi”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a dimenidrinato nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. La sostanza
viene considerata antiemetico di scelta da ADEC e FASS.
Proclorperazina – A04AD49 – N05AB04
Fenotiazina piperazinica. Agisce bloccando i recettori dopaminergici (D2). Brevettato nel 1954.
Segnalazioni di casi
■ Hall (1963): 1 nato, esposto all’inizio della gestazione anche ad altre fenotiazine, con ipoagenesia degli arti superiori.
■ Freeman (1972): 1 nato, esposto all’inizio della gestazione, con ipo-agenesia degli
arti.
■ Ho et al (1975): 1 un nato con malformazioni multiple (palatoschisi, micrognatia, cardiopatia, ipo-agenesia degli arti inferiori, polidattilia, displasia dell’anca), esposto nel 1°
trimestre a vari farmaci tra cui proclorperazina (estrogeni coniugati, bendectin, aspirina,
acetaminofene, salicilamide, caffeina, clorpromazina, difenossilato, atropina).
■ Farag e Ananth (1978): 1 nato, esposto nel 1° trimestre, con ipo-agenesia degli arti.
■ Rafla (1987): 2 gravidanze (3 nati), esposte nelle prime 12 settimane di gravidanza; 2
nati con difetti degli arti (amputazione al di sotto del gomito con mano piccola e atrofica; un gemello con amputazione al di sotto del ginocchio con piede rudimentale).
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte senza controlli
■ Sullivan (1958): 80 nati esposti nel 1° trimestre; nessuno con difetti congeniti.
■ Farkas e Farkas (1971): 41 nati esposti alla sola proclorperazina nel 1° trimestre; nessuno
con difetti congeniti. 162 nati esposti nel 1° trimestre all’associazione clorpromazina + prometazina + proclorperazina, non aumento di difetti congeniti (0.61%).
■ Milkovich e Van Den Berg (1976): 433 gravidanze esposte nel 1° trimestre; non aumento
di difetti congeniti nei nati e bambini con follow-up fino all’età di 5 anni.
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): Casi: 175 nati con “malformazioni maggiori” e 283 con “malformazioni minori”; Controlli: 911 nati senza malformazioni. Esposti: 2 tra nati con
“malformazioni maggiori” e 7 tra nati con “malformazioni minori” nel 1° trimestre vs 15
tra i controlli (OR per malformazioni in totale=1.2; IC 95%: 0.5-2.9).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 704 esposti nel 1° trimestre; 24 nati con difetti maggiori,
29 attesi. (RR=0.8; IC 95%: 0.5-1.2).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977),CPP: 877 esposti nelle prime 16 settimane; 47 con difetti congeniti: (ARR=1.1; IC 95%: 0.9-1.5). Complessivamente su 1309 esposti a fenotiazine, 66
nati con difetti congeniti (ARR=1.0; IC 95%: 0.9-1.4).
Effetti feto-neonatali: L’esposizione a fenotiazine nell’ultimo periodo della gravidanza può determinare sintomi extrapiramidali (Hill et al 1966, Ananth 1976); sindrome da astinenza (irritabilità, movimenti coreici e distonici, ipertono, stato di agitazione), che può permanere anche fino a sei mesi (O’Connor 1981, Simpson et al
1981); iperbilirubinemia ed ittero neonatale (Simpson et al 1981); depositi di melanina intraoculare (Ullberg et al 1970).
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza; nel periodo successivo il prodotto deve essere usato solo in caso di sintomatologia conclamata e per la quale non sia possibile un intervento alternativo e non nei semplici e frequenti casi di emesi gravidica e tanto meno con fini preventivi di essa”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a proclorperazina nel 1° trimestre non confermano l’ipotesi generata da case report di associazione con
ipo-agenesia degli arti e non indicano un aumento del rischio riproduttivo di
base. Per esposizioni nell’ultimo periodo della gravidanza sono stati segnalati
effetti collaterali feto-neonatali (vedi).
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Tietilperazina – A04AD49 – R06AD03
Derivato fenotiazinico. Agisce bloccando i recettori dopaminergici (D2). Brevettato nel 1956.
Segnalazioni di casi
Esistono numerose segnalazioni negli anni 1963-66, citate da Onnis et al (1983), sull’uso della
sostanza sia nel primo, che nei trimestri successivi, senza esiti negativi per il neonato.
Studi caso-controllo specifici
Czeizel e Varga (2003), Hungarian CCSCA: Casi, 22 843 nati con difetti congeniti; Controlli, 38 151 nati sani. Esposti=411 esposti nel 1° trimestre tra i casi vs 746 tra i controlli OR=0.9; IC 95%: 0.8-1.0. Unica associazione da segnalare tra almeno 18 difetti o classi di difetti quella con labio +/- palatoschisi (OR=2.0; IC 95%: 1.0-4.0) interpretabile comunque come casuale dati i confronti multipli effettuati (vedi tabella).
Difetti
DTN
LS ± PS
Palatoschisi
Stenosi pilorica
Ostruzioni tratto urinario
Ipospadia
Criptorchidismo
Onfalocele/gastroschisi
Idrocefalo
Anomalie orecchio
Difetti cardiovascolari
Piede torto
Ipo-agenesia arti
Poli/sindattilia
Difetti scheletrici
Difetti del diaframma
Altri difetti isolati
Difetti multipli
OR
1.1
2.0
1.6
0.8
2.4
1.3
1.5
0.7
2.5
0.3
0.9
1.2
0.9
1.0
0.4
2.6
0.7
1.0
IC 95%
0.6-2.1
1.0-4.0
0.5-4.9
0.1-5.8
0.7-8.3
0.8-2.0
0.7-3.1
0.2-2.8
0.4-15.5
0.1-1.2
0.6-1.4
0.8-2.0
0.3-3.0
0.5-1.8
0.1-1.6
0.2-30.1
0.3-1.3
0.5-2.0
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 71 esposti a varie fenotiazine, di cui 19 a tietilperazina, nelle
prime 16 settimane; 5 nati con difetti congeniti (ARR=1.6; IC 95%: 0.7-3.6).
Complessivamente su 1309 esposti a fenotiazine, 66 nati con difetti congeniti
(ARR=1.0; IC 95%: 0.9-1.4).
Studi caso controllo specifici
Medveczky et al (2004), Hungarian CCSCA: 1.202 nati con DTN tra cui 16 esposti
durante il 2° mese di gestazione (periodo critico per i DTN), controlli sani 38.151 tra cui
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Farmaci e gravidanza
363 esposti con OR = 1.3 (IC 95%: 0.8-2.2), controlli con altri difetti congeniti 22 475
tra cui 171 esposti con OR = 1.7 (IC 95%: 0.9-2.8).
Scheda tecnica: come per proclorperazina.
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra tietilperazina e aumento del rischio riproduttivo di base. In caso di avvenuta esposizione l’aumento di rischio non è ipotizzabile considerati gli studi disponibili sull’uomo, a l’appartenenza alla classe delle fenotiazine ampiamente studiate, la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e
l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
A05 – Terapia biliare ed epatica
A05A – Terapia biliare
A05AA – Preparati a base di acidi biliari
Gli acidi biliari e i loro coniugati sono componenti essenziali della bile. Sono prodotti idrosolubili del metabolismo del colesterolo. Hanno azione coleretica aumentando la produzione di bile.
Acido ursodesossicolico – A05AA02
Litolitico, normale componente della bile. È assorbito nel piccolo intestino e coniugato dal fegato;
il continuo riassorbimento dalla vena porta al fegato (circolo enteroepatico) e il forte legame proteico fanno ipotizzare che non vi sia un passaggio epatico (Bacharach e Hofmann 1982). Brevettato
nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Rudi et al (1996): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
■ Axcan Pharma (2000): 4 esposizioni nel 1° trimestre; nessun effetto negativo per i neonati.
■ Kruchkovich e Blickstein (2003): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Toyoshima et al (1978): non teratogeno nel ratto (22 mg/kg/die).
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Effetti feto-neonatali: l’uso durante il 3° trimestre, per il trattamento della colestasi
gravidica, non ha mostrato effetti indesiderati sul neonato in circa 130 esposizioni
(Mazzella et al 1991, Palma et al 1992, Floreali et al 1994, Davies et al 1995, Diaferia
et al 1996, Palma et al 1997, Calmelet et al 1998, Corakci et al 1998, Gronlund 1999,
Berkane et al 2000, Laifer et al 2001, den Dulk et al 2002, Lengyel et al 2002,
Milkiewicz et al 2003).
Scheda tecnica: “il trattamento è controindicato nelle donne in stato di gravidanza. Il trattamento
nelle donne in età feconda potrà essere intrapreso tenendo presente la necessità di interromperlo in
caso di gravidanza”.
Acido chenursodesossicolico – A05AA49
Litolitico, composto a base di acidi biliari. È un prodotto di sintesi, simile ai componenti naturali della bile
(acido chenodesossicolico e ursodesossicolico). Disponibile in Italia dal 1994.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il trattamento delle donne in età feconda potrà essere intrapreso tenendo presente
la necessità di interromperlo in caso di gravidanza e di prendere eventualmente misure idonee atte a
evitarla, escludendo comunque gli anticoncezionali ormonali, dato che essi rendono più difficile il favorevole effetto del trattamento è stata dimostrata l’assenza, in differenti specie animali, di effetti sfavorevoli sulla fertilità, di effetti teratogeni o cancerogeni e di danni sulla mucosa gastrica, anche utilizzando dosi superiori a quelle cliniche”.
Acido tauroursodesossicolico – A05AA49
Litolitico. È presente come normale forma di coniugazione dell’acido ursodesossicolico nella bile umana
ed è uno degli acidi biliari del cosiddetto circolo enteroepatico. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il trattamento è controindicato nelle donne in stato di gravidanza. Il trattamento
nelle donne in età feconda potrà essere intrapreso tenendo presente la necessità di interromperlo in
caso di gravidanza”.
Imecromone – A05AX02
Coleretico, colagogo, spasmolitico non atropinico. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
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Farmaci e gravidanza
Studi su animali di laboratorio
■ Taddei (1967): non teratogeno nel topo e nel coniglio a 50-200-800 mg/kg e nel ratto a
50-200-1200 mg/kg.
Scheda tecnica: “Non sono note speciali precauzioni d’assunzione nelle donne in stato di gravidanza”.
Fenipentolo – A05AX49
Coleretico, derivato del fenilpropanolo. Brevettato nel 1960.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Conclusioni classe A05A: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso in
gravidanza delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica. In caso di
avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di
base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione, le caratteristiche farmacologiche e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice
per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A05B – Terapia epatica, lipotropi
Silimarina – A05BA03
Epatoprotettore, estratto dal Silybum Marianum. Brevettato nel 1968.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Boyer et al (2001): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre per avvelenamento materno da
amanita phalloides.
Studi su animali di laboratorio
■ Hahn et al (1968): non teratogeno nel ratto (1000 mg/kg) e nel coniglio (100 mg/kg).
Scheda tecnica: “Il farmaco è privo di effetto teratogeno; se ne sconsiglia tuttavia la somministrazione durante la gravidanza se non in casi di assoluta necessità. Nessun effetto teratogeno o fetotossico
è stato rilevato”.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Ornitina ossoglurato – A05BA06
L’ornitina è un importante elemento del ciclo di Krebs-Henseleit.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nell’animale da esperimento non sono state evidenziate interferenze sulla gravidanza, l’allattamento o lo sviluppo fetale”.
Ademetionina – A05BA49
Combinazione di metionina e adenosina. Stimola i processi di transmetilazione, attivando così la detossificazione epatica. Sintetizzata nel 1952.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “L’ademetionina può essere impiegata anche nelle donne gravide”.
Cogalattoisomerasi (uridin-5-difosfoglucosio) – A05BA49
L’uridin-5-difosfoglucosio viene utilizzato per i processidi glucuronoconiugazione di moltissime sostanze
endogene ed esogene. Disponibile in Italia dal 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: al paragrafo uso in gravidanza: “Nessuna controindicazione”.
Fosfatidilcolina – A05BA49 – C10AX49
Ipolipemizzante, estere colinico di vari acidi fosfatidici. Presente fisiologicamente negli organismi animali.
Disponibile in Italia dal 1981.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: al paragrafo uso in gravidanza: “Nessuna controindicazione”.
Timonacic – A05BA49
Epatoprotettore. Brevettato nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “si consiglia di non somministrare il farmaco nelle donne in gravidanza accertata o
presunta”.
Tiopronina – A05BA49 – R05CB12
Epatoprotettore, mucolitico. Brevettato nel 1961.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: Esistono numerose segnalazioni negli anni 1965-1972
(Onnis et al 1983), sull’uso della sostanza dopo il 1° trimestre, senza esiti negativi per
il neonato.
Scheda tecnica: “Non sono previste preclusioni all’uso del farmaco in gravidanza”.
Urazamide – A05BA49
Epatoprotettore. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “il farmaco si è dimostrato privo di qualsiasi effetto teratogeno ed in genere sulla
riproduzione. Tuttavia è buona norma non somministrare il farmaco durante la gravidanza e l’allattamento”.
Arginina – A05BA99
Aminoacido. Disponibile in Italia dal 1960.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana
Studi su animali di laboratorio
■ Naidu (1973): anomalie degli arti nel ratto (15 mg/kg/die intraperitoneali).
Scheda tecnica (esempi): 1) “Nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento il prodotto
va somministrato in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del Medico”2) “Non risultano controindicazioni” in gravidanza.
Citrullina – A05BA99
Brevettato nel 1965.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non risultano controindicazioni” in gravidanza.
Glucometamina – A05BA99
Epatoprotettore, derivato di sintesi della betaina. Disponibile in Italia dal 1976.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non sono state osservate lesioni embrionali nelle ricerche sperimentali su animali.
Tuttavia si sconsiglia l’impiego del preparato all’inizio della gravidanza. Embriotossicità (teratogenesi):
Non hanno causato effetti embrio o fetotossici le seguenti dosi somministrate durante il periodo critico della gravidanza: nella ratta S.D. dosi orali di 750 e 1500 mg/kg/die;nella coniglia N.Z. dosi sottocutanee di 2 ml di soluzione iniettabile/kg/die”.
Glucodiamina – A05BA99
Epatoprotettore. Disponibile in Italia dal 1981.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: come per glucometamina.
Conclusioni classe A05BA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questo gruppo terapeutico nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di
anomalie nel lungo periodo di commercializzazione, l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A06 – Lassativi
I lassativi facilitano il processo di defecazione. I principali meccanismi di azione dei lassativi sono:
■
Ritenzione di liquidi nel colo con aumento della massa fecale e rammollimento delle feci.
■
Riduzione dell’assorbimento di acqua e NaCl.
■
Aumento della motilità intestinale con ridotto assorbimento di sali e acqua in seguito a diminuito
tempo di transito.
159
160
Farmaci e gravidanza
A06AB – Lassativi di contatto
I lassativi da contatto favoriscono l’accumulo di acqua e sali nel colon e stimolano la motilità intestinale.
Bisacodil – A06AB02
Derivato del difenilmetano, scarso assorbimento (5%), è considerato farmaco di scelta da ADEC e dal WGZ.
Olio di ricino – A06AB05
Derivato dal seme della pianta del ricino, lassativo tensioattivo che aumenta la secrezione di acqua
e sali nell’intestino, idratando e ammorbidendo le feci. Gli effetti stimolanti riescono a determinare
contrazioni uterine.
Glucosidi della Senna – A06AB06
Considerato farmaco di scelta da ADEC e dal WGZ.
Cascara – A06AB07
Considerato farmaco di scelta da ADEC e dal WGZ.
A06AC – Lassativi di volume
I lassativi di volume, formanti massa, hanno pochi effetti collaterali e minimi effetti a livello sistemico.
(Ispaghula – A06AC01; Sterculia – A06AC03; Policarbofil – A06AC08).
A06AD – Lassativi osmotici
I lassativi salini (Sali di Magnesio; Fosfato di sodio) sono scarsamente assorbiti (20%). Possono determinare assorbimento di Mg con possibile tossicità.
I lassativi osmotici non vengono assorbiti (Lattulosio – A06AD11; Lattitolo – A06AD12; Macrogol –
A06AD15).
A07 – Antidiarroici, antinfiammatori,
antimicrobici intestinali
A07AA – Antibiotici
Nistatina – A07AA02
Antimicotico, ottenuto dallo Streptomyces noursei. Scarsamente assorbito per os e attraverso cute e mucose integre. Usualmente utilizzato per via vaginale. Brevettata nel 1957.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Culbertson (1974): 25 nati sani esposti (non specificato periodo di esposizione).
■ Wallenburg e Wladimiroff (1976): 49 nati sani esposti (non specificato periodo di esposizione).
■ McNellis et al (1977): 53 esposizioni nel 1° trimestre e 191 nei trimestri successivi; non
aumento di morti fetali o neonatali.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Jick et al (1981), Seattle GHT: Esposti nel 1° trimestre: 225; 5 nati con difetti congeniti.
Controlli: 6837; 80 nati con difetti congeniti. RR=2.0 (IC 95%: 0.8-4.8).
Aselton et al (1985), Seattle GHT: Esposti nel 1° trimestre: 176; 3 nati con difetti congeniti.
Controlli: 6509; 105 nati con difetti congeniti. RR=1.1 (IC 95%: 0.3-3.3).
Rosa (1993), Michigan MSS: 489 esposti nel 1° trimestre; 20 nati con difetti maggiori,
21 attesi: RR=0.9 (IC 95%: 0.6-1.5).
Studi prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 142 esposti nelle prime 16 settimane; 10 nati con difetti
congeniti: ARR=1.5 (IC 95%: 0.7-2.7).
Scheda tecnica: “Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con la nistatina. Non è stato
stabilito se la nistatina possa causare danni al feto quando somministrata durante la gravidanza o se diminuisca la capacità riproduttiva. La nistatina dovrà essere somministrata in gravidanza solo se il potenziale
beneficio per la madre è decisamente superiore al potenziale rischio per il feto”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. È considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS e WGZ. I CDC (1998) raccomandano se necessario l’uso della nistatina per via vaginale in ogni trimestre della gravidanza.
Paromomicina – A07AA06
Antibiotico aminoglicosidico prodotto dallo Streptomyces krestomyceticus, chimicamente simile alla neomicina. Scarsamente assorbita per os ed escreta immutata nelle feci. La potenziale ototossicità di altri aminoglicosidi non è stata riferita per la paromomicina. Brevettata nel 1959.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni cliniche
■ Kreutner et al (1981): 2 nati sani esposti in 13a e in 23a settimana.
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162
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del Medico è risultato inoltre non embriotossico né teratogeno”.
Amfotericina B – A07AA07
Antimicotico. Non è assorbita dal tratto gastrointestinale. Brevettata nel 1956.
Segnalazioni cliniche
■ Curole (1981); Harris (1966); Hadsall e Acquarelli (1973); Peterson et al (1989);
Chotmongkol e Siricharoensang (1991); Pereira et al (1993): 7 nati sani esposti nel
1° trimestre.
■ Cohen (1987): 1 nato con microcefalia e seno pilonidale esposto nel 3° trimestre.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977); CPP: 9 nati esposti nelle prime 16 settimane, tutti sani.
Effetti feto-neonatali: sono riportati numerose esposizioni nel 2° e 3° trimestre di
gravidanza, senza effetti negativi per il neonato (Feldman 1959, Littman 1959, Winn
1959, Philpot e Lo 1972, Aitken e Symonds 1962, Kuo 1962, Mick et al 1972,
Silberfarb et al 1972, McCoy et al 1980, Curole 1981, Smale e Waechter 1970,
Hadsall e Acquarelli 1973, Neiberg et al 1977, Ismail e Lerner 1982, McGregor et al
1986, Cohen 1987, Hager et al 1988, MacDonald e Arguire 1990, Pereira et al 1993,
Thakur et al 1993, Dean et al 1994, Maheshwari et al 1994, Shalev et al 1994,
Gradoni et al 1994, Chen e Wang 1996, Trivedi et al 2002).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre ad amfotericina non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. Anche l’uso
negli altri periodi della gravidanza, non ha evidenziato effetti dannosi per il
neonato. L’amfotericina è l’unico farmaco approvato per il trattamento della
blastomicosi in gravidanza (Chapman et al 2000).
Vancomicina – A07AA09
Antibiotico glicopeptidico. Scarsamente assorbita per via orale. Ha potenziale ototossicità. Brevettata
nel 1962.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Studi su animali di laboratorio
■ Byrd et al (1994): non teratogeno nel ratto (200 mg/kg) e nel coniglio (120 mg/kg).
Effetti feto-neonatali: Non danni uditivi neurosensoriali, né nefrotossicità in seguito ad esposizione nel 2° o 3° trimestre della gravidanza (Reyes et al 1989).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il farmaco va somministrato in caso di effettiva necessità e sotto il controllo del medico”.
Colistina (Polimixina E) – A07AA10
Antibiotico polipeptidico, ottenuto dall’Aerobacillus colistinus. L’assorbimento orale è scarso, un modesto
assorbimento può avvenire in caso di lesioni della mucosa intestinale. Brevettata nel 1966.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Saitoh et al (1981): non teratogeno nel topo (500 mg/kg e.v.).
■ Tsujiani et al (1981): non teratogeno nel coniglio (80 mg/kg).
■ Tsujiani et al (1981): non teratogeno nel ratto (25 mg/kg).
■ Tomizawa e Kamada (1973): non teratogeno nel topo (150 mg/kg) e nel ratto (40 mg/kg).
Scheda tecnica: “In gravidanza il farmaco va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il
diretto controllo del medico”.
Rifaximina – A07AA11
Antibiotico, derivato semisintetico della rifamicina. Ha un assorbimento intestinale scarso, inferiore
all’1%. Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “In caso di gravidanza il prodotto va somministrato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Lo studio tossicologico fetale e neonatale
ha escluso qualsiasi modificazione ed alterazione dell’equilibrio materno-fetale imputabile al
trattamento”.
Bacitracina – A07AA51
Antibiotico ottenuto da filtrati di colture di Bacillus subtilis. Ha un assorbimento intestinale scarso (3%).
Brevettata nel 1949.
163
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 18 nati esposti nelle prime 16 settimane, tutti sani.
Scheda tecnica: “Nelle donne durante la gravidanza il prodotto va usato in casi di effettiva necessità
e sotto diretto controllo del medico”.
Neomicina – A07AA51
Antibiotico, aminoglicoside. Scarso assorbimento per os. Potenzialmente ototossico, ma tale potenzialità
non è stata dimostrata nel feto come è invece avvenuto per altri aminoglicosidi. Brevettata nel 1950.
Studi caso-controllo aspecifici
Czeizel et al (2000), Hungarian CCSSCA: Casi, 22 865 nati con difetti congeniti; controlli,
38 151 nati sani. Esposti: 12 tra i casi e 14 tra i controlli: OR=1.4 (IC 95%: 0.7-3.1).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 30 nati esposti nelle prime 16 settimane, tutti sani.
Scheda tecnica: “Nelle donne durante la gravidanza il prodotto va usato in casi di effettiva necessità
e sotto diretto controllo del medico”.
Conclusioni classe A07AA: Alcuni antibiotici appartenenti a questa classe
terapeutica sono stati ampiamente studiati (nistatina, amfotericina, neomicina), per altri in letteratura non sono disponibili o sono limitati gli studi specifici sull’uso in gravidanza. In caso di avvenuta esposizione un aumento del
rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione, le caratteristiche chimiche della sostanza e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
A07AC – Derivati imidazolici
Miconazolo – A07AC01 – G01AF04 – J02AB01
Antimicotico, derivato imidazolico. L’assorbimento intestinale e quello vaginale sono scarsi. Brevettata
nel 1969.
Studi di coorte senza controlli
■ Culbertson (1974): 33 nati sani esposti per via vaginale. Non specificato periodo di esposizione.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Rutherford (1976): 40 esposizioni per via vaginale. Nessun effetto negativo per madre
o neonato (non specificato periodo di esposizione).
■ Wallenburg e Wladimiroff (1976): 49 nati sani esposti per via vaginale (non specificato
periodo di esposizione).
■ Mc Nellis et al (1977): 43 esposti per via vaginale nel 1° trimestre, e in 248 esposti per
via sistemica nel secondo periodo della gravidanza. Non aumento di incidenza di difetti congeniti.
■ Weisberg (1986): 471 esposizioni in periodi non specificati della gravidanza senza effetti negativi per madre o neonato.
■
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Jick et al (1981), Seattle GHC: Esposti nel 1° trimestre: 360; 1 nati con difetto congenito. Controlli: 6837; 80 nati con difetti congeniti. RR 2.0 (IC 95%: 0.03-1.6).
Rosa (1993), Michigan MSS: 7266 esposti nel 1° trimestre per via vaginale, 304 nati
con difetti maggiori, 273 attesi. RR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.3).
Scheda tecnica: “Il miconazolo non ha effetto embriotossico o teratogeno nell’animale. Occorre tuttavia essere prudenti e somministrare il farmaco durante la gravidanza soltanto in caso di assoluta
necessità e sotto il diretto controllo del medico. Tossicità fetale: assenza di effetti embriotossici o teratogeni nell’animale (per os)”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a miconazolo nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base.
A07AX – Altri antibiotici intestinali
Nifuroxazide – A07AX03
Antisettico intestinale. Derivato nitrofuranico di sintesi. Scarsamente assorbito per os. Brevettata nel 1962.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nonostante la sperimentazione negli animali non abbia evidenziato alcuna proprietà
embriotossica, si sconsiglia l’uso del farmaco nelle donne in stato di gravidanza, Nessun effetto teratogeno è stato osservato per dosi comprese tra 250 e 1000 mg/kg/die nel coniglio e tra 500 e 2000
mg/kg/die nel topo”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di nifuroxazide nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento
del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segna-
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Farmaci e gravidanza
lazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A07B – Adsorbenti intestinali
Carbone – A07BA01
Diosmectide – A07BC05
Caolino – A07BC30
Attapulgite – A07BC54
Conclusioni: Si tratta di sostanze che non hanno assorbimento sistemico. Non
sono disponibili in letteratura studi specifici sul loro uso nella gravidanza
umana. Un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerate le loro caratteristiche chimiche e la mancata segnalazione di anomalie
nel lungo periodo di commercializzazione.
A07DA – Antipropulsivi
Loperamide – A07DA03
Antidiarroico antipropulsivo. Oppioide, derivato sintetico della piperidina. Brevettata nel 1970.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 108 esposti nel 1° trimestre; 6 nati con difetti maggiori, 5 attesi (RR=1.2; IC 95%: 0.4-2.6), di cui 3 con cardiopatia (1 atteso) (RR=3.0;
IC95%: 0.6-8.7).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Einarson et al (2000), studio collaborativo di 5 TIS: 89 esposizioni nel 1° trimestre e
altrettanti controlli. Non aumento di difetti congeniti nei nati.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza, e specialmente nel 1° trimestre, il prodotto deve
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
essere somministrato solo nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico … la loperamide non è risultata né teratogena né mutagena”.
Conclusioni: Gli studi disponbili, seppure limitati, non suggeriscono un’associazione tra loperamide e aumento del rischio riproduttivo di base e non è neppure ipotizzabile considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali
di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A07E – Antinfiammatori intestinali
A07EB – Sostanze antiallergiche
Acido cromoglicico – A07EB01 – R03BC01
Antiasmatico, antiallergico. È poco assorbito dal tratto gastro-intestinale, viene ionizzato a pH fisiologico
per cui non passa attraverso la maggior parte delle membrane biologiche. La frazione assorbita è inferiore all’1% della dose assunta. Viene utilizzato per via inalatoria nella prevenzione dell’attacco di asma, per
tale via il farmaco è poco assorbito e non provoca effetti indesiderati sul feto (Walker et al 1971, Dykes
1974, Wilson 1982). Brevettato nel 1965.
Segnalazioni di casi
■ Hernandez et al (1980), Serembe e D’Elia (1972): 4 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Studi di coorte senza controlli
■ Wilson (1982): 296 esposti per via inalatoria; 4 nati con difetti congeniti (1.35%).
■ Fisons Corporation (1983), riportata da Briggs et al 2002: 185 esposizioni per via inalatoria; 7 nati con difetti congeniti e 3 di origine genetica (3.8%).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 191 esposti nel 1° trimestre; 7 nati con difetti maggiori, 8
attesi. (RR=0.9; IC 95%: 0.4-1.8).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Schatz et al (1997): Coorte in studio 824 nati di madri affette da asma, Coorte di controllo 678 nati da madri non asmatiche; intervista per esposizione a farmaci alle due coorti
prima della 28a settimana di gestazione. Dati analizzati per gruppi di farmaci utilizzati nel
trattamento dell’asma materno e presentati i confronti tra esposti ad uno specifico farma-
167
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Farmaci e gravidanza
co vs non esposti a quel farmaco, ma che potevano essere stati esposti ad un altro antiasmatico. 151 esposti a cromolin per via inalatoria nel 1° trimestre tra cui 9 malformazioni
non specificate vs 1348 non esposti al farmaco tra cui 67 nati con malformazioni (RR=1.2;
IC 95%: 0.6-2.4)
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato in caso di necessità e
sotto il controllo del medico”.
Conclusioni: Gli studi disponibili e lo scarso assorbimento sistemico non suggeriscono la possibilità di un aumento del rischio riproduttivo di base, inoltre: nessuna segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione ed
assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A07EC – Acido aminosalicilico e analoghi
Alcuni salicilati sono utilizzati per i loro effetti locali nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali.
Sulfasalazina – A07EC01
Costituito da una componente sulfamidica (sulfapiridina) e da una molecola di acido 5-aminosalicilico (5-ASA). Nel lume del colon, la sulfasalazina viene scissa in 2 metaboliti principali: sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico. La sulfapiridina presenta una certa tendenza all’accumulo; scompare completamente dal siero dopo 3 giorni dalla sospensione. Il 5-ASA è assorbito in limitate quantità. Il farmaco attraversa la placenta e le
concentrazioni che si riscontrano a livello del cordone ombelicale sono circa la metà di quelle del siero materno. I livelli di 5-ASA sono minimi sia nel siero materno che nel cordone. La sulfapirina, come gli altri sulfamidici, può teoricamente determinare un’aumentata probabilità di kernittero, quando assunta nell’ultima
parte della gravidanza anche se uno studio di Jarnerot et al (1981), afferma che le concentrazioni di Sulfasalazina e Sulfapiridina a livello fetale, non determinano uno spiazzamento significativo della bilirubina dall’albumina e che pertanto la Sulfapiridina può essere assunta in gravidanza fino al parto, senza rischi per il
neonato a termine. Pazienti con deficienza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi vanno tenuti sotto stretta
osservazione per segni di anemia emolitica. Sono stati descritti casi di oligospermia ed infertilità di uomini
trattati con sulfasalazina, effetti reversibili dopo la sospensione del farmaco. Brevettata nel 1946.
Segnalazioni cliniche
■ Craxi e Pagliarello (1980): 1 nato con idrocefalo e labiopalatoschisi bilaterale, esposto per
tutta la gravidanza.
■ Newman e Correy (1983): 1 nato con cardiopatia (coartazione aortica + DIV) e 2 gemelli
nati morti (uno con rene policistico; l’altro con agenesia renale bilaterale, polmoni ipoplastici, piede torto), esposti sin dal concepimento.
169
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Zwi e Becroft (1986): 1 feto di 26 settimane con idrope e anemia aplastica esposto a prednisone e sulfasalazina fino al 2° mese di gravidanza e poi al solo prednisone.
■ Hoo et al (1988) 1 nato macrocefalo con cardiopatia (coartazione aortica + DIV) esposto
per tutta la gravidanza. Un nato da una precedente gravidanza esposta dal 4° mese non
presentava difetti congeniti.
■ Koyama et al (1996): 1 nato, esposto nel 1° trimestre, con oloprosencefalia, LPS, ipotelorismo; nato dopo stimolazione ovarica con gonadotropine.
■ Ishijma et al (1999): 1 nato sano esposto nel 2° trimestre a corticosteroidi, sulfasalazina,
ceftazidim e nutrizione parenterale.
■
Studi di coorte senza controlli
■ Levy et al (1981): 60 gravidanze in 31 donne affette da colite ulcerosa; 7 trattate con sulfasalazina, 5 con steroidi, 2 con azatioprina: tutti nati senza difetti congeniti.
■ Baiocco e Korelitz (1984): 147 gravidanze in donne affette da Crohn e colite ulcerosa; 34
esposte a sulfasalazina da sola o in associazione con steroidi: 2 nati con piede torto.
■ Nielsen et al (1984): 109 gravidanze in 68 donne affette da morbo di Crohn di cui 31 esposte a sulfasalazina (vedi tabella). 76 nati vivi senza difetti congeniti e 1 nato morto con
difetti multipli (non è specificato se esposto oppure no). Non è specificato dosaggio e
periodo di esposizione.
Gravidanze
Aborti
Spontanei
IVG
Nessun farmaco
63
3
9
43
7
1
Sulfasalazina
24
4
4
12
3
1
Corticosteroidi
15
0
6
3
4
2
Sulfasalazina +
corticosteroidi
7
3
0
3
1
0
109
10
19
61
15
4
Totale
Nati a
Nati
termine prematuri
Nati
morti
Studi caso controllo aspecifici
Norgard et al (2001), Hungarian CCSCA: Casi: 22 865 nati con difetti congeniti, controlli: 38 151 nati senza difetti congeniti. Esposti=17 casi vs 26 controlli: (OR=1.2; IC
95%: 0.6-2.1).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Mogadan et al (1980-1981): Coorte di donne affette da morbo di Crohn o colite ulcerosa
Esposte (la maggior parte nel 1° trimestre): 102 a sulfasalazina, nessun difetto congenito;
84 esposte anche a steroidi, 2 difetti congeniti (cardiopatia, palatoschisi e microglossia);
non esposte a farmaci: 245, un solo difetto congenito (spina bifida), Non aumento di
rischio per altri esiti: abortività spontanea, prematurità, basso peso neonatale.
170
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli esterni
■ Nielsen et al (1983): 136 nati da 173 gravidanze in 97 donne affette da colite ulcerosa,
esposti a sulfasalazina, salazosulfadimidina e corticosteroidi. Non aumento di frequenza di
malformazioni, prematurità e iperbilirubinemia neonatale.
Scheda tecnica: “Ricerche cliniche ed effetti collaterali segnalati non hanno mostrato segni di danno
fetale. Questo è comprovato dagli studi condotti sugli animali in cui non è stato dimostrato alcun danno
per il feto”.
Conclusioni: L’associazione tra esposizione nel 1° trimestre di gravidanza e sulfasalazina con alcuni difetti, senza alcuna analogia tra loro, riportati in alcune segnalazioni cliniche non hanno trovato conferma in più ampi studi. La
sostanza viene anche considerata farmaco di scelta da ADEC, FASS e WGZ.
Mesalazina (acido 5-aminosalicilico – 5 ASA) – A07EC02
La somministrazione in compresse gastroresistenti, solubili a pH 7, permette il rilascio del principio attivo nel tratto ileale più distale e nel colon. Viene assorbita in misura modesta a livello del colon ed è eliminata in forma inalterata con le feci, la quota assorbita è rapidamente escreta con le urine. La sostanza attraversa la placenta in quantità minime. Le preparazioni per via rettale rilasciano la mesalazina
nella parte terminale dell’intestino. Presentano un assorbimento sistemico molto scarso, pari a circa il
10% della dose somministrata nei soggetti con forme infiammatorie intestinali in fase attiva.
Brevettato nel 1940.
Segnalazioni cliniche
■ Colombel et al (1994): 1 nato con insufficienza renale (per lesione tubulointerstiziale),
esposto a partire dal 4° mese di gestazione.
Studi di coorte senza controlli
■ Habal et al (1993): 18 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
■ Marteau e Devaux (1994), ditta produttrice: 60 esposizioni in gravidanza. Nessun caso di
nefrotossicità neonatale.
■ Trallori et al (1994): 19 esposizioni per tutta la gravidanza. Non danni per i neonati.
■ Jonville-Bera et al (1994): 11 esposizioni in vari periodi della gravidanza; 9 nati sani, 1 nato
con difetti congeniti non esposto nel 1° trimestre.
■ Bell e Habal (1997): 19 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
■ Marteau et al (1998), ditta produttrice: 126 esposti, 96 nel 1° trimestre, 5 nati (5.2%) con
difetti congeniti (iperossalemia, cataratta, stenosi pilorica in 2 gemelli, lussazione anca).
■ Ludvigsson e Ludvigsson (2002): nell’ambito di uno studio svolto per altri obiettivi vengono riferiti 14 nati esposti a mesalazina e 4 a sulfasalazina senza effetti negativi.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Diav-Citrin et al (1998), TIS Motherisk Program: Coorte in studio, 127 donne esposte nel
1° trimestre, 1 nato con difetti congeniti; Coorte di controllo, 131 donne non esposte,
5 nati con difetti congeniti. (RR per difetti congeniti maggiori = 0.2; IC 95%: 0.0-1.7),
per difetti minori = 1.7; IC 95%: 0.6-4.9).
Norgard et al (2003), PEP Database Noth Jutland: Coorte in studio = 60 donne esposte
nel 1° trimestre o un mese prima, Coorte di controllo = 19 418 gravidanze non esposte. OR per difetti congeniti = 1.9 (IC 95%: 0.7-5.4); per natimortalità = 6.4 (IC 95%:
1.7-24.9); per prematurità = 1.9 (IC 95%: 0.9-3.9); per basso peso neonatale = 1.2 (IC
95%: 0.4-3.3).
Effetti neonatali: La percentuale di esiti normali della gravidanza non è differente tra
donne in terapia con antinfiammatori intestinali (mesalazina o olsalazina o azatioprina) e donne che la avevano interrotta (Tennenbaum et al 1999). L’ipotizzata associazione tra assunzione della sostanza nella seconda parte della gravidanza ed insufficienza renale (Colombel 1994), non è stata confermata (Marteau 1994).
Scheda tecnica: ”In caso di gravidanza accertata o presunta, somministrare solo in caso di effettiva
necessità e sotto stretto controllo del medico. Comunque l’uso dei preparati andrà evitato nelle ultime
settimane di gravidanza”.
Olsalazina – A07EC03
Costituita da due molecole di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) unite da un legame d’azoto. È un composto relativamente inerte. Assorbimento intestinale molto limitato. Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Anche se i risultati di studi condotti nell’animale da esperimento non hanno evidenziato effetti teratogeni o riduzione della fertilità, le conoscenze dell’uso di olsalazina nelle donne in gravidanza o in allattamento è limitato. Pertanto olsalazina non deve essere usato in gravidanza o durante
l’allattamento a meno che il medico non valuti che il potenziale beneficio prevalga sul rischio”.
Balsalazide – A07EC04
È costituita da mesalazina legata, con legame azoico alla molecola-veicolo inerte, 4-aminobenzoil-ßalanina. L’assorbimento sistemico è minimo (<1%), la maggior parte della dose è degradata nel colon
dalle azoreduttasi batteriche, producendo 5-ASA e 4-aminobenzoil-ß-alanina (4-ABA). Disponibile in
Italia dal 2001.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Gli studi condotti negli animali, sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva, non hanno
messo in evidenza alcun effetto negativo di balsalazide. L’esperienza con balsalazide nell’uomo è limitata, pertanto Balzide non deve essere somministrata nelle donne in gravidanza. Balzide non deve essere
somministrata durante l’allattamento, poichè il metabolita attivo mesalazina ha indotto effetti indesiderati nei lattanti”.
Conclusioni classe A07EC: La mesalazina è stata sufficientemente studiata.
Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra 5-ASA e suoi analoghi e
aumento del rischio riproduttivo di base.
A08AA – Farmaci contro
l’obesità ad azione centrale
Sibutramina – A08AA10
Inibisce il “reuptake” di noradrenalina, serotonina e dopamina. Disponibile in Italia dal 2001.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio
Scheda tecnica: “Sibutramina non deve essere usata durante la gravidanza. Non sono stati condotti studi
controllati con il farmaco nelle donne in gravidanza. Studi condotti nel coniglio hanno mostrato effetti
sulla riproduzione a dosaggi tossici per la madre. Non è noto se vi sia un’attinenza di questi risultati con
la specie umana. Sono stati condotti studi di riproduzione nel ratto e nel coniglio. Uno studio condotto
nel coniglio ha dimostrato un’incidenza leggermente superiore di anomalie cardiovascolari fetali nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo, mentre un secondo studio ha dimostrato un’incidenza
inferiore rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, in quest’ultimo studio, a differenza del primo, nel gruppo di trattamento si è avuto un numero leggermente superiore di feti con due anomalie minori (una sottilissima ossificazione tra l’osso mascellare e zigomatico, e minime differenze nella spaziatura delle radici
di alcune piccole arterie dall’arco aortico). Non è noto se vi sia un’attinenza di questi risultati con la specie umana. L’uso della sibutramina nelle donne in gravidanza non è stato sperimentato”.
A08AB – Farmaci contro
l’obesità ad azione periferica
Orlistat – A08AB01
Inibitore delle lipasi gastrointestinali. Ha un assorbimento minimo: 8 ore dopo la somministrazione orale
le concentrazioni plasmatiche non sono misurabili (<5 ng/ml). Disponibile in Italia dal 1999.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Per orlistat non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi
su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale,
parto o sviluppo post-natale. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in
stato di gravidanza”.
Conclusioni classe A08AA e A08AB: Non sono disponibili in letteratura studi
specifici sull’uso della sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta
esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile,
considerato il non assorbimento sistemico della sostanza e l’assenza di azione
teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta
produttrice per la registrazione, non disponibili nelle banche dati).
A09 – Digestivi
A09AA – Enzimi
Pancrelipasi – A09AA02
Enzima digestivo, ricavato da pancreas suino. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “In gravidanza la sicurezza del prodotto 10000 non è dimostrata; pertanto va somministrato solo quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili”.
Pancreatina – A09AA02
Enzima digestivo, ricavato da pancreas suino o bovino. Non è assorbito a livello intestinale, sembra non
passi la placenta. Disponibile in Italia dal 1969.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CCP: 3 nati esposti nelle prime 16 settimane, tutti sani.
Scheda tecnica: come per pancrelipasi.
Tilattasi – A09AA04
Enzima digestivo. Trasforma il lattosio in glucosio e galattosio. Disponibile in Italia dal 1989.
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Farmaci e gravidanza
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: non limitazioni all’uso.
Lisozima – A09AA49
Enzima polipeptidico. Normalmente presente nell’organismo, è uno dei fattori della immunità aspecifica
cellulare ed umorale. Disponibile in Italia dal 1957.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni classe A09AA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di
effetti teratogeni nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta
produttrice per la registrazione, non disponibili nelle banche dati).
A09AB – Preparati a base di sostanze acide
Betaina – A09AB02
Digestivo. Composto ammonico quaternario e come tale attraversa limitatamente la placenta.
Brevettato nel 1928.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “In gravidanza deve essere usato solo sotto diretto controllo del medico, dopo averlo consultato e avere valutato con lui il rapporto rischio/beneficio nel proprio caso”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di betaina nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di effetti teratogeni nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibili nelle banche dati).
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
A10 – Farmaci usati nel diabete
I figli di madri diabetica presentano un aumento di rischio di incidenza di difetti congeniti, 3-5 volte superiore alla popolazione generale (American College Obstetricians Gynecologists 1994, Towner et al 1995).
L’incidenza dei difetti è correlata al controllo glicemico nel 1° trimestre. Non c’è aumento di rischio per i nati da madri con diabete gestazionale non insulino dipendente (Becerra et al 1990). I difetti attribuibili al cattivo controllo glicemico sono: cardiopatie (TGV, DIA, DIV) (2%), sequenza da regressione caudale (0.21%), situs viscerum inversus (0.05-0.1%), doppio uretere (0.05-0.1%), agenesia renale (0.01-0.02%), anencefalia (0.01-0.02%), oloprosencefalia (0.01-0.02%) (Mills 1982, American College Obstetricians Gynecologists 1994).
Effetti feto-neonatali: attribuibili al cattivo controllo glicemico: Mortalità perinatale
4.6% vs 2.4% della popolazione generale, morbidità perinatale 65% (ipoglicemia,
iperbilirubinemia, ipocalcemia e policitemia) (Gabbe et al 1977).
A10A – Insuline e analoghi
Insulina – A10A
Antidiabetico, ormone peptidico pancreatico. Non attraversa la placenta. Rischio per difetti congeniti
maggiori in nati da madri diabetiche insulino dipendenti: RR=7.9 (IC 95%: 1.9-33.5) (Becerra et al
1990), OR=8.7 (IC 95%: 1.8-34.7) (Ramos-Arroyo 1992). L’aumentato rischio è chiaramente attribuibile alla malattia di base e non all’insulina.
Scheda tecnica: “Durante la gravidanza è necessario mantenere un buon controllo delle pazienti in
trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino dipendente. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in gravidanza o la stiano pianificando”.
Conclusioni: L’insulina è il farmaco di scelta per il controllo del diabete in
gravidanza. L’embriopatia diabetica è prevenibile con un adeguato controllo
glicemico (Reece et al 1996; vedi capitolo sulla consulenza preconcezionale).
A10B – Ipoglicemizzanti orali
Gli ipoglicemizzanti orali vengono utilizzati per il trattamento del diabete tipo 2 allorché lo stesso non
sia controllabile da misure dietetiche e da un aumento dell’attività fisica. Controllano la glicemia (in
modo non così adeguato come l’insulina) migliorando l’utilizzazione periferica del glucosio (Biguanidi),
o stimolando la secrezione dell’insulina (Sulfonamidi).
175
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Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casi
■ Harris (1971): 3 nati esposti a ipoglicemizzanti orali non specificati, 1 con piede torto, 2 con
malformazioni multiple non precisate
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Coetzee e Jackson (1984): Coorte in studio: 78 donne trattate nel 1° trimestre con clorpropamide o metformina; 2 nati con difetti congeniti maggiori. Coorte di controllo: 93 donne
con diabete non esposte. Mortalità perinatale (4.0%) più elevata negli esposti ad alte dosi
nel 1° trimestre per inadeguato controllo glicemico nell’ultima parte della gravidanza.
■ Coetzee e Jackson (1985): 691 gravide esposte a metformina o glibenclamide: 423 con diabete gestazionale, 268 con diabete pregravidico; 80 gravide con diabete trattate soltanto
con restrizioni dietetiche. Non aumento di incidenza di difetti congeniti negli esposti a
metformina e glibencamide vs popolazione generale. Mortalità perinatale diabete gestazionale 14/1000, diabete pregravidico 57/1000, diabete non trattato 313/1000.
■ Hellmuth et al (1994): 25 nati sani esposti nel 1° trimestre a ipoglicemizzanti orali per diabete materno tipo 2. Nessun nato con difetti congeniti maggiori, 1 nato con difetto congenito minore.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Botta (1997): 362 donne con diabete ID, 130 donne con diabete non ID. La percentuale di
difetti congeniti nei nati da madri diabetiche non ID trattate con antidiabetici orali era
11.6%, vs 1.4% nei nati da madri diabetiche non ID non trattate (p<0.01).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Piacquadio et al (1991): Coorte in studio: 20 donne con diabete non insulino dipendente
trattate tra 3a-28a settimana con vari ipoglicemizzanti orali (16 sulfaniluree, 1 metformina,
2 fenformina, 1 sconosciuto); coorte di controllo: 40 donne con diabete non insulinodipendente appaiate per età, razza, parità e controllo glicemico. Nella coorte in studio: 16
nati vivi di cui 11 con difetti congeniti maggiori o minori (vedi tabella); nella coorte di controllo: 36 nati vivi con 6 difetti congeniti (RR per difetti congeniti = 4.1; IC 95%:1.8-9.2).
Antidiabetico
Settimana
di esposizione
Sconosciuto
Clorpropamide
Clorpropamide
Clorpropamide
Fenformina
Tolazamide
Gliburide
Clorpropamide
3a
22a
8a
14a
15a
12a
10a
10a
Difetto congenito
Idrocele sn
Microtia, appendici preauricolari
Appendici preauricolari
Arteria ombelicale unica
DIA
Difetto auricolare
Anencefalia
Appendice preauricolare
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Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Clorpropamide
Gliburide
Clorpropamide
■
15a
23a
14a
Anomalie facciali, auricolari e vertebrali, DIV
DIV
Anomalie vertebrali, DIV,
coartazione aortica, appendici preauricolari
Towner et al (1995): 332 nati da diabetiche trattate dal 1° trimestre: 125 con sola dieta,
147 con ipoglicemizzanti orali (principalmente clorpropamide, glibenclamide o glipizide),
60 con insulina. 56 (16.9%) nati con difetti congeniti: 39 (11.7%) con difetti maggiori, 17
(5.1%) con difetti minori.
Trattamento
Dieta (125)
Ipoglicemizzanti os (147)
Insulina (60)
Totale (332)
Difetti maggiori
18 (14.4%)
14 (9.5%)
7 (11.7%)
39 (11.7%)
Difetti minori
6 (4.8%)
9 (6.1%)
2 (3.3%)
17 (5.1%)
Effetti feto-neonatali: non differenza per mortalità neonatale tra esposti a ipoglicemizzanti orali vs esposti a insulina, non casi gravi di ipoglicemia neonatale o ittero
tra gli esposti ad antidiabetici orali (Hellmuth et al 2000). Mortalità perinatale negli
esposti a metformina nel 3° trimestre 11.6% vs 1.3% nei non esposti (p<0.02)
(Hellmuth et al 2000).
A10BA – Biguanidi
Controllano la glicemia migliorando l’utilizzazione periferica del glucosio. Inibiscono la gluconeogenesi
epatica e riducono l’assorbimento intestinale del glucosio.
Metformina – A10BA02
Utilizzata anche nel trattamento dell’ovaio policistico. Brevettata nel 1955.
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Gluek et al (2001, 2002 a, b): 72 donne con ovaio policistico trattate con metformina, 28 per
tutta la gravidanza. 84 feti esposti in fase periconcezionale: 14 aborti spontanei (17%), 63 nati senza difetti congeniti, 7 gravidanze in corso senza difetti congeniti evidenti all’ecografia.
Effetti feto-neonatali: Aumento di preeclampsia in diabetiche trattate con metformina vs diabetiche trattate con sulfanilurea o insulina (10% p<0.02); aumento di
mortalità perinatale negli esposti nel 3° trimestre a metformina vs esposti a sulfaniluree o insulina (p<0.02) (Hellmuth et al 2000); iperbilirubinemia (30%), macrosomia
(18%) (Coetzee e Jackson 1985).
178
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali
non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto
o lo sviluppo postnatale”.
Fenformina – A10BD01
Disponibile in Italia in associazione con glibenclamide o clorpropamide, dal 1962.
Scheda tecnica: “Non va impiegato in caso di gravidanza accertata o presunta”.
A10BB – Sulfonamidi, derivati dell’urea
Controllano la glicemia, stimolando la secrezione insulinica, aumentando i recettori cellulari per l’insulina,
riducendo la resistenza tissutale all’insulina e aumentandone l’affinità recettoriale.
Glibenclamide (Glyburide) – A10BB01
Sulfanilurea di seconda generazione. Strutturalmente simile alla glipizide. Ha uno scarso passaggio
transplacentare per l’elevato legame proteico, è inoltre dotata di breve emivita (Elliot et al 1991).
Brevettata nel 1965.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 37 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 2
attesi: RR=0.5 (IC 95%: 0.0-2.8).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Langer et al (2000): 203 donne con diabete gestazionale trattate con insulina e 201 con
glibenclamide. Stessa percentuale di difetti congeniti maggiori (2%), non differenze per
complicazioni neonatali nei due gruppi.
Langer et al 2000
Difetti congeniti
Macrosomia
Ipoglicemia
Iperbilirubinemia
Complicazioni polmonari
Nati morti
Morti neonatali
Glibenclamide (201)
5 (2%)
14 (7%)
18 (9%)
12 (6%)
16 (8%)
1 (0.5%)
1 (0.5%)
Insulina (203)
4 (2%)
9 (4%)
12 (6%)
8 (4%)
12 (6%)
1 (0.5%)
1 (0.5%)
Effetti feto-neonatali: ipoglicemia in esposti nel 3° trimestre (Coetzee e Jackson 1980).
Scheda tecnica: “È controindicata la somministrazione del farmaco durante la gravidanza”.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Clorpropamide – A10BB02
Sulfanilurea di prima generazione. Brevettata nel 1961.
Segnalazioni di casi
■ Campbell (1963): 1 nato esposto dal 1° trimestre con microcefalia e quadriplegia spastica.
■ Assemany et al (1972): 1 nato esposto con displasia caudale.
■ Soler et al (1976): 3 nati esposti dal 1° trimestre con: anomalie delle mani e delle dita; stenosi ileale, morte; seno preauricolare.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 18 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti congeniti, 1 atteso.
Effetti feto-neonatali: ipoglicemia neonatale (Zucker e Simon 1968, Kemball et al
1970, Harris 1971, Friend 1981, Piacquadio et al 1991), iperbilirubinemia, policitemia,
iperviscosità (Piacquadio et al 1991).
Scheda tecnica: “clorpropamide è controindicato in gravidanza perchè non è stata stabilita con sicurezza la sua innocuità e bisogna considerare seriamente il rischio potenziale del suo impiego in donne
in età fertile”.
Glipizide – A10BB07
Sulfanilurea di seconda generazione. Strutturalmente simile alla glibenclamide. Disponibile in Italia dal
1994.
Effetti feto-neonatali: ipoglicemia neonatale in seguito ad esposizione prepartum
(Shuman 1983).
Scheda tecnica: “Si sconsiglia la somministrazione della glipizide durante la gravidanza il farmaco
somministrato nella coniglia gravida a vari livelli di dose non ha determinato effetti teratogeni sul feto:
alla dose più elevata, corrispondente a circa 70 volte la dose terapeutica media nell’uomo, si è notata
una modesta maggiore frequenza di riassorbimento. Questo reperto è frequente negli animali trattati
con insulina o con antidiabetici orali”.
Gliquidone – A10BB08
Sulfanilurea di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
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Farmaci e gravidanza
Studi su animali di laboratorio
■ Iida et al (1976): non teratogeno nel ratto e coniglio.
Scheda tecnica: “Le sulfaniluree sono controindicate in gravidanza. Il gliquidone si è dimostrato privo
di effetti teratogeni e di attività mutagena (negli animali di laboratorio)”.
Gliclazide – A10BB09
Sulfanilurea di seconda generazione. Brevettata nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kawanishi et al (1981): non teratogeno nel ratto e coniglio.
Scheda tecnica: “Benché gli studi sugli animali non abbiano mostrato un effetto teratogeno del prodotto, in mancanza di sufficienti informazioni sull’uomo, l’uso in gravidanza è controindicato”.
Glimepiride – A10BB12
Sulfanilurea di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1996.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Baeder et al (1993): anoftalmia nel ratto; anomalie scheletriche, della parete addominale e
degli occhi nel coniglio, da attribuire all’ipoglicemia materna.
Scheda tecnica: “è controindicato in gravidanza. In tale evenienza è richiesto il trattamento con insulina. Le pazienti che vogliano programmare una gravidanza devono informarne il proprio medico. Negli
studi di tossicità riproduttiva, si è riscontrata embriotossicità, teratogenicità, ed effetti tossici sullo sviluppo. Tutti gli effetti tossici sullo sviluppo sono probabilmente causati dall’azione farmacodinamica di
dosi estremamente alte e non sono specifiche di questa sostanza. La somministrazione al ratto non
mostra effetti sulla fertilità, sulla gravidanza o sul parto. Malformazioni (es. malformazioni relative
all’apparato visivo, fessure e anomalie ossee) si sono manifestate nel ratto e nel coniglio, e solo nel
coniglio, il numero di aborti e di decessi intrauterini è risultato aumentato”.
Gliciclamide – A10BB49
Sulfanilurea di prima generazione. Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Scheda tecnica: “controindicato in gravidanza. In tale evenienza è richiesto il trattamento con insulina. Le pazienti che vogliano programmare una gravidanza devono informarne il proprio medico. Gli
effetti preclinici osservati (negli animali di laboratorio) si rilevavano ad esposizioni sufficientemente più
elevate di quelle massime nell’uomo, oppure erano conseguenti alla farmacodinamica della molecola
(ipoglicemia). Questa rilevazione è basata su studi di farmacologia convenzionale di sicurezza, tossicità
cronica, genotossicità, carcinogenicità, tossicità riproduttiva. In questi ultimi (comprendenti embriotossicità, teratogenicità e tossicità dello sviluppo), gli effetti avversi rilevati erano considerati come secondari agli effetti ipoglicemici indotti dal farmaco nelle madri e nella prole”.
Glisolamide – A10BB49
Sulfanilurea di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1980.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni classe A10BA e A10BB: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra biguanidi o sulfonamidi e un aumento del rischio riproduttivo di
base. L’incremento di difetti congeniti osservato in alcuni studi va attribuito al
cattivo controllo glicemico del diabete ottenuto con gli ipoglicemizzanti orali.
Gli antidiabetici orali sono controindicati in gravidanza per la loro potenziale
capacità di causare iperinsulinemia o ipoglicemia fetale. In caso di avvenuta
esposizione, non è ipotizzabile un aumento di rischio, specificatamente legato al farmaco, considerati gli studi disponibili per alcune sostanze e l’assenza
di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Recenti studi ipotizzano che la glibeclamide, possa essere considerata una
alternativa all’insulina nel trattamento del diabete gestazionale (Langer 2002).
A10BF – Inibitori dell’alfa-glucosidasi
Acarbosio – A10BF01
Oligosaccaride complesso, inibisce l’azione delle amilasi pancreatiche e delle alfa glucosidasi intestinali.
Ritarda l’assorbimento dei carboidrati. Assorbimento intestinale inferiore al 2% della dose assunta, il 30%
dei metaboliti vengono assorbiti. Disponibile in Italia dal 1994.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 5 esposizioni nel 1° trimestre: 2 aborti spontanei, 3 nati sani.
181
182
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Il prodotto è controindicato durante la gravidanza. Non è stato osservato alcun
effetto dannoso del preparato in corso di gravidanza (nel ratto)”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso dell’acarbosio nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento
del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile considerate le caratteristiche
farmacologiche, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
A10BX – Altri ipoglicemizzanti orali
Repaglinide – A10BX02
Carbamoilmetil derivato dell’acido benzoico. Stimola la secrezione insulinica. Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■
Viertel et al (2000): non teratogeno nel ratto. Esposizioni ad alte dosi e dopo il periodo dell’organogenesi determinano anomalie ossee.
Scheda tecnica: “Non vi sono studi sulla repaglinide durante la gravidanza e l’allattamento. Fino ad
oggi la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni sugli animali da esperimento. La repaglinide deve
essere evitata durante la gravidanza”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
repaglinide nella gravidanza umana per cui l’unica valutazione possibile è basata su studi su animali di laboratorio che non hanno mostrato azione teratogena.
A11 – Vitamine
Le vitamine possono differenziarsi per alcune caratteristiche generali. Le vitamine idrosolubili (vitamina
C, B1, B2, niacina, B6, acido folico, B12) non tendono ad accumularsi nell’organismo e quindi è necessaria una assunzione costante. Le vitamine liposolubili (vitamina A, D, E, K) si depositano nell’organi-
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
smo con possibile tossicità da accumulo. Il consumo per periodi prolungati di quantità maggiori o
minori aumenta rispettivamente il rischio di tossicità o di carenza.
Il fabbisogno vitaminico durante la gravidanza è leggermente superiore al normale fabbisogno della
donna. Preparati multivitaminici vengono prescritti abitudinariamente alle donne in gravidanza. Deficit
o eccesso di particolari vitamine durante la gravidanza possono essere responsabili di difetti congeniti.
Non sono segnalati in letteratura effetti tossici o teratogeni, nella gravidanza umana, legati ad una
eccessiva assunzione di vitamina E, vitamina K, vitamina C, tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3),
piridossina (B6), cianocobalamina (B12).
Retinolo (vitamina A) – A11CA01
Vitamina liposolubile. Ha un’emivita variabile da alcune settimane a mesi. Dal 1969 il contenuto
negli alimenti ed i bisogni giornalieri di vitamina A sono espressi in mg di Retinolo o “Retinolo
Equivalente” (RE), pari a 3.33 UI di vitamina A o a 6 mg di b-carotene o a 10 UI di beta-carotene o
a 12 mg di carotenoidi diversi. Il fabbisogno giornaliero di vitamina A in gravidanza è di 800 µg
Retinolo Equivalenti. Il beta-carotene, provitamina A, è presente in molti vegetali a foglia verde,
carote e carne. Il beta-carotene viene convertito nell’organismo in retinolo. La conversione tende a
diminuire sostanzialmente quando l’introito di beta-carotene aumenta (Morinobu et al 1994a,
1994b), pertanto grandi quantitativi di beta-carotene non possono determinare fattori tossici o teratogeni (Miller 1987).
Segnalazioni di casi
■ Pilotti e Scorta (1965): 1 esposto, dalla 6a alla 10a settimana, a 40 000 UI/die di vitamina
A e a 600 000 UI/die di vitamina D: idronefosi, idrouretere, assenza dell’orifizio uretrale e
diverticolo vescicale.
■ Gal et al (1969): in un nato anencefalo è stato riscontrato un elevato dosaggio di vitamina A nel fegato.
■ Gal et al (1972): 2 nati con malformazioni dell’apparato urinario esposti nel 1° trimestre a
dosi elevate.
■ Bernhardt e Dorsey (1974): 1 nato, esposto a 25 000 UI/die per tutto il 1° trimestre e a
50.000 UI/die per il resto della gravidanza, con idrouretere bilaterale, idronefrosi destra,
duplicazione ureterale sinistra che si apriva in vagina.
■ Mounoud (1975): 1 nato esposto a 10 ml di soluzione oleosa con vitamina A (quantità
imprecisata) affetto da sindrome di Goldenhar.
■ Averback (1976): 1 feto anencefalo di 17 settimane esposto ad alti dosaggi.
■ Stange et al (1978): 1 nato, esposto a 150 000 UI/die dalla 19a alla 40a giornata, con
microcefalia e alterazioni multiple cerebrali, ipoplasia renale e surrenale bilaterale.
■ Greelen (1979): ha raccolto (oltre ai casi di Gal et al 1972, Bernhardt e Dossey 1974), 1
nato con difetto cardiovascolare, 1 con palatoschisi, 1 con difetti craniofacciali ed 1 con
spina bifida, esposti a dosaggi elevati nel 1° trimestre.
■ Von Lennep et al (1985): 1 caso di sirenomelia parziale in seguito a trattamento con vitamina A ad alte dosi.
183
184
Farmaci e gravidanza
Rosa et al (1986): hanno raccolto oltre ai casi sopra citati 18 segnalazioni volontarie di
possibili effetti teratogeni da dosaggi elevati (18 000-150 000 UI/die), 12 con difetti
simili a quelli osservati nella sindrome da retinoidi (microtia, labio-palatoschisi, difetti del
SNC, dismorfismi facciale, difetti dell’apparato cardiovascolare). Le segnalazioni erano
state effettuate dopo l’identificazione della “embriopatia da retinoidi” avvenuta all’inzio
degli anni 80.
■ Lungarotti et al (1987): 1 nato con malformazioni multiple esposto a 2000 UI/die.
■ Evans e Hockey-Dwyer (1991): 1 nato esposto a 25 000 UI/die con duplicazione della lente
e cornea a clessidra.
■ Fonda e Rosenbaum (1992): 1 nato sano da una donna che aveva assunto circa 10 carote al giorno, negli ultimi 2 anni e fino alla 6a settimana dopo l’ultima mestruazione, ed
inoltre fino a 3 mesi prima del concepimento 25 000 UI/die di vitamina A.
■
Studi di coorte senza controlli
■ Zuber et al (1987): 27 nati esposti nel 1° trimestre a dosaggi elevati (25 000-150 000
UI/die); non associazione teratogena.
■ Bonati et al (1995): 7 nati sani esposti a dosaggi medi di 70 000 UI/die (25 000-90 000).
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 175 nati con “malformazioni maggiori”, 283 con “malformazioni minori” e 911 controlli sani. 4 nati esposti nel 1° trimestre con difetti congeniti (1
maggiori e 3 minori), vs 4 esposti a basse dosi non precisate tra i 911 controlli (OR=2.0;
IC 95%: 0.4-9.5).
Martinez-Frias e Salvador (1990), ECEMC: Casi = 11 293 nati con difetti congeniti,
Controlli: 11 193 nati sani. Accertamento esposizione tramite domanda generica di
assunzione a farmaci (può aver introdotto un bias di accertamento tra i casi). 16 casi
(3 anche instabili, 2 piedi torti, 1 appendice preauricolare, 1 angioma capillare della
faccia, 1 clinodattilia, 1 nevo di mezzo centimetro, 1 polidattilia con retrognazia, 2
ipoplasie muscolo depressore angolo-buccale, 1 duplicazione renale con anca instabile, 1 ernia diaframmatica, 1 LS, 1 craniotabe con epulide gengivale) e 14 controlli
erano stati esposti a >10 000 U.I./die di vitamina A (OR=1.1; IC 95%: 0.5–2.5).
Analisi per dosaggi superiori a 40 000 U.I/die (OR=2.7; IC 95%: 0.8-11.7).
■ Khoury et al (1996): Casi = 4918 con varie malformazioni congenite; controlli sani =
3029. Esposizione accertata con domanda specifica su assunzione di vitamine, senza
indicazioni sul dosaggio. (OR per esposizione a preparati multivitaminici e vitamina A ipotizzato dosaggio elevato- = 0.60; IC 95%: 0.28-1.29) per tutti i difetti, (OR di difetti
possibilmente originati da difetto di migrazione delle cellule della cresta neurale = 0.69;
IC 95%: 0.24-1.91)
Czeizel (1998), Hungarian CCSCA: Casi: 20 830 nati con difetti congeniti, Controlli:
35 727 nati sani. Esposti a dosaggi di vitamina A <10 000 UI/die 1642 tra i casi vs
3399 tra i controlli esposti. (OR=0.8; IC 95%: 0.8-0.9).
185
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Studi caso-controllo specifici
■
Parkinson e Tan (1982): Casi: 12 nati con DTN, Controlli: 94 neonati sani. Concentrazione di
vitamina A più elevata nel liquido amniotico nei nati con DTN vs i controlli.
■
Werler et al (1990): Casi: 2658 nati con malformazioni simili a quelle indotte dall’isotretinoina (craniofacciali e cardiache), Controlli: 2609 nati con altri difetti congeniti. Non
è noto il quantitativo di vitamina A assunto. (OR per esposizione a vitamina A nel 1°
mese lunare = 2.5; IC 95%: 1.0-6.2), nel 2° mese lunare (OR=2.3; IC 95%: 0.9-5.8), nel
3° mese lunare (OR=1.6; IC 95%: 0.6-4.5).
■
Shaw et al (1996): due studi specifici, uno su labiopalatoschisi (925 casi e 871 controlli sani) l’altro su cardiopatie congenite (254 casi e 561 controlli sani). Accertamento esposizione con domanda specifica su assunzione di vitamine, dosaggio non rilevato. (OR per presunte esposizioni a >10 000 UI di vitamina A rispettivamente di 0.6; IC 95%: 0.2-1.5) e 0 (IC
95%: 0-2.2).
■
Mills et al (1997): Casi: 548 nati con DTN, Controlli-A: 387 nati con altri difetti congeniti, Controlli-B: 573 sani. Nessuna differenza nell’esposizione a dosaggi di 8000-25 000
UI tra i tre gruppi.
Difetti cresta
neurale OR (IC 95%)
Difetti congeniti
in totale OR (IC 95%)
>8000 UI/die vs
esposti a <5000 UI/die
(supplementazione e dieta)
0.8
(0.2-2.6)
0.8
(0.4-1.5)
>10 000 UI/die vs
esposti a <5000 UI/die
(supplementazione e dieta)
0.7
(0.3-2.0)
1.1
(0.2-5.0)
Esposizione
vitamina A
■
Botto et al (2001): Casi = 126 nati con difetti cardiovascolari isolati, controlli = 679 nati
sani. (OR per uno dei difetti di settazione tronco canale (per trasposizione grossi vasi)
per esposizione >10 000 UI/die vs esposti a <10 000 UI/die = 9.2; IC 95%: 4.0-21.2),
basato su 7 casi esposti.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■
Rothman et al (1995): Coorte in studio = 24 559 donne arruolate a 15-20 settimane di
gestazione ed intervistate per vari fattori tra cui dieta e assunzione di farmaci comprese vitamine. Coorte analizzata = 22 748 donne (92.6%) con intervista e follow-up dell’esito di gravidanza completo. Accertamento delle malformazioni su cartelle cliniche
(75%) e da intervista materna (25%).
186
Farmaci e gravidanza
Vitamina
A/die
Totale nati
Difetti cresta
neurale (%)
Altri difetti
Totale
0-5000 UI
6410
33 (0.51)
53 (0.8)
86 (1.3)
12 688
59 (0.47)
137 (1.1)
196 (1.5)
10 001-15 000
3150
20 (0.63)
22 (0.7)
42 (1.3)
>15 000
500
9 (1.80)
6 (1.2)
15 (3.0)
22 748
121
218
339
5001-10 000
Totale
Analisi effettuata per quantità vitamina A assunta con la dieta e supplementazione. I
ricercatori, utilizzando un particolare modello di regressione, hanno osservato un incremento dell’incidenza dei difetti congeniti in totale e in particolare di quelli almeno in
parte derivati dalla cresta neurale (difetti cranio-facciali eccetto difetti del tubo neurale; difetti del timo; difetti cardiaci) all’aumentare della quantità di vitamina A assunta.
Tra i nati esposti a più di 15 000 UI di vitamina A il RR per difetti della cresta neurale in
confronto ai nati esposti a meno di 5000 UI era=3.5 (IC 1.7-7.3).
Mastroiacovo et al (1999), ENTIS: Coorte in studio: 311 nati esposti nelle prime 9
settimane a dosi medie di 50.000 IU/die (range tra 10 000-300 000 IU/die). 3 nati
con difetti congeniti (stenosi polmonare, stenosi anale con fistola, ernia inguinale). Non difetti congeniti nei 120 nati esposti a più di 50 000 IU/die. Non differenze significative per malformazioni e vari esiti sfavorevoli della gravidanza nel
confronto con un gruppo esposto dopo il 1° trimestre ad alti dosaggi di vitamina
A (RR=0.28; IC 95%: 0.1-1.2) ed uno esposto ad agenti non teratogeni (RR=0.5;
IC 95%: 0.1-1.8).
Scheda tecnica: “Dosi molto elevate di vitamina A negli animali sono teratogene e sono state associate in casi isolati a malformazioni nell’uomo. Quantitativi giornalieri di vitamina A più elevati di 10.000 UI
vanno evitati in gravidanza (specie nei primi mesi) e si deve consultare il medico per i consigli circa la quantità di vitamina A assumibile attraverso le diverse fonti”.
Conclusioni: Gli studi disponibili non forniscono una chiara risposta al quesito
se alte dosi di vitamina A siano teratogene o no. Alcuni studi ne suggeriscono la
possibilità ma non sono concordanti con altri. I case report nel loro insieme non
identificano un chiaro pattern malformativo, l’eccesso di casi con difetti simili
all’embriopatia da retinoidi, è ben spiegata dal bias di riferimento. Gli studi caso
– controllo anche se di valore limitato per vari problemi (definizioni del dosaggio, definizione di caso, dimensione del campione, opportunità di esposizione a
dosaggi realmente elevati) non suggeriscono un effetto teratogeno della vitamina A, almeno per dosaggi intorno a 10 000 UI. Lo studi di coorte di Rothman et al
(1995) presenta vari problemi di accertamento, definizione ed analisi (vedi Mil-
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
ler et al 1998 per una revisione completa) e non è confermato dallo studio di Mastroiacovo et al (1999) che appare lo studio più robusto sull’argomento.
Di particolare interesse risultano gli studi sperimentali: a) sui livelli di acidi retinoidi e di 13-cis-tretinoina ottenuti dopo somministrazione di di 10 000 e
30 000 UI/die di vitamina A, che non mostrano incrementi a livelli teratogeni
della concentrazione plasmatica di acidi retinodi; b) su modelli animali tra cui
primati non umani per l’identificazione della soglia minima di sicurezza (NOAEL)
di non effetto teratogeno. Tali studi indicano un equivalente per l’uomo tra
30 000 e 40 000 UI/die (Miller et al 1998).
In conclusione: a) l’effetto teratogeno da ipervitaminosi A non si può escludere;
b) se esiste è di modeste dimensioni e molto specifico; c) se esiste non è biologicamente plausibile sotto le 30 000 UI/die di vitamina A. Nella pratica poiché i
dosaggi elevati di vitamina A nelle popolazioni dei paesi sviluppati non hanno alcun valore terapeutico o preventivo è opportuno che le donne in età fertile e le
gestanti non assumano dosi superiori a quella raccomandate, massimo 8000 U.I.
pro die. In caso di assunzione di megadosi, soprattutto oltre 30 000 UI/die non
si può escludere un modesto aumento del rischio riproduttivo, senza comunque la
possibilità a tutt’oggi di quantificarlo e qualificarlo con precisione. Può essere utile l’esecuzione di ecografie in centri di eccellenza.
Vitamina D e analoghi – A11CC
(Colecalciferolo, Ergocalciferolo, Diidrotachisterolo, Alfacalcidolo, Calcitriolo, Colecalciferolo,
Calcifediolo)
Vitamina liposolubile. Fabbisogno in gravidanza 10 mg di calciferolo (400 UI di vitamina D).
Segnalazioni di casi
■ Pilotti e Scorta (1965): 1 esposto, dalla 6a alla 10a settimana, a 40 000 UI/die di vitamina A e a 600 000 UI/die di vitamina D: idronefosi, idrouretere, assenza dell’orifizio uretrale e diverticolo vescicale.
■ Sadeghi-Nejad et al (1980), Marx et al (1980), Salle et al (1981), Greer et al (1984),
Hoper et al (1994): 5 nati sani esposti ad elevati dosaggi di calcitriolo per ipoparatiroidismo materno.
■ Callies et al (1998): 2 nati sani esposti a calcitriolo per ipoparatiroidismo materno. Inoltre
10 casi riferiti dalla ditta produttrice: 2 esposti con difetti congeniti (chiusura precoce
della fontanella frontale; nato morto con malformazioni multiple).
Studi di coorte senza controlli
■ Goodenday e Gordon (1971): 27 nati sani esposti a più di 200 volte la dose giornaliera
consigliata di vitamina D.
187
188
Farmaci e gravidanza
Schede tecniche: (ergocalciferolo – vit D2): non reperibile.
(diidrotachisterolo): “Non esiste evidenza di alcun rischio di teratogenità legata all’uso di diidrotachisterolo. Il passaggio del principio attivo attraverso la barriera placentare e nel latte non è stato studiato ma si presume sia sovrapponibile a quello dei metaboliti della vitamina D. il livello sierico del calcio
deve essere rigorosamente controllato in caso di somministrazione del prodotto durante la gravidanza.
Il farmaco non va sospesoe, se necessario, il dosaggio deve essere adattato alle singole esigenze”.
(alfacalcidiolo – vitamina D3): “il prodotto non va somministrato in gravidanza”.
(calcitriolo): “Non sono stati determinati criteri di sicurezza per il calcitriolo durante la gravidanza. Non
sono stati effettuati studi controllati su soggetti umani circa l’effetto del calcitriolo sullo sviluppo fetale nel corso della gravidanza. Studi di tossicologia della riproduzione su animali non hanno fornito risultati definitivi, tuttavia, con dosi giornaliere di calcitriolo di 0,3 mcg/kg, sono stati segnalati aumenti dei
livelli di assorbimento/anormalità fetale, tossicità materna e mortalità neonatale nei conigli. Per tale
ragione il calcitriolo deve essere somministrato durante la gravidanza solamente se i potenziali benefici superano il possibile rischio per il feto. Adottare le normali precauzioni d’uso nella prescrizione di
farmaci a donne in età fertile”.
(calcifediolo): “Durante la gravidanza non prescrivere dosi elevate”.
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra vitamina D,
suoi analoghi e aumento del rischio riproduttivo di base. In caso di avvenuta
esposizione un aumento del rischio non è ipotizzabile considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione. È stato
ipotizzato, ma poi non confermato (Taussig 1966, Anita et al 1967, Friedman
e Mills 1969, Rowe e Cooke 1969), che dosaggi elevati di vitamina D siano
responsabili della sindrome Sindrome di Williams che oggi sappiamo essere
dovuta a delezione 7p11.23. Eventualmente oggi dovrebbero essere ristudiati
i casi con fenotipo Williams ma senza delezione.
Tiamina (vitamina B1) – A11DA
Piridossina (vitamina B6) – A11HA02
Cianocobalamina (vitamina B12) – B03BA01
Schede tecniche: (tiamina - vitamina B1): “Non vi sono slimitazioni all’uso del prodotto in gravidanza
e durante l’allattamento”.
(piridossina - vitamina B6): “I prodotti antiemetici in genere devono essere somministrati in gravidanza
tudi sulla repaglinide durante la gravidanza e l’allattamento. Fino ad oggi la repaglinide non ha
mostrato effetti teratogeni sugli animali da esperimento. La repaglinide deve essere evitata durante la
gravidanza”.
Gruppo A – Apparato gastrointestinale e metabolismo
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra vitamine del
gruppo B e aumento del rischio riproduttivo di base e non è neppure ipotizzabile considerato la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e il risultato degli studi sugli animali di laboratorio che non
hanno mostrato azione teratogena.
Acido ascorbico (vitamina C) – A11GA01
Vitamina idrosolubile.
Segnalazione di casi
■ Cochrane (1965): 2 nati con scorbuto esposti a più di 6 volte la dose giornaliera consigliata di vitamina C.
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 175 nati con difetti maggiori, 283 con difetti minori tra cui 10
esposti vs 23 su 911 controlli OR=0.9; IC 95%: 0.4-1.9. Non aumento di consumo di
vitamina C rispetto al gruppo di controllo.
Scheda tecnica: Schede tecniche: 1) “Chiedere il consiglio del medico”; 2) “ Anche si gli studi teratologici condotti con il prodotto sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, tuttavia, come per gli altri farmaci, la sua somministrazione nel corso dei primi tre mesi di gravidanza va
effettuata solo in caso di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra vitamina C
e aumento del rischio riproduttivo di base e non è neppure ipotizzabile considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione.
A14 – Anabolizzanti sistemici
Nandrolone – A14AB01
Derivato dell’estrene. Per via i.m. è assorbito lentamente, si libera in modo lento e costante; nell’uomo l’effetto terapeutico si mantiene per almeno 3 settimane. Brevettato nel 1955.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
189
190
Farmaci e gravidanza
Studi su animali di laboratorio
■
Kawashima et al (1977): nessuna modificazione a livello del setto uterovaginale nei
feti femmina di ratto fino a 10 mg per os.
Scheda tecnica: “L’uso in gravidanza è controindicato. Non sono stati inoltre rilevati effetti teratogeni nel ratto in seguito a somministrazione, dal 10° al 20° giorno della gravidanza, di 0,5 mg/kg/die di
nandrolone decanoato”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. Esiste in teoria la possibilità di un aumento
del rischio di mascolinizzazione dei genitali esterni dei feti femmina per gli
effetti virilizzanti del farmaco, anche se gli studi sperimentali sugli animali di
laboratorio non hanno mostrato questa azione.
A16 – Altri farmaci dell’apparato
gastrointestinale e del metabolismo
Imiglucerasi – A16AB02
Enzima. Utilizzato nella terapia sostitutiva nella malattia di Gaucher. Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Sherer et al (2002): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza a imiglucerasi, aspirina,
eparina a basso peso molecolare, prednisone.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. Un aumento del rischio riproduttivo di base
non è ipotizzabile, considerate le caratteristiche chimiche della sostanza.
B – SANGUE
ED ORGANI EMOPOIETICI
B01A – Antitrombotici
B01AA – Antagonisti della vitamina K
Warfarina – B01AA03
Anticoagulante, cumarinico. Inibisce la sintesi dei fattori vitamina K dipendenti. Brevettato nel 1947.
Revisioni sistematiche
■ Chan et al (2000): 28 studi di coorte di varie dimensioni (Palacios-Macedo et al 1969, Ibarra-Perez et al 1972, Casanegra et al 1975, Ibarra-Perez et al 1976, Limet e Grondin 1977,
Lutz et al 1978, Chen et al 1982, O’Neil et al 1982, Larrea et al 1983, Wang et al 1983, Guidozzi 1984, Javares et al 1984, Salazar et al 1984, Matorras et al 1985, Ben Ismail et al
1986, Iturbe-Alessio et al 1986, Lee et al 1986, Pajszczyk-Kieszkiewicz et al 1986, Vitali et
al 1986, Pavankumar et al 1988, Sareli et al 1989, Ayhan et al 1991, Cotrufo et al 1991,
Born et al 1992, Caruso et al 1994, Lee et al 1994, Lecuru et al 1996, Salazar et al 1996).
Percentuale di abortività spontanea in esposti ad anticoagulanti orali = 24.7% (IC 18.529.6), difetti congeniti in esposti per tutta la gravidanza = 6.4 % (IC 4.6-8.9), morte fetale
= 33.6% (IC 25.4-40.1). 41 nati con difetti congeniti, 29 con segni della embriopatia warfarinica, 4 con difetti del sistema nervoso centrale, 4 con schisi facciali, 4 con difetti vari (rene unico + anomalia dita; ipoplasia ventricolo sn; leucoma corneale; polidattilia mani bilaterale). Analizzando solo gli studi prospettici: percentuale di abortività spontanea in esposti ad anticoagulanti orali = 21.1% (IC 16.3-26.8), difetti congeniti in esposti per tutta la
gravidanza = 10.2% (IC 5.9-16.8), morte fetale = 29.7% (IC 14.4-39.7).
Incidenza e esiti principali in gravidanze esposte ad anticoagulanti (più comunemente warfarina) (% e IC 95%)
Trattamento trimestre
Aborto spontaneo
Difetti congeniti
Morti fetali
Anticoagulanti
1°-2°-3°
169/792
(24.7%, 18.5-29.6)
35/549
(6.4%, 4.6-8.9)
266/792
(33.6%, 25.4-40.1)
Eparina 1°
anticoagulanti 2°-3°
57/230
(24.8%, 13.6-41.8)
6/174
(3.4%, 1.4-7.7)
61/230
(26.5%, 16.7-42.5)
Eparina 1°-2°-3°
5/21
(23.8%, 9.2-47.4)
0/17
(0.0-19.5)
9/21
(42.9%, 22.7-65.5)
Nessun trattamento
anticoagulante
10/102
(9.8%, 5.1-17.7)
3/92
(3.3%, 0.9-9.9)
20/102
(19.6%, 12.7-28.9)
Totale studi
192
Farmaci e gravidanza
Studi prospettici
Anticoagulanti
1°-2°-3°
52/247
(21.1%, 16.3-26.8)
Eparina 1°,
anticoagulanti 2°-3°
38/182
(20.9%, 11.8-35.9)
14/137
73/246
(10.2%, 5.9-16.8) (29.7%, 14.4-39.7)
4/141
(2.8%, 0.9-7.5)
41/182
(22.5%, 13.6-38.1)
Revisioni di casistica e di studi di coorte di scarsa numerosità
■ Hall (1976 a, b), Pauli e Hall (1979) e Hall et al (1980): revisione narrativa di 418 osservazioni pubblicate dal 1945 al 1979 o segnalate personalmente agli autori, che per prima ha definito le caratteristiche dell’esposizione ai cumarinici. Tutti i 24 pazienti con embriopatia warfarinica erano stati esposti tra la 6a e la 9a settimana di gestazione.
Totale esposizioni
Aborti spontanei
Totale nati vivi
Nati senza problemi
Nati con emorragie
Embriopatia warfarinica
Embriopatia warfarinica + effetti SNC
418
36
350
293
7
11
5
Difetti del SNC
Prematuri normali
Prematuri morti
Prematuri con emorragia
Altri problemi neonatali
Nati morti
6
8
4
4
12
32
Kleinebrecht (1982): ulteriore revisione che integra e non modifica sostanzialmente i risultati di Hall (1980), con 471 esposizioni a cumarinici.
■ Schardein (2000): revisione narrativa di 73 casi di embriopatia da cumarinici per definire il
quadro clinico (vedi conclusioni).
■
Segnalazioni di casi (altri difetti)
■ Sono disponibili in letteratura oltre a numerose segnalazioni di embriopatie warfariniche,
anche un’ampia varietà di segnalazioni di difetti per esposizioni nel 2° e 3° trimestre: asplenia, cardiopatia (Brambel et al 1951), anencefalia, spina bifida, assenza delle clavicole, cardiopatia (Brambel et al 1951), cardiopatia (Aaro e Juergens 1971), malformazioni multiple
non specificate (Oakley e Doherty 1976),asplenia, cardiopatia, malrotazione intestinale,
ipoplasia dita e unghie (Cox et al 1977), malformazioni oculari (Baillie et al 1980), anomalie renali e digitali (Hall et al 1980), rene singolo, difetti dei piedi (Lutz et al 1980), malformazioni cardiovascolari e polmonari (Dean et al 1981), difetti oculari, scoliosi (Hill e
Tennyson 1984), ernia diaframmatica (O’Donnell et al 1985), opacità corneale e microftalmia, epilessia, scoliosi congenita, piede equinovaro (Kaplan 1985), micrognatia, microglossia, ipoplasia dita e unghie (Ruthnum e Tolmie 1987), tetralogia di Fallot (Balde et al 1988),
macrofallo, ipoplasia mandibolare, piede torto, agenesia e ipoplasia renale (Hall 1989),
ernia diaframmatica e ipoplasia polmonare (Normann e Stray-Pedersen 1989), schizencefalia (Pati e Helmbrecht 1994), che comunque non modificano le conoscenze acquisite
nelle revisioni riferite sopra.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Sono disponibili in letteratura anche numerose, circa 200, segnalazioni di nati sani esposti
(Holzgreve et al 1976, Ibarra-Perez et al 1976, Russo et al 1979, Solomon e Brent 1980,
Kort e Cassel 1981, Dean et al 1981, Chen et al 1982, Chong et al 1984, Salazar et al 1984,
Hill e Tennyson 1984, Cotrufo et al 1991).
■ Moe (1982): 5 gravidanze esposte all’inizio e a metà del 2° trimestre. Nessuna embriopatia.
■
Studi coorte retrospettivi senza controlli (non inclusi nella revisione sistematica di
Chan et al 2000)
■ Kort e Cassel (1981): 41 esposizioni a warfarina (28 sin dal 1° trimestre) fino alla 36a-38a
settimana, poi sostituita con eparina. 3 nati su 36 (8.3%) con difetti congeniti (labiopalatoschisi, meningomielocele, lussazione dell’anca bilaterale). Mortalità fetale 12.5%.
■ Chong et al (1984): 22 bambini esposti in gravidanza controllati all’età media 4 anni: sviluppo psicofisico normale.
■ Wong et al (1993): 29 nati esposti a warfarina. 11 nati sani, 12 embriopatie warfariniche,
1 emorragia intraventricolare.
Scheda tecnica: “il farmaco è controindicato in gravidanza. In donne esposte a warfarin durante il 1° trimestre della gravidanza sono state riportate embriopatie caratterizzate da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite (crondrodisplasia puntata). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale fra cui displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesia del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker e atrofia cerebellare della linea mediana. È stata osservata displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia ottica e anormalità dell’occhio. L’esposizione al warfarin durante il
secondo e il terzo trimestre è stata associata a ritardo mentale, cecità, e altre anomalie del sistema nervoso
centrale. Anche se raramente, con esposizione in utero al warfarin sono state riportate anomalie delle vie
urinarie come monorene, asplenia, anencefalia, spina bifida, paralisi dei nervi cranici, idrocefalo, difetti
cardiaci e malattie cardiache congenite, polidattilia, deformità delle dita dei piedi, ernia diaframmatica,
leucoma della cornea, palatoschisi, cheiloschisi, schizoencefalie, microencefalia. È noto che possono verificarsi aborto spontaneo e mortalità fetale, inoltre un più alto rischio di mortalità fetale è associato con l’uso di warfarin. Sono stati anche riportati neonati sottopeso e ritardi nella crescita. Se una paziente inizia una gravidanza mentre sta prendendo questo farmaco, deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto e, alla luce di questi rischi, può essere considerata la possibilità di un’interruzione di gravidanza”.
Acenocumarolo – B01AA07
Antitrombotico, antagonista della vitamina K, derivato cumarinico. Si tratta di un derivato della cumarina e come tale interferisce con la sintesi epatica dei fattori di coagulazione vitamina K-dipendenti.
Brevettato nel 1950.
Segnalazioni di casi
■ Casanegra et al (1975): 1 nato esposto con polidattilia.
■ Bony et al (2002): 1 nato esposto con embriopatia warfarinica.
193
194
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte senza controlli
■ Olwin e Koppel (1969): 16 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Studi di coorte retrospettivi con controlli esterni
■ Wesseling et al (2001): bambini di 7-15 anni: 306 esposti a cumarinici (acenocumarolo e
fenprocumone), 267 controlli. OR per disfunzioni minori neurologiche (QI <80) in seguito
a esposizione a cumarinici = 1.9 (IC 95%: 1.1-3.4), per esposizione nel 2° o 3° trimestre
OR=2.1 (IC 95%: 1.2-3.8).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Larrea et al (1983): 47 esposizioni, 102.126 controlli. Abortività spontanea 23.4% nei casi
vs 15% nei controlli; prematurità 22.2% vs 4.3% nei controlli. Su 36 nati esposti 2 (5.5 %)
con condrodisplasia puntata, 1 anche con ritardo mentale.
■ Salazar et al (1984): 68 gravidanze esposte a acenocumarolo nel 1° trimestre (poi sostituita con eparina); 128 trattate dalla 38a settimana. Embriopatia warfarinica nel 7.9% dei nati
del secondo gruppo.
■ Iturbe-Alessio et al (1986): 72 esposizioni: 23 nelle settimane 0a-6a e 13a-38a, 12 nelle settimane 0a-7a e 12a-38a, 37 nelle settimane 0a-38a. 54 nati di cui 10 (5.5%) con elementi
dell’embriopatia warfarinica.
Scheda tecnica: “Il farmaco non deve essere impiegato durante la gravidanza e nelle donne che allattano. Nelle donne in età fertile sono necessarie misure contraccettive durante il trattamento”.
Conclusioni classe B01AA: È ormai stabilito che esistono due tipi ben distinti di difetti associati all’uso di cumarinici in gravidanza, in rapporto al periodo
di esposizione. La caratteristica embriopatia warfarinica o più correttamente
cumarinica, si verifica in seguito ad esposizione precoce nel 1° trimestre. La
morte fetale e gli altri difetti, specialmente quelli a carico del sistema nervoso
centrale, intervengono in seguito ad un’esposizione più tardiva, di solito verso
il secondo e terzo trimestre. L’embriopatia warfarinica è caratterizzata principalmente da:
a. difetto di ossificazione delle ossa nasali, che va da una sella nasale meno
pronunciata fino all’aplasia completa, con il naso infossato sul volto;
b. displasia epifisaria, soprattutto a carico della porzione lombo-sacrale dello scheletro assiale, del femore e del calcagno;
c. idrocefalia, microcefalia, anomalia di Dandy-Walker, displasie della linea mediana dorsale (agenesia del corpo calloso, atrofia cerebrale e cerebellare), displasie della linea mediana ventrale (atrofia ottica) o soltanto ritardo mentale.
Le manifestazioni scheletriche sembrano essere costanti in tutti i casi descritti
ed associate ad una esposizione prenatale tra la 6a e la 9a settimana. Le manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale, presenti in circa la metà dei casi
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
descritti in letteratura, sembrano essere associate ad una esposizione per tutto il
periodo della gravidanza, specialmente nel secondo e terzo trimestre. Il meccanismo con cui queste alterazioni si determinano è molto probabilmente di tipo emorragico (Warkany e Bofinger 1975).
Altre manifestazioni della sindrome cumarinica sono:
a. peso neonatale inferiore al decimo percentile (40%);
b. difetti a carico dell’occhio (23%);
c. ipoplasia rizomelica delle estremità o ipoplasia delle dita (50%).
Il rischio teratogeno attualmente attribuibile alla Warfarina è 5-10% (Chan et al
2000: 6.4-10.2%). I protocolli universalmente accettati di Harrison e Roschke
(1975) e di Bonnar (1977) propongono di utilizzare l’Eparina fino alla 12a settimana (anche se tale pratica presenta elevati rischi di abortività), epoca dalla
quale è possibile reintrodurre la warfarina fino alla 36a settimana o fino a 2-3 settimane prima della data presunta del parto (Maternal Neonatal Haemostasis
Working Party of the Haemostasis Thrombosis Task 1993).
B01AB – Eparinici
L’eparina standard è una miscela di molecole a vario peso molecolare (circa 16.000 daltons) che non attraversano la placenta, se non in minima parte. Anche le eparine a basso peso molecolare non attraversano
la placenta, perché il loro peso si aggira tra i 4200-4500 daltons.
Revisioni sistematiche
■ Ensom e Stephenson (1999): analizzati 40 studi di qualità variabile in cui era stato utilizzato il trattamento con eparina soprattutto per tromboprofilassi in gravidanza per un totale
di 728 gravidanze tra cui 340 (47%) esposte a dalteparina, 192 (26%) a enoxaparina, 108
(15%) a certoparina, 54 (7%) a nadroparina, 30 (4%) ad altre eparine a basso peso, 6
(<1%) ad eparine non specificate. La revisione evidenzia che il trattamento con eparina o
derivati è efficace per la madre ed innocuo per feto e neonato.
Eparina – B01AB01
Non attraversa la placenta Disponibile in Italia dal 1951. Trattamenti prolungati con eparina a dosaggi
superiori a 20 000 U/die per più di 4 mesi possono determinare osteoporosi materna.
Scheda tecnica: “il farmaco non oltrepassa la barriera placentare. deve essere usato con cautela
durante la gravidanza, specialmente nell’ultimo trimestre e nell’immediato periodo post-partum”.
Dalteparina – B01AB04
Eparina a basso peso molecolare (3000-8000 daltons). Non attraversa la placenta (Melissari et al 1992;
Wahlberg et al 1994). Disponibile dal 1989.
195
196
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “L’uso del prodotto non ha manifestato effetti che potessero influire sul normale
decorso della gravidanza o danneggiare il nascituro o il neonato. Il flacone da 100.000 UI/4 ml contiene alcol benzilico. Poiché l’alcol benzilico è potenzialmente embriotossico e può superare la barriera
placentare, è bene non utilizzare tale presentazione in donne in gravidanza”.
Enoxaparina – B01AB05
Eparina a basso peso molecolare (4500 daltons). Non attraversa la placenta (Dimitrakakis et al 2000).
Disponibile dal 1985.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Lepercq (2001): 693 nati esposti, 17 con difetti maggiori (2.5%) e 10 emorragie neonatali gravi (1.4%).
Scheda tecnica: “Gli studi condotti nell’animale non hanno dimostrato proprietà embriotossiche o
teratogene. Dagli studi condotti è emerso che l’enoxaparina non attraversa la barriera feto-placentare
sia nell’animale che nella donna al secondo trimestre di gravidanza. Per prudenza e per mancanza di
esperienza è sconsigliato somministrare il farmaco nel 1° trimestre di gravidanza. Se si prevede il ricorso ad anestesia peridurale, è consigliabile sospendere il trattamento con eparina”.
Nadroparina – B01AB06
Eparina a basso peso molecolare (4300 daltons). Non sembra attraversi la placenta. Disponibile in Italia
dal 1995.
Scheda tecnica: “gli studi nell’animale non hanno evidenziato nessuna attività teratogena o embriotossica. Tuttavia, le informazioni, riguardanti il passaggio attraverso la membrana placentare nell’uomo, sono limitate. Quindi se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, a parte il caso in cui il beneficio terapeutico superi il rischio possibile. Studi sulla funzione riproduttiva e sulla tossicità fetale nel coniglio e
nel ratto a dosi massime pari a quelle impiegate negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute,
hanno permesso di escludere effetti nocivi a carico delle madri, dei feti e delle generazioni successive,
come pure una compromissione della fertilità delle specie osservate”.
Parnaparina – B01AB07
Eparina a basso peso molecolare (valore medio 4500 Daltons). Non sembra attraversi la placenta.
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di assunzione
/somministrazione di parnaparina non è escluso, pertanto l’uso del farmaco in gravidanza è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità. Il farmaco è praticamente privo di tossicità
acuta e cronica, di attività mutagena e non interferisce, in modelli sperimentali, con la funzione riproduttiva e lo sviluppo embrionale”.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Reviparina – B01AB08
Eparina a basso peso molecolare (3500-4500 Daltons). Eparina sodica frazionata derivata da mucosa intestinale porcina in soluzione acquosa. Non sembra attraversi la placenta. Disponibile dal 1995.
Studi di coorte senza controlli
■ Laskin et al (1997): 35 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Scheda tecnica: “Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna azione teratogena o fetotossica. Allo stato attuale, la casistica clinica trattata in gravidanza, di cui si conosca l’evoluzione, è ancora
limitata. Non vi sono dati conclusivi sul passaggio della barriera placentare. Per misura precauzionale,
l’uso del prodotto in gravidanza risulta sconsigliato”.
Sulodexide – B01AB11
Antipiastrinico, fibrinolitico. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, anche se gli studi di tossicità fetale non hanno messo in evidenza effetti embrio-feto-tossici. alle prove di tossicità fetale nel
ratto e nel coniglio (25 mg/kg per os) è risultato privo di effetti embrio-feto-tossici”.
Conclusioni classe B01AB: Sulla base dei dati reperibili nella corrente letteratura non sembra esistere alcuna evidenza che l’uso degli eparinici nel 1° trimestre di gravidanza possa essere associato ad un aumento quantificabile del
rischio riproduttivo di base. L’aumentata abortività, natimortalità, prematurità
riferita in alcuni studi è con molta probabilità da attribuire alla patologia
materna. La frequenza di emorragia materna è del 10%. Trattamenti prolungati con eparina a dosaggi superiori a 20 000 U/die per più di 4 mesi possono
determinare osteoporosi materna
B01AB49 – Vari
Eparan solfato
Antitrombotico, glicosaminoglicano. Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
197
198
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Sebbene gli studi di tossicologia riproduttiva abbiano escluso qualsiasi effetto sulla
gravidanza e lo sviluppo peri e post-natale del feto, l’uso di eparansolfato in gravidanza è consigliabile solo nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Gli studi di tossicologia riproduttiva hanno dimostrato che l’eparansolfato è privo di effetti teratogeni e sulla fertilità”.
Glucurosulfoglicano glucoronilglucosaminglicano solfato
Antitrombotico. Inibisce il fattore di coagulazione attivato (X°), abbassa la viscosità ematica e ha azione
fibrinolitica. Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico. Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza anche se gli studi di tossicità fetale non hanno messo in evidenza effetti embrio-feto tossici”.
Mesoglicano
Eparinoide di origine estrattiva, antiaggregante. Complesso di glucosaminoglicani (GAG) naturali.
Disponibile in Italia dal 1982.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il mesoglicano non dovrebbe influenzare il decorso della gravidanza; tuttavia, per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in tale fase. Inoltre non ha evidenziato effetti embriofetotossici”.
Pentosano
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “In caso di gravidanza accertata o presunta somministrare solo in caso di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Sulfomucopolisaccaride
Disponibile in Italia dal 1981.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Scheda tecnica: “Per motivi cautelativi se ne sconsiglia l’uso in gravidanza. Il farmaco è risultato privo
sia di effetti teratogeni (coniglio) che mutageni”.
Conclusioni classe B01AB49: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella
gravidanza umana. Tuttavia, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli
animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la
registrazione, non disponibile nelle banche dati), in caso di avvenuta assunzione, non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base.
B01AC – Antiaggreganti piastrinici
Sono utilizzati per prevenire le trombosi causata dalla adesività delle piastrine, che forniscono il tappo
emostatico iniziale nelle sedi di lesione vascolare.
Cloricromene – B01AC02
Derivato cumarinico di sintesi. Inibisce il trombossano e aumenta la produzione della prostaciclina vasale.
Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Sebbene non siano noti effetti dannosi sull’embrione, se ne sconsiglia per misura
precauzionale l’uso in gravidanza. Studi di tossicità subacuta, cronica, fetale, riproduttiva e di mutagenesi hanno dimostrato l’assenza di tossicità del cloricromene”.
Conclusioni: La similitudine chimica con i cumarinici ne controindica l’uso in
gravidanza, vedi warfarina.
Picotamide – B01AC03
Inibisce la sintesi del trombossano A e blocca i recettori piastrinici. Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Per misura precauzionale se ne sconsiglia l’uso in gravidanza pur non essendo noti
effetti dannosi sull’embrione. Inoltre la picotamide monoidrata non ha indotto effetti embriotossici e
teratogeni”.
199
200
Farmaci e gravidanza
Clopidogrel – B01AC04
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1o trimestre della
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: Non effetti negativi in un nato esposto nel secondo periodo
della gravidanza per infarto materno (Klinzing et al 2001).
Scheda tecnica: “Studi di riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato alcuna
diminuzione della fertilità né danno fetale attribuibili a clopidogrel. Non esistono però studi adeguati
e controllati su donne gravide. Per la mancanza di dati clopidogrel non è consigliato durante la gravidanza”.
Ticlopidina – B01AC05
Diminuisce l’adesività piastrinica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Disponibile in Italia dal 1981.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Ueno et al (2001): 1 nato sano esposto dall’inizio fino alla 36a settimana di gravidanza a
ticlopidina, dipiridamolo e aspirina.
Studi su animali di laboratorio
■ Watanabe et al (1980): non teratogeno nel ratto (320 mg/kg/die gavage), in alcuni casi
ritardo di ossificazione nei feti.
Effetti feto-neonatali: Non effetti negativi in un nato esposto nel secondo periodo
della gravidanza per infarto materno (Sebastian et al 1988).
Scheda tecnica: “è sconsigliato l’uso del prodotto in gravidanza”.
Dipiridamolo – B01AC07
Disponibile in Italia dal 1972.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, eccetto una segnalazione di casistica. Non sono disponibili studi su
animali di laboratorio.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Segnalazioni di casi
■ Ueno et al (2001): 1 nato sano esposto dall’inizio fino alla 36a settimana di gravidanza a
ticlopidina, dipiridamolo e aspirina.
Effetti feto-neonatali: Non sono riportati effetti negativi in nati esposti nella seconda parte della gravidanza (Ahmad et al 1976, Ibarra Perez et al 1976). I benefici dell’uso del dipiridamolo nella prevenzione della preeclampsia devono ancora essere
valutati in modo definitivo (Knight et al 2004, Duley et al 2004).
Scheda tecnica: “il farmaco non presenta alcuna particolare controindicazione in gravidanza.
Comunque, come per tutti gli altri farmaci, si consiglia cautela, particolarmente nei primi tre mesi di
gestazione. Il farmaco non ha effetti teratogeni, né influenza negativamente la fertilità e lo sviluppo fetale”.
Indobufene – B01AC10
Derivato fenilbutirrico. Brevettato nel 1970.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Anche se la sperimentazione nell’animale non ha evidenziato danni fetali si sconsiglia l’uso del farmaco in gravidanza accertata o presunta”.
Triflusal – B01AC18
Potente inibitore dell’aggregazione piastrinica, dotato anche di una notevole attività antitrombotica, attivo per via orale. Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Benché gli studi di embrio e teratogenicità non abbiano evidenziato effetti teratogeni, se ne sconsiglia, come per altri farmaci, l’uso durante la gravidanza. La somministrazione di dosi
orali fino a 60 mg/kg/die nel ratto e nel coniglio non ha determinato modificazioni della fertilità, della
capacità riproduttiva, effetti teratogeni o tossicità peri- e post-natale”.
Sulfinpirazone – B01AC49
L’azione antiaggregante permane oltre il periodo di circolazione nel plasma. Disponibile in Italia dal 1983.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
201
202
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Come regola generale non si dovrebbero assumere farmaci durante i primi tre mesi
di gravidanza. L’esperienza finora acquisita con l’uso del farmaco in gravidanza non è sufficiente a
garantire la sicurezza d’impiego. L’uso del farmaco dovrebbe quindi essere evitato durante la gravidanza salvo i casi in cui non esista una alternativa più sicura. I risultati degli esperimenti sugli animali indicano che il farmaco non è teratogeno”.
B01AX – Altri antitrombotici
Defibrotide – B01AX01
Antitrombotico, fibrinolitico. Disponibile in Italia dal 1986.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Sebbene non siano noti effetti dannosi sull’embrione, se ne sconsiglia, per misura
precauzionale, l’uso in gravidanza. Il farmaco non ha dato luogo ad effetti teratogeni nel ratto (i.m. 12
mg/kg, e.v. 90 mg/kg) e nel coniglio (i.m. 12 mg/kg, e.v. 80 mg/kg)”.
Conclusioni classe B01AC e B01AX: Per le sostanze appartenenti a queste
classi terapeutiche non sono disponibili o sono limitati in letteratura studi
specifici sul loro uso nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, eccetto che per il cloricromene, non è ipotizzabile un aumento del rischio
riproduttivo di base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel
periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali
di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
B02 – Antiemorragici
B02A – Antifibrinolitici
B02AA – Aminoacidi
Acido aminocaproico – B02AA01
Inattivatore della plasmina. Disponibile in Italia dal 1975.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Segnalazioni cliniche
■ Ziliacus (1966): 4 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Effetti feto-neonatali: Sono reperibili diverse segnalazioni di gravidanze esposte nel
secondo periodo della gravidanza senza effetti negativi per la madre e il neonato
(Onnis et al 1983, Willoughby 1984).
Scheda tecnica: “È opportuno non usare il farmaco in corso di gravidanza accertata o presunta”.
Acido tranexamico – B02AA02
Disponibile in Italia dal 1970.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: Vari studi effettuati dopo il periodo embrionale non hanno
riferito effetti indesiderati sullo sviluppo fetale, sul neonato e sulla gestante (Briggs et
al 2002).
Scheda tecnica: “È opportuno non usare il farmaco in corso di gravidanza accertata o presunta”.
Conclusioni classe B02AA: Non sono disponibili o sono limitati gli studi disponibili in letteratura sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica in gravidanza. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio
riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di
anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
B02BA – Vitamina K
Fitomenadione (vit K1) – B02BA01
Menadiolo (vit K3) – B02BA49
Non è necessaria una supplementazione di vitamina K in gravidanza. Indicata per il trattamento della ipoprotrombinemia materna e per la prevenzione della malattia emorragica del neonato indotta da farmaci
(es.: antiepilettici).
203
204
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: vit. K analizzata insieme con vit. B12 per complessivi 28
esposti nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetti congeniti (ARR=0.8; IC95%: 0.15.2).
Effetti feto-neonatali: Al termine di gravidanza può determinare iperbilirubinemia
fetale e kernittero (Finkel 1961; Wynn 1963; Lane e Hathaway 1985) e non riduce
significativamente il rischio di emorragie periventricolare (Crowther e HendersonSmart 2001).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere somministrato solo in caso
di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra vitamina K e
aumento del rischio riproduttivo di base e in caso di avvenuta esposizione non
è neppure ipotizzabile considerata la mancata segnalazione di anomalie nel
lungo periodo di commercializzazione e il risultato degli studi sugli animali di
laboratorio che non hanno mostrato azione teratogena (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
B02BX – Altri emostatici sistemici
Etamsilato – B02BX01
Capillaroprotettore, antiemorragico. Disponibile in Italia dal 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “gli studi nell’animale non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia non sono
disponibili dati nella specie umana. Somministrato a ratte e coniglie per os durante il periodo di gravidanza, a dosi massime di 300 mg/kg/die, il farmaco è risultato privo di tossicità per le madri e privo di
effetto teratogeno per i feti”.
Carbazocromo – B02BX02
Emostatico, capillaroprotettore, derivato per ossidazione dall’adrenalina. Non ha attività simpaticomimetica, non agisce sui fattori della coagulazione, ma sulla componente vasoattiva del fenomeno emocoagulativo. Disponibile in Italia dal 1964.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Studi di coorte senza controlli
■ Marchese e Moser (1966): 70 nati sani esposti alcuni nel 1° e altri nel 2° trimestre di gravidanza.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo medico. Uno studio teratologico sul carbazocromo sulfonato sodico nel topo e nel ratto trattati per os con dosi fino a 3000 mg/kg e per i.p. rispettivamente con dosi
fino a 1600 mg/kg e 800 mg/kg non ha evidenziato alcuna azione teratogena”.
Conclusioni classe B02BX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella
gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio
riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
B03 – Farmaci antianemici
B03A – Preparati a base di ferro
(Ferroso gluconato – ferroso solfato – ferroso polistirensulfonato – ferrico ossido saccarato –
ferripolicondro – ferritransferrina – ferriprotinato – ferro citrato ammoniacale – ferromaltoso
– sodio ferrigluconato – ferro maltoso). Il ferro è un minerale essenziale nella dieta. Il fabbisogno
durante la gravidanza aumenta in modo significativo. È raccomandata la supplementazione in gravidanza con 60-100 mg/die, da assumere preferibilmente non in associazioni multivitaminiche, perché
queste determinano una diminuzione dell’assorbimento (Cunnigham et al 1989). La supplementazione riduce la prevalenza di donne con Hb bassa (<10-10.5 g/dl) ma non produce alcun effetto su esiti
materni o fetali clinicamente rilevanti.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 66 esposti per via parenterale nelle prime 16 settimane, 2
nati con difetti congeniti (ARR=0.7; IC 95%: 0.2-2.6).
Conclusioni: Una supplementazione di ferro non è necessaria normalmente
fino alla 20a-28a settimana di gestazione. Livelli di emoglobina diversi da quelli normali per la gravidanza richiedono ulteriori accertamenti e, se indicato,
una supplementazione marziale (Royal College of Obstetrics and Gynecology
2003).
205
206
Farmaci e gravidanza
B06AA – Enzimi
Bromelaina – B06AA11
Enzima ad azione proteolitica diretta. Ha attività antiflogistica, antiedemigena e fibrinolitica. Disponibile
in Italia dal 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Usare in gravidanza solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del
medico. Tossicità fetale: assente”.
Promelasi – B06AA49
Enzima proteolitico. Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. La Promelasi è stata somministrata a ratti S.D. per via
orale alle dosi di 0 (controlli) – 12,5 – 50 – 200 mg/kg/die per un periodo di 60 giorni prima dell’accoppiamento ai maschi e di 15 giorni prima dell’accoppiamento alle femmine. Alle femmine gravide è
stato continuato il trattamento iniziale, che si è protratto dal 1° al 16° giorno di gravidanza. Sono stati
quindi osservati anche eventuali effetti tardivi del prodotto sulla generazione F1 e sulla sua fertilità, funzione riproduttiva e gravidanza. La fertilità delle femmine gravide della generazione F0 è risultata nella
norma e non è apparsa influenzata dal trattamento; non è stato osservato alcun aborto; l’esame macro
e microscopico non ha svelato la presenza di malformazioni a carico di alcun feto. La crescita dei nati è
risultata nella norma fino allo svezzamento. Analoghi risultati si sono osservati nei ratti della generazione F1. A coniglie gravide N.Z. White è stato somministrata la Promelasi alle dosi orali di 0 (controlli) –
12,5 – 50 – 200 mg/kg dal 6° al 18° giorno di gravidanza; il numero dei feti vivi e morti delle coniglie
trattate è risultato sovrapponibile a quello dei controlli e non si sono osservate malformazioni dei feti”.
Serrapeptidasi – B06AA49
Enzima proteolitico derivato dalla Serratia. Disponibile in Italia dal 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. Il farmaco non ha influenzato la fertilità degli animali
trattati e non ha evidenziato effetti teratogeni”.
Gruppo B – Sangue ed organi emopoietici
Conclusioni classe B06AA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella
gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del
rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita
dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
207
C – SISTEMA
CARDIOVASCOLARE
C – Sistema cardiovascolare
C01 – Terapia cardiaca
C01AA – Glucosidi digitalici
Digitossina – C01AA04
Digossina – C01AA05
Metildigossina – C01AA08
Brevettato nel 1930.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS. 34 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 1
atteso (RR=1.0; IC 95%: 0.0-5.6).
Heinonen et al (1977), CPP: 52 esposti nell prime 16 settimane, 2 nati con difetti congeniti (ARR=0.8; IC 95%: 0.2-3.3).
Effetti feto-neonatali: sono disponibili numerose segnalazioni di uso di digitalici in
ogni fase della gravidanza, per il trattamento di patologie cardiocircolatorie della
madre e del feto, senza effetti negativi per entrambi (Briggs et al 2002). È riportata in
letteratura 1 morte fetale da overdose materna all’8° mese di gravidanza (Sherman e
Locke 1960).
Scheda tecnica: “Si raccomanda cautela nell’uso del digitalico in gravidanza per evitare eventuali
effetti uterotonici”.
Conclusioni classe C01AA: Non esiste alcuna evidenza di una associazione
tra glucosidi digitalici e aumento del rischio riproduttivo di base e non è
neppure ipotizzabile considerati gli studi disponibili, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati). La
digossina è considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS, WGZ.
210
Farmaci e gravidanza
C01B – Antiaritmici
Chinidina – C01BA01
A dosaggi elevati ha proprietà ossitociche. Brevettato nel 1950.
Segnalazioni di casi
■ Hill e Malkasian (1979): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 17 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 1
atteso (RR=1.0; IC 95%: 0.0-5.6).
Effetti feto-neonatali: Sono disponibili in letteratura segnalazioni di nati sani esposti nell’ultimo periodo della gravidanza (Spinnato et al 1984, Wong et al 1992, Wang
et al 1995). Sono riportati in letteratura: un nato esposto con trombocitopenia
(Domula et al 1977) ed un caso di epatite fulminante materna (Bourlière et al 1988).
Scheda tecnica: “In gravidanza dovrebbe essere impiegata soltanto in caso di effettiva necessità e
sotto diretto controllo del medico”.
Disopiramide – C01BA03
Brevettato nel 1961.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana
Segnalazioni di casi
■ Shaxted e Milton (1979): 1 esposizione per le prime 14 settimane in gravidanza senza
danni per il nato.
Studi su animali di laboratorio
■ Umemura et al (1981): non teratogeno nel ratto (30 mg/kg).
■ Esaki et al (1981): non teratogeno nel coniglio (11 mg/kg).
Effetti feto-neonatali: nell’ultima parte della gravidanza può determinare aumento
delle contrazioni uterine, rottura della placenta e parto prematuro (Leonard et al
1978, Tadmor et al 1990, Abbi et al 1999).
Scheda tecnica: “Benché la disopiramide non sia risultata teratogena né embriotossica nell’animale, non essendone stata accertata la sicurezza d’impiego ed essendo pervenute segnalazioni riguar-
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
do ad un effetto stimolante le contrazioni uterine in donne in avanzato stato di gravidanza, è consigliabile che la somministrazione del prodotto in gravidanza venga fatta solo in caso di effettiva
necessità e dopo aver attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio. Nessun effetto teratogeno, nessuna alterazione della fertilità, nessuna tossicità peri- e post-natale è stata riscontrata nel
topo, ratto e coniglio”.
Diidrochinidina – C01BA49
Disponibile in Italia dal 1979.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “In assenza di studi clinici condotti in gravidanza è sconsigliabile in queste condizioni”.
Mexiletina – C01BB02
Brevettato nel 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Lownes e Ives (1987): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
■ Lewis et al (1981): 1 nato sano esposto dalla 14a settimana.
Effetti feto-neonatali: 1 nato esposto dalla 32a settimana senza effetti negativi
(Timmis et al 1980).
Scheda tecnica: “Sebbene non sia mai stato riscontrato alcun danno per il feto, il farmaco dovrà essere somministrato durante la gravidanza, solo nei casi in cui venga considerato essenziale. La mexiletina
cloridrato non possiede effetti né teratogeni né influenza negativamente la fertilità e lo sviluppo fetale”.
Propafenone – C01BC03
Brevettato nel 1970.
Studi di coorte senza controlli
■ Knoll (1993), ditta produttrice: 37 esposizioni (non specificato periodo assunzione): 24
nati sani, 3 nati con problemi neonatali, 3 nati con difetti congeniti (labiopalatoschisi
esposto nel 2° trimestre; idrocefalo; microcefalia con mani e piedi grandi esposto anche
a levotiroxina).
Effetti feto-neonatali: 1 nato esposto nel 2° e 3° trimestre senza effetti negativi
(Brunozzi et al 1988).
211
212
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Nei primi tre mesi di gravidanza la prescrizione deve essere effettuata nei casi di riconosciuta ed effettiva necessità, sotto diretto controllo medico. Non è risultato inoltre essere né mutageno, né teratogeno”.
Flecainide – C01BC04
Brevettato nel 1974.
Segnalazioni di casi
■ Wagner et al (1990): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
■ Villanova et al (1998): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
■ Poral et al (2003): 1 nato sano esposto in 13a-14a settimana.
Studi di coorte senza controlli
■
3M Pharmaceuticals (1990), ditta produttrice: 20 nati esposti per tutta la gravidanza: 19 sani, 1 con DIV transitorio. 15 esposizioni nel 1° trimestre: 5 aborti spontanei, 9 nati sani, 1 nato con difetto cardiaco non specificato. 27 esposizioni nel
2°-3° trimestre: 23 nati sani, 2 morti intrauterine, 1 nato con piede varo, 1 nato
con deficit neurologico.
Effetti feto-neonatali: numerose segnalazioni di esposti dopo la 21a settimana
senza effetti negativi per madre e feto (Wren e Hunter 1988, Allan et al 1990, Kofinas
et al 1991, Smoleniec et al 1991, Perry et al 1991, Mills 1992, Connaughton e Jenkins
1994, van Engelen et al 1994, Kohl et al 1995, Baroffio et al 1996, Ahmed et al 1996,
Amano et al 1997, Hamel et al 1997, Won et al 1998, Simpson e Sharland 1998,
Edwards et al 1999, Fesslova et al 2000, Midgley e Harding 2000, Vautier-Rit et al
2000, Ebenroth et al 2001, D’Souza et al 2002, Krapp et al 2002, Oudijk et al 2003).
Iperbilirubinemia elevata in esposto al temine di gravidanza (Vanderhal et al 1995),
alterazioni del ritmo cardiaco (Van Gelder-Hasker et al 1995), morte fetale intrauterina (Allan et al 1990).
Scheda tecnica: “Poiché non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne gravide e
non essendone stata quindi dimostrata l’innocuità, il prodotto dovrebbe essere somministrato in gravidanza soltanto se a giudizio del medico i benefici potenziali giustifichino il possibile rischio per il feto.
Nei vari test sperimentali la flecainide non ha influenzato in alcun modo la fertilità o la funzionalità
riproduttiva degli animali trattati. Nel ratto e nella scimmia non è stato osservato un effetto teratogeno a dosi fino a 50 e 80 mg/kg/die rispettivamente. Nel ratto è stato notato un ritardo della ossificazione sternale e vertebrale a dosaggi più elevati. In una specie di coniglio (Nuova Zelanda) la flecainide alla dose di 30 e 35 mg/kg/die ha dimostrato un effetto teratogeno (zampe a bastone, anomalie
dello sterno e delle vertebre, anomalie del setto ventricolare del cuore) e embriotossico (aumento del
riassorbimento). Tuttavia non è stato osservato nessun effetto simile quando la flecainide è stata somministrata fino alle dosi di 30 mg/kg/die in un’altra specie di coniglio (Olandese)”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Amiodarone – C01BD01
Sostanza liposolubile a lenta eliminazione. La dose terapeutica (400 mg/die) determina l’assunzione di 12
mg di iodio. Lo iodio interferisce con la biosintesi degli ormoni tiroidei e dopo la 10a settimana di gestazione può causare ipotiroidismo transitorio e gozzo congenito. Per la lunga permanenza nell’organismo
lo sviluppo della tiroide può essere influenzato anche in caso di assunzione precedenti alla 10a settimana.
Utilizzato nel trattamento delle aritmie materne e di quelle fetali. Brevettato nel 1962.
Segnalazioni di casi
■ Haffaiee (1983), Laurent et al (1987), de Wolf et al (1988): 3 nati con ipotiroidismo congenito esposti in varie fasi della gravidanza.
■ Sono state segnalate nascite di 16 bambini senza problemi tiroidei esposti ad amiodarone
nel 1° trimestre (Rey et al 1985, Robson et al 1985, Penn et al 1985, Strunge et al 1988,
Widerhorn et al 1991, Valensise et al 1992) e nei periodi successivi (Candelpergher et al
1982, McKenna et al 1983, Pitcher et al 1983, Robson et al 1985, Wladimiroff e Steward
1985, Arnoux et al 1987, Rey et al 1987, Foster e Love 1988, Gembruch et al 1989, Flack
et al 1993, Fulgencio e Hamza 1994, Tomek et al 2002).
■ Ovadia et al (1994): 2 nati esposti per tutta la gravidanza: 1 sano e 1 con grave difetto cardiovascolare.
■ Plomp et al (1992): 4 nati sani esposti per tutta la gravidanza e 1 nato con ipotiroidismo
esposto dalla 34a settimana.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Matsumura et al (1992): 9 neonati sani di cui 1 presentava valori alterati di T3 e TSH, ma
non segni clinici di ipotiroidismo, normalizzati a 1 mese di vita. Nessuno dei 9 studiati presentava alterazioni del T3 e TSH a 3, 6, 9, 12 mesi di vita.
■ Magee et al (1995): 11 nati esposti di cui 6 esposti anche a betabloccanti. 1 nato con ipo
ed 1 con ipertiroidismo; 4 piccoli per età gestazione; 1 nato esposto anche a propranololo e chinidina nel 1° trimestre, con difetto congenito (nistagmo e tremori del capo); 1 nato
esposto anche ad atenololo e fenossibenzamide dalla 20a settimana con ipotonia, ipertelorismo e micrognatia.
Effetti feto-neonatali: bradicardia in esposti nel 2°-3° trimestre (Rey et al 1985,
Robson et al 1985).
Scheda tecnica: “In gravidanza, salvo casi eccezionali, il farmaco non va somministrato a causa dei
potenziali effetti negativi sulla tiroide del feto. Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto e nel coniglio
(dose 100 mg/kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale”.
Conclusioni: I dati disponibili in letteratura e le caratteristiche chimiche della
sostanza, indicano una possibile associazione tra uso di amiodarone in gravidanza e ipotiroidismo/gozzo congenito o ipertiroidismo, alterazioni attribuibili allo
213
214
Farmaci e gravidanza
iodio contenuto nella sostanza. Gli ioduri possono alterare la funzionalità tiroidea fetale dopo la 10a settimana di gestazione, (12a-14a settimana) quando inizia la captazione di iodio da parte della tiroide fetale (Hobel 1980). La lunga emivita del farmaco (15-58 giorni) può influenzare lo sviluppo tiroideo anche in
caso di assunzione prima di tale periodo. Una disfunzione tiroidea può essere ipotizzata nel 2° trimestre di gravidanza in base al ritardo di maturazione ossea
(De Wolf et al 1988). I neonati esposti ad amiodarone devono essere sottoposti a
controllo della funzionalità tiroidea.
Conclusioni classe C01B: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra
antiaritmici (ad esclusione dell’amiodarone che merita una valutazione separata) e aumento del rischio riproduttivo di base, ed in caso di avvenuta esposizione non è neppure ipotizzabile considerati gli studi disponibili per alcune
sostanze della classe, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo
di commercializzazione e la sostanziale assenza di azione teratogena sugli
animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la
registrazione, non disponibile nelle banche dati).
C01C – Stimolanti cardiaci,
esclusi i glucosidi cardiaci
C01CA – Adrenergici e dopaminergici
Dosaggi elevati di amine simpaticomimetiche dotate di effetto alfa, anche per uso locale, possono
determinare effetti sistemici, risultanti in costrizioni dei vasi uterini con conseguente ipoperfusione uterina. I simpaticomimetici con azione sui beta-2-recettori, possono avere un’azione inibitrice sulla
muscolatura uterina.
Etilefrina – C01CA01
Brevettato nel 1929.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Poiché il farmaco può causare ipossia fetale, non somministrare negli ultimi 3 mesi
di gravidanza; nei mesi precedenti il farmaco può essere assunto solo in caso di effettiva necessità sotto
il diretto controllo del medico. Il farmaco non possiede inoltre effetti teratogeni, né influenza negativamente la fertilità”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Oxedrina – C01CA08
Brevettato nel 1929.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: come per efedrina e inoltre “Studi effettuati in ratti femmina gravide hanno documentato che il farmaco non ha alcuna influenza sul decorso della gravidanza e sul normale sviluppo
intrauterino dei feti. Non ha inoltre dato luogo ad effetti embriotossici o teratogeni”.
Ibopamina – C01CA16
Brevettato nel 1976.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego, il prodotto non va utilizzato in
gravidanza e durante l’allattamento. Il farmaco non è risultato teratogeno. Il ritmo di crescita dei neonati da madri trattate è risultato uguale a quello dei controlli”.
Midodrina – C01CA17
Brevettato nel 1964.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il prodotto può essere impiegato in gravidanza solo in condizioni di assoluta ed
accertata necessità. Inoltre non influisce sulla fertilità, gestazione e sullo sviluppo fetale e neonatale;
non esercita infine effetti teratogeni”.
Adrenalina (Epinefrina) – C01CA24
Sostanza presente naturalmente nell’organismo. Brevettato nel 1903.
Segnalazioni di casi
■ Hernandez et al (1980): 1 nato prematuro sano esposto dalla 1a alla 13a settimana a cromoglicato e adrenalina.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 35 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti maggiori, 1.5 attesi. (RR=0.0; IC 95%: 0.0-2.5).
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216
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 189 esposti nelle prime 16 settimane, 14 nati con difetti
congeniti (ARR=1.6; IC 95%: 1.0-2.7).
Effetti feto-neonatali: Può determinare vasocostrizione uteroplacentare con conseguente ipossia fetale e contrazione tetanica della muscolatura uterina. Nell’ultimo
periodo della gravidanza può inibire il tono e la contrazione uterina. È riportato un
nato esposto alla 28a settimana, con diminuzione movimenti fetali, emorragia intracranica alla nascita, deceduto in 4a giornata (Entman e Moise 1984).
Scheda tecnica: “Non essendoci dati clinici controllati nella donna in gravidanza il prodotto dovrà essere
utilizzato, durante la gravidanza, solo se i potenziali benefici giustifichino i potenziali rischi verso il feto”.
Conclusioni: Non è considerato teratogeno nell’uomo da vari autori (Nishimura
e Tanimura 1976, Shepard 1983, Perry e Kambam 1990). Viene considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS, WGZ.
Conclusioni classe C01CA: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra
sostanze appartenenti a questa classe terapeutica e aumento del rischio riproduttivo di base e non è neppure ipotizzabile considerati gli studi disponibili
per alcune sostanze della classe, la mancata segnalazione di anomalie nel
lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli
animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la
registrazione, non disponibile nelle banche dati).
C01D – Vasodilatatori usati nelle malattie
cardiache
C01DA – Nitrati organici
Nitroglicerina – C01DA02
Nitrato organico. Utilizzata anche come tocolitico di breve azione al momento del parto. Disponibile in
Italia dal 1984.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: la sostanza è stata considerata insieme con altri vasodilatatori per complessive 15 esposizioni di cui 7 a nitroglicerina nelle prime 16 settimane, 2
nati con difetti congeniti (ARR per l’intera classe dei vasodilatatori = 2.6; IC95%: 0.7-9.6).
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Effetti feto-neonatali: È stata utilizzata dopo il 1° trimestre nel trattamento dell’infarto, dell’ipertensione gravidica e della preeclampsia (Cotton et al 1986a, Longmire
et al 1991, Ottman e Gall 1993, Sheikh e Harper 1993, Sanchez-Ramos et al 1994,
Grunewald et al 1995, Facchinetti et al 1996) con buoni risultati, in alcuni casi si è
avuta decelerazione e bradicardia fetale (Cotton et al 1986b).
Scheda tecnica: “Per motivi di precauzione durante i primi 3 mesi di gravidanza, il prodotto andrà utilizzato soltanto dietro espresso parere del medico. La nitroglicerina non induce modificazioni della fertilità, dell’accoppiamento e alla riproduzione dei ratti albini maschi e femmine”.
Pentaeritritile tetranitrato – C01DA05
Nitrato organico. Brevettato nel 1943.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: la sostanza è stata considerata insieme con altri vasodilatatori per complessive 15 esposizioni di cui 3 a pentaeritritile nelle prime 16 settimane, 3 nati
con difetti congeniti (ARR per l’intera classe dei vasodilatatori = 2.6; IC 95%: 0.7-9.6).
Isosorbide dinitrato – C01DA08
Isosorbide mononitrato – C01DA14
Nitrato organico. Brevettato nel 1939.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva
necessità sotto diretto controllo del medico. Teratogenesi e tossicità fetale: Ratto per os dal 6° al 15° giorno di gestazione: 100, 200, 400 mg/kg; coniglio per os dal 6° al 18° giorno di gestazione: 100, 200, 400
mg/kg. Risultati finali riferiti ai feti: solo al dosaggio superiore è stata osservata modesta riduzione del peso corporeo. Influenza sulla fertilità e funzione riproduttiva: Ratto per os: 100, 200, 400 mg/kg. Al dosaggio più alto è stato osservato un modico aumento dei punti di riassorbimento e alcuni casi di collasso. Tossicità peri e post-natale: Ratto per os: 100, 200, 400 mg/kg dal 15° giorno di gestazione al 21° giorno dopo il parto. Al dosaggio più alto si è osservata una riduzione del peso dei nati”.
Tenitramina – C01DA38
Nitrato organico. Disponibile in Italia dal 1982.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. Nel topo, ratto, coniglio (dosi 0,5 mg/kg/die) la tenitramina non determina lesioni
tossiche fetali, né particolari rilievi riguardanti la fecondità, la vitalità e le caratteristiche morfologiche
di feti e neonati”.
Eptaminolo – C01DX08
Brevettato nel 1947.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. Nel topo, ratto, coniglio (dosi 0,5 mg/kg/die) la tenitramina non determina lesioni tossiche fetali, né particolari rilievi riguardanti la fecondità, la vitalità e le caratteristiche morfologiche di feti e neonati”.
Trapidil – C01DX11
Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non è consigliabile l’uso in gravidanza accertata o presunta. Negli studi effettuati il
trapidil si è dimostrato privo di effetti tossici diretti sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva, sull’organogenesi e sullo sviluppo peri-postnatale nel ratto e nel coniglio”.
Conclusioni classe C01D: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra sostanze appartenenti a questa classe terapeutica ed un aumento del rischio riproduttivo di base non peraltro ipotizzabile considerati gli studi disponibili per alcune sostanze della classe, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
C01EB – Altri preparati cardiaci
Fosfocreatina – C01EB06
Disponibile in Italia dal 1987.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il prodotto non è controindicato. Il prodotto non presenta effetti teratogeni”.
Fruttosio 1,6-difosfato – C01EB07
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il prodotto è stato usato in donne al terzo trimestre di gravidanza senza reazioni
avverse osservabili. Gli studi di teratogenesi nel coniglio con dosi di 100 mg/kg o 200 mg/kg per via
endovenosa non hanno mostrato patologie nel decorso della gestazione né malformazioni nei feti”.
Ubidecarenone – C01EB09
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Anche se gli studi teratologici condotti con Ubidecarenone sugli animali non hanno
evidenziato alcun effetto teratogeno, tuttavia, come per gli altri farmaci, la sua somministrazione nel
corso dei primi tre mesi di gravidanza va effettuata solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto
controllo del medico. Le ricerche sperimentali di tossicità hanno dimostrato che l’Ubidecarenone somministrato nel ratto e nel coniglio a dosaggi di 100-200-400 mg/kg/die, non modifica in alcun modo
la fertilità ed il ciclo produttivo, non danneggia lo svolgersi della gravidanza, non induce effetti nocivi
sulla gestante, permette un normale travaglio e l’espletamento di parti eutocici, non comporta danni
in periodo peri e post-natale, non ha attività teratogena, non ha attività mutagena”.
Adenosina – C01EB10
Nucleoside purifico. Sostanza presente naturalmente nell’organismo nell’RNA.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: utilizzato per il trattamento della tachicardia sopraventricolare materna o fetale in ogni fase della gravidanza senza effetti negativi per madre o
feto (Briggs et al 2002).
Trimetazidina – C01EB15
Brevettato nel 1960.
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Farmaci e gravidanza
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Benché gli studi sugli animali non abbiano dimostrato effetti embriotossici o teratogeni, il prodotto è controindicato in gravidanza”.
Conclusioni classe C01EB: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra
sostanze appartenenti a questa classe terapeutica ed un aumento del rischio
riproduttivo di base. In caso di avvenuta esposizione, non è neppure ipotizzabile,
considerati gli studi disponibili per alcune sostanze della classe, la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta
produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
C02 – Antipertensivi
C02A – Sostanze adrenergiche
ad azione centrale
Metildopa – C02AB01 – C02AB02
Brevettata nel 1953.
Segnalazioni di casi
■ Ylikorkala (1975): 1 nato con difetti multipli (atresia esofagea, fistola tracheale, cardiopatia, ipospadia, agenesia renale sinistra) esposto anche a clomifene nel 1° trimestre di gravidanza.
■ Rosa et al (1987): 1 nato esposto a minoxidil, metildopa, idralazina, furosemide e fenobarbital con trasposizione dei grossi vasi e stenosi della polmonare.
Studi di coorte senza controlli
■ Gallery et al (1985): 87 esposizioni a metildopa (8 dal 1° trimestre), 96 a oxprenololo (9 dal
1° trimestre). Non difetti congeniti nei nati, 1 morte intrauterina tra gli esposti a oxprenololo, 4 morti neonatali tra gli esposti a metildopa.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 242 esposti nel 1° trimestre, 11 nati con difetti maggiori,
10 attesi (RR=1.1; IC 95%: 0.5-2.0).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1 nato esposto nelle prime 16 settimane, sano.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Effetti feto-neonatali: diminuzione della circonferenza cranica in esposti dopo il 1° trimestre (Moar et al 1978, Myerscough 1980) e diminuzione di 4-5 mg Hg nella pressione
(Whitelaw 1981), morte neonatale (Gallery et al 1979) non effetti indesiderati in 75 nati
esposti (Torley et al 1981, Williams et al 1983). È riferito 1 nato con difetti multipli (oligoidramnios, ridotto accrescimento intrauterino, anuria postnatale, ipocalvaria, contrattura articolari) esposto dopo il 1° trimestre anche a captopril e furosemide (Rothberg e Lorenz 1984). 1157 esposizioni in vari periodi della gravidanza senza effetti negativi sul feto. (Briggs et al 2001).
Scheda tecnica: “il prodotto è stato utilizzato nel trattamento dell’ipertensione in gravidanza, sotto
stretta sorveglianza medica e supervisione ostetrica. Non si sono avute prove che il prodotto provochi
anormalità fetali o danneggi il neonato. Dagli studi sulla riproduzione condotti con metildopa in 3
generazioni successive di topi e in due generazioni successive di ratti, come pure dagli studi teratogenici condotti nei conigli, non sono emersi effetti secondari”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre non indicano
un aumento del rischio riproduttivo di base.
C02AC – Agonisti dei recettori dell’imidazolina
Clonidina – C02AC01
Brevettato nel 1961.
Segnalazioni di casi
■ Stoll (1979): 1 nato esposto nel 1° trimestre con malformazioni multiple.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Huisjes et al (1986): 22 bambini di età compresa tra i 4 anni e 9 mesi e i 7 anni e 9 mesi
esposti in gravidanza. 22 controlli non esposti. Non differenze per circonferenza cranica,
problemi neurologici, attitudine scolastica, problemi comportamentali (eccetto un aumento di iperattività e disturbi del sonno nel gruppo in studio).
Rosa (1993), Michigan MSS: 59 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 3
attesi (RR=1.1; IC 95%: 0.5-2.0).
Effetti feto-neonatali: sono riportate 85 esposizioni dopo la 23a settimana fino al
parto senza effetti negativi per madre o neonato (Turnbull e Ahmed 1970, Johnston
e Aickin 1971, Pietropaolo et al 1972, Leighton e Tighe 1974, Harvarth et al 1985,
Hartikainen-Sorri et al 1987), disturbi comportamentali: iperattività, insonnia, in
esposti al termine di gravidanza (Huisjes 1986), ipertensione transitoria per 3 giorni
in esposto al termine di gravidanza (Boutry et al 1988).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Finora non vi sono dati sperimentali circa l’uso del prodotto durante la gravidanza.
Dopo molti anni di esperienza con il principio attivo del prodotto, non sono stati riscontrati effetti indesiderabili o dannosi in donne in stato di gravidanza. Non è stato evidenziato alcun potenziale teratogeno nel topo, nel ratto e nel coniglio”
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a clonidina nel 1° trimestre
non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base.
C02C – Sostanze adrenergiche
ad azione periferica
C02CA – Bloccanti dei recettori alfa-adrenergici
Doxazosin – C02CA04
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Horimoto e Ohtsuki (1990): non teratogeno nel ratto (fino a 120 mg/kg per os) e nel coniglio (fino a 100 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “La sperimentazione nell’animale non ha evidenziato effetti teratogeni del farmaco,
anche se sono state osservate riduzione della sopravvivenza fetale a dosaggi di circa 300 volte la dose
massima raccomandata per l’uomo. Inoltre, è stato osservato che doxazosin si accumula nel latte
materno. In gravidanza la sicurezza d’uso del doxazosin non è stata dimostrata dal punto di vista clinico. Pertanto il prodotto va somministrato solo quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici
superano i rischi possibili”.
Terazosina – C02CA49 – G04CA03
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Solvetti (1990): non teratogeno nel ratto, nel coniglio (165-1330 volte la dose terapeutica
massima per os). Nel ratto a 480 mg/kg/die (1330 volte la dose massima umana) si sono
verificati riassorbimenti fetali.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Scheda tecnica: “Il prodotto non si è dimostrato teratogeno né embriotossico tuttavia, non essendone ancora stabilita la sicurezza di impiego, non va somministrato in gravidanza”.
Conclusioni classe C02CA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. Non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata
la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita
dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
C02D – Sostanze ad azione sulla muscolatura
liscia arteriolare
Cadralazina – C02DB04
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Benché la sperimentazione biologica non abbia evidenziato alcuna attività teratogena, nelle donne in stato di gravidanza la cadralazina va somministrata solo in caso di effettiva necessità, sotto il controllo del medico”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di
cadralazina nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Minoxidil – C02DC01 – D11AX01
Derivato pirimidinico. Brevettato nel 1965.
Segnalazioni di casi
■ Valdivieso et al (1985): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
■ Kaler et al (1987): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con ipertricosi, onfalocele, DIV,
dismorfismi facciali (ipoplasia nasale, micrognatia), testicoli ritenuti, clinodattilia del 5°
dito, esposto per tutta la gravidanza a minoxidil, captopril e propranololo per ipertensione maligna materna. L’ipertricosi risultò transitoria al follow-up.
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Farmaci e gravidanza
Rosa et al (1987): 1 nato di 32 settimane, esposto per tutta la gravidanza a minoxidil,
metildopa, idralazina, furosemide e fenobarbital, morto per trasposizione grossi vasi e stenosi polmonare. 1 nato sano con ipertricosi (diminuita dopo i primi due mesi di osservazione) esposto per tutta la gravidanza a minoxidil, metoprololo e prazosin.
■ Veyrac et al (1995): 1 nato con ipertricosi esposto per gran parte della gravidanza ad applicazione topica di minoxidil.
■ Rojansky et al (2002): 1 feto con sindrome da regressione caudale (aplasia tratto sacrale
colonna vertebrale e agenesia renale) esposto per tutta la gravidanza a lozione per capelli a base di minoxidil e nel 1° trimestre a trimetoprim + sulfametossazolo.
■ Smorlesi et al (2003): 1 feto con alterazioni diffuse del cervello (emorragie intracerebrali,
aree multiple di necrosi, aree di demielinizzazione), ipertrofia cardiaca con stenosi subaortica, mesentere comune e colon sigmoide allungato esposto per tutta la gravidanza a lozione per capelli al 2% a base di minoxidil a giorni alterni.
■
Scheda tecnica: “La sicurezza d’impiego del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata ancora
chiarita. Studi sugli animali non hanno comunque dimostrato alcun effetto teratogeno. In caso di gravidanza va pertanto valutato il rapporto rischio-beneficio”.
Conclusioni: In letteratura sono disponibili solo alcune segnalazioni di nati con
ipertricosi isolata e/o altri difetti congeniti. L’ipertricosi è attribuibile al farmaco
perché si tratta di un effetto secondario del minoxidil, sfruttato per il trattamento locale della calvizie ippocratica (Price 1999). L’applicazione topica ha un effetto farmacologico sistemico (Leenen et al 1988) e può attraversare la placenta a
concentrazioni tossicologicamente tali da produrre un effetto sul feto. È impossibile esprimersi su un nesso di causa effetto anche per le altre malformazioni riportate. L’unica in comune tra i 7 casi è una cardiopatia congenita.
C02K – Altri antipertensivi
Diidroergotossina – C02KA49 – C04AE01
Miscela di derivati semisintetici degli alcaloidi naturali: diidroergocornina, diidroergocristina e diidroergocriptina. Gli alcaloidi diidrogenati non hanno attività utero tonica, come gli alcaloidi naturali, ma
tocolitica da probabile stimolo dei beta recettori uterini. Brevettato nel 1940.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Dai dati sperimentali di teratogenesi e sulla riproduzione e dai dati clinici non sono
mai emersi elementi che consiglino particolari precauzioni”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Ketanserina – C02KD01
Antagonista della serotonina. Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nell’animale da esperimento non sono state evidenziate alterazioni della fertilità né
effetti embriotossici primari o potenziale teratogenico. Il farmaco ha evidenziato la mancanza di effetti tossici sul prodotto del concepimento, quando viene usato durante il parto di donne eclamptiche o
pre-eclamptiche. Il farmaco non deve comunque essere usato in gravidanza”.
Conclusioni della classe C02K: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie
nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli
animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione del prodotto, ma non reperibile nelle banche dati).
Reserpina – C02LA01
Brevettato nel 1953.
Segnalazioni di casi
■ Pauli e Petersen (1986):1 nato con difetti craniofacciali, addominali e del SNC esposto i
primi 6 mesi di gravidanza.
Studi di coorte senza controlli
■ Sobel (1960): 15 esposizioni (periodo non specificato): tutti nati sani tranne 1 nato morto
e 2 gemelli con cisti polmonari congenite.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 15 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti maggiori, 1 atteso (RR=0.0; IC 95%: 0.0-3.7).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 48 esposti nelle prime 16 settimane, 4 nati con difetti congeniti (ARR=1.7; IC 95%: 0.7-4.4).
Czeizel (1988), Hungarian CCSCA: 60 gravidanze esposte (periodo non specificato). Non
aumento di difetti congeniti rispetto al gruppo di 9892 controlli
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Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: L’esposizione a termine di gravidanza può determinare ostruzione nasale, letargia, ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria neonatali (Budnick et al 1955).
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra reserpina e
aumento del rischio riproduttivo di base, ed in caso di avvenuta esposizione
non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali
di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione del prodotto, ma non reperibile nelle banche dati).
C03 – Diuretici
Sono farmaci che aumentano la velocità del flusso urinario agendo a vari livelli: tubulo prossimale (inibitori dell’anidrasi carbonica e osmotici), ansa di Henle (osmotici), tratto ascendente dell’ansa (inibitori del
symporter Na+-K+- 2Cl-), tubulo contorto distale (tiazidici, similtiazidici),tubulo distale finale e dotto collettore (risparmiatori di potassio, antagonisti aldosterone).
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 458 nati con difetti congeniti (175 maggiori e 283 minori), 911
controlli sani. 2 nati con difetti congeniti esposti nel 1° trimestre a diuretici, (di cui 1
maggiore) 2 controlli sani esposti (OR=2.0; IC95%: 0.1–27.6)
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5.015 nati con difetti cardiovascolari, controlli: 577 730 nati in totale (OR per esposizione a diuretici nel 1° trimestre
= 2.3; IC 95%: 1.6-11.7).
C03A – Diuretici ad azione diuretica
minore, tiazidi
C03AA – Tiazidi, non associate
Idroclorotiazide – C03AA03 – C03EA01
Disponibile in Italia dal 1958.
Segnalazioni di casi
■ Robson et al (1985): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza ad amiloride, idroclorotiazide, amiodarone.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 567 esposti nel 1° trimestre, 24 nati con difetti maggiori,
22 attesi, (RR=1.1; IC 95%: 0.7-1.6).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 107 esposti nelle prime 16 settimane, 7 nati con difetti congeniti (ARR=1.4; IC 95%: 0.7-2.8).
Effetti feto-neonatali: Nell’ultimo periodo della gravidanza i tiazidici possono determinare ipoglicemia neonatale secondaria ad iperglicemia materna (Senior et al 1976),
trombocitopenia (Menzies 1964, Harley et al 1964, Rodriguez et al 1964, Leikin 1964,
Prescott 1964, Cuadros e Tatum 1964, Jones e Reed 1965, Finnerty e Bepko 1966, Kraus
et al 1966, Gray 1968, Karpatkin et al 1972), squilibri elettrolitici (ipoNatriemia e ipoKaliemia) (Pritchard e Walley 1961, Alstatt 1965, Anderson e Hanson 1974), anemia emolitica (Harley et al 1964), pancreatite emorragica acuta (Minkowitz et al 1964).
Scheda tecnica: “L’idroclorotiazide, come altri diuretici tiazidici, può ridurre il volume plasmatico e
l’apporto sanguigno ad utero e placenta. Poiché i tiazidici attraversano la barriera placentare con il
rischio potenziale di riscontrare nel neonato ittero o altri effetti collaterali osservati nell’adulto, durante la gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, il prodotto dovrebbe essere impiegato solo in caso di
effettiva necessità e per periodi di tempo limitati”.
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra assunzione di idroclorotiazide in gravidanza e aumento del rischio riproduttivo di base. Considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle
banche dati), tale associazione non è ipotizzabile. Nell’ultimo periodo della
gravidanza i tiazidici possono determinare ipoglicemia neonatale secondaria
ad iperglicemia materna, trombocitopenia, squilibri elettrolitici, anemia emolitica, pancreatite emorragica acuta.
C03B – Diuretici ad azione diuretica minore,
escluse le tiazidi
C03BA – Sulfonamidi, non associate
Clortalidone – C03BA04
Brevettato nel 1962.
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 48 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 2
attesi, (RR=1.0; IC 95%: 0.1-3.6).
Scheda tecnica: “Il clortalidone, come altri diuretici, può ridurre il volume plasmatico e l’irrorazione
sanguigna in utero e placenta. Nelle donne in stato di gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, il
prodotto va somministrato soltanto in caso di effettiva necessità. Si ritiene il prodotto esente da potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio”.
Metolazone – C03BA08
Brevettato nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Nakajima et al (1978 a, b): dilatazione delle pelvi urinarie nel ratto (2 mg/kg/die: 25 volte
la dose terapeutica umana); non teratogeno nel coniglio (10 mg/kg).
Scheda tecnica: non reperibile.
Xipamide – C03BA10
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Farmaci correlati alla xipamide attraversano la barriera placentare e compaiono nel
latte materno, con il rischio potenziale di riscontrare nel neonato ittero o altri effetti collaterali osservati nell’adulto. Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato in caso di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Indapamide – C03BA11
Brevettato nel 1971.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 46 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 2
attesi (RR=1.5; IC 95%: 0.3-4.4).
Scheda tecnica: “Sebbene gli studi sugli animali di laboratorio non abbiano messo in evidenza effetti teratogeni, l’impiego dell’indapamide è sconsigliato durante la gravidanza. Le prove di tossicità fetale e di teratogenesi eseguite nel ratto e nel coniglio sono risultate negative”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Fenquizone – C03BA13
Brevettato nel 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni classe C03BA: Per alcune sostanze appartenenti a questa classe
terapeutica non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso nella gravidanza umana, altre sono state più o meno ampiamente studiate. Considerata la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e
l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati), non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base.
C03C – Diuretici ad azione diuretica maggiore
C03CA – Sulfonamidi, non associate
Furosemide – C03CA01 – C03EB01
Brevettato nel 1962.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 350 esposti nel 1° trimestre, 18 nati con difetti maggiori,
15 attesi (RR=1.2; IC 95%: 0.7-1.9).
Effetti feto-neonatali: utilizzata dopo il 1° trimestre per edema, ipertensione e tossiemia gravidica non ha determinato effetti negativi nel feto e/o neonato (Briggs et al 2002).
Scheda tecnica: “In gravidanza presunta od accertata la furosemide non deve essere somministrata”.
Piretanide – C03CA03
Brevettato nel 1977.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Nel 1° trimestre di gravidanza è opportuno limitare l’impiego del farmaco ai casi di
effettiva necessità, benché la Piretanide sia risultata priva di effetto teratogeno dagli studi specifici condotti su varie specie animali. Le ricerche specifiche sulla teratogenesi dimostrano che la Piretanide non
esplica effetto teratogeno ed embriotossici”.
Torasemide – C03CA04
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Ohta et al (1994): anomalie costali nel ratto (30 mg/kg/die).
Scheda tecnica: “Non usare durante la gravidanza. Studi sulla riproduzione non hanno fornito evidenze di tossicità teratogena peri- e post-natale o di effetti sulla fertilità specifici per la sostanza”.
C03CC – Derivati dell’acido arilossiacetico
Acido etacrinico – C03CC01
Brevettato nel 1962.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Jones (1973): un caso di sordità completa in madre e figlio esposto a trattatamento alla 28a
settimana di gravidanza con complessivi 4-5 g di kanamicina ed acido etacrinico.
Scheda tecnica: “Il prodotto è controindicato sia nelle gestanti che nelle donne che allattano. Tossicità
fetale: L’acido etacrinico somministrato per os durante il periodo di gravidanza al coniglio alla dose di 4
mg/kg ha provocato una diminuzione del numero dei nati vivi, ma l’assenza di malformazioni fetali”.
C03CX – Altri diuretici ad azione maggiore
Etozolina – C03CX01
Brevettato nel 1961.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Mancando risultati che ne documentino l’innocuità, l’uso del prodotto è controindicato in gravidanza. L’etozolina non determina effetti nocivi sugli animali gravidi, né influenza negativamente la gestazione, lo sviluppo embrio-fetale e il ciclo riproduttivo”.
Conclusioni classi C03CA-CC-CX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. Un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
C03D – Farmaci risparmiatori di potassio
C03DA – Antagonisti dell’aldosterone
Spironolattone – C03DA01 – C03EB01
Ha effetti antiandrogenici nell’uomo. Brevettato nel 1961.
Studi su animali di laboratorio
■ Messina et al (1979): feminilizzazione dei feti maschi di ratto.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 31 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 9
attesi (RR=0.2; IC 95%: 0.0-0.8).
Scheda tecnica: “Nelle donne in gravidanza presunta o accertata, l’impiego del prodotto richiede che
i potenziali effetti terapeutici siano valutati in rapporto a possibili rischi per la madre e il feto. La tossicità fetale dello spironolattone valutata nel topo trattato per via i.g., indica che il farmaco non è dotato di attività teratogena”.
Canrenoato di potassio – C03DA02 – C03EA14
Disponibile in Italia dal 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. Studi eseguiti su ratti e conigli hanno dimostrato che il
farmaco non è mutageno né teratogeno”.
Canrenone – C03DA03
Disponibile in Italia dal 1983.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di riconosciuta ed elettiva indicazione, sotto il diretto controllo del medico”.
Amiloride – C03DB01
Inibisce i canali per il sodio nell’epitelio renale. Brevettato nel 1967.
Segnalazioni di casi
■ Duminy e Burger (1981): 1 feto con difetto degli arti e del cranio (IVG) esposto nel 1° trimestre a propranololo, amiloride e captopril.
■ Almeida e Spinnato (1989), Robson et al (1985): 2 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 28 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 1
atteso (RR=2.0; IC 95%: 0.2-7.2).
Scheda tecnica: “Poiché l’esperienza clinica è limitata, il prodotto non è consigliato per l’impiego in
gravidanza. I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. Di conseguenza, nel caso di somministrazione del prodotto durante una gravidanza reale o presunta, bisogna valutare i potenziali benefici del farmaco in paragone con i possibili rischi per il feto.
Questi rischi includono ittero fetale o neonatale, trombocitopenia ed eventuali altri effetti secondari
che si sono manifestati nell’adulto. Non è consigliato l’uso routinario di diuretici in donne sane in stato
di gravidanza con e senza edema di lieve entità. Sono stati condotti studi di teratologia con associazioni di amiloride cloridrato e idroclorotiazide nei conigli e topi a dosi fino a 25 volte la dose giornaliera massima impiegata per l’uomo; non si sono rilevati danni al feto”.
Triamterene – C03DB02 – C03EB01
Inibisce i canali per il sodio nell’epitelio renale. Blando antagonista dell’acido folico. Brevettato nel 1963.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 5 nati esposti nelle prime 16 settimane tutti sani.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 318 esposti nel 1° trimestre, 15 nati con difetti maggiori,
13 attesi (RR=1.1; IC 95%: 0.6-1.9).
Scheda tecnica: “Non somministrare il medicamento in gravidanza se non in caso di assoluta necessità, e sotto il diretto controllo del medico.Prove di tossicità fetale nel ratto e di teratogenesi nel ratto
e nel coniglio non hanno evidenziato effetti embriotossici o malformativo”.
C03E – Diuretici e farmaci risparmiatori
di potassio in associazione
Butizide – C03EA14 – C02LB01
Brevettato nel 1959.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “I tiazidici attraversano la barriera placentare, pertanto si raccomanda che l’uso del
prodotto in gravidanza sia fatto solo in caso di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico,
valutando con cura i potenziali benefici in rapporto con i possibili rischi per la madre ed il feto è privo
di effetto teratogeno (ratto e coniglio os)”.
Conclusioni classe C03D-C03E: Per alcune sostanze appartenenti a questa classe terapeutica non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso nella gravidanza umana, altre sono state più o meno ampiamente studiate. Considerata la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e
l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati),
non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base.
C04A – Vasodilatatori periferici
C04AD – Derivati purinici
Xantinolo nicotinato – C04AD02
Brevettato nel 1960.
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Farmaci e gravidanza
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Taniguchi et al (1974): non teratogeno nel ratto (10 000 mg/kg per os; 1250 mg/kg sottocute) e nel topo (5000 mg/kg per os; 1250 mg/kg sottocute).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza la sostanza va somministrata nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. Studi condotti su ratti, topi e scimmie (macaco
mulatto) non hanno evidenziato fenomeni di teratogenicità e di tossicità fetale da parte dello xantinolo nicotinato”.
Pentoxifillina – C04AD03
Xantina sintetica. Aumenta la motilità degli spermatozoi (Shen et al 1991). Brevettato nel 1969.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 34 esposti nel 1° trimestre, 5 nati con difetti maggiori, 1
atteso (RR=5.0; IC 95%: 1.6-11.7).
Scheda tecnica: “Sebbene in esperimenti su animali non sia stata evidenziata alcuna indicazione di possibili effetti teratogeni del preparato, tuttavia, come per tutti i farmaci, si raccomanda di non usare il prodotto durante la gravidanza”.
C04AE – Alcaloidi della segale cornuta
Nicergolina – C04AE02
Brevettato nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Benché negli studi tossicologici la nicergolina non abbia dimostrato alcuna attività
teratogena, nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere somministrato in caso di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico. La nicergolina è inoltre priva di tossicità embriofetale
e di effetto teratogeno”.
Diidroergocristina – C04AE04
Brevettato nel 1943.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “nel ratto e nel coniglio, non si sono evidenziati effetti teratogeni”.
C04AX – Altri vasodilatatori periferici
Ciclandelato – C04AX01
Brevettato nel 1955.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Da usare soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Il farmaco è privo di effetti embriotossici e teratogeni né esplica attività mutagena”.
Vincamina – C04AX07
Brevettato nel 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Da non usare in caso di gravidanza accertata o presunta”.
Piribedil – C04AX13
Brevettato nel 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Benché gli studi sugli animali non dimostrino effetti teratogeni del prodotto, se ne
sconsiglia l’uso in gravidanza. Negative sono state le prove di tossicità fetale e teratogenesi nel ratto,
coniglio e topo (Marmo E., Minerva medica, 67, 1976, 1628; Segre G., Sperimentazione)”.
Vinburnina – C04AX17
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta. Tossicità fetale: la vinburnina somministrata a ratte e coniglie gravide alle dosi di 5 mg/kg per e.v. e 10 mg/kg per os rispettivamente dal
1° al 16° giorno e dal 6° al 21° giorno di gravidanza non ha dato luogo ad effetti embriotossici”.
Buflomedil – C04AX20
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Fukushima et al (1994 a, b): non teratogeno nel ratto (250 mg/kg/die) e nel coniglio (100
mg/kg per os).
Scheda tecnica: “Si sconsiglia la somministrazione durante i primi tre mesi di gravidanza, nonostante gli studi farmacologici non abbiano evidenziato un’attività teratogena e/o embriotossica imputabile al farmaco”.
Naftidrofurile – C04AX21
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Fontaine et al (1979): non teratogeno nel topo (360 mg/kg), nel ratto (480 mg/kg) e nel
coniglio (5 mg/kg).
■ Umemura et al (1985 e 1986): non teratogeno nel ratto (600 mg/kg i.m.) e nel coniglio
(2 mg/kg i.m.; 400 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico”.
Raubasina – C04AX49
Disponibile in Italia dal 1981.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il farmaco è controindicato durante i primi tre mesi di gravidanza. Successivamente
e durante l’allattamento il farmaco va somministrato solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Conclusioni classe C04A: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso dei vasodilatatori periferici nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di
commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
C05 – Vasoprotettori
C05C – Sostanze capillaroprotettrici
C05CA – Bioflavonoidi
I bioflavonoidi sono pigmenti ubiquitari reperibili in numerose specie vegetali. In natura ne esistono oltre
4000 tipi. I più conosciuti e presenti in alcune specialità farmaceutiche sono la rutina, diosmina, esperidina. Utilizzati come antivaricosi ed antiemorroidari.
Studi sperimentali di laboratorio
■ Strick et al (2000): su cellule emopoietiche indifferenziate e linee cellulari particolari alcuni flavonoidi causano alterazioni cromosomiche a livello del gene MLL,
per inibizione della topoisomerasi II. La maggior parte delle leucemie infantili presentano alterazioni cromosomiche (banda 11q23) che interessano il gene MLL.
L’ipotesi è fantasiosa ed è ben criticata sul BIF da Anonimo (2002) e da Clementi
et al (2003).
Diosmina – C05CA03
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre
della gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: In esposizioni dopo il 1° trimestre: nessun effetto negativo
sull’esito delle gravidanze, sviluppo fetale, peso neonatale, accrescimento neonatale
(Buckshee et al 1997).
Scheda tecnica (esempi): 1) ”La sicurezza del farmaco in gravidanza non è stata determinata, pertanto è opportuno non somministrare il prodotto durante la gravidanza. Non ha evidenziato alcuna attività
teratogena né tossicità fetale”.
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Farmaci e gravidanza
2) “non sono descritte controindicazioni all’utilizzo della sostanza in gravidanza”.
3) “gli studi specifici di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la sostanza non interferisce con le funzioni riproduttive degli animali studiati in termini di fertilità, embriotossicità, tossicità genetica, sviluppo
peri e postnatale, neppure per somministrazioni 37 volte superiori a quelle raccomandate nell’uomo.
Pertanto non sono descritte controindicazioni all’utilizzo della sostanza in gravidanza”.
Troxerutina – C05CA04
Brevettato nel 1957.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza. Nell’ulteriore periodo usare solo
in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Mirtillina – C05CA49
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non evidenziati effetti secondari”.
Oxerutina – C05CA49
Disponibile in Italia dal 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non esistono preclusioni all’uso del preparato in gravidanza. Tuttavia in base alla
norma generale ed a scopo prudenziale, è opportuno evitare l’assunzione del farmaco nel 1° trimestre
di gravidanza. I tests di teratogenesi, fertilità e tossicità peri-postnatale non hanno evidenziato anomalie nella discendenza”.
Rutoside – C05CA51
Disponibile in Italia dal 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non sono descritte controindicazioni”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
C05CX – Altre sostanze capillaroprotettrici
Aminaftone – C05CX
Disponibile in Italia dal 1980.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il prodotto deve essere usato con cautela nelle gestanti. Non deve essere somministrato negli ultimi 4 mesi di gravidanza, l’Aminaftone non esplica effetti teratogeni, né mutageni”.
Calcio dobesilato – C05CX
Disponibile in Italia dal 1973.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il calcio dobesilato non ha alcun effetto teratogeno. Tuttavia nella donna in gravidanza il farmaco deve essere somministrato sotto il diretto controllo del medico”.
Centasina C05CX
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Pur essendosi dimostrato privo di qualsiasi effetto nocivo negli studi sulla riproduzione è buona norma non usare il prodotto nei primi tre mesi di gravidanza ed usarlo con cautela dietro consiglio del medico nel successivo periodo gustativo. Il prodotto non presenta effetti nocivi sulla
gestazione e sullo sviluppo embriofetale”.
Cromocarb C05CX
Disponibile in Italia dal 1982.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico. Studi su topi, ratti e conigli non hanno dimostrato alcun
effetto teratogeno o embriotossici”.
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Farmaci e gravidanza
Escina C05CX
Brevettato nel 1955.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nello stato gravidico non esistono controindicazioni manifeste, tuttavia si ritiene
opportuno escludere l’uso del farmaco nei primi tre mesi di gravidanza. Il prodotto è privo di effetti
teratogeni od embriotossici e non ha azione sulla spermatogenesi”.
Conclusioni classe C05C: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso dei capillaroprotettori nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata
la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e
l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
C07 – Betabloccanti
I betabloccanti agiscono attraverso il blocco dei recettori beta cardiaci con effetto isotropo e cronotropo
negativo, attraverso la riduzione dei riflessi pressori mediati dal sistema simpatico con conseguente regolazione del controllo dei barorecettori periferici.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari, tra cui 25 esposti a betabloccanti nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui
1548 esposti. (OR=1.9; IC 95%: 1.2-2.8), interpretato come possibilmente dovuto
all’effetto confondente dell’ipertensione materna o all’effetto dei confronti multipli.
Effetti feto-neonatali: metanalisi di 2 trials (100 esposti, 104 controlli) (Butters et al
1990, Sibai et al 1990): (RR per piccoli per età gestazionale esposti a betabloccanti =
2.5; IC 95%: 1.0-6.0) (Magee 2001).
C07AA – Betabloccanti non selettivi
Pindololo – C07AA03
Brevettato nel 1965.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Shardein et al (2000): non fetotossico né teratogeno nel coniglio, topo, ratto.
Effetti feto-neonatali: Non diminuzione della frequenza cardiaca fetale (Ingemarsson
et al 1984); bradicardia neonatale (Monton et al 1992); moderate alterazioni della funzione emodinamica fetale dopo somministrazione materna e.v. (Rasanen e Jouppila
1995); peso neonatale medio più elevato vs esposti ad acebutolo e atenololo (Dubois et
al 1982).
Scheda tecnica: “Nonostante non sia risultato né embriotossico né teratogeno negli animali, il pindololo come tutti i farmaci va somministrato solo in caso di effettiva necessità durante la gravidanza”.
Propranololo – C07AA05
Brevettato nel 1963.
Segnalazioni di casi
■ Duminy e Burger (1981): 1 feto con malformazioni degli arti e del cranio esposto nel 1° trimestre a propranololo, captopril, amiloride.
■ Bott-Kanner et al (1978): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con stenosi ipertrofica del
piloro.
■ O’Connor et al (1981): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con displasia dell’anca.
■ Campbell (1985): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con fistola tracheoesofagea.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 274 nati esposti nel 1° trimestre, 11 nati con difetti congeniti, 12 attesi (RR=0.9; IC 95%: 0.5-1.6).
Effetti feto-neonatali: dall’analisi di 23 studi/segnalazioni su complessivi 167 nati
vivi esposti cronicamente si è evidenziato: IUGR (14%), distress respiratorio (4%), bradicardia (7%), ipoglicemia (10%), iperbilirubinemia (4%), policitemia (1%), trombocitopenia (1%) (Cottrill et al 1977, Eliahou et al 1978, Pruyn et al 1979, Paran et al
1995). Ridotto peso neonatale per esposizioni per tutta la gravidanza (Paran et al
1995, Pruyn et al 1979). Prematurità (Tunstall 1969, Goodlin 1982); bradicardia fetale (Mitrani et al 1975).
Scheda tecnica: “il propranololo può essere usato nello stato di gravidanza accertata o presunta soltanto in caso di effettiva necessità e sotto diretto controllo del medicoTuttavia, i beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che può causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri.
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Farmaci e gravidanza
Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia nel neonato e bradicardia nel feto). Esiste nel neonato un aumentato rischio di complicazioni a livello cardiaco e polmonare nel periodo post-natale”.
Timololo – C07AA06
Brevettato nel 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ USP DI (2001): non teratogeno nel topo, ratto e coniglio.
Effetti feto-neonatali: Bradicardia e aritmia fetale (esposto per via endoculare)
(Wagenvoort et al 1998), ipocalcemia, ipomagnesemia, acidosi metabolica (esposto
per via endoculare e acetazolamide per os) (Merlob et al 1990), acidosi metabolica
(Devoe et al 1986).
Scheda tecnica: “Non sono stati eseguiti studi adeguati e ben controllati in gravidanza. Il timololo
deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto”.
Sotalolo – C07AA07
Brevettato nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Babin at al (1985): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con dimorfismo facciale, microcefalia, stenosi tracheale e aritmia cardiaca.
■ Wagner et al (1990): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Igarashi et al (1995), Kawanishi et al (1995): non teratogeno nel ratto e coniglio.
Effetti feto-neonatali: utilizzata con successo per il trattamento delle tachiaritmie
fetali nel 2° e 3° trimestre (Meijboom et al 1994, Jaeggi et al 1998, Sonesson et al
1998, Oudijk et al 2000); bradicardia neonatale (O’Hare et al 1980).
Scheda tecnica: “Dal momento che non esistono sufficienti dati sull’uso del sotalolo durante il 1° trimestre di gravidanza, dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza solo se strettamente indicato”.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Nadololo – C07AA12
Brevettato nel 1971.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 71 nati esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti congeniti, 3 attesi (RR=0.3; IC 95%: 0.0-1.9).
Effetti feto-neonatali: IUGR, depressione cardiorespiratoria, tachipnea, ipotermia,
ipoglicemia (esposto per tutta la gravidanza a nadololo, triamterene, idroclorotiazide,
ormoni tiroidei) (Fox et al 1985).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il farmaco va somministrato solo in casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Indenololo – C07AA49
Disponibile in Italia dal 1986.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza accertata o presunta, il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
CO7AB – Betabloccanti selettivi
Metoprololo – C07AB02 – C07BB02 – C07CB02
Disponibile in Italia dal 1978.
Segnalazioni di casi
■ Czeizel et al (1997): 1 nato con criptorchitismo bilaterale esposto alla 4a settimana a sovradosaggio del farmaco.
Effetti feto-neonatali: basso peso neonatale (Suonio 1986, Sandstrom 1982, Czeizel
e Toth 1998). 1 nato con microcefalia e convulsioni esposto alla 20a settimana a sovradosaggio del farmaco e abuso cronico di alcolici (Czeizel et al 1997). 160 nati sani e senza
problemi esposti dopo il 1° trimestre (Jannet et al 1994, Wichman et al 1984, Hogstedt
et al 1985, Oumachigui et al 1992).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “L’esperienza con metoprololo in donne gravide è limitata, ma non sono ancora state
segnalate malformazioni. Gli esperimenti sull’animale non hanno mostrato né potenziale teratogeno,
né effetti collaterali sull’embrione e/o il feto, relativi alla valutazione dell’innocuità del prodotto.
Utilizzare solo se la terapia farmacologica durante la gravidanza è essenziale”.
Atenololo – C07AB03 – C07CB03 – C07FB03
Brevettato nel 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Satge et al (1997): 1 nato esposto dal 2° mese al parto con fibromatosi retroperitoneale.
■ Briggs e Nageotte (2001): 1 feto morto a 33 settimane esposto per tutta la gravidanza a
valsartan e atenololo con anidramnios, placenta ipoplasica, ipoplasia polmonare (da attribuire al varsartan).
Effetti feto-neonatali: IUGR (Dubois et al 1983, Butters et al 1990), ritardo intrauterino
di crescita e bradicardia fetale, basso peso neonatale (Rubin et al 1983, Ingemarsson et al
1984, Montan et al 1992, Lip et al 1997, Lydakis et al 1999, Magee 2001), basso peso
neonatale negli esposti nel 1° trimestre, ma non negli esposti nel 2° trimestre (Easterling et
al 2001, Bayliss et al 2002). Moderate alterazioni della funzione emodinamica fetale dopo
somministrazione endovena per crisi ipertensive materne (Rasanen e Jouppila 1995).
Scheda tecnica: “Benché le sperimentazioni di farmacotossicologia animale non abbiano evidenziato
effetti teratogeni attribuibili all’atenololo, non può essere esclusa la possibilità di un danno fetale e
quindi è consigliabile astenersi dal suo impiego durante la gravidanza”.
Acebutololo – C07AB04
Brevettato nel 1968.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Boutroy et al (1984): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a captopril e acebutololo, con
dotto arterioso pervio, ridotto accrescimento fetale, arresto respiratorio alla nascita e ripetuti episodi ipotensivi.
Studi su animali di laboratorio
■ Yokoi et al (1978): non teratogeno nel ratto (25 mg/kg/die e.v.; 500 mg/kg/die per os).
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Effetti feto-neonatali: in esposti dopo il 1° trimestre: ipotensione, bradicardia e alterazione della funzionalità renale nei primi giorni di vita (Dumez et al 1981, Yassen et al
1992), ipoglicemia neonatale (Williams et al 1983), peso neonatale inferiore rispetto
agli esposti a pindololo, ma maggiore vs esposti a atenololo (Dubois et al 1982).
Scheda tecnica: “Durante la gravidanza i ß-bloccanti devono essere usati solo in caso di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo medico: in via precauzionale l’acebutololo non va somministrato
durante il 1° trimestre di gravidanza; inoltre va interrotto circa 4 settimane prima del parto”.
Betaxololo – C07AB05
Disponibile in Italia dal 1985.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Boutroy et al (1990): 23 nati sani esposti per tutta la gravidanza alla sostanza.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico”.
Bisoprololo – C07AB07
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Suzuki et al (1989): non teratogeno nel ratto e coniglio.
Scheda tecnica: “I risultati degli studi animali non hanno messo in evidenza effetti teratogeni. Tuttavia
in assenza di dati nell’uomo, si consiglia di non utilizzare il bisoprololo durante la gravidanza. Qualora il
bisoprololo fosse stato utilizzato in gravidanza, essendovi la possibilità di bradicardia, ipotensione e ipoglicemia nei neonati, il trattamentodeve essere sospeso 72 ore prima del parto previsto. Se questo non è
possibile, i neonati dovranno essere attentamente sorvegliati per le 48-72 ore successive alla nascita”.
Celiprololo – C07AB08
Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Ninomiya et al (1989 a, b, c): non teratogeno nel ratto.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Sebbene gli studi di farmacotossicologia animale non abbiano evidenziato effetti
teratogeni è consigliabile limitare l’uso del celiprololo nelle donne gravide ai casi di effettiva necessità
e sotto il diretto controllo del medico. Sono stati segnalati casi di bradicardia, difficoltà respiratoria, ipoglicemia. È per questo che si raccomanda una attenta sorveglianza dei neonati (frequenza cardiaca e
glicemia) durante i primi 3-5 giorni di vita”.
Nebivololo – C07AB12
Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non esistono dati sufficienti sull’uso di nebivololo in gravidanza per stabilire la sua
potenziale dannosità. Studi sugli animali di laboratorio non hanno dimostrato effetti dannosi diversi da
quelli attribuibili alle sue proprietà farmacologiche. I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare
e ciò può causare immaturità o morte fetale intrauterina e parto pretermine. Inoltre nel feto e nel neonato si possono manifestare effetti avversi (ipoglicemia e bradicardia). Per il neonato esiste un aumentato rischio di complicazioni polmonari e cardiache nel periodo postnatale. Pertanto il nebivololo non
deve essere usato in gravidanza”.
C07AG – Bloccanti alfa e beta adrenergici
Labetalolo – C07AG01 – C07CG01
Brevettato nel 1970.
Segnalazioni di casi
■ Crooks et al (1998): 2 nati esposti per tutta la gravidanza con versamento pericardico, ipertrofia miocardia e segni clinici di beta-blocco. 1 neonato è deceduto, l’altro ha recuperato
in 6 settimane.
Studi caso controllo retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 29 esposti nel 1° trimestre, 4 nati con difetti maggiori, 1
atteso (RR=4.0; IC 95%: 1.0-10.2).
Effetti feto-neonatali: ipoglicemia transitoria, ipotensione, bradicardia neonatale
(Michael e Potter 1982, Gerard et al 1984, Munshi et al 1992, Klarr et al 1994, MacPherson et al 1986); morte fetale per collasso circolatorio materno dopo somministrazione
e.v. (Olsen et al 1992).
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Scheda tecnica: “Sebbene negli animali non siano stati dimostrati effetti teratogeni, il labetalolo
dovrebbe essere usato durante il 1° trimestre di gravidanza solo se i benefici prevedibili superano i rischi
potenziali. possibili conseguenze a carico del feto e del neonato derivanti dal blocco alfa e beta-adrenergico. Raramente sofferenza perinatale e neonatale (bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, ipoglicemia, ipotermia). Sono stati riportati casi di morti intrauterine e neonatale, ma erano implicati altri farmaci, gli effetti della pre-eclampsia, ritardi della crescita intrauterina e prematurità. Questi
dati clinici sconsigliano di prolungare eccessivamente l’uso di dosi elevate di labetalolo, di ritardare il
parto, nonché la somministrazione contemporanea di idralazina “
Carvedilolo – C07AG02
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Bode et al (1991a, b, c): non teratogeno nel ratto, topo e coniglio.
Scheda tecnica: “Non è disponibile adeguata esperienza clinica relativa all’utilizzo del carvedilolo in
corso di gravidanzaI beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che può avere come effetto la
morte intrauterina del feto o determinare un ritardo dell’accrescimento fetale e prematurità. Inoltre,
effetti indesiderati (specialmente ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato. Esiste anche la possibilità di un aumentato rischio per complicazioni polmonari e cardiache nel neonato. Il carvedilolo non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali
rischi non siano controbilanciati dai benefici attesi”.
Oxprenololo – C07CA02
Disponibile soltanto in associazione con clortalidone. Brevettato nel 1964.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Gallery et al (1985): 95 nati sani esposti a oxprenololo, di cui 9 dal 1° trimestre, 1 morte
intrauterina.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in nati esposti nel 2°-3° trimestre (Gallery
et al 1979 e 1985, Lubbe e Hodge 1981, Fidler et al 1983, Dommisse et al 1983).
Scheda tecnica: “Per la presenza di clortalidone la sostanza non deve essere usata durante la gravidanza”.
Conclusioni classe C07: Gli studi disponibili in letteratura non evidenziano un
aumento del rischio riproduttivo di base in seguito ad esposizione a betabloccanti. La classe dei betabloccanti è stata ampiamente studiata e non sono stati
247
248
Farmaci e gravidanza
dimostrati effetti teratogeni nell’uomo e negli animali di laboratorio, come
anche riportato dagli studi effettuati dalla ditta produttrice ed utilizzati per la
registrazione del prodotto, ma non reperibili nelle banche dati. L’uso di betabloccanti in gravidanza è associato a possibili effetti neonatali (ipotensione,
depressione respiratoria, bradicardia, ipoglicemia e iperbilirubinemia) che
scompaiono entro 48 ore. A causa di questi rischi la terapia con betabloccanti dovrebbe essere sospesa 48-72 ore prima della data prevista per il parto. I
neonati esposti vanno monitorati per le prime 48-72 ore dopo il parto. Da
segnalare la possibilità di basso peso alla nascita. In caso di necessità vanno
preferiti i betabloccanti cardioselettivi, che interferiscono meno sulla perfusione uterina, utilizzati a dosaggi più bassi possibili e sospesi 2-3 giorni prima
del parto (Frishman e Chesner 1988).
C08 – Calcio antagonisti
Agiscono per blocco dei canali del calcio nelle cellule eccitabili. Molti processi embriogenetici sono
calcio dipendenti, di conseguenza l’uso di calcioantagonisti nel 1°trimestre della gravidanza potrebbe causare difetti congeniti o altri effetti negativi; tale rischio è teorico, poiché basato su uno studio
su embrioni di rana (Nurgess e Vere 1989), che hanno mostrato anomalie di sviluppo dopo esposizione a calcioantagonisti.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Magee et al (1996), 6 TIS: 78 esposti nel 1° trimestre a calcioantagonisti (nifedipina
44%, verapamil 41%, diltiazem 13%, nimodipina 11%, felodipina 1%) da soli o in
combinazione, 78 controlli. Difetti congeniti negli esposti 2/66, vs 0/72 nei controlli (p=0.22). I difetti osservati erano: 1 nato da madre diabetica ID con difetti multipli in riduzione degli arti, esposto ad enalapril fino alla 10a settimana e quindi per
tutta la gravidanza a diltiazem e idralazina; 1 nato da madre con LES, con difetti
multipli (PS, ipospadia, dita assottigliate, ernia inguinale, ritardo di sviluppo), esposto per tutta la gravidanza a nifedipina, carbamazepina, ciclofosfamide, prednisone,
atenololo, ibuprofen. È stata osservata diminuzione dell’età gestazionale: 37.5 ±
0.46 settimane negli esposti, vs 39.5 ± 0.32 settimane nei controlli (p=0.02).
Esito
Nati vivi
Aborti spontanei
Interruzioni volontarie
Morti perinatali
Nati con difetti congeniti
* vedi testo per il tipo di difetti
Esposti
Controlli
64
9
6
2
2/66*
72
4
5
0/72
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
C08C – Selettivi con prevalente effetto vascolare
Amlodipina – C08CA01
Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Rosbotham et al (1998):1 nato esposto per tutta la gravidanza con liponecrosi sottocutanea dolorosa, risolta dopo sei mesi.
Studi su animali di laboratorio
■ Horimoto et al (1991): non teratogeno nel ratto, ma parto ritardato a dosi 50 volte superiori alla dose massima terapeutica nell’uomo.
Scheda tecnica: “Non essendo stata ancora accertata la tollerabilità dell’amlodipina nelle donne in
gravidanza, l’uso del prodotto è controindicato”.
Felodipina – C08CA02
Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Casele et al (1997): 3 nati sani esposti alla sostanza per tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Danielsson et al (1989, 1990): non fetotossico né teratogeno nel ratto. Anomalie digitali dose dipendenti nel coniglio (dosaggi da 0.4 fino a 4 volte la dose massima terapeutica).
Scheda tecnica: “La felodipina non va somministrata in gravidanza accertata o presunta”.
Isradipina – C08CA03
Strutturalmente simile alla nifedipina. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
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250
Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: non modificazioni del peso neonatale in esposti nell’ultimo
mese di gravidanza (Wide-Swensson et al 1995), non effetti negativi sul flusso uteroplacentare (Wide-Swensson et al 1990, Ingemarsson et al 1990, Lunell et al 1991,
Feiks et al 1990 e 1991), iperbilirubinemia transitoria (Lunell et al 1992).
Scheda tecnica: “Nell’animale la isradipina non ha evidenziato attività embriotossica o teratogena.
Studi su animali di laboratorio suggeriscono che elevate dosi di isradipina possono causare un prolungamento del travaglio. L’esperienza attuale non è tale da giustificarne l’uso nella gravidanza umana”.
Nicardipina – C08CA04
La nicardipina ha azione tocolitica utilizzata nel trattamento della minaccia di parto prematuro (Jannet et
al 1997). Disponibile in Italia dal 1988.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Alonso-Martinez e Pascual-Castroviejo (1999): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Sato et al (1979): non fetotossico né teratogeno nel ratto e coniglio a dosaggi 30-80 volte
superiori alla dose terapeutica umana.
■ Lirette et al (1987): diminuzione del flusso utero-placentare nel coniglio.
■ Yoshida et al (1989): difetti digitali nel ratto.
Effetti feto-neonatali: in esposti dopo il 1° trimestre non effetti negativi neonatali
su frequenza cardiaca e pressione arteriosa (Carbonne et al 1993, Matsuda et al
1994, Jannet et al 1994 e 1997, Ross et al 1998, Larmor et al 1999).
Scheda tecnica: “In esperimenti sugli animali si è osservato che il peso dei feti e l’incremento ponderale era inferiore alla norma quando il farmaco veniva somministrato nell’ultima fase di gestazione. È
pertanto controindicato l’impiego in gravidanza”.
Nifedipina – C08CA05
Ha azione tocolitica utilizzata nel trattamento della minaccia di parto prematuro (Papatsonis et al 2000).
Brevettata nel 1967.
Segnalazioni di casi
■ Valdes et al (2002): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza a nifedipina, apresolina,
isosorbide e aspirina.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 37 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 2
attesi, (RR=1.0; IC 95%: 0.1-3.6).
Effetti feto-neonatali: non alterazioni pressorie materne, né della frequenza fetale
(Ulmsten et al 1980), non alterazioni della bilirubina neonatale (Ferguson et al 1989),
nessun effetto negativo in feti/neonati esposti dopo il 1° trimestre (Ulmsten et al 1980
e 1984, Walters e Redman 1984, Read e Wellby 1986, Waisman et al 1989, Ferguson
et al 1989 e 1990, Meyer et al 1990, Lurie et al 1990, Bracero et al 1991, Fenakel et
al 1991, Murray et al 1992, Sibai et al 1992, Glock e Morales 1993, Roy e Pan 1993,
Smith e Woodland 1993, Childress e Katz 1994, Tsatsaris et al 2002). Ridotto accrescimento e basso peso neonatale (Constantine et al 1987).
Scheda tecnica: “La nifedipina è controindicata in corso di gravidanza. Non esistono studi adeguati e
ben controllati nelle donne in gravidanza”.
Nimodipina – C08CA06
Disponibile in Italia dal 1986.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Schluter (1986): non teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma ritardo di crescita, incremento
delle morti embrionali intrauterine e aumento della mortalità peri e post-natale a dosi tossiche materne.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposti dopo il 1° trimestre (Belfort et
al 1994).
Scheda tecnica: “La nimodipina non deve essere somministrata in gravidanza”.
Nisoldipina – C08CA07
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “La nisoldipina è controindicata durante la gravidanza. Gli studi condotti sull’animale,
con l’impiego di dosi tossiche per la madre hanno messo in evidenza la comparsa di malformazioniIn
studi di fertilità, embriotossicità e sviluppo peri e post natale nel ratto non si sono rilevati effetti dannosi con dosi di 10 mg/kg per os. Dosi fino a 10 mg/kg per os nel coniglio non hanno prodotto alcun effet-
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252
Farmaci e gravidanza
to sulla embriotossicità generale o specifici effetti teratogeni. In uno studio di embriotossicità nella scimmia, solo dosi materne chiaramente tossiche (100 mg/kgper os) hanno indotto difetti alle falangi”.
Nitrendipina – C08CA08
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Colina-Chourio et al (1992): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Danielsson et al (1989; 1990): anomalie digitali nel coniglio.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposti dopo il 1° trimestre (Allen et al
1987).
Scheda tecnica: “Le prove condotte in animali non hanno consentito di porre in evidenza effetti nocivi a carico del prodotto del concepimento da parte della nitrendipina; ciò nonostante, a titolo prudenziale la nitrendipina non deve essere utilizzata durante la gravidanza”.
Lacidipina – C08CA09
Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■
Wada et al (1994): non teratogeno nel coniglio (18 mg/kg).
Scheda tecnica: “Poiché mancano dati sperimentali sulla sicurezza di impiego durante la gravidanza,
il farmaco è controindicato in tale condizione”.
Manidipina – C08CA11
Disponibile in Italia dal 1996.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio:
■ Morseth e Ihara (1989): non teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma ritardo di crescita a
dosi tossiche.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Scheda tecnica: “La manidipina non deve essere somministrata in gravidanza”.
Lercanidipina – C08CA13
Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “I risultati degli studi effettuati nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato un
effetto teratogeno della lercanidipina in tali specie animali, inoltre non vi è stata compromissione
della funzione riproduttiva nel ratto. Tuttavia, poichè mancano dati clinici sperimentali sull’impiego
della lercanidipina in gravidanza e altri composti appartenenti alla classe delle diidropiridine si sono
rivelati teratogeni nell’animale, il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza o a
donne in età fertile che non utilizzino una efficace copertura anticoncezionale”
C08D – Calcioantagonisti selettivi
con effetto cardiaco diretto
C08DA – Derivati fenilalchilaminici
Verapamil – C08DA01
Brevettato nel 1961.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 76 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 3
attesi, (RR=0.3; IC 95%: 0.0-1.9).
Effetti feto-neonatali: Utilizzato con successo nel trattamento della tachicardia
sopraventricolare fetale (Brittinger et al 1970, Lilja et al 1984, Klein e Repke 1984, Rey
et al 1985, Maxwell et al 1988, Weiner et al 1988). Cardiomiopatia ipertrofica in
esposto al 3° trimestre (Shen et al 1995); morte fetale in 32a settimana, esposto per
tachicardia sopraventricolare (Owen et al 1988); riduzione del peso neonatale (Czeizel
e Toth 1998); non effetti negativi in 137 esposti dopo il 1° trimestre (Orlandi et al
1986, Marlettini et al 1990).
Scheda tecnica: “Non sono state effettuate sperimentazioni adeguate e ben controllate in donne gravide; poiché gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre in grado di far prevedere la risposta nell’uomo, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se è strettamente necessario”.
253
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Farmaci e gravidanza
Gallopamil – C08DA02
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non somministrare nei primi tre mesi di gravidanza. Nell’ulteriore periodo di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di riconosciuta ed elettiva indicazione, sotto diretto controllo medico”.
C08DB – Derivati benzotiazepinici
Diltiazem – C08DB01
Disponibile in Italia dal 1986.
Segnalazioni di casi
■ Lubbe (1987): 1 nato sano esposto dal 1° mese per tutta la gravidanza a diltiazem e isosorbide.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 27 esposti nel 1° trimestre, 4 nato con difetti maggiori, 1
atteso, (RR=4.0; IC 95%: 1.0-10.2). 2 dei nati presentavano difetto cardiovascolare, 0.3
attesi, (RR=6.6; IC 95%: 0.8-24.1).
Scheda tecnica: “Il diltiazem è controindicato in gravidanza. In donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso
deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale”.
Conclusioni classe C08: Gli studi disponibili in letteratura, in alcuni casi
limitati, non indicano che l’esposizione nel 1° trimestre a calcioantagonisti
(soprattutto nifedipina) determini un aumento del rischio riproduttivo di
base. Alcuni calcioantagonisti, a dosaggi superiori a quelli terapeutici umani,
hanno mostrato azione teratogena negli animali di laboratorio, ma nessun
caso di difetto congenito nell’uomo è stato attribuito a calcioantagonisti. Il
Diltiazem meriterebbe ulteriori studi per interpretare meglio l’osservazione di
Rosa (1993) sull’eccesso di difetti cardiovascolari. Il trattamento nel 2° e 3°
trimestre non ha evidenziato particolari effetti negativi, riferibili piuttosto
alla patologia di base.
255
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
C09 – Sostanze ad azione sul sistema
renina-angiotensina
C09AA – ACE-inibitori
Inibiscono l’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II e hanno effetti sul sistema delle
chinine (Linz et al 1995, Bonner 1997, Gainer et al 1998).
Segnalazioni di casi
■ Rosa e Bosco (1991): riprendendo una revisione già pubblicata (Rosa et al 1989) hanno raccolto 29 casi di insufficienza renale neonatale in 18 esposti a enalapril, 9 a captopril, 2 a lisinopril.
■ Muller e James (2002): 1 nato sano esposto a ACE-inibitori fino alla 24a settimana. Ad un
controllo ecografico aveva presentato oligoidramnios, effusione pericardica, vescica piccola, deformità del cranio. Sospeso il farmaco (non specificato), dopo 18 giorni le lesioni
osservate ecograficamente erano regredite
Studi di coorte senza controlli
■ Kreft-Jais et al (1988): 31 esposizioni ad ACE-inibitori: 22 a captopril, 9 ad enalapril.
Sostanza
Captopril
N° esposizioni e periodo
6 per tutta la gravidanza
8 nel 1° trimestre
8 nel 2° e/o 3° trimestre
Enalapril
1 per tutta la gravidanza
1 da 0 alla 28a settimana
6 nel 1° trimestre
1 da 24/26a settimana
Esito (periodo esposizione)
7 nati sani (2 gemelli)
8 nati sani
2 nati morti (25/29a e 28a settimana)
2 con dotto arterioso pervio (29/31a e 32/35a)
4 nati sani
1 nato sano
1 nato sano
2 aborti spontanei
4 nati sani
1 nato morto
■ Piper et al (1992), Tennessee Medicaid: 19 nati esposti ad ACE-inibitori, 12 casi nel 1° e 7
casi nel 3° trimestre. 1 nato esposto nel 1° trimestre con microcefalia ed encefalocele occipitale esposto a captopril su un totale di 7, 1 nato esposto a enalapril nel 3° trimestre con
oligoidramnios, IUGR, anuria.
■ Anonimous in MMWR (1997), ACEI Registry di segnalazioni spontanee (1986-1994): 66
esposizioni ad ACE-inibitori nel 1° trimestre. Incidenza di abortività spontanea 23%. 48
nati vivi senza evidenza di displasia renale tubulare, 1 nato con persistenza del dotto
arterioso.
■ Steffensen et al (1998), Danish Birth Registry: 21 nati sani esposti ad ACE-inibitori tra la 5a
e la 15a settimana di gestazione.
256
Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: ipoglicemia (Moore et al 1997).
Scheda tecnica valida per gli ACE-inibitori in generale: “L’uso degli ACE-inibitori è controindicato in gravidanza … Non sono stati condotti nell’uomo studi clinici controllati. Gli ACE-inibitori attraversano la placenta e possono causare morbilità e mortalità fetale se somministrati durante la gravidanza. L’esposizione fetale agli ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre è stata associata con
le seguenti patologie neonatali: ipotensione, insufficienza renale, malformazioni facciali o craniali,
morte. Come espressione di ipofunzione renale del feto sono stati descritti casi di oligoidramnios e, in
associazione: contratture degli arti, deformità craniofacciali, sviluppo polmonare ipoplastico e ritardato sviluppo intrauterino. Ipotensione, oliguria e iperpotassiemia devono essere accuratamente ricercate nei neonati esposti ad ACE-inibitori durante la gestazione. Ritardato sviluppo intrauterino, prematurità, pervietà del dotto arterioso e morte fetale sono stati riportati ma non è accertato se siano da
porre in relazione agli ACE-inibitori o a preesistenti patologie materne. Non è noto se l’esposizione limitata al 1° trimestre possa influire negativamente sullo sviluppo fetale … Non sono stati effettuati studi
controllati ad hoc. Quando somministrati in gravidanza, gli ACE-inibitori attraversano la placenta e possono causare morbilità e mortalità fetale e neonatale”.
Captopril – C09AA01 – C09ABA01
Disponibile in Italia dal 1981.
Segnalazioni di casi
■ Duminy e Burger (1981): feto esposto a captopril, propranololo, amiloride, con ipoplasia
dell’arto inferiore sinistro e alterazione dell’ossificazione del cranio.
■ Guignard et al (1981): 1 nato esposto dalla 26a alla 28a settimana di gravidanza, con oligoidramnios, ipotensione, distress respiratorio, anuria, deceduto dopo 7 giorni.
■ Brougton-Pipkin et al (1982): 1 nato esposto alla 28a settimana di gestazione, deceduto in
8a giornata per insufficienza renale.
■ Boutroy et al (1984): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a captopril e acebutololo con
IURG, bradicardia, ipotensione arresto respiratorio e dotto arterioso pervio.
■ Rothberg e Lorenz (1984): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a captopril, metildopa e
furosemide, con oligoidramnios, IUGR, ipoplasia polmonare, ipoplasia delle ossa del cranio, contrattura delle estremità, ipotensione, anuria, deceduto a 1 mese di vita.
■ Kaler et al (1987): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a captopril, minoxidil e propranololo con malformazioni multiple (onfalocele, ipertricosi, ponte nasale piatto, impianto
basso delle orecchie, microtia, clinodattilia, criptorchitismo, DIV, difetto cerebrale).
■ Hurault de Ligney et al (1987): 1 nato esposto dalla 32a alla 35a settimana, con persistenza del dotto arterioso.
■ Barr (1990): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a captopril, prednisone, atenololo e
furosemide, con oligoidramnios, IUGR e scarsa ossificazione ossa craniche.
■ Barr e Cohen (1991): 1 nato esposto a prednisolone, atenololo, furosemide e captopril, con
disgenesia renale tubulare e scarsa ossificazione delle ossa del cranio, deceduto dopo 14 ore.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
■ Lenoir et al (1994): 1 nato esposto, con insufficienza renale.
■ Sadeck et al (1997): 1 nato esposto nella seconda parte della gravidanza con insufficienza
renale acuta e dotto arterioso pervio.
Studi di coorte senza controlli
■ Burrows e Burrows (1998): 9 nati sani esposti nel 1° trimestre.
■ Easterling et al (2000): 10 nati sani esposti a basse dosi di captopril durante il 2° o 3° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 86 esposti nel 1° trimestre, 4 nati con difetti maggiori, 3
attesi: RR=1.3 (IC 95%: 0.4-3.4).
Enalapril – C09AA02 – C09ABA02
Disponibile in Italia dal 1987.
Segnalazioni di casi
■ Schubiger et al (1988): 1 nato esposto alla 32a settimana di gestazione, con insufficienza
renale acuta.
■ Mehta e Modi (1989): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a enalapril, azatioprina, atenololo e prednisolone, con IUGR, oligoidramnios, ipotensione, anuria, contratture delle
estremità, ipoplasia polmonare, scarsa ossificazione ossa craniche.
■ Smith (1989): 4 gravidanze nella stessa donna: 1 esposta a captopril (vedi), 3 esposte fin
da prima della gravidanza a enalapril, atenololo e nifedipina esitate in 1 morte fetale (18a
settimana di gestazione), 2 nati sani.
■ Broughton-Pipkin et al (1989): 1 nato sano esposto dalla 15a alla 20a settimana di gestazione che aveva presentato oliguria alla 20a settimana, regredita con la sospensione del
farmaco.
■ Scott e Purohit (1989): 1 nato esposto ad enalapril ed altri antipertensivi per tutta la gravidanza con anuria.
■ Hulton et al (1990): 1 nato esposto nel 3° trimestre, con oligoidramnios e insufficienza
renale.
■ Cunniff et al (1990): 1 nato esposto per tutta la gravidanza ad enalapril, propranololo e
idroclorotiazide, con oligoidramnios, malformazione renale, scarsa ossificazione delle ossa
craniche, deceduto per ipoplasia polmonare.
■ Pryde et al (1993): 1 nato esposto per tutta la gravidanza, con oligoidramnios, IUGR, scarsa ossificazione ossa craniche, arti corti, displasia renale tubulare, ipotensione, anuria,
deceduto per insufficienza renale.
■ Thorpe-Beeston et al (1993): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a enalapril e furosemide, con oligoidramnios, rene policistico, piede torto bilaterale, deceduto subito dopo la
nascita.
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258
Farmaci e gravidanza
■ Rhabbour et al (1994): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con oligoidramnios, distress
respiratorio, ipotensione, anuria, edema generalizzato.
■ Lavoratti et al (1997): 1 nato esposto nella seconda parte della gravidanza, con anuria neonatale.
■ Magee (1998): 1 nato esposto a enalapril nelle prime 10 settimane, a diltiazem e idralazina fino al parto, con difetti in riduzione degli arti (aplasia degli arti superiori, ipoplasia arto
inferiore sinistro, ipodattilia e adattilia piede destro) da madre affetta da diabete insulinodipendente.
■ Tabacova et al (2003): analisi di 110 case report segnalati alla FDA. Confermate le osservazioni già riferite da altri.
■ Prasad et al (2003): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con oligoidramnios, scarsa ossificazione ossa craniche, piede equinovaro bilaterale.
Studi di coorte senza controlli
■ Lip et al (1997): 10 nati sani: 8 esposti per tutto il 1° trimestre e 2 rispettivamente fino alla
14a e alla 15a settimana di gestazione.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 40 esposti nel 1° trimestre, 4 nati con difetti maggiori, 2
attesi: RR = 2.0 (IC 95%: 0.5-5.1).
Lisinopril – C09AA03 – C09ABA03
Disponibile in Italia dal 1992.
Segnalazioni di casi
■ Barr e Cohen (1991): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a lisinopril, con disgenesia
renale tubulare e scarsa ossificazione delle ossa del cranio.
■ Pryde et al (1992): 1 nato esposto per tutta la gravidanza, con oligoidramnios, IUGR, scarsa ossificazione ossa craniche, displasia renale tubulare, ipotensione, anuria.
■ Bhatt-Mehta e Deluga (1993): 1 nato esposto per tutta la gravidanza, con scarsa ossificazione ossa craniche e anuria.
■ Burrows e Burrows (1998) e Yip et al (1998): 3 nati sani esposti in gravidanza alla
sostanza.
■ Tomlinson et al (2000): 1 nato esposto dopo la 20a settimana di gestazione, con insufficienza renale ed enterocolite necrotizzante.
Studi di coorte senza controlli
■ Lip et al (1997): 6 nati sani: 4 esposti per tutto il 1° trimestre e 2 rispettivamente fino alla
20a e alla 25a settimana di gestazione.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993): Michigan MSS: 15 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 0.6
attesi: RR = 3.3 (IC 95%: 0.4-12.0).
Perindopril – C09AA04 – C09ABA04
Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Harada et al (1994): non teratogeno nel ratto (16 mg/kg) e nel coniglio (10 mg/kg).
Ramipril – C09AA05 – C09ABA05
Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Quinapril – C09AA06 – C09ABA06
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Imanishi et al (1993): non teratogeno nel ratto (100 mg/kg).
■ Yoneyama et al (1995): non teratogeno nel coniglio (100 mg/kg).
■ Imanishi et al (1995): non teratogeno nel ratto (3 mg/kg), ma diminuzione peso neonatale, non alterazioni comportamentali.
Benazepril – C09AA07 – C09ABA07
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Chisholm et al (1997): 1 nato sano, esposto fino alla 27a settimana, che aveva sviluppato
oligoidramnios, regredito alla sospensione del farmaco.
■ Tareen et al (2001): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con scarsa ossificazione delle
ossa craniche, insufficienza renale e complicanze neurologiche.
Studi su animali di laboratorio
■ Takahashi (1991): dilatazione delle pelvi renali e degli ureteri nel ratto (1000 mg/kg).
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Farmaci e gravidanza
Cilazapril – C09AA08 – C09ABA08
Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Fosinopril – C09AA09 – C09ABA09
Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Grove et al (1995): ossificazione del cranio nel ratto (16 mg/kg).
Trandolapril – C09AA10 – C09BB10
Disponibile in Italia dal 1996.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Matsuura et al (1993): non teratogeno nel ratto (30-300 mg/kg).
Spirapril – C09AA11
Disponibile in Italia dal 1997.
Delapril – C09AA12 – C09ABA12
Disponibile in Italia dal 1995.
Moexipril – C09AA13
Disponibile in Italia dal 1999.
Zofenopril – C09AA15
Disponibile in Italia dal 2001.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza umana,
non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Conclusioni classe C09AA: Il trattamento con ACE-inibitori durante il 2° e 3°
trimestre determina un chiaro effetto negativo sullo sviluppo fetale. La fetopatia
è caratterizzata principalmente da displasia renale tubulare che determina oli-
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
goidramnios ed anuria (con le eventuali conseguenze da ipocinesia come deformità del volto e degli arti, difetti articolari, ipoplasia polmonare), associata a
scarso sviluppo delle ossa craniche, dotto arterioso pervio, IUGR. Queste condizioni possono essere causate dall’ipotensione fetale secondaria all’azione dell’ACE-inibitore (MMWR 1997). La mortalità fetale tardiva e neonatale sono elevate.
La 26a settimana sembra essere quella più critica (Buttar 1997). L’effetto sembra
essere progressivo ed una pronta sospensione del farmaco sembra in grado di far
regredire l’eventuale oligoidramnios ma non il danno renale.
È impossibile una stima precisa del rischio, da varie serie di nati esposti sembra
essere raro (1-5%). I dati disponibili in letteratura sull’uso degli ACE-inibitori
non suggeriscono un effetto negativo sullo sviluppo embrionale per esposizioni
limitate al 1° trimestre della gravidanza.
C09C – Antagonisti Angiotensina II
Agiscono prevalentemente attraverso il blocco selettivo dei recettori dell’angiotensina I riducendo gli
effetti pressori dell’angiotensina II. Farmacologicamente simili agli ACE-inibitori.
Studi di coorte senza controlli
Schaefer (2003), ENTIS: 31 gravidanze esposte nel 1° trimestre ad antagonisti dell’angiotensina II, 2 nati (6%) con difetti congeniti (palatoschisi + difetto cardiovascolare
esposto a valsartan; anencefalia esposto a candesartan).
Scheda tecnica valida per tutte le sostanze della classe: “I farmaci che agiscono direttamente sul
sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto. Quando viene accertato lo stato di gravidanza, gli antagonisti dell’angiotensina II vanno sospesi al più presto possibile. Nell’uomo, la perfusione renale del feto, che
dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza.
Controindicato in gravidanza”.
Losartan – C09CA01
Disponibile in Italia dal 1995.
Segnalazioni di casi
■ Mann et al (1999): 3 gravidanze esposte nelle prime 6-8 settimane di gestazione: 1 aborto spontaneo, 1 nato sano, 1 prematuro (29a settimana) deceduto dopo 9 giorni.
■ Martinovic et al (2001): 1 esposizione per tutta la gravidanza: morte neonatale con oligoidramnios, ipotonia muscolare, anuria persistente, ipoplasia delle ossa craniche e
degli arti.
■ Lambot et al (2001): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con oligoidramnios, basso peso
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Farmaci e gravidanza
neonatale, distress respiratorio, anuria, difetti degli arti, dimorfismo facciale (Potter), dotto
arterioso pervio, deceduto in 4a giornata.
■ Saji et al (2001): 1 esposizione dalla 17a alla 31a settimana: morte fetale con anidramnios,
ipoplasia polmonare, ipoplasia degli arti e delle ossa craniche.
Eprosartan – C09CA02
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi di teratogenicità su animali di laboratorio.
Valsartan – C09CA03
Disponibile in Italia dal 1998.
Segnalazioni di casi
■ Chung et al (2001): 3 nati sani esposti dal concepimento rispettivamente fino alla 7a, 10a
e 18a settimana di gravidanza.
■ Martinovic et al (2001): esposizione a valsartan e idroclorotiazide per tutta la gravidanza:
morte fetale a 32 settimane per anidramnios, dilatazione ventricoli cerebrali, ipoplasia toracica e ipoecogenicità renale. Esposizione a valsartan, idroclorotiazide e metformina per
tutta la gravidanza: morte fetale alla 27a settimana per anidramnios.
■ Briggs e Nageotte (2001): 1 esposizione fino alla 24a settimana a valsartan e atenololo:
morte fetale a 33 settimane con anidramnios, ipoplasia polmonare.
■ Biswas et al (2002): 4 gravidanze esposte a valsartan nel 1° trimestre: 2 aborti spontanei,
1 IVG, 1 nato sano.
Irbesartan – C09CA04
Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Candesartan – C09CA06
Disponibile in Italia dal 1998.
Segnalazioni di casi
■ Hinsberger et al (2001): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con anuria transitoria, paralisi dell’emifaccia destra e del plesso.
■ Cox et al (2003): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con agenesia renale monolaterale, ipospadia ed altre malformazioni.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Studi su animali di laboratorio
■ Ooshima et al (1996): danno renale tardivo nei feti e nei neonati di topi, ratti e conigli.
Telmisartan – C09CA07
Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Pietrement et al (2003): 1 nato esposto dopo il 1° trimestre con insufficienza renale acuta
transitoria.
Conclusioni classe C09CA: L’esposizione agli Antagonisti-Angiotensina II durante il 2° e 3° trimestre, come dimostrato dalle segnalazioni cliniche possono
alterare la funzionalità renale del feto e provocare i conseguenti danni, come gli
ACE-inibitori (vedi).
C10A – Ipocolesterolemizzanti
e ipotrigliceridemizzanti
Le sostanze utilizzate nel trattamento delle iperlipemie sono di vario tipo: inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoA); fibrati; resine a scambio ionico; acido nicotinico. Una terapia che abbia quale
obiettivo la riduzione dei lipidi deve necessariamente tenere conto che in gravidanza il colesterolo e i prodotti della sua biosintesi sono fondamentali per lo sviluppo fetale (sintesi steroidi, membrane cellulari).
C10AA – Inibitori della HMG CoA reduttasi
Attualmente sono gli ipolipemizzanti più utilizzati. Agiscono bloccando l’enzima HMG CoA redattasi, che
catalizza la sintesi del colesterolo.
Simvastatina – C10AA01
Statina. Disponibile in Italia dal 1990.
Segnalazioni di casi
■ Lemoine et al (2001): 1 nato esposto nel 1° trimestre con restringimento della giunzione
pieloureterale destra.
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264
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Manson et al (1996), Ditta produttrice registro di segnalazioni volontarie: 126 esposizioni. 40
IVG, 13 (15.1%) aborti spontanei, 1 (1.2%) morti fetali e/o natimorti, 3 (3.5%) esiti negativi in
prematuri (dotto arterioso pervio; distress respiratorio; idrocele bilaterale e iperbilirubinemia),
64 (74.4%) nati sani, 5 nati con difetti congeniti (labiopalatoschisi; piede torto; malformazioni multiple in un gemello; trisomia 18; polidattilia; ipospadia). Non possono essere attribuite al
farmaco la polidattilia e l’ipospadia perché l’esposizione non è avvenuta nel periodo critico; ugualmente non attribuibile al farmaco è la trisomia 18. Tutte le incidenze indicate vanno valutate con cautela trattandosi di segnalazioni volontarie non sistematiche.
■ Freyssinges e Ducrocq (1996), Ditta farmaceutica: ri-analisi del materiale pubblicato da
Manson et al (1996) senza aggiungere alcuna informazione ulteriore.
Scheda tecnica: ”il farmaco è controindicato durante la gravidanza. Il farmaco deve essere somministrato in donne in età fertile solo quando l’eventualità di un concepimento è altamente improbabile.
Se la paziente entra in gravidanza mentre è in terapia con il farmaco, questo deve essere immediatamente sospeso e la paziente informata del rischio potenziale per il feto. … Alle massime dosi tollerate
sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo neonatale. Tuttavia, altri inibitori correlati
dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa la forma acida aperta della simvastatina (L-654,969) hanno prodotto
malformazioni scheletriche, correlate al trattamento, nel feto e la produzione di queste malformazioni
è stata direttamente associata al meccanismo di azione biochimico di questi inibitori dell’HMG-CoA
reduttasi”.
Pravastatina – C10AA03
Statina. Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non ci sono dati sulla sicurezza d’uso del farmaco in gravidanza. Nonostante gli
studi di preclinica non abbiano evidenziato teratogenicità, il farmaco dovrebbe essere somministrato
alle donne in età fertile solo qualora la gravidanza sia altamente improbabile e devono essere informate del rischio potenziale. La donna che in corso di terapia con il farmaco vada incontro a gravidanza deve sospendere il trattamento e deve essere informata del potenziale rischio per il feto. … Negli
studi sulla riproduzione non sono stati rilevati effetti teratogeni o embriotossici”.
Fluvastatina – C10AA04
Statina. Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Segnalazioni di casi
■ Seguin e Samuels (1999): 1 nato sano esposto nelle prime 9 settimane di gravidanza a fluvastatina, prednisone, ciclosporina, azatioprina, cefalexina, ranitidina.
Studi su animali di laboratorio
■ Kazuyoshi et al (1995): non teratogeno nel ratto (36 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “farmaci sono controindicati in gravidanza e in donne fertili che non prendano adeguate precauzioni contraccettive. Se la paziente rimane in stato interessante durante il trattamento con
questi farmaci la terapia deve essere interrotta. … In uno studio nel ratto con dosi rispettivamente di 0,62-6 mg/kg/die nelle femmine e di 2-10-20 mg/kg/die nei maschi, fluvastatina non ha dimostrato alcun
effetto sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva. Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio hanno rivelato una tossicità sulle madri trattate con le dosi più alte, senza alcuna evidenza di un potenziale embriotossico o teratogeno. Il trattamento con 12 o 24 mg/kg/die nel ratto, durante il terzo trimestre di gravidanza, ha portato alla morte delle madri nei giorni precedenti o successivi al parto. Inoltre si è evidenziata letalità fetale e neonatale. La dose di 2 mg/kg/die non ha mostrato alcun effetto sulle madri o sui feti.
Un secondo studio con dosi di 2-6-12 e 24 mg/kg/die ha confermato i risultati del primo”.
Atorvastatina – C10AA05
Statina. Ha un peso molecolare elevato (circa 1161) che fa ipotizzare l’assenza di passaggio placentare.
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Vagt e Kastendieck (2000): 1 nato con ipo-agenesia degli arti superiori esposto dal concepimento alla 7a settimana.
Studi su animali di laboratorio
■ Dostal et al (1994): non teratogeno nel ratto fino a 300 mg/kg e nel coniglio fino a 30
mg/kg.
Scheda tecnica: “la atorvastatina è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive. La sicurezza di atorvastatina in gravidanza e durante l’allattamento
non è stata provata … Studi nell’animale evidenziano che gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. I ratti nati da madri esposte ad atorvastatina in dosi
superiori a 20 mg/kg/die (esposizione clinica sistemica) hanno presentato ritardo di sviluppo e riduzione della sopravvivenza post-natale. In studi nell’animale atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/die, rispettivamente, e non è risultata
teratogena“.
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Farmaci e gravidanza
Conclusioni classe C10AA: In letteratura gli studi specifici sull’uso delle varie
sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana non
sono disponibili o sono limitati. Gli inibitori della HMG CoA reduttasi sono controindicati in gravidanza, perché il colesterolo e i prodotti della sua biosintesi
sono fondamentali per lo sviluppo fetale, ed un loro decremento può non essere esente da rischi. Un aumento del rischio riproduttivo di base in seguito ad
esposizione accidentale di simvastatina nel 1° trimestre non è suggerito dalle
scarse osservazioni disponibili
C10AB – Fibrati
Bezafibrato – C10AB02
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio.
■ Naitoh et al (1988): non teratogeno nel ratto (800 mg/kg).
Scheda tecnica: “Da non usare in gravidanza accertata o presunta. … Teratogenesi: Ratto Wistar os;
coniglio NZW os (nessun effetto tossico fino a 50 mg/kg/die)”.
Gemfibrozil – C10AB04
Disponibile in Italia dal 1985.
Segnalazioni di casi
■ Jaber et al (1992): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre per 2 mesi.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 8 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti maggiori.
Scheda tecnica: “L’innocuità del farmaco somministrato durante la gravidanza non è stata accertata”.
Fenofibrato – C10AB05
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Studi su animali di laboratorio
■ Ujhazy et al (1989): non teratogeno nel topo (585 mg/kg).
■ Kobayashi et al (1995): non teratogeno nel ratto (200 mg/kg).
■ Noguchi et al (1995): non teratogeno nel ratto (100 mg/kg).
Scheda tecnica: “Non usare in gravidanza accertata o presunta ... Teratogenesi: le prove di teratogenesi sono state effettuate su coniglio, ratto e topo. In tutte e tre le specie di animali non si sono manifestati effetti embriotossici o teratogeni sistemici o specifici”.
Conclusioni classe C10AB: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione, benché
sia probabile un limitato uso in gravidanza, e assenza di azione teratogena
sugli animali di laboratorio.
C10AC – Sequestranti degli acidi biliari
Non vengono assorbite nella circolazione sistemica e non hanno effetti sistemici (Goodman e Gilman
2001).
Colestiramina – C10AC01
Resina a scambio ionico. Compete con l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Brevettata nel 1968.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 4 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti maggiori.
Studi su animali di laboratorio
■ Koda et al (1982 a, 1982 b): non teratogeno nel ratto e nel coniglio.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi per feto /neonato per esposizioni dopo il
1° trimestre di gravidanza per il trattamento della colestasi epatica (Lutz e Margolis
1969, Heikkinen et al 1982, Shaw et al 1982, Fedorkow et al 1989, Schorr-Lesnick et
al 1991). È riferito un nato esposto dopo il 1° trimestre con ematoma subdurale, idrocefalo, epatomegalia, versamento pleurale bilaterale (Sadler et al 1995).
Scheda tecnica: “da non usare in caso di gravidanza accertata o presunta. Anche se il farmaco non è
assorbito in circolo e non vi sono, quindi, i presupposti per eventuali danni fetali, non sono stati eseguiti studi controllati su donne in gravidanza”.
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Farmaci e gravidanza
Detastrano – C10AC03
Policatione idrosolubile, derivato del destano. Disponibile in Italia dal 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Conclusioni classe C10AC: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
il non assorbimento sistemico, mancata segnalazione di anomalie nel periodo
di commercializzazione, benché sia probabile un limitato uso in gravidanza, e
assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
C10AD – Acido nicotinico e derivati
Acipimox – C10AD06
Ipolipemizzante, analogo dell’acido nicotinico (sostanza ad attività vitaminica PP). Inibitore della lipolisi.
Brevettato nel 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Si sconsiglia l’uso del farmaco in gravidanza accertata o presunta ... Gli studi sulla
riproduzione non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità, sulla embriogenesi”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di acipomix nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti
utilizzabili sono: l’analogia con la vitamina PP, mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione, benché sia probabile un limitato uso
in gravidanza, e assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
C10AX – Altri ipocolesterolemizzanti
e ipotrigliceridemizzanti
Benfluorex – C10AX04
Brevettato nel 1966.
Gruppo C – Sistema cardiovascolare
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Benché gli studi sugli animali e l’esperienza di impiego terapeutico sin qui acquisita
non abbiano dimostrato l’effetto teratogeno del farmaco, il prodotto è controindicato in gravidanza ... La
teratogenesi nel ratto e nel coniglio e gli studi di riproduzione fino alla seconda generazione sono risultati negativi”.
Meglutolo – C10AX05
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Savoie e Lupien (1975): non teratogeno nel ratto (500 mg/kg), nel topo (3.7 g/kg per os e
1.6 g/kg i.m.).
Scheda tecnica: non reperibile.
Omega-3-trigliceridi – C10AX06
Esteri etilici di acidi grassi polinsaturi omega 3 (EPA, DHA e alfa tocoferolo). Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è reperibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: L’uso nell’ultimo periodo della gravidanza potrebbe ridurre il
rischio di parto prematuro e non ha effetti nocivi sui neonati (Olsen et al 2003), ma non ha
effetti positivi su ipertensione materna e sul ritardo di accrescimento intrauterino (Olsen et al
1992, Onwude et al 1995).
Scheda tecnica: “Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego in gravidanza. … Durante gli studi sulla
riproduzione non sono stati osservati effetti teratogeni o sulla fertilità animale”.
Fosfatidilcolina – C10AX49
Disponibile in Italia dal 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”L’uso del preparato in caso di gravidanza non è controindicato”.
269
270
Farmaci e gravidanza
Conclusioni classe C10AX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
caratteristiche fisiologiche di alcune sostanze, mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione, benché sia probabile un limitato uso
in gravidanza, e assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
D – DERMATOLOGICI
D01BA – Antimicotici per uso sistemico
Griseofulvina – D01BA01
Ha un assorbimento intestinale variabile. Raggiunge nel sangue fetale concentrazioni equivalenti a quelle materne. Brevettato nel 1956.
Segnalazioni di casi
■ Rosa et al (1987), FDA: tra più di 20 000 segnalazioni alla FDA di difetti congeniti in nati
esposti nel 1° trimestre a farmaci sono state segnalate 2 coppie di gemelli congiunti esposti a griseofulvina nelle prime fasi della gravidanza. Questa osservazione ha dato luogo a
successivi studi (vedi sotto).
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Rosa et al (1987): studio ad hoc su prescrizioni e linkage con documenti clinici. Analisi di
55 736 gravidanze registrate in un a singola popolazione, sono state individuate 37 esposizioni a griseofulvina nel 1° trimestre: 2 nati con difetti congeniti (5.4%): una cardiopatia
ed un difetto non specificato, nessuna conferma dell’osservazione precedente.
Studi caso-controllo specifici
Metneki e Czeizel (1987), Hungarian CCSCA. 39 coppie di gemelli congiunti nessun
esposto vs 6786 nati con difetti congeniti di altra natura (gruppo di controllo): 2 esposti nel 1° trimestre (cardiopatia e stenosi pilorica) vs 3 esposti su 10 962 controlli: OR =
1.1 (IC 95%: 0.1-7.9).
■ Knudsen (1987), ICBDMS: 47 coppie di gemelli congiunti su più di 3 milioni di nati raccolti da vari registri di difetti congeniti tra cui in Italia, nessun esposto a griseofulvina.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 34 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 1
atteso, RR = 1.0 (IC 95%: 0.02-5.6).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 4 esposti nelle prime 16 settimane, nessuno con difetti congeniti.
Scheda tecnica: “Alte dosi di griseofulvina somministrate a ratte gravide hanno mostrato effetti tossici
sul feto e dato luogo a deformità della coda. Non ci sono prove della sua sicurezza in condizioni simili nell’uomo e perciò la griseofulvina non deve essere usata in gravidanza”.
272
Farmaci e gravidanza
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’uso della griseofulvina nel 1° trimestre
di gravidanza non evidenziano un aumento del rischio riproduttivo di base.
L’ipotesi di associazione con i gemelli congiunti suggerita nel 1987 da due
segnalazioni di casi non è stata confermata da studi successivi.
Terbinafina – D01BA02
Inibitore della squalene epossidasi. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Petranyi et al (1983): non teratogeno nel ratto e nel coniglio (30, 100 e 300 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “Studi di tossicità fetale e di fertilità nell’animale non hanno evidenziato alcun effetto avverso. Poiché l’esperienza clinica in donne in stato di gravidanza è molto limitata, il farmaco non deve essere
utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di effettiva necessità e sotto stretto controllo medico”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
terbinafina nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di
azione teratogena su animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta
produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
D05B – Antipsoriasici per uso sistemico
D05BA – Psoraleni per uso sistemico
Derivano dalla fusione di un furano e una cumarina. Presenti in natura nel tiglio, limone, fico. Hanno rapido assorbimento orale.
Metoxsalene (8-metossipsoralene) – D05BA02
Estratto originariamente dall’Amni Majus, pianta già utilizzata dagli egizi nel trattamento della vitiligine.
Agisce sensibilizzando la pelle ai raggi ultravioletti con cui è associato nel trattamento PUVA (300-400
UVA). Brevettato nel 1978.
Gruppo D – Dermatologici
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Gunnarskog et al (1993): 14 nati sani esposti in vari periodi della gravidanza a trattamento PUVA.
Garbis et al (1995), ENTIS: 31 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Scheda tecnica: ”L’uso in gravidanza è controindicato”.
Conclusioni: I limitati studi disponibili non evidenziano una associazione tra
metoxsalene e aumento del rischio riproduttivo di base.
D05BB – Retinoidi per il trattamento
della psoriasi
Derivati sintetici della vitamina A. Influenzano la proliferazione e la differenziazione cellulare, la funzione
immunitaria, l’infiammazione, la produzione di sebo.
Acitretina – D05BB02
Metabolita attivo dell’etretinato (non disponibile in Italia). L’emivita di eliminazione in pazienti di età tra
21 e 70 anni è in media di 50 ore per l’acitretina e 60 per il suo principale metabolita, la cis-acitretina. È
possibile prevedere che oltre il 99% della sostanza venga escreto entro 36 giorni dall’ultima somministrazione. L’assunzione contemporanea di acitretina e di alcol determina la formazione di etretinato che
ha un’emivita di eliminazione di 120 giorni circa (Roche 2000). Disponibile in Italia dal 1998.
Segnalazioni di casi (etretinato)
■ Rosa et al (1986): ha raccolto, anche dalla letteratura precedente, 7 casi di esposizione in
gravidanza a etretinato: 4 difetti a carico del SNC di cui 2 spine bifide ed 1 encefalocele e
3 anomalie craniofacciali.
Studi di coorte senza controlli (etretinato)
■ Grote et al (1985): esiti dopo 1-6 mesi dalla sospensione del farmaco: 11 nati sani, 2 aborti spontanei, 1 feto con ipoplasia dell’arto inferiore.
Segnalazioni di casi (acitretina)
■ De Die-Smulders et al (1995): 1 feto nato morto, esposto da 10 giorni dopo il concepimento per tutto il 1° trimestre, con difetti degli arti superiori e inferiori e anomalie craniofacciali, orecchie malformate, difetto atrioventricolare.
Studi di coorte senza controlli (acitretina)
■ Geiger et al (1994), Ditta produttrice, dati preliminari vedi Maradit e Geiger (1999).
273
274
Farmaci e gravidanza
■ Maradit e Geiger (1999), Ditta produttrice: revisione di 123 segnalazioni di esposizioni ad
acitretina prima o durante la gravidanza pervenute da tutto il mondo (vedi tabella finale).
Scheda tecnica: “Poiché il farmaco è teratogeno, è assolutamente controindicato in gravidanza …
L’acitretina è altamente lipofila e penetra velocemente nei tessuti. … Studi su animali di laboratorio hanno
dimostrato che l’acitretina supera la barriera placentare in quantità sufficienti a provocare malformazioni
fetali”.
Conclusioni: L’etretinato, precursore dell’acitretina, determina una sindrome
malformativa caratterizzata da mielomeningocele, sinostosi multiple, dismorfismo facciale, sindattilia, alterazioni del cranio e delle vertebre cervicali (Roche
1986) la cui frequenza è indicata nella tabella finale. La possibilità che l’acitretina si possa ritrasformare in etretinato, specialmente in caso di concomitante assunzione di alcol, aumenta il potenziale rischio teratogeno. La ditta
produttrice raccomanda l’astensione da bevande alcoliche per 2 mesi dopo il
trattamento con acitretina. Sono state riscontrate concentrazioni di acitretina
e/o etretinato nel plasma e nel grasso sottocutaneo di donne che avevano
interrotto la terapia 29 mesi prima (Sturkenboom et al 1994). La ditta produttrice raccomanda di continuare la contraccezione per 3 anni dopo la sospensione del farmaco (Roche 2000).
D10AD – Retinoidi per il trattamento topico
dell’acne
Tretinoina – D10AD01
Solo il 5-7% della dose applicata viene assorbita (van Hoogdalem 1998). La dose assorbita in seguito a
trattamenti giornalieri è inferiore a 0.015 mg/kg, che è 30 volte inferiore alla più bassa dose teratogena
nell’uomo (Nau 1993). Disponibile in Italia dal 1989.
Segnalazioni di casi
■ Camera e Pregliasco (1992):1 nato esposto nelle prime 11 settimane di gestazione con
malformazione dell’orecchio.
■ Lipson et al (1993): 1 nato esposto nel 1° trimestre con malformazioni multiple: onfalocele, ernia diaframmatica, cardiopatia, difetto in riduzione arto superiore.
■ Navarre-Belhassen et al (1998): 1 nato esposto nel 1° trimestre con malformazioni
multiple.
■ Selcen et al (2000):1 nato esposto nel 1° trimestre con difetti dell’orecchio e del SNC.
Gruppo D – Dermatologici
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
Rosa et al (1994), FDA: tra 25 segnalazioni spontanee di nati con difetti congeniti esposti nel 1° trimestre a tretinoina locale, 5 presentavano oloprosencefalia, mentre solo 19
oloprosencefalie erano state segnalate tra gli 8700 nati con difetti congeniti esposti ad
altri farmaci. Questa sospetta associazione non ha trovato conferma nell’analisi di 1120
esposti nel 1° trimestre, in cui su 49 nati osservati con difetti congeniti maggiori (come
atteso), nessuno presentava oloprosencefalia.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Johnson et al (1994), TIS: 53 nati esposti. Solo 1 nato, esposto anche ad isotretinoina
per os, con la classica embriopatia.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1988), Michigan MSS: 441 esposti nel 1° trimestre, 272 IVG, 22 aborti spontanei.
7 nati con difetti maggiori (nessuno compatibile con sindrome da isotretinoina), 9 attesi (RR=0.8; IC 95%: 0.3-1.6).
Jick et al (1993), Seattle GHC: 215 gravidanze esposte nel 1° trimestre e 430 controlli.
RR per difetti congeniti maggiori in esposti nel 1° trimestre = 0.7 (IC 95%: 0.2-2.3).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Shapiro et al (1997), TIS Motherisk Program: 94 esposizioni nel 1° trimestre e 133 controlli. Nessuna differenza per natimortalità, abortività. 2 nati esposti (2/86) con difetti
congeniti (valvola aortica bicuspide; displasia renale), vs 2 controlli (2/119) (stenosi aortica; ano imperforato): RR=1.4 (IC 95%: 0.2-9.6).
Studi caso-controllo specifici
■ De Wals et al (1991), Eurocat: su 16 casi di oloprosencefalia senza anomalie cromosomiche identificati in vari registri di difetti congeniti di nazioni Europee compresa l’Italia, nessun esposto a retinoidi topici o sistemici.
Scheda tecnica: “I retinoidi, se assunti per bocca durante la gravidanza, possono determinare gravi
alterazioni fetali. Non è sufficientemente noto se anche l’applicazione locale possa essere dannosa per
lo sviluppo del feto. Nell’uomo, nonostante alcuni studi rassicuranti, sono stati segnalati rari casi di
malformazioni a seguito di applicazione topica di retinoidi durante la gravidanza. Nei modelli animali
di laboratorio, con dosaggi molto elevati, sono stati osservati difetti dell’ossificazione. Il significato di
queste osservazioni è dubbio, non è dimostrata una relazione di causa-effetto ma neppure una ragionevole sicurezza. … Suggeriscono, quindi, e comunque, comportamenti di prudenza e cautela.
Pertanto il prodotto non deve essere utilizzato durante la gravidanza accertata o presunta e le donne
in età fertile devono essere informate del potenziale rischio al fine di adottare idonee misure di controllo della fertilità e di interrompere il prodotto per almeno un ciclo mestruale prima di programmare
una gravidanza. … La tretinoina, come altri derivati della vitamina A, può determinare negli animali
275
276
Farmaci e gravidanza
malformazioni fetali se somministrata ad alte dosi per via orale. Studi effettuati su animali di laboratorio con il farmaco per via topica a dosi superiori a quelle umane non hanno mostrato danni al feto;
sono stati osservati, tuttavia, alcuni casi di ritardo nella ossificazione”.
Conclusioni: Gli studi disponibili non indicano che l’applicazione topica di tretinoina (usualmente scarsamente assorbita) comporti un aumento di malformazioni. Le sporadiche segnalazioni di associazione tra malformazioni (in particolare
con oloprosencefalia o con quelle simili a quanto osservato con i retinoidi sistemici) e uso topico di tretinoina non sono state confermate da studi successivi.
D10B – Preparati antiacne per uso sistemico
D10BA – Retinoidi per il trattamento dell’acne
Isotretinoina (acido 13-cis-retinoico)
– D10AD04 – D10AD54 – D10BA01
Ha una struttura chimica simile a quella della vitamina A. Introdotto sul mercato USA nel Settembre 1982
per il trattamento dell’acne cistica recalcitrante ad altre terapie convenzionali con l’avvertenza della controindicazione in gravidanza data la teratogenicità negli animali da esperimento.
Segnalazioni di casistica, revisioni
■ Lynberg et al (1990): revisione di 61 casi pubblicati con buona descrizione che consente di
definire anche quantitativamente le caratteristiche dell’embriopatia da isotretinoina.
Difetti congeniti
Percentuale (n=61)
Orecchio: micro-anotia o assenza-stenosi canale auricolare
71%
SNC: microcefalia, idrocefalo, altre malformazioni
49%
Cuore: tronco comune, trasposizione grossi vasi,
tetralogia di Fallot, ventricolo unico, coartazione
o altre anomalie dell’aorta
33%
Associazione di:
- Malformazioni Orecchio
- Malformazioni Orecchio
- Malformazioni Orecchio
- Malformazioni di SNC +
18%
39%
25%
23%
+ SNC + Cuore
+ SNC
+ Cuore
Cuore
L’analisi della casistica suggerisce anche che il periodo critico per l’embriopatia è tra la il 28°
e il 70° giorno dalla data dell’ultima mestruazione, in particolare tra il 35° e il 49° giorno
Gruppo D – Dermatologici
■ Rosa (1991): revisione sulla casistica pubblicata tra il 1983 e il 1990 (comprende le precedenti revisioni di Chen 1984 e di Zarowny 1984): 95 embriopatie da isotretinoina: 93 da
segnalazioni isolate e 2 in una coorte di 1120 donne nel Michigan Medicaid.
■ Ulteriori segnalazioni di casistica, posteriori alla revisione di Rosa 1991, che non alterano
le caratteristiche già note dell’embriopatia: Rizzo et al (1991), Balliu Badia et al (1997),
Ishijima e Sando (1999), Ceviz et al (2000), Moerike e Pantzar (2002).
Studi di coorte
■ Lammer et al (1985): Studio basato su 154 gravidanze esposte nel 1° trimestre, e riferite
spontaneamente alla Roche, alla FDA e ai CDC tra il 1982 e il 1984. Tra queste gravidanze erano compresi i casi indipendentemente pubblicati da Rosa 1983, Lott et al 1983,
Braun et al 1984, Hill 1984, Stern et al 1984, Benke 1984, Fernhoff e Lammer 1984, De
la Cruz et al 1984, Marwick 1984. L’intera casistica di 154 gravidanze è stata suddivisa in
base alla settimana di gestazione dell’avvenuta segnalazione in:
1. coorte prospettica se la gravidanza esposta veniva segnalata prima della 12a settimana
(36): 5 nati con malformazioni (14%), è servita a stimare il rischio relativo di tali difetti
in confronto a quanto osservato nel Registro dei difetti congeniti di Atlanta = 25.6 (IC
95%: 11.4-57.5).
2. coorte retrospettiva se la gravidanza veniva segnalata in seguito, spesso con ecografia
già effettuata (118). La coorte retrospettiva ha consentito di definire il tipo di malformazioni associate all’esposizione a isotretinoina, globalmente classificabili come “difetti di migrazione delle cellule della cresta neurale” (vedi conclusioni).
■ Lammer et al (1987): ampliamento dello studio precedente con altre 21 esposizioni nel 1°
trimestre, per complessive 57 esposizioni prospettiche: 37 nati sani, 11 con difetti congeniti (23%).
■ Dai et al (1989): nell’ambito di un sistema di segnalazioni spontanee alla Ditta produttrice
studio di coorte prospettico per definire il rischio dopo la sospensione del trattamento (vedi
tabella).
■ Dai et al (1992): nell’ambito di un sistema di segnalazioni spontanee alla Ditta produttrice
studio di coorte prospettico per valutare il rischio di difetti congeniti per esposizioni durante la gravidanza (vedi tabella). Tale studio probabilmente comprende alcuni casi analizzati
da Lammer (1987).
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ MMWR (2000) e Honein et al (2001): indagine svolta in California nell’ambito della valutazione delle campagne preventive dell’embriopatia da retinoidi 1989-1999. Il sistema di
monitoraggio aveva osservato 900 gravidanze su circa 177 000 donne in età fertile trattate (5 per mille). In questo studio vengono riferiti i dettagli di 14 esposizioni nel 1° trimestre
su un totale di 23 eleggibili avvenute in California nel periodo 1997-1999: 4 aborti spontanei, 5 IVG (non indicato il motivo), 4 nati sani, 1 nato con destrocardia, atresia aortica,
idrocefalo, dismorfismi facciali (stima del rischio pari a 1/5, come atteso).
277
278
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Adams e Lammer (1993): Valutazione del QI in 31 bambini (5.3 anni di età in media) esposti a isotretinoina nei primi 60 giorni di gestazione, 30 controlli non esposti della stessa età:
la metà presentava un QI inferiore a 85 e tra questi un terzo aveva anche difetti congeniti maggiori. Questo studio, seppure preliminare e mai pubblicato in forma definitiva, dimostra che l’isotretinoina determina anche deficit cognitivo a prescindere dalla presenza di
difetti del SNC.
Scheda tecnica: “La gravidanza costituisce una controindicazione assoluta all’assunzione del farmaco. L’isotretinoina è altamente teratogena. Se una gravidanza dovesse aver inizio nel corso della terapia con isotretinoina per os, assunta a qualsiasi posologia e anche per brevi periodi, esiste un rischio
estremamente elevato di malformazioni fetali. Potenzialmente, ogni feto esposto all’azione del farmaco, può presentare malformazioni. Il farmaco è controindicato in tutte le donne in grado di procreare,
a meno che la paziente rispetti tutte le seguenti condizioni: – sia affetta da acne cistica grave e deturpante, resistente alle terapie convenzionali sia in grado di comprendere e osservare tutte le istruzioni sia stata informata dettagliatamente dal suo medico sui rischi di una gravidanza insorta nel corso della
terapia con il farmaco e 1 mese dopo la sospensione – sia stata avvertita della eventuale possibilità di
fallimento di ogni misura contraccettiva – dia conferma di aver capito le precauzioni sia in grado di
attenersi alle indispensabili misure contraccettive – segua misure contraccettive efficaci e costanti,
intraprese da almeno 1 mese prima dell’inizio della terapia con il farmaco, continuate nel corso dell’intera terapia e perlomeno 1 mese dopo la sua sospensione – abbia effettuato un test di gravidanza
affidabile con risultato negativo non più di 11 giorni prima dell’inizio del trattamento. Si consiglia vivamente di ripetere il test di gravidanza ogni mese inizi la terapia con il farmaco solo dal 2° o 3° giorno
dalla comparsa di un flusso mestruale normale – nel caso in cui il trattamento dovesse essere ripreso
per una recidiva della patologia, è necessario che la paziente intraprenda le stesse misure contraccettive efficaci e costanti, da iniziarsi 1 mese prima, da continuare nel corso della terapia e per 1 mese
dopo il termine della terapia stessa e che vengano effettuati gli stessi affidabili test di gravidanza –
comprenda perfettamente le precauzioni e confermi l’intenzione di attenersi alle misure contraccettive
affidabili come le è stato spiegato. Anche le donne che abitualmente non utilizzano metodi contraccettivi in quanto non fertili (tranne i casi di pregressa isterectomia) o che affermano di non avere rapporti sessuali, devono essere invitate a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con isotretinoina, secondo quanto previsto dalle istruzioni fin qui riportate. Se malgrado tali precauzioni durante il trattamento con il farmaco o nel mese successivo all’interruzione della terapia,
dovesse verificarsi una gravidanza, ne risulterebbe un elevato rischio di gravi malformazioni fetali (coinvolgenti in particolare il sistema nervoso centrale, il cuore ed i vasi sanguigni di grosso calibro). Vi è
pure un aumentato rischio di aborto spontaneo. Nel caso in cui insorgesse una gravidanza il medico
dovrebbe parlare con la paziente a proposito dell’opportunità o meno di portare avanti la gravidanza.
Sono state documentate malformazioni fetali gravi associate all’uso del farmaco quali: idrocefalo,
microcefalo, malformazioni dell’orecchio esterno (micropinna, sviluppo limitato o mancanza dei canali auricolari esterni), microftalmia, malformazioni cardiovascolari, dismorfia facciale, malformazioni del
timo, carenza dell’ormone paratiroideo e malformazioni cerebellari”.
279
Gruppo D – Dermatologici
Conclusioni: L’esposizione a 0.5–1.5 mg/kg/die di isotretinoina nelle prime
settimane di gravidanza (periodo critico 2-5 settimane dopo il concepimento)
può determinare:
1. aborto spontaneo, con un rischio del 40%.
2. sindrome malformativa con un rischio del 26% (vedi tabella), caratterizzata
da difetti del SNC (idrocefalo, paresi del VII nervo cranico, difetti cerebellari, encefalocele, cecità corticale, ipoplasia del nervo ottico, difetti retinici, microftalmia), difetti craniofacciali (micro-anotia, micrognatia, palatoschisi, asimmetria facciale, dismorfismi facciali), difetti cardiaci settali e più
frequentemente cono-truncali (TGV, Fallot, ventricolo destro a doppia uscita, tronco arterioso comune), interruzione o ipoplasia dell’arco aortico; ipoaplasia del timo con immunodeficienza; ipo-agenesia degli arti; ritardo mentale o intelligenza borderline con difficoltà dell’apprendimento. Vedi anche
tabella di Lynberg et al 1990.
3. intelligenza borderline anche senza evidenti malformazioni, con deficit nella
integrazione visivo-motoria e nelle capacità di attenzione ed organizzazione, con un rischio intorno al 30%.
Rischio di teratogenicità associato ai retinoidi orali in rapporto al periodo di esposizione (Dai et al 1989, 1992)
Retinoide e
periodo
di esposizione
Autore
(anno)
Tipo
di studio
Nati con
difetti
su totale
Rischio
difetti
(IC 95%)
Isotretinoina
in gravidanza
Lammer et al
(1987)
Coorte
prospettico
11/48
23%
(12-37%)
Isotretinoina
in gravidanza
Dai et al
(1992)
Coorte
prospettico
26/94
28%
(19-37%)
Isotretinoina entro un mese
dalla fine del trattamento
Dai et al
(1989)
Coorte
prospettico
2/48
4%
(1-14%)
Coorte
11/43
retro-prospettico
26%
(14-41%)
Etretinato in gravidanza
Geiger et al
(1994)
Etretinato entro due anni
dalla fine del trattamento
Geiger et al
(1994)
Coorte
prospettico
1/45
2%
(0-12%)
Acitretina
in gravidanza
Maradit e Geiger
(1999)
Coorte
prospettico
1/1
n.c.
Acitretina prima
della gravidanza
Maradit e Geiger
(1999)
Coorte
prospettico
2/47
4%
(1-14%)
280
Farmaci e gravidanza
L’azione teratogena dell’isotretinoina si esplica a livello della differenziazione
e migrazione delle cellule della cresta neurale. Negli Stati Uniti dopo vari programmi di prevenzione degli effetti teratogeni dell’isotretinoina che non hanno
mostrato l’effetto ottimale desiderato (MMWR 2000), falliti anche altrove
(Atanackovic e Koren 1999, Autret et al 1997, Chan et al 1996), la FDA ha promosso un programma di gestione del rischio teratogeno associato all’uso di
retinoidi (Lowenstein 2002) con due obiettivi: nessun trattamento durante la
gravidanza, nessuna gravidanza durante il trattamento. Il programma è basato
sui seguenti punti:
■ i medici non devono prescrivere l’isotretinoina come farmaco di prima scelta ma solo per le forme di acne nodulare, gravi e che non rispondono altri
trattamenti;
■ i medici devono studiare il manuale prodotto dalla Roche “SMART (System
to Manage Accutane-Related Teratogenicity) – Guide to Best Practice”, firmare una lettera di “comprensione del materiale” e rispedirlo alla Roche;
■ i medici sono incoraggiati dalla FDA a seguire un corso ECM di mezza giornata prodotto da Roche;
■ i medici che hanno seguito il corso ricevono un adesivo che appongono alla
prescrizione per indicare al farmacista che la donna è risultata negativa al
test di gravidanza e che è stata informata adeguatamente sulle possibilità
di controllo della fertilità e sulla necessità di eseguire il test di gravidanza
una volta al mese;
■ nessuna prescrizione può avere una durata maggiore di un mese;
■ le donne devono seguire le indicazioni del medico, individuare la forma più
di adatta di controllo della fertilità, eseguire mensilmente il test di gravidanza sul sangue, firmare il consenso informato, avere la possibilità di essere inserite nel programma di monitoraggio;
■ i farmacisti devono fornire un manuale informativo alla donna, e fornire il
farmaco solo su prescrizioni che contengono l’adesivo, per un massimo di un
mese.
G – SISTEMA
GENITO-URINARIO
G01A – Antimicrobici ed antisettici ginecologici
G01AA – Antibiotici
Mepartricina – G01AA09
Disponibile in Italia dal 1983.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “La mepartricina è risultata priva di attività teratogena (ratti e conigli per os), di effetti
sulla fertilità e tossicità peri-post-natale (ratti per os)”.
Meclociclina – D010AF99 – D06AA49 – G01AA49
Disponibile in Italia dal 1986.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico”.
Tirotricina – G01AA99 – G01BA – RO1AX10 – R02AB02
Miscela di antibiotici peptidici. Disponibile in Italia dal 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni classe G01AA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non
è ipotizzabile considerato lo scarso assorbimento attraverso la via vaginale, la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita
dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
282
Farmaci e gravidanza
G01AF – Derivati imidazolici
Gli antimicotici imidazolici utilizzati per via vaginale hanno uno scarso assorbimento sistemico 3-10%
(Ritter 1985).
Clotrimazolo – D01AC01 – G01AF02
Brevettato nel 1972.
Studi caso controllo aspecifici
■ Rosa et al (1987): Analisi delle cartelle cliniche di dimissione di ospedali del Michigan. Casi
= 6564 nati con difetti congeniti (sospetti) tra cui 74 esposti a clotrimazolo, controlli =
97 775 senza difetti congeniti tra cui 1012 esposti. RR per esposizione per via vaginale nel
primo periodo della gravidanza = 1.1 (IC 95%: 0.9-1.4).
Czeizel et al (1999), Hungarian CCSCA: Casi = 18 515 nati con difetti congeniti, controlli
= 32 804 senza difetti congeniti. Esposti per via vaginale e/o topica tra i casi 7.1%, vs
7.7% tra i controlli (OR = 0.7; IC 95%: 0.6-1.0).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: Esposti al trattamento via vaginale nel 1° trimestre 2624,
tra questi 118 nati con difetti maggiori, 112 attesi (RR = 1.1; IC 95%: 0.9-1.3).
■ King et al (1998), Michigan MSS: Esposti al trattamento per via vaginale nel 1° trimestre
1086, tra questi 74 nati con difetti congeniti, 68 attesi (RR = 1.1; IC 95%: 0.9-1.4). 112
aborti spontanei: RR = 1.3 (IC 95%: 1.1-1.7).
Scheda tecnica: “ Le ricerche cliniche e sperimentali hanno confermato l’assenza di effetti dannosi sulla madre e sul bambino, qualora si effettui il trattamento con il farmaco in corso di gravidanza. Anzi, in caso di infezione vaginale da Candida, nelle ultime 4-6 settimane di gestazione va opportunamente eseguito un ciclo di
cura con l’intento di bonificare il canale genitale materno onde evitare i frequenti casi di candidosi neonatale
… Teratologia: il farmaco è stato somministrato per via endovaginale a ratte dal 6° al 15° giorno di gravidanza, in dosi di 10, 30 e 100 mg/ kg. Non si sono riscontrati segni alterativi quali, ad esempio, variazioni nella percentuale di concepimenti, di annidamenti e di riassorbimenti. Del pari, non si sono obiettivati effetti embriotossici, come ritardi nell’accrescimento fetale, morte dei feti o comparsa di malformazioni”.
Conclusioni: Il clotrimazolo è considerato farmaco di scelta in gravidanza da
ADEC, FASS e WGZ. I CDC (1998) raccomandano l’uso di clotrimazolo per via
vaginale in ogni trimestre della gravidanza.
Econazolo – D01AC03 – G01AF05
Ha un elevato potere di penetrazione, ma l’assorbimento è 1% della dose applicata. Per applicazione
vaginale il tasso di assorbimento medio è del 6.9%. Brevettato nel 1973.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Maruoka et al (1978): non teratogeno nel topo (fino a 100 mg/kg sottocute); non teratogeno nel coniglio (fino a 75 mg/kg sottocute).
Effetti feto-neonatali: Non effetti negativi in neonati esposti per via vaginale nelle
ultime settimane di gravidanza (Goormans et al 1985).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere usato soltanto in caso di
effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico. … Inoltre non è né teratogeno né mutageno”.
Isoconazolo – D01AC05 – G01AF07
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Iida et al (1981): non effetti negativi sulla fertilità e sullo sviluppo postanatale, né effetti teratogeni, nel ratto (fino a 125 mg/kg sottocute) e nel coniglio (fino a 30 mg/kg sottocute).
Effetti feto-neonatali: Non effetti negativi in neonati esposti per via vaginale nelle
ultime settimane di gravidanza (Blum e Schweitzer 1989).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato solo in caso di effettiva necessità e sotto diretto controllo del medico. … In ratti e conigli in stato di gravidanza non è stato
possibile dimostrare per dosi quotidiane orali sino a 160 e rispettivamente 80 mg/kg alcun effetto embriotossico oppure teratogeno”.
Tioconazolo – D01AC07 – G01AF08
Assorbimento sistemico del 5-16%. Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Noguchi et al (1982): non teratogeno nel ratto (fino a 100 mg/kg sottocute).
283
284
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Nel 1° trimestre di gravidanza il farmaco per uso ginecologico deve essere usato solo
in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo medico”.
Fenticonazolo – D01AC12 – G01AF12
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Benché l’assorbimento percutaneo e vaginale di fenticonazolo sia piuttosto scarso, si
consiglia di non usare il preparato in gravidanza. Il farmaco non ha mostrato proprietà teratogene nei ratti
e nei conigli”.
Azanidazolo – G01AF13
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Tammiso et al (1978): non teratogeno nel ratto (300 mg/kg) e nel coniglio (110 mg/kg).
Scheda tecnica: ”Non sono indicate particolari precauzioni d’uso”.
Sertaconazolo – D01AC14 – G01AF49
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Romero et al (1992): non teratogeno nel ratto e coniglio (fino a 150 mg/kg gavage).
Scheda tecnica: “gli studi effettuati con il sertaconazolo su diverse specie animali non hanno evidenziato
effetti embriotossici e/o teratogeni. Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in
gravidanza, pertanto il medicinale deve essere usato solo in caso di necessità, sotto il diretto controllo del
medico, dopo aver valutato il beneficio atteso per la madre in rapporto al possibile rischio per il feto”.
Conclusioni classe G01AF: Il clotrimazolo è stato ben studiato ed è considerato un farmaco di scelta in gravidanza. Una revisione sistematica indica una
migliore efficacia terapeutica di questa sostanza (7 giorni di trattamento) nei
Gruppo G – Sistema genito-urinario
confronti della nistatina (OR 0.21; IC 95%: 0.16-0.29). Per gli altri imidazolici in caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base
non è ipotizzabile, considerato lo scarso assorbimento per via vaginale, la classe farmacologica di appartenenza simile al meglio studiato clotrimazolo, la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione
(ad eccezione del sertaconazolo di recente disponibilità) e l’assenza di azione
teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
G01AX – Altri antimicrobici ed antisettici
Policresulene – A01AB11 – G01AX03
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”In gravidanza è consigliabile l’uso dei soli ovuli (senza lavande) dietro prescrizione
medica”.
Nifuratel – G01AX05
Brevettato nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Scuri (1966): non teratogeno nel topo, ratto e coniglio a dosi, pari rispettivamente a 13,
13 e 7 volte la dose umana.
Effetti feto-neonatali: Non effetti negativi in nati esposti per via orale o vaginale in
prossimità del termine di gravidanza (Candela e Romano 1968, Aure e Gjonnaess
1969).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza o nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
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286
Farmaci e gravidanza
Povidone-iodio (iodopovidone)
– D08AG02 – G01AX11 – R02AA15 – S01AX18
È assorbito dalla mucosa vaginale, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di TSH (Vorherr
1980; Safran e Braverman 1982; Jacobson et al 1984). Qualsiasi prodotto a base di ioduro attraversa rapidamente la placenta. Disponibile in Italia dal 1970.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana
Studi su animali di laboratorio
■ Claussen e Breuer (1975): non teratogeno nel coniglio per iniezione introamniotica.
■ Siegemund e Weyers (1987): non teratogeno nel coniglio.
Effetti feto-neonatali: Non effetti teratogeni in nati esposti a disinfezione vaginale locale ai controlli ostetrici e al parto. Nelle madri durante la gravidanza e nel cordone ombelicale al momento del parto i livelli di iodio, TSH e T4 normali, ma T3 elevato. A 6 giorni di vita T4 normale in tutti i neonati; transitorio TSH elevato in 2 neonati (Sakakura et
al 1993). Segni di ipotiroidismo in nati esposti per 7 giorni per via vaginale alla 37a-40a
settimana (Gimes e Peter 1997). Dosaggi della durata di 10 giorni non hanno causato rischi per il neonato (Herbst e Selenkow 1965, Selenkow e Herbst 1966).
Scheda tecnica: ”Impiegare solo in caso di necessità, sotto il diretto controllo del medico… Esami condotti su topo e cavia hanno escluso qualsiasi attività di mutagenesi. La sostanza non possiede attività
teratogena”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso del
povidone-iodio nel 1° trimestre della gravidanza umana. In caso di avvenuta
esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile,
considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati). L’uso prolungato di ioduri può causare ipotiroidismo
e gozzo nel feto e nel neonato.
Ciclopirox (Ciclopiroxolamina) – D01AE14 – G01AX12
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Studi su animali di laboratorio
■ Miyamoto et al (1975): non teratogeno nel ratto e nel topo a 10 mg/kg.
Effetti feto-neonatali: Nessun effetto negativo in esposti al termine di gravidanza
(Novach et al 1999).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento il prodotto va somministrato in casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico ... Non ha mostrato alcuna attività
teratogena né mutagena”.
Conclusioni classe G01AX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nel 1° trimestre della gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerato lo scarso assorbimento per via
vaginale, la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
G02 – Altri ginecologici
G02A – Oxitocici
G02AB – Alcaloidi della segale cornuta
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 32 nati esposti nelle prime 16 settimane a vari derivati ergot,
di cui 5 a metilergometrina e 18 a ergometrina, 1 nato con difetto maggiore. ARR per
l’intera classe dei derivati dell’ergotamina = 0.7 (IC 95%: 0.1-4.8)
Metilergometrina (metilergonovina, metilergobasina) – G02AB01
Uterotonico, derivato della ergotamina. Tra gli alcaloidi naturali e semisintetici della segale cornuta la
metilergometrina è quella che ha azione più energica sull’utero. L’attività uterotonica si manifesta precocemente ed ha una lunga durata d’azione (6-8 ore). Disponibile in Italia dal 1948.
Segnalazioni di casi
■ Garcia et al (1990): 1 nato esposto in 6a settimana di gravidanza per metrorragia a metilergonovina, con grave malformazione craniale (difetto di chiusura) con assenza di parte
del cervelletto e degli emisferi cerebrali, dell’ipofisi ed ipoplasia surrenalica.
287
288
Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: durante il travaglio può determinare tetania uterina con conseguente distress fetale (Wong e Paul 1979, Moise e Carpenter 1988), talora anomalie del ritmo (Moise e Carpenter 1988, Wong e Paul 1979).
Scheda tecnica: “controindicato in gravidanza”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. Non ha indicazioni di utilizzo se non nel
postpartum. Vedi anche ergotamina (N02CA02).
Ergometrina (ergonovina) – G02AB03
Uterotonico, derivato della ergotamina. Brevettato nel 1937.
Segnalazioni di casi
■ David (1972): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza a dosi massive di ergometrina
a scopo abortivo con anomalia di Poland.
Effetti feto-neonatali: morte intrauterina da sovradosaggio in prossimità del parto
(Au et al 1985).
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni: Sono disponibili in letteratura studi molto limitati sull’uso della
metilergometrina ed ergometrina in gravidanza. Il meccanismo d’azione della
sostanza, che determina contrazioni uterine con riduzione del flusso ematico
all’utero, e l’analogia con l’ergotamina (vedi N02CA02) è compatibile con il
tipo di difetti congeniti da ipovascolarizzazione segnalato in un singolo case
report esposto a ergometrina, il rischio non è quantificabile.
G02CA – Simpaticomimetici, tocolitici
Ritodrina – G02CA01
Simpaticomimetico beta-2-selettivo, utilizzato come miorilassante della muscolatura uterina. I livelli ematici del farmaco nel sangue del cordone ombelicale sono simili a quelli materni. Brevettato nel 1964.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Studi su animali di laboratorio
■ Imai et al (1984 a,b,c): morte intrauterina e ritardo di accrescimento a dosaggi tossici per
la madre (> 35 mg/kg e.v. e > 750 mg/kg per os) nel coniglio. Ai dosaggi orali: difetti scheletrici digitali, DIV e difetti esterni.
Effetti feto-neonatali: per esposizioni a termine di gravidanza sono state segnalate:
bradicardia e tachicardia sopraventricolare fetale (Gamissans et al 1969, Kleinhout e Veth
1975, Lauersen et al 1977, Hermansen e Johnson 1984), ipoglicemia neonatale (Epstein
et al 1979, Kazzi et al 1987), ipocalcemia neonatale, ileo paralitico, chetoacidosi, morte
fetale. Inoltre in studi controllati: peso e lunghezza maggiori vs controlli, non differenze
per Apgar (Thiery et al 1973), non differenze vs controlli per peso neonatale (Seidl et al
1973), non differenze vs controlli in sviluppo psicomotorio, test di Denver, ECG, esame urine (Freysz et al 1977), non differenze vs controlli per glicemia, insulinemia, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, volume ematico (Leake et al 1983), non differenze vs controlli per pH ombelicale, Apgar, circonferenza cranica, stato neurologico neonatale (Huisjes e
Touwen 1983), non differenze vs controlli per crescita, sviluppo neurologico e nei test psicometrici (Polowczyk et al 1984), non differenze vs controlli in emogasanalisi, esami ematochimici, conta piastrinica, bilirubina e durata ossigenoterapia (Hancock et al 1985),
maggiore incidenza di transitoria ipertrofia del setto interventricolare (Nuchpuckdee et al
1986), non differenze vs controlli per altezza, peso, circonferenza cranica, sviluppo neurologico e comportamentale, ma minore rendimento scolastico (Hadders-Algra et al
1986), non differenze vs controlli in Apgar e peso alla nascita, ma il 28.6% mostravano alterazioni ECGrafiche tipo ischemia (Gemelli et al 1990), minore incidenza vs controlli di distress respiratorio, non differenze per tachipnea transitoria neonatale o altre complicazioni (Kerem et al 1997), minor rischio di emorragia endocranica vs controlli esposti ad altri
tocolitici (magnesio solfato o indometacina) (Weintraub et al 2001).
Scheda tecnica: “La ritodrina cloridrato è indicata nel trattamento delle minacce di interruzione della
gravidanza … indagini condotte in differenti specie animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno”.
Isossisuprina – G02CA49
Beta 2 stimolante non selettivo, con lieve attività alfa bloccante. Utilizzato come miorilassante e come
vasodilatatore periferico. Brevettato nel 1956.
Segnalazione di casi
■ Sakuma et al (1993): 1 nato esposto tra la 16a e 18a settimana con aplasia della cute dell’arto ed ipoplasia dei tessuti molli.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 54 esposizioni nelle prime 16 settimane, 2 nati con difetti
congeniti. ARR per ogni tipo di malformazione = 0.8 (IC 95%: 0.2-3.2).
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Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: per esposizioni a termine di gravidanza sono state segnalate: tachicardia fetale, ipocalcemia, ipoglicemia, ileo, ipotensione e morte (Brazy et al
1979, Brazy et al 1981a, 1981b) depressione respiratoria neonatale (Kero et al 1973),
edema polmonare materno (Evron et al 1983, Nimrod et al 1984a, 1984b). Studi di
coorte: maggiore frequenza vs controlli di ipocalcemia, ileo, ipoglicemia, ipotensione
e mortalità neonatale (Brazy e Pupkin (1979), minore incidenza vs controlli di distress
respiratorio (Brazy et al 1981), non differenze vs controlli in Apgar e peso alla nascita, ma il 66.7% aveva alterazioni ECGrafiche tipo ischemia (Gemelli et al 1990).
Scheda tecnica: “L’isossisuprina è indicata nel trattamento della minaccia di parto pretermine e della
minaccia di aborto. … Tossicità gravidica e fetale assente in diverse specie animali e con differenti dosi”.
Conclusioni classe G02CA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso di ritodrina e isossisuprina nel 1° trimestre. In caso di avvenuta esposizione nel 1° trimestre non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di
base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione (talora anche con uso nel 1° trimestre) e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati). I nati esposti in
prossimità del parto vanno tenuti sotto stretto controllo per la possibile insorgenza di ipocalcemia, ipoglicemia, ipotensione, ileo paralitico, alterazioni elettrocardiografiche reversibili spontaneamente in alcune settimane.
G02CB – Inibitori della prolattina
Bromocriptina – G02CB01
Derivato dell’ergotamina senza azione ossitocica utilizzato, come ipoprolattinemico e antiparkinsoniano,
in passato anche come induttore dell’ovulazione. Brevettata nel 1968.
Studi di coorte senza controlli
■ Griffith et al (1978): 448 gravidanze indotte con bromocriptina (assunta fino alle prime 3
settimane dopo il concepimento): 358 nati sani (di cui 6 gemelli), 2 nati con difetti congeniti "maggiori", 9 nati con difetti congeniti "minori", 49 aborti spontanei, 30 IVG.
■ Bergh et al (1978): 17 nati sani da gravidanze indotte con bromocriptina (assunta fino alle
prime 3 settimane dopo il concepimento).
■ Nencioni et al (1978): 24 gravidanze indotte con bromocriptina (assunta fino alle prime 3
settimane dopo il concepimento): 7 aborti spontanei (29%) e 17 nati sani (seguiti fino ad
1 anno di vita).
■ Griffith et al (1979): 137 gravidanze in donne con tumori ipofisari trattate con bromocrip-
Gruppo G – Sistema genito-urinario
■
■
■
■
tina: 116 nati; non aumento di frequenza di abortività spontanea, gravidanze multiple e
difetti congeniti rispetto alla popolazione generale.
Campagnoli et al (1980) riferiscono 15 gravidanze indotte con bromocriptina (assunta
fino alle prime 3 settimane dopo il concepimento ed in un caso per tutto il 1° trimestre): 11 nati sani e 2 aborti spontanei (2 gravidanze in corso al momento della pubblicazione).
Audibert e Turkalj (1981), Turkalj (1982), Krupp et al (1985): 1410 gravidanze indotte
con bromocriptina (durata media della esposizione 27-30 giorni dopo il concepimento):
12 gravidanze extrauterine (0.9%), 3 mole idatiformi (0.2%), 157 aborti spontanei
(11.1%), 25 IVG, 31 gravidanze multiple (2.2%), 1236 nati vivi (87.7%), 5 nati morti
(0.4%). Tra i 1241 nati, 43 presentavano difetti congeniti (3.5%), 12 definite dagli autori "maggiori" (1%) e 31 "minori" (2.5%). Nessuna differenza in dosaggio e durata d’esposizione tra i nati con difetti congeniti e i nati sani.
Canales et al (1981); Bergh et al (1981); van Roon et al (1981); Yuen et al (1982); Maeda
et al (1983); Hammond et al (1983); Cundy et al (1984); Randal et al (1982); Andersen
et al (1983); Crosignani et al (1984): complessivamente 145 gravidanze esposte a bromocriptina: 133 nati vivi, 2 gravidanze multiple, 9 aborti spontanei, 1 IVG. 5 nati presentavano difetti congeniti considerati “minori”.
Jasonni et al (1983): 48 gravidanze indotte con bromocriptina (assunta fino alle prime 3
settimane dopo il concepimento): 6 aborti spontanei e 42 nati sani.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 50 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 2
attesi (RR=1.5; IC 95%: 0.3-4.4).
Effetti feto-neonatali: sviluppo psicofisico normale in esposti per tutta la gravidanza (Konopka et al 1983, de Wit et al 1984), nessun effetto negativo in nati esposti
(Krupp et al 1985, Sas et al 1986).
Scheda tecnica: “bromocriptina è controindicata in gravidanza accertata o presunta”.
Conclusioni: Gli studi disponibili, seppure quasi tutti studi di coorte senza
controlli, sull’esposizione nel 1° trimestre a bromocriptina hanno valutato un
ampio numero di esposizioni in gravidanza (circa 2200) e non indicano un
aumento del rischio riproduttivo di base. Anche l’uso negli altri periodi della
gravidanza, non ha evidenziato effetti dannosi per il neonato.
Cabergolina – G02CB03
Derivato dell’ergot, agonista dopaminergico, utilizzato come ipoprolattinemico, di recente utilizzato
anche nel trattamento dei tumori ipofisari. Disponibile in Italia dal 1994.
291
292
Farmaci e gravidanza
Revisione narrativa
■ Rains et al (1995): 199 esposizioni: 10 nati con difetti congeniti, senza un pattern malformativo specifico.
Studi di coorte senza controlli
Robert et al (1996), TIS Lione: 204 esposizioni: 24 aborti spontanei, 3 IVG (sindrome
Down, ipo-agenesia degli arti, idrocefalo), 148 nati vivi di cui 2 (1.7%) con difetti congeniti (megauretere; scafocefalia), in totale quindi 5 difetti congeniti su 183 esposti
(2.7%). Nessun anomalia dello sviluppo in 61 nati seguiti fino ad 1 anno di età.
■ Ricci et al (2002): 61 esposizioni: 6 aborti spontanei, 5 IVG, 1 mola idatiforme, 49 nati vivi
di cui 1 con trisomia 18.
Scheda tecnica: “controindicato in gravidanza accertata o presunta. … Gli studi sui modelli animali non
hanno evidenziato nessun effetto teratogeno. … Negli studi clinici con il prodotto sono state fino ad oggi
osservate più di 100 gravidanze in donne trattate per disturbi da iperprolattinemia. Il prodotto generalmente ha continuato ad essere assunto durante le prime 8 settimane dopo il concepimento. Tra le gravidanze finora valutabili, ci sono stati approssimativamente l’85% dei bambini nati vivi e circa il 10% di
aborti spontanei. Sono stati osservati inoltre, tre casi di anomalie congenite (sindrome di Down, idrocefalo, malformazioni degli arti inferiori) che hanno portato ad un aborto terapeutico e tre casi di anormalità minori in nati vivi. Queste incidenze sono paragonabili a quelle di normali popolazioni e di donne
esposte ad ovulazioni indotte da farmaci. Basandoci sui dati sopra riportati, l’uso del prodotto non sembra debba essere associato ad aumento del numero di aborti, di nascite premature, di gravidanze multiple o di anormalità congenite. Tuttavia, poiché l’esperienza clinica è ancora limitata, si raccomanda come
misura precauzionale che le donne che desiderano concepire interrompano l’assunzione del prodotto
almeno un mese prima. Se il concepimento dovesse avvenire durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto non appena si venga a conoscenza della gravidanza in atto. … Prima della somministrazione del prodotto deve essere esclusa la possibilità che vi sia una gravidanza in atto e dopo il trattamento
si deve prevenirla per almeno un mese”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre (circa 500
esposizioni in studi di coorte senza controlli) non indicano un aumento del
rischio riproduttivo di base. Anche l’uso negli altri periodi della gravidanza,
non ha evidenziato effetti dannosi per il neonato
Metergolina – G02CB05
Derivato dell’ergotamina, dopamino agonista con proprietà farmacodinamiche simili alla bromocriptina.
Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi sull’animale di laboratorio.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Scheda tecnica: “Benché le prove di teratogenesi condotte abbiano dimostrato che la metergolina non
è teratogena, nelle donne in stato di gravidanza il prodotto dovrà essere somministrato solo nei casi di
effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di
metergolina nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è
ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione, l’analogia farmacologica con la bromocriptina ampiamente studiata e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
G03 – Ormoni sessuali e modulatori
del sistema genitale
Gli Estrogeni e i Progestinici sono ormoni endogeni che possiedono numerose azioni fisiologiche. Queste
sostanze vengono utilizzate, principalmente come:
■ contraccettivi orali attualmente in commercio consistono in una associazione estro-progestinica, ma
sono in commercio anche contraccettivi costituiti da soli progestinici. L’estrogeno presente nei contraccettivi orali è l’etinilestradiolo in dosaggi variabili da 0.02 a 0.05 mg; i progestinici presenti sono
levonorgestrel (da 0.05 a 0.25 mg), gestodene (da 0.05 a 0.1 mg), desogestrel (0.15 mg), drospirenone (3 mg), ciproterone (2 mg). I “vecchi” contraccettivi orali contenevano come progestinico norgestrel o noretisterone dotati di possibile attività androgena;
■ test ormonali di gravidanza (in passato), con somministrazione per via intramuscolare o per via orale
di progesterone da solo (20 mg/i.m. in somministrazioni), o in combinazione con estrogeno (10-50 mg
etisterone + 0.1-0.5 mg etinilestradiolo; 12.5-50 mg progesterone + 2-3 mg estradiolo; 5-10 mg noretisterone/noretindrone + 0.1-0.2 mg etinilestradiolo; 10 mg dimetisterone + 0.5 mg etinilestradiolo);
■ terapia dell’aborto abituale o nella minaccia di aborto (50-100 mg progesterone, 250-375 mg
idrossiprogesterone), sebbene non sia stata provata la loro efficacia nell’uso routinario (eccetto probabilmente nel sottogruppo di donne con 3 o più aborti trattate con progesterone) (Organizzazione
Mondiale della Sanità 1981, Oates-Whitehead 2003). In passato venivano utilizzati vari progestinici:
allilestrenolo, noretisterone, didrogesterone, medrossiprogesterone, e il dietilstilbestrolo (DES).
La valutazione del rischio teratogeno associato ai vari ormoni sessuali femminili è complessa per tre principali motivi:
1. i dosaggi utilizzati sono spesso imprecisati e variano nel tempo e nei gruppi di donne studiate;
2. la valutazione dei progestinici è difficile poiché spesso non sono chiari i motivi per cui vengono
assunti, infatti sotto la generica indicazione “minaccia di aborto” si nascondono condizioni di varia
natura come: minacce di aborto in precedenti gravidanze, incompetenza cervicale, difficoltà a con-
293
294
Farmaci e gravidanza
cepire, perdite ematiche di natura più varia, dolori addominali, e condizioni di reale insufficienza
di progesterone; ne deriva l’impossibilità di chiarire il ruolo confondente della condizione che ha
richiesto l’impiego del farmaco;
3. carenza di valutazioni per specifiche molecole.
Infine va tenuto presente che molti degli studi effettuati sugli ormoni sessuali femminili sono di vecchia
data e si basano su sostanze oggi non più utilizzate, come molti progestinici dotati di elevata attività
androgena (noretinodrel, noretisterone o noretindrone, etinodiolo, linestrenolo, norgestrel, allilestrenolo ecc.) o su associazioni estroprogestiniche a dosaggi molto più elevati di quelli attualmente in
commercio.
Tabella riassuntiva degli ormoni sessuali femminili
Estrogeni
Progestinici
Eventuale
associazione
ATC
Uso terapeutico
+ progestinici
G03AA
G03AB
Contraccettivi orali a dosi fisse
Contraccettivi orali sequenziali
—
G03CA
Terapia ormonale sostitutiva
postmenopausale –
Disgenesia gonadica – Patologie
della mestruazione
+ estrogeni
G03AA
G03AB
Contraccettivi orali a dosi fisse
Contraccettivi orali sequenziali
—
G03AC
Contraccettivi orali ad unica
componente progestinica (desogestrel)
—
G03AC
Contraccettivi orali post coitali
(levonorgestrel)
+ estrogeni
G03FA
G03FB
Terapia ormonale sostitutiva
postmenopausale
—
G03DA02
Terapia ormonale sostitutiva
postmenopausale – Menometrorragia –
Amenorrea – Carcinoma mammario
—
G03DA03
G03DA04
Sterilità da insufficienza luteinica –
Minaccia d’aborto
—
G03DB03
G03DB04
Minaccia d’aborto – Patologie della
mestruazione – Infertilità
—
G03DC02
Patologie della mestruazione –
Endometriosi –
Carcinoma mammario
—
G03DC05
Terapia ormonale sostitutiva
postmenopausale
295
Gruppo G – Sistema genito-urinario
STUDI SU ORMONI FEMMINILI IN GENERALE
Revisione sistematica
■ Raman-Wilms et al (1995): revisione sistematica effettuata per eseguire una meta-analisi
della dimensione del rischio di malformazioni esterne dei genitali (es.: ipospadia, criptorchidismo, genitali ambigui, ipertrofia clitoridea) associato all’esposizione dei vari ormoni
femminili nel 1° trimestre di gravidanza (eccetto DES) ed utilizzati come contraccettivi orali,
test ormonali di gravidanza, trattamento della minaccia di aborto. Gli autori dopo una
ricerca su Medline e altre fonti (es.: revisioni, articoli originali, libri, monografie) hanno:
• identificato 186 studi pubblicati tra il 1962 e il 1992 (Agosto);
• valutato 23 studi, che soddisfacevano i criteri di inclusione: studi controllati che consentivano calcolo del rischio (esclusi per mancanza di informazioni sufficienti al calcolo del rischio
o di altre informazioni essenziali: Cosgrove 1977, Czeizel et al 1979, Janerich et al 1980,
Kallen e Winberg 1982, Depue 1984, Resseguie 1985, Calzolari et al 1986, Stoll et al 1990).
• utilizzato per la meta-analisi 14 studi (7 studi caso controllo: Jacobson 1962, Sweet et
al 1974, Monteleone et al 1981, Polednak e Janerich 1983, Beard et al 1984, Kallen
1988, Kallen et al 1991, Mc Bride et al 1991, 7 studi di coorte: Harlap et al 1975, Harlap
e Heldor 1980, Mau 1981, Katz et al 1985, Harlap et al 1985, Yovich et al 1988);
• calcolato la odds ratio cumulativa per tutti gli studi e per sottogruppi di studi (vedi tabella);
• concluso che non esiste evidenza per un aumento di rischio per anomalie dei genitali
per i più comuni ormoni sessuali, eccetto che per il noretindrone associato ad un rischio
di ipertrofia clitoridea ed altri segni di virilizzazione nelle femmine.
Tipo di studio
Esposti
Totale (14)
5755
Caso – controllo (7)
1731
Coorte (7)
4030
Solo per esposizione a CO (5)
Solo maschi (8)
2259
Solo femmine (1)§
59
Controlli
59 812
2365
57 447
1931
5398
99
Odds ratio cumulativa
(IC 95%)
1.1 (0.9-1.3)
1.0 (0.3-3.7)
1.2 (0.2-8.9)
42 660 1.0 (0.2-3.9)
1.1 (0.0 – 29.2)
29.9 (3.8-234.2)
Tra parentesi numero studi utilizzati per il calcolo del rischio relativo cumulativo. CO = contraccetivi
orali; § studio su esposizione ad elevate dosi di noretindrone 10-40 mg/die per periodo prolungato
per minaccia di aborto.
Studi su casi, con controlli inappropriati o senza controlli
■ Nora et al (1978): si tratta di uno studio che gli autori ritengono conclusivo e di conferma
di alcune osservazioni cliniche effettuate in precedenza dagli stessi autori. Gli autori riferiscono come studio 1 una casistica (non specificato come è stata raccolta), di 30 pazienti
con sindrome VACTERL (almeno tre dei sette difetti della sindrome completa), intervistati
al momento della diagnosi, a variabile distanza dalla nascita: 13 di essi (43%) erano stati
296
Farmaci e gravidanza
esposti nel 1° trimestre ad ormoni femminili per test ormonali di gravidanza (7 casi) o
minaccia di aborto (5 casi). Gli autori in questo stesso articolo riferiscono anche un altro
studio (con due tipi di controlli, definito dagli autori come studio caso-controllo 2 e 3) su
236 cardiopatie congenite di vario tipo. Attraverso un procedimento di identificazione dei
controlli non sufficientemente descritto emerge che il 21% delle cardiopatie risultava esposto a vari tipi di ormoni usati come test ormonali di gravidanza o trattamento della minaccia di aborto, oppure facevano seguito di fallimento della pillola. Alcune pazienti erano
state trattate con clomifene, quindi erano subfertili. La stima di prevalenza di esposizione
tra i controlli fornita in questo studio è dell’8%. Gli autori concludono per un’associazione
tra ormoni e cardiopatie, in particolare con la sindrome di VACTERL. Per quanto la qualità
metodologica delle osservazioni riferite in questo articolo possa essere giudicata povera,
tuttavia l’ipotesi di una possibile associazione, anche con rischio relativo modesto, della
VACTERL con specifici ormoni (e/o specifiche condizioni che richiedono il trattamento) non
è stata trascurata ma testata con un appropriato studio (vedi in seguito).
■ Aarskog et al (1979): su 130 soggetti con ipospadia 11 erano stati esposti nel 1° trimestre a
progestinici per minaccia di aborto o a estroprogestinici come test di gravidanza. Questo studio rivelatosi utile per generare l’ipotesi, non fornisce alcuna prova per mancanza di controlli.
Studi caso-controllo aspecifici
Martinez-Frias et al (1998), ECEMC: studio caso-controllo per valutare il rischio di
malformazioni in generale associato a varie categorie di ormoni sessuali femminili. Casi: 20 388 nati con difetti congeniti (escluse sindrome genetiche o da teratogeni noti);
controlli: 19 981 nati sani. Esposizione valutata con interviste routinarie dopo la nascita: ormoni sessuali femminili di vario tipo e per varie indicazioni nel 1° trimestre (più comunemente combinazioni di progestinici per minaccia di aborto: 440 esposti tra i casi
vs 381 tra i controlli, e contraccettivi orali:123 esposti tra i casi vs 89 controlli). Analisi
effettuata con modello logistico multivariato con controllo dei principali fattori
confondenti per specifiche categorie di malformazioni. Risultato: nessun tipo di categoria di ormoni femminili presentava un rischio elevato di malformazioni; evidenziato
rischio elevato di atresia esofagea nelle donne che avevano avuto minaccia d’aborto
(perdite ematiche vaginali). Questo studio dimostra chiaramente l’effetto del fattore
confondente “minaccia d’aborto” nella valutazione del rischio da ormoni femminili. Interessante l’associazione tra minaccia di aborto e atresia esofagea (vedi in seguito).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Hemminki et al (1999): studio effettuato per valutare rischio di tumori (ed anche di anomalie maggiori o minori), negli esposti ad ormoni femminili condotto su cartelle cliniche
dei nati accumulate durante le visite prenatali (85% di tutti i nati in Finlandia), tra il 1954
e il 1963. Coorte esposti: campione sistematico di tutti i nati esposti nel 1° trimestre ad
estrogeni o progestinici per motivi vari (in particolare minaccia di aborto); coorte dei controlli: campione sistematico di tutti i nati non esposti ad ormoni in gravidanza.
297
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Accertamento dell’esito con record linkage a cartelle cliniche, follow up fino a 34-43 anni.
Risultati: 76 nati con difetti congeniti di vario tipo (17 di gravità sconosciuta) tra 1963
esposti vs 40 tra i 2108 controlli. RR per difetti maggiori (non precisati) = 2.3 (IC 95%: 1.05.0), per difetti minori (non precisati) = 1.8 (IC 95%: 1.0-3.0), inoltre 6 anomalie dei genitali tra esposti (2 ipospadie, 2 idroceli, 2 interventi allo scroto) vs nessuna anomalia tra i
controlli. RR per tumori maschili = 1.4 (IC 95%: 0.5-3.8), per tumori femminili = 0.7 (IC
95%: 0.3-1.5). Questo studio, di notevole interesse per i tumori a distanza, mostra alcune importanti carenze nell’analisi delle anomalie congenite.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1042 esposti nelle prime 16 settimane a terapia con vari
ormoni femminili, 19 nati con cardiopatia congenita vs 385 nati con cardiopatia su
49 240 nati non esposti, ARR=2.3 (IC 95%: 1.5-3.7). Nel sottogruppo di nati esposti a
contraccettivi orali 6 cardiopatie su 278 con ARR=2.7 (IC 95%: 1.2-6.0). Questo studio
è stato in seguito rivalutato da:
■ Wiseman e Dodds-Smith (1984): dopo aver controllato le caratteristiche dell’esposizione
[dei 19 casi riportati nei quali vi era associazione tra esposizione a ormoni e cardiopatie, 2
non erano risultati esposti a preparati ormonali, 5 erano stati esposti in periodo posteriore
all’organogenesi cardiaca (19°-50° giorno di gravidanza), 2 erano stati assunti in periodo
ben anteriore all’organogenesi e 2 erano affetti da sindrome Down] concludevano per una
debole associazione statisticamente non significativa, senza tuttavia riportare il dato.
■ Hook (1994): ha ricalcolato il RR per cardiopatie congenite tenendo conto delle considerazioni di Wiseman e Doods-Simith ma concludendo per un ARR=2.5 (p<0.05).
Studi caso-controllo specifici
■ Ferencz et al (1980): 110 nati con malformazioni cardiache conotroncali, 110 controlli sani
appaiati, 186 controlli casuali e 20 controlli patologici con sindrome ipoplasica del cuore
sinistro. Vedi tabella per la prevalenza d’uso dei vari ormoni. Nessuna associazione con i
vari tipi di ormoni.
Uso di ormoni sessuali
nel 1° trimestre
Contraccettivi orali
Test gravidanza
Induttori ovulazione
Gestageni
Totale
Uso nel mese precedente
e nel 1° trimestre di gravidanza
di contraccettivi orali
Casi
110
Controlli
appaiati
110
Controlli
casuali
186
Controlli
patologici
20
5.5%
3.6%
1.8%
4.5%
15.5%
13.6%
4.8%
5.9%
1.1%
3.2%
14%
12.9%
5.5%
4.5%
0
6.4%
16.4%
8.2%
0
0
0
5.5%
5.5%
0
298
Farmaci e gravidanza
■ Milia et al (1982): 64 nati con ipospadia, esposti a progestinici nel 1° trimestre 19 vs 15 su
128 controlli (OR=3.2; IC 95%: 1.4-7.3). Non considerato da Raman Wilms perché in
Italiano.
■ Depue et al (1983): 108 casi con tumore testicolare in uomini di età inferiore ai 30 anni ed
altrettanto contolli sani della stessa età. Rischio otto volte più elevato per esposizione a
estrogeni durante la gravidanza. Bias di memoria molto elevato.
■ Lammer e Cordero (1986): studio caso controllo “a rotazione” (vedi dizionario) su 1091
nati con 12 malformazioni gravi e di diagnosi agevole (es.: spina bifida, atresia esofagea, labioschisi, atresia anale, sindrome Down), per valutare rischio associato all’esposizione ad ormoni femminili. Per ogni categoria di malformazioni i nati con altre
malformazioni fungevano da controllo. Tra le 12 malformazioni studiate solo l’atresia
esofagea (36 casi in totale) presentava una OR elevata = 2.8 (IC 95%: 1.5-5.3) non
modificata da alcuni fattori confondenti esaminati (ma non la minaccia di aborto!).
L’associazione era confinata all’uso di ormoni come test ormonale di gravidanza o progestinici per la minaccia di aborto (risultati non distinti per le due esposizioni), ma non
ai contraccettivi orali (scarse esposizioni – totale 28 – e scarsa potenza dell’analisi per
sottogruppo). Questo studio non è stato considerato da Raman-Wilms nella sua revisione sistematica perché inappropriato a definire la dimensione del rischio di esposizione dato il tipo di controlli utilizzati.
■ Lammer e Cordero (1986): per testare l’ipotesi di un’associazione tra sindrome VACTERL e
ormoni femminili sollevata da Nora et al e da un precedente studio degli stessi autori sono
stati studiati 34 casi di sindrome VACTERL e 1024 nati con altre malformazioni compresa
la sindrome Down (come controlli) senza trovare conferma all’ipotesi testata. OR per sindrome VACTERL = 0.98 (IC 90%: 0.4-2.4). Questo studio aveva un’adeguata potenza statistica per identificare rischi di 2.8 o più elevati.
STUDI SU ORMONI FEMMINILI UTILIZZATI PRINCIPALMENTE COME TEST
ORMONALI DI GRAVIDANZA
Revisione narrativa
■ Organizzazione Mondiale della Sanità (1981): Revisione di studi controllati su esposizione
a test ormonali di gravidanza.
299
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Studi caso
-controllo
Difetto
Laurence
et al 1971
DTN,
Anencefalia
293 (20.1)
345 (23.9)
Gal
et al 1972
Spina bifida
100 (19)
100 (4)
Oakley
et al 1973
Tutti
361 (8.3)
72 (11.1)
Greenberg
et al 1975
Tutti
836 (11.1)
836 (6.6)
Rothman
et al 1979
Cardiopatie
RVPA
390 (3.7)
9 (22)
1254 (2.4) 1.3§ Possibile bias di memoria
335 (3.6) 11.0*
Studi di
coorte
Difetto
Haller 1974
Tutti
Torfs
et al 1981
Tutti
Tratto GU
maschile
Casi
Controlli
OR
esposti
esposti
n (% difetti) n (% difetti)
1.3§
2917 (2.1)
1.3§
490
2.5
Casi raccolti da registri,
controlli con anomalie
cromosomiche,
insufficiente controllo dei
fattori confondenti
2.1** Studio ben condotto
1.2§
203
1021
1.2§
(4.4 maggiori), (3.8 maggiori) 1.2§
(15.3 minori) 12.4 minori
109 (5.5)
Le madri dei casi avevano
avuto precedenti nati con
DTN
5.6** Possibile bias di memoria,
criteri di scelta non
riferiti, differenze di età
materna, scelta
geografica dei casi
incorretta
Esposti
Non esposti RR
n (% difetti) n (% difetti)
617 (2.6)
Commenti
Commenti
Non controllo dei fattori
confondenti
Scarso numero esposti,
il controllo dei fattori
confondenti non modifica
i risultati
2.3§
§ non statisticamente significativo; * p<0.05; ** p< 0.01;
RVPA = ritorno venoso polmonare anomalo
Studi di coorte prospettici non considerati nella revisione OMS
Kullander e Kallen (1976): Coorte di 5753 nati di cui 128 esposti a test ormonale di gravidanza (etinilestradiolo + noretindrone), accertati con questionari riempiti durante la
gravidanza. Tra gli esposti 4 nati con malformazioni "maggiori": RR=0.9 (IC 95%: 0.42.5) e 16 "minori": RR=1.3 (IC 95%: 0.8-2.1).
300
Farmaci e gravidanza
G03A – Contraccettivi ormonali sistemici
Il contenuto di estrogeni nelle attuali preparazioni è di 20-50 µg, la dose di progestinico è più variabile
per la differente potenza dei composti utilizzati.
G03AA – Associazioni fisse estro-progestiniche
G03AB – Preparati sequenziali estro-progestinici
Levonorgestrel + etinilestradiolo – G0AA07 – G03AB03
Desogestrel + etinilestradiolo – G0AA09 – G03AB05
Gestodene + etinilestradiolo – G0AA10 – G03AB06
Drospirenone + etinilestradiolo – G0AA12
G03AC – Progestinici
Levonorgestrel – G03AC03
Viene utilizzato come contraccettivo postcoitale.
Desogestrel – G03AC09
Progestinico con modesta attività androgena, utilizzato anche da solo per la contraccezione orale.
Possiede un’attività androgenica inferiore rispetto al 19-nortestosterone e ai suoi derivati. Aumenta i livelli di testosterone libero (conseguenza della riduzione dei livelli di SHBG), ma non mostra effetti androgenici clinici se somministrato in associazione con l’estrogeno. Brevettato nel 1974.
STUDI SU ORMONI FEMMINILI UTILIZZATI PRINCIPALMENTE
COME CONTRACCETTIVI ORALI (G03A)
Gli studi effettuati si basano su prodotti contenenti come progestinici sostanze con attività androgena e
a dosaggi circa 3 volte superiori agli attuali prodotti in commercio.
Revisione sistematica
■ Bracken (1990): Revisione sistematica per eseguire una meta-analisi della dimensione del
rischio di malformazioni in generale associato soltanto all’esposizione di contraccettivi orali
dopo il concepimento. Utilizzati solo studi di coorte “conosciuti dall’autore” (non indicato
metodo di reperimento sistematico degli studi disponibili) ed esclusi gli studi che analizzavano altri tipi di ormoni femminili. Utilizzando 12 studi (Peterson 1969, Robinson 1971,
301
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Haller 1974, Oechsli 1976, Royal College of General Practictioner 1976, Heinonen et al
1977, Rothman e Louik 1978, Vessey et al 1979, Kasan e Andrews 1980, Harlap e Eldor
1980, Linn et al 1983, Harlap et al 1985) l’autore ha calcolato il Rischio Relativo cumulativo per il totale degli studi e per specifici sottogruppi di studi: (a) quelli con gruppi di controllo ben specificati, per capire se la scelta dei controlli, contaminati da un qualche fattore confondente, potesse alterare la stima del rischio relativo, (b) specifici sottogruppi di
malformazioni. Nel loro insieme i 12 studi considerati consentivano di valutare 6.102 esposizioni. La meta-analisi non ha evidenziato un aumento di rischio né per le malformazioni
in generale, né per le cardiopatie o ipo-agenesia degli arti (vedi tabella).
Gruppo o sottogruppo di studi
Totale studi disponibili (12)
Solo studi (10) con gruppo di controllo A
Solo studi (4) con gruppo di controllo B
Per cardiopatie congenite (8)
Per ipo-agenesie degli arti (6)
Rischio relativo
1.0
1.0
1.0
1.1
1.0
cumulativo (IC 95%)
(0.8-1.2)
(0.8-1.3)
(0.7-1.5)
(0.7-1.6)
(0.3-3.6)
Tra parentesi numero studi utilizzati per il calcolo del rischio relativo cumulativo
A = uso di contraccettivi orali prima della gravidanza
B = uso di altri metodi contraccettivi a gravidanza iniziata
Revisione narrativa
■ Organizzazione Mondiale della Sanità (1981): Revisione di studi controllati su esposizione
a contraccettivi orali. Non sono stati considerati per metodologia insufficiente Robinson
1971, Yasuda e Miller 1975, Nora et al 1976, Nora e Nora 1976. Gli studi di coorte sono
stati analizzati nella revisione sistematica di Bracken (1990). Riferiti in questa sede solo gli
studi caso-controllo.
Studi
caso-controllo
Mulvihill et al 1974
Janerich et al 1974
Janerich et al 1975
Janerich et al 1977
Rothman et al 1979
Bracken et al 1978
Difetto
Casi
esposti
Cardiopatie
88
Ipo-agenesia arti 108
S. Down
103
Cardiopatie
104
Cardiopatie
344
Anencefalia
81
TGV
53
Difetti settali
200
Difetti valvolari
47
Altri cardiopatie
85
LS+/-PS
38
Stenosi del piloro
70
Atresia dell’ esofago 48
S. Down
52
OR mai statisticamente significative nei singoli studi
%
1.1
5.6
1.9
1.9
2.3
4.9
3.8
4.0
4.3
2.4
2.6
0.0
4.2
3.9
Controlli
esposti
88
108
103
104
1.126
2.968
2.968
2.968
2.968
2.968
2.968
2.968
2.968
2.968
%
OR
0.0
0.9
1.9
0.0
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
n.c.
6.2
1.0
n.c
1.3
3.3
2.3
2.2
2.7
1.3
1.4
0.0
2.3
2.2
302
Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casi
■ Otten et al (1980): 1 nato con epatoblastoma esposto dopo il concepimento a contraccettivi orali.
Studi caso controllo aspecifici
■ Janerich et al (1980): 715 nati con vari difetti congeniti (104 cardiopatie, 103 sindromi
Down, 108 difetti in ipo-agenesia degli arti, 201 difetti del tubo neurale, 99 ipospadie, 100
varie), 715 controlli sani. Esposizione a contraccettivi orali dopo il concepimento in 17 casi
vs 8 controlli: OR=2.1 (IC 95%: 0.9-5.7).
Studi di coorte prospettici con controlli interni (non inclusi nelle meta-analisi)
Heinonen et al (1977), CPP: 278 esposti nelle prime 16 settimane a contraccettivi orali,
13 nati con difetti congeniti: ARR per ogni tipo di difetto = 1.0 (IC 95%: 0.5-1.6); per
difetti cardiovascolari (6) = 2.4 (IC 95%: 0.9-5.2); per ipospadia (3 su 134 maschi) = 2.7
(IC 95%: 0.6-7.6).
Studi caso-controllo specifico “annidato” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 22 esposti a contraccettivi orali nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui
1878 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.4 (IC 95%: 0.9-2.1).
Kallen (2003), Swedish MBR: Casi: 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 6 esposti
a contraccettivi orali nel 1° trimestre; Controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 1878
esposti. AOR=1.8 (IC 95%: 0.7-4.0).
Studi caso-controllo specifici
Czeizel et al (1983), Hungarian CCSCA: 274 nati con ipo-agenesia degli arti. OR per
esposizione postconcezionale = 1.8 (non statisticamente significativo).
Winship et al (1984): casi: 704 nati con difetti del sistema nervoso centrale; controlli 764
nati sani: OR per esposizione a contraccettivi orali nel 1° trimestre = 2.5 (IC 95%: 0.4-26.3).
■ Kricker et al (1986): è uno studio di Mc Credie del 1983, riproposto dagli stessi autori.
Casi: 155 nati con ipo-agenesia degli arti; controlli 274 nati sani. 18 casi esposti per un
periodo variabile da 2 settimane a 5 mesi a contraccettivi orali vs 1 esposto tra i controlli: OR=30.2 (IC 95%: 5.3-52.0). Lo studio si presta a numerose critiche metodologiche.
Werler et al (1992): casi: 76 nati con gastroschisi; controlli: 2142 nati con altre malformazioni maggiori. Esposti a contraccettivi orali: 5 tra i casi e 62 tra i controlli AOR=1.3
(IC 95%: 0.5-3.5).
■ Li et al (1995): 118 anomalie congenite renali o del tratto urinario (a-disgenesie renali, reni
multicistici, idronefrosi, anomalie dell’uretere), 369 controlli sani (che avevano aderito allo
studio tra 570 eleggibili scelti casualmente tra tutti i nati). Esposizione a contraccettivi orali
continuati dopo il concepimento accertata con intervista diretta e strutturata dopo la nascita (periodo non specificato) in cui né l’intervistatore né la madre conoscevano l’ipotesi in
Gruppo G – Sistema genito-urinario
studio. Nessuna differenza sostanziale tra le caratteristiche dei casi e dei controlli. Analisi
effettuata con modello di regressione logistica. Risultati: 9 nati esposti tra i casi vs 8 tra i
controlli, AOR=4.8 (IC 95%: 1.6-14.1). Il rischio risultava maggiore (AOR=8.0, IC 95%: 1.348.5) per esposizioni durate oltre la 4a settimana (basato su 5 esposti tra i casi) vs le esposizioni durate meno di 4 settimane (AOR=3.6, IC 95%: 0.9-14.3).
■ Olshan et al (1999): testata l’ipotesi di rischio per neuroblastoma sollevata da Mandel et al
1994 su 504 ragazzi con neuroblastoma. Non associazione con uso di contraccettivi orali
nel 1° trimestre della gravidanza: OR=1.4 (IC 95%: 0.9-2.1).
Uso di contraccettivi orali prima del concepimento: Numerosi studi hanno valutato la
possibile associazione tra uso di contraccettivi orali utilizzati prima del concepimento e difetti
congeniti, complessivamente non è stato individuato alcun aumento di rischio, in particolare:
• difetti congeniti in generale (Satterwaite e Gamble 1962, Peterson 1969, Robinson 1971, Haller 1975, Royal College of General Practitioners 1976, Harlap e Davies 1978, Janerich e Piper
1978, Bracken et al 1978, Doring e Fresenius 1979, Ortiz-Perez et al 1979, Harlap e Eldor 1980,
Janerich et al 1980, Kasan e Andrews 1980, Savolainen et al 1981, Harlap et al 1982, Linn et al
1983), trasposizione dei grossi vasi (Yasuda e Miller 1975);
• ipo-agenesia degli arti (Yasuda e Miller 1975; Smith et al 1977);
• sindrome di Down (Janerich et al 1976, Harlap e Davies 1978, Ericson et al 1983);
• DTN (Cuckle e Wald 1982);
• difetti cardiaci isolati di vario tipo (Shaw et al 1992);
• anomalie cromosomiche (Dhadial et al 1971, Bouè 1973, Lauritsen et al 1975, Alberman et al
1976, Klinger et al 1976, Shiono et al 1979, Harlap et al 1982).
Scheda tecnica: (relativa alle associazioni E/P) “L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un
test di gravidanza”.
G03CA – Estrogeni naturali e semisintetici,
non associati
Utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva in donne in post-menopausa, nell’amenorrea e, a dosaggi
inferiori, anche in associazione con progestinici per la contraccezione orale.
Vedi anche classificazione, indicazioni terapeutiche e studi riportati nella parte generale degli
ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale (G03).
Etinilestradiolo – G03CA01
Estrogeno derivato dell’estradiolo. Utilizzato a bassi dosaggi in associazione con progestinici per la contraccezione orale (vedi sopra). Trova indicazione a dosaggi più elevati nella patologia della mestruazione
(amenorrea, ipomenorrea, oligomenorrea), menopausa e prevenzione della montata lattea. Sintetizzato
nel 1938.
303
304
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 89 esposti per motivi imprecisati nelle prime 16 settimane,
8 nati con difetti congeniti (ARR=2.0; IC 1.0-3.9).
Scheda tecnica: “L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza”.
Estradiolo – G03CA03
Estrogeno naturale prodotto dall’ovaio e derivato anche dal metabolismo del testosterone. Utilizzato nel
passato in alcune contraccettivi orali. Attualmente trova indicazione in menopausa. Brevettato nel 1976.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 48 esposti nelle prime 16 settimane per motivi imprecisati,
1 nato con difetto congenito (ARR=0.5; IC.01-3.2).
Rosa (1993), Michigan MSS: 29 nati esposti nel 1° trimestre per motivi imprecisati, 4 con
difetti maggiori, 1 atteso (RR=4.0; 1.1-10.2).
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi sul feto in caso di somministrazione in
travaglio di parto (Luther 1980).
Scheda tecnica: “L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza”.
Estriolo – G03CA04
Estrogeno naturale, metabolita finale dell’estradiolo. Durante la gravidanza viene prodotto dall’unità fetoplacentare. Trova indicazione nei disturbi della menopausa e della post-menopausa, dismenorrea, sterilità.
Brevettato nel 1949.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Controindicato in gravidanza accertata o presunta. L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza”.
Estrogeni coniugati – G03CA57
Estrogeni idrosolubili contenenti principalmente estrone solfato ed equilina solfato, di origina naturale e
sintetica. Trova indicazione nei disturbi della menopausa e della post-menopausa. Brevettato nel 1951.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: la sostanza è stata considerata insieme con altri estrogeni
per complessive 13 esposizioni per motivi imprecisati (di cui 11 ad estrogeni coniugati)
305
Gruppo G – Sistema genito-urinario
nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetto congenito. RR per ogni tipo di difetto congenito per l’intero gruppo considerato = 1.7 (IC 95%: 0.3-11.2).
Scheda tecnica: “Controindicato in gravidanza accertata o presunta. L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza”.
G03D – Progestinici
Ormoni naturali o di sintesi. Disponibili in monoterapia o in associazione con un estrogeno a scopo contraccettivo. Utilizzati nel trattamento della minaccia d’aborto e di parto prematuro.
Vedi anche classificazione, indicazioni terapeutiche e studi riportati nella parte generale degli
ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale (G03).
Revisione narrativa
■ Organizzazione Mondiale della Sanità (1981): Revisione di studi controllati su esposizione a
progestinici utilizzati per il trattamento dell’aborto abituale, infertilità, minaccia d’aborto.
Studi
caso-controllo
Difetto
Casi
(n) % Esp
Controlli
(n) % Esp
OR*
Note
Nelson e Forfar 1971
Vari
(458) 4.1
(911) 2.9
1.4
a
Levy et al 1973
TGV
(76) 13.2
(76) 0.0
n.c.
Janerich et al 1974
Ipo-agenesie arti
108) 8.3
(108) 2.8
3.0
b
Yasuda e Miller 1975
TGV
(58) 1.7
(93) 2.2
0.8
c
Hellstrom et al 1976
Ipo-agenesie arti
(32) 12.5
(30) 3.3
3.8
Janerich et al 1977
Cardiaci
(104) 5.8
(104) 1.0
5.8
b
Rothman et al 1979
Cardiaci
(390) 3.7
(1.254) 2.4
1.5
b
Studi di coorte
Difetto
Esposti
(n) % difetti
Non esposti
(n) % difetti
RR*
Harlap et al 1975
Vari
(432) 10.9
(11.036) 7.8
1.4
Kullander e Kallen 1976
Vari
(112) 12.5
(4.904) 12.9
1.0
Goujard e
Romeau-Roquette 1977
Vari
(830) 1.8
(10.157) 1.6
1.1
* nessun risultato statisticamente significativo
(a) compresi cortico-steroidi e ormoni tiroidei; (b) bias di memoria molto probabile; (c) controlli e
casi arruolati in periodi diversi.
306
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Matsunaga e Shiota (1979): studio molto particolare ed interessante, effettuato su 667
embrioni non danneggiati dopo interruzione volontaria della gravidanza la cui madre
aveva avuto minaccia di aborto (perdite ematiche vaginali). Tra questi 130 erano stati
esposti a progestinici, 537 no. La frequenza di embrioni malformati tra esposti e non
esposti a progestinici risultava rispettivamente di 18.5% e 8.8% suggerendo un ruolo dei
farmaci assunti dalla madre. L’epoca di somministrazione degli ormoni era in tutti gli
esposti successivo al periodo critico embriogenetico delle malformazioni e le malformazioni riconosciute suggeriscono in un gran numero di casi la presenza di anomalie cromosomiche (es.: 27 oloprosencefalie sui 667 embrioni esaminati, pari al 4%). Questo
studio suggerisce chiaramente che la minaccia di aborto, che richiede trattamento ormonale, rappresenta di per sè un fattore di rischio teratogeno, o più precisamente l’epifenomeno di una gravidanza affetta da un difetto congenito.
■ Resseguie et al (1985): studio svolto sulle cartelle cliniche delle visite prenatali presso la
Mayo Clinic tra il 1936 e il 1974. Coorte esposti a vari progestinici (per lo più progesterone e 17-OH-progesterone) nel 1° trimestre (mediana 2° mese, 742 ad inizio nel 1° trimestre) prevalentemente per il trattamento della minaccia di aborto: 988; controlli appaiati
per sesso, età e parità materna non esposti a progestinici: 1976. RR per difetti congeniti in
generale = 1.2 (IC 95%: 0.9-1.7) Nessuna associazione statisticamente significativa per
varie categorie di anomalie valutate.
Studi di follow up su casi
■ Money e Mathews (1982): 12 donne (16-27 anni, casistica già pubblicata) seguite in follow-up, che presentavano alla nascita segni di virilizzazione in seguito ad esposizione in
gravidanza a progestinici ad azione androgena, non presentavano modificazioni rispetto
alla norma per pubertà, menarca e tipo di relazioni sessuali.
G03DA – Derivati del pregnene
Medrossiprogesterone – G03DA02
Steroide derivato dal progesterone. Disponibile in Italia dal 1979.
Revisione narrativa
■ Schardein (2000): ha raccolto da vari studi di coorte un totale di 2808 esposizioni in gravidanza a medrossiprogesterone senza osservare un’incidenza di difetti congeniti superiore all’atteso (Rawlings 1962, Burstein e Wasserman 1964, Goisis e Cavalli 1962, Lipp 1963,
Tronconi 1963, Destro e Paolina 1964, D’Incerti-Bonini 1965, Cubesi 1969, Powell e
Seymour 1971, Schwallie e Assenzo 1973, Nash 1975, Heinonen et al 1977, Dahlberg et
al 1982, Resseguie et al 1985, Yovich eta al 1988, Partdthaisong e Gary 1991).
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Segnalazioni cliniche
■ Eichner (1963): una femmina esposta nel 1° trimestre con segni di virilizzazione.
■ Pruett (1965): 1 nato esposto in 9a-10a settimana, con sindrome oculovertebrale.
■ Eller e Morton (1970): 1 nato esposto nel 1° trimestre a medrossiprogesterone ed altri farmaci con schisi del rachide e piede torto.
■ Lorbert et al (1979): 1 nato esposto nel 1° trimestre con ritardo mentale, dismorfismo facciale ed ipospadia.
■ Dayan e Rosa (1981), FDA: 14 casi di genitali ambigui in esposti in vari periodi della gravidanza.
Studi di coorte senza controlli
■ Burstein e Wasserman (1964): 174 esposizioni a 5-50 mg/die prima della 12a settimana di
gravidanza, 1 neonata con ipertrofia clitoridea transitoria.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 407 esposti nel 1° trimestre, 15 nati con difetti maggiori,
13 attesi (RR=1.1; IC 95%: 0.6-1.9). 7 nati con difetti a carico del sistema cardiovascolare, 4 attesi (RR=1.8; IC 95%: 0.7-3.6).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 130 esposti nelle prime 16 settimane, 8 nati con difetti congeniti (ARR=1.4; IC 95%: 0.7-2.7).
■ Yovich et al (1988): 366 nati esposti dalla 5a-7a settimana fino alla fine della 18a; 464 controlli. 15 nati esposti con difetti congeniti, vs 15 tra i controlli (ARR=1.3; IC 95%: 0.6-2.6).
Scheda tecnica: “È stata segnalata una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nei
primi mesi di gravidanza e la presenza di malformazioni cardiache congenite nel neonato. È pertanto
sconsigliabile l’uso del prodotto in gravidanza”.
Idrossiprogesterone – G03DA03
Progestinico ad azione ritardata con debole attività androgena, utilizzato nella minaccia d’aborto.
Sintetizzato dall’ovaio, dal surrene e dalla placenta. Disponibile in Italia dal 1984.
Segnalazioni cliniche
■ Foley e Wilson (1958): 1 nato anencefalo esposto nel 1° trimestre.
■ Wilkins et al (1958), Wilkins (1960), Leibow e Gardner (1960), Schaffer (1960), Lojodice et
al (1964), Cope e Emelife (1965): 7 casi di mascolinizzazione dei genitali esterni femminili
in esposte nel 1° trimestre.
■ Burstein e Wasserman (1964): 1 nato con ipospadia esposto nel 1° trimestre.
■ Dillon (1970 e 1976): 6 nati con difetti congeniti del SNC, cardiovascolari e dell’occhio
esposti in vari periodi della gravidanza.
307
308
Farmaci e gravidanza
■ Yalom et al (1973): 1 nato con ipoplasia degli arti esposto nel 1° trimestre, anche a diazepam.
■ Roberts e West (1977): 1 nato con malformazioni multiple genitourinarie, esposto in utero
dalla 8a alla 20a settimana a didrogesterone e 17OHprogesterone.
■ Evans et al (1980): 1 nata esposta nel 1° trimestre con ipertrofia clitoridea, idronefrosi e
dilatazione vescicale da stenosi uretrale; 1 nata esposta nel 1° trimestre con genitali ambigui maschili.
Studi di coorte senza controlli
■ Reifenstein (1958): 62 nati esposti in 6a-25a settimana: soltanto 1 nato con strabismo e 1
con chiusura precoce delle fontanelle.
■ McBride (1963): 120 esposizioni, nessun caso di mascolinizzazione dei genitali esterni nei
nati femmine.
■ Serment e Ruf (1968): 1500 esposizioni: 2 femmine con ipertrofia clitoridea.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 162 esposti nelle prime 16 settimane, 6 nati con difetti congeniti (ARR=0.8; IC 95%: 0.4-1.8).
■ Varma & Morsman (1982), Londra 1974-1980: 150 esposizioni dalla 6a-8a alla 16a-18a settimana di gestazione, 150 controlli appaiati per età e per patologia di base che aveva
richiesto in alcuni il trattamento ormonale. Non specificato motivo della scelta del tipo di
trattamento. Un neonato con malformazioni nel gruppo trattato e 3 in quello non trattato (l’incidenza totale di malformazioni nell’ospedale dove è stato condotto lo studio era del
2.14%).
Scheda tecnica: “L’impiego dei progestinici nella minaccia d’aborto e nell’aborto abituale può essere
consentito nei casi in cui sia assolutamente indispensabile in rapporto all’eziologia dello specifico quadro
patologico (infertilità da insufficienza della seconda fase, minaccia d’aborto da insufficiente attività del
corpo luteo gravidico, deficit ormonale)”.
Progesterone – G03DA04
Steroide progestinico naturale. Disponibile in Italia dal 1981.
Segnalazioni cliniche
■ Sono riportati in letteratura 28 casi di mascolinizzazione dei genitali esterni femminili in
esposte in utero (Shardein 2000).
Studi di coorte senza controlli
■ Rock et al (1985): 75 nati esposti in fase periconcezionale: 2 nati (2.6%) con difetti congeniti non specificati.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
■ Check et al (1986): 382 gravidanze esposte dal periodo dell’impianto fino minimo alla 14a
settimana (in alcuni casi fino alla 34a) di gravidanza a progesterone o 17idrossi- progesterone. 133 gravidanze erano state esposte anche a clomifene nella fase follicolare e 93 a
gonadotropine umane menopausali. 5 nati con difetti congeniti (piede torto; PS (esposto
anche a DES); idrocefalo (esposto anche a gonadotropine); trasposizione dei grossi vasi
(esposto anche a DES); DIV, stenosi polmonare; onfalocele, deformità di Sprengle (esposto
anche a clomifene). Incidenza di difetti congeniti 1.3%.
■ Michaelis et al (1983): 186 esposti a progesterone. Non aumento di difetti congeniti.
Studi caso controllo aspecifici
Greenberg et al (1977): 836 nati con difetti congeniti, 836 controlli. 19 esposti tra i casi
vs 12 tra i controlli (OR=1.6; IC 95%:0.7-3.5).
Studi caso controllo specifici
■ Levy et al (1973): 76 nati con trasposizione dei grossi vasi, 76 controlli: 6 esposti nelle prime
6 settimane a terapia progestinica antiabortiva e 1 a test ormonale di gravidanza tra i casi,
vs nessun esposto tra i controlli.
Studi prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 253 esposti nelle prime 16 settimane a progesterone, 9 nati
con difetti congeniti. ARR per ogni tipo di difetto = 0.7 (IC 95%: 0.3-1.4).
Scheda tecnica: “L’uso di progestinici nella minaccia d’aborto e nell’aborto abituale può essere consentito è consentito soltanto dopo prescrizione e sotto accurato controllo del medico e solo nei casi in cui sia
assolutamente indispensabile in rapporto all’eziologia dello specifico quadro patologico (deficit ormonale, infertilita’ da insuffcienza della seconda fase, insufficiente attivita’ del corpo luteo gravidico)”.
G03DB – Derivati del pregnadiene
Didrogesterone – G03DB01
Steroide derivato dal progesterone, privo di attività androgena ed estrogena. Disponibile in Italia dal 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Dillon (1976): 1 nato esposto in 8a-12a settimana di gestazione, con artrogriposi.
Scheda tecnica: “Nessuna controindicazione in gravidanza”.
309
310
Farmaci e gravidanza
Medrogestone – G03DB03
Steroide derivato dal progesterone. Disponibile in Italia dal 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “In gravidanza, nella minaccia d’aborto, il prodotto deve essere impiegato in casi assolutamente indispensabili in rapporto all’eziologia dello specifico quadro patologico (infertilità da insufficienza della seconda fase, minaccia d’aborto da insufficiente attività del corpo luteo gravidico, deficit
ormonale). Nella minaccia di parto prematuro la posologia può essere notevolmente più elevata”.
Nomegestrolo – G03DB04
Progestinico sintetico, privo di attività androgena ed estrogena. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non deve essere impiegato in gravidanza, in particolare nel corso del 1° trimestre di
gestazione, per il rischio di interferenza nella fase di differenziazione sessuale, specie nel feto maschio”.
G03DC – Derivati dell’estrene
Noretisterone (Noretindrone) – G03DC02
Progestinico sintetico, derivato dal 19-nor-etinil-testosterone. Dotato in teoria di capacità virilizzante.
Viene usato in associazione con etinilestradiolo per la contraccezione orale. Disponibile in Italia dal 1968.
Revisioni di segnalazioni cliniche
■ Shardein (2000): revisione di 81 casi di mascolinizzazione dei genitali esterni femminili in
esposte in utero riferiti in letteratura.
Segnalazioni cliniche
■ Gardner et al (1970, 1971): 1 nato con difetti multipli riconducibili alla sindrome camptomelica esposto nel 1° trimestre all’associazione mestranolo-noretindrone, e citazione di
altri 9 casi raccolti dalla letteratura o comunicazioni personali.
■ Pap e Gardo (1971): 1 nato con sindrome camptomelica esposto nelle prime 3 settimane
di gravidanza all’associazione mestranolo-noretisterone.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Studi di coorte senza controlli
■ Abramson (1958): non segni di mascolinizzazione dei genitali esterni nelle figlie di 90
donne trattate per tutta la gravidanza con 5-20 mg/die di noretisterone.
■ McBride (1963): non segni di mascolinizzazione dei genitali esterni in 25 nate esposte in
vari periodi della gravidanza.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 132 esposizioni nelle prime 16 settimane, 11 nati con difetti congeniti (ARR=1.8; IC 95%: 1.0-3.2). 25 esposizioni alla associazione mestranolonoretisterone, tutti nati sani.
Scheda tecnica: “Durante la gravidanza è controindicato”
Tibolone – G03DC05
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “È controindicato durante la gravidanza”.
Conclusioni classi G03AA-AB-AC-CA e G03D: Il possibile rischio di malformazioni in seguito ad esposizione di ormoni femminili è stato estensivamente studiato. Non emerge un reale rischio se non per segni di virilizzazione dei genitali
nei nati di sesso femminile (ipertrofia clitoridea con o senza fusione labioscrotale) esposti a dosi elevate di progesterone e di altri progestinici di sintesi in
particolare per i derivati dell’estrene (es.: noretisterone o noretindrone) in genere utilizzati per patologie ginecologiche come ad esempio l’endometriosi. Il
rischio di tali difetti è relativamente basso, inferiore a 1% eccetto che per il noretisterone per il quale è stato stimato un rischio fino a 18.3% (Jacobson 1962).
L’effetto mascolinizzante dei progestinici è dose-dipendente ed il basso quantitativo della sostanza presente nelle preparazioni contraccettive orali, in caso di
loro fallimento e quindi di esposizione fetale, non determina virilizzazione. Il
periodo prenatale di maggiore sensibilità è anteriore alla 10a settimana, più precisamente intorno alla 8a settimana di gestazione. Le ipotesi di incremento di rischio per malformazioni in generale – in particolare per ipospadia, cardiopatie
congenite, ipo-agenesie degli arti, sindrome VACTERL, sindrome camptomelica
formulate soprattutto in studi degli anni ’60-’70 – non hanno trovato chiare conferme in ulteriori studi (o rianalisi di studi iniziali), non sono state oggetto di ulteriori segnalazioni (es.: sindrome camptomelica) o sono state più correttamen-
311
312
Farmaci e gravidanza
te interpretate come effetto del fattore confondente in qualche modo associato
alla vaga denominazione “minaccia di aborto”. Ciò tuttavia non esclude completamente un’assenza di rischio modesto, in particolare per assunzione di ormoni
femminili a dosaggi elevati e/o prolungati come quelli che si ottenevano nei test ormonali di gravidanza, oggi abbandonati, o come quelli utilizzati senza una
dimostrata efficacia, per il trattamento routinario della minaccia di aborto. In
conclusione: a) l’uso di contraccettivi orali prima del concepimento o in caso di
esposizione nelle prime settimane di gravidanza per un loro fallimento non è associato ad un aumentato rischio riproduttivo; b) l’uso routinario di ormoni femminili nella minaccia di aborto è sconsigliabile non solo per la mancata efficacia
terapeutica ma anche per un possibile minimo rischio malformativo ad essi associato; c) i progestinici ad azione androgena sono associati ad un rischio specifico di virilizzazione dei feti di sesso femminile seppure la dimensione del rischio
sia molto bassa e dose dipendente.
G03B – Androgeni
Le conoscenze degli effetti degli androgeni sulla gravidanza umana sono limitate ad una serie di segnalazioni di esposizioni a testosterone e derivati, molti dei quali attualmente non sono in commercio.
Revisione di segnalazioni cliniche
■ Schardein (2000): 59 casi di mascolinizzazione dei genitali esterni femminili in nate esposte a vari androgeni (danazolo, metandriolo, metiltestosterone, testosterone, normetandrone).
G03BA – Derivati del 3–ossoandrostene(4)
Testosterone – G03BA03
È il principale androgeno sintetizzato da testicolo, ovaio e surrene, con ruolo determinante nella virilizzazione dei genitali esterni nel maschio. Disponibile in Italia dal 1959.
Segnalazione di casi (oltre a quelli riportati da Schardein 2000)
■ Derwhurst & Gordon (1984): 1 femmina esposta a 12 mg/die di metiltestosterone dalla 5a
alla 12a settimana di gravidanza con virilizzazione dei genitali esterni.
■ Reschini et al (1985): 1 femmina esposta fino a 16 settimane di gravidanza a testosterone
con virilizzazione dei genitali esterni, utero, tube ed ovaie normali e regolare sviluppo sessuale secondario.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Scheda tecnica: “Dato il possibile effetto virilizzante sul feto o neonato non dovrà essere somministrato alle donne gravide”.
G03BB – Derivati del 5-androstanone(3)
Mesterolone – G03BB01
Scheda tecnica: “L’impiego è riservato esclusivamente ai pazienti di sesso maschile”
Conclusione classi G03BA e G03BB: Sulla base di circa una sessantina di
segnalazioni cliniche (Schardein 2000) è stata stabilita l’associazione tra esposizione prenatale ad androgeni ed effetti di mascolinizzazione dei feti di sesso
femminile, anche a dosi che non producono effetti collaterali nella madre (Van
Wyk e Grumbach 1968). I difetti riportati sono indicati come pseudoermafroditismo femminile. Nei casi più gravi i genitali sono ambigui, la neonata può
apparire fenotipicamente come un maschio ipospadico e criptorchide. Più spesso è presente un’ipertrofia clitoridea di grado più o meno marcato, con o senza
fusione labioscrotale. Vagina, utero e ovaie sono normali. Col passare degli
anni non si osservano ulteriori segni di virilizzazione, nè insorgenza di pubertà
precoce o di eccessivo accrescimento corporeo. La gravità della mascolinizzazione è legata alla dose somministrata e al periodo di esposizione in gravidanza. La fusione labioscrotale si manifesta solo nei casi trattati prima della
13a settimana di gestazione (Grumbach et al 1959, Grumbach e Ducharme
1960). L’ipertrofia clitoridea può manifestarsi in seguito ad esposizione in
qualsiasi periodo della vita prenatale. La diagnosi prenatale dopo esposizione
ad androgeni può essere utile per valutare il sesso genetico del feto: se è
maschio non vi sono rischi. Nel caso di un feto di sesso femminile un esame
ecografico, anche se ben condotto, non è ancora del tutto affidabile per diagnosticare l’eventuale effetto di mascolinizzazione.
G03G – Gonadotropine ed altri stimolanti
dell’ovulazione
Revisioni narrative
■ Rosa (1990): si tratta della revisione più ampia di studi di coorte senza controlli (comprende le osservazioni già effettuate in precedenti revisioni es.: Asch e Greenblatt 1976, Cornel
et al 1989) per valutare l’incidenza dei DTN su un totale di 5637 nati da gravidanze indot-
313
314
Farmaci e gravidanza
te con farmaci di vario tipo (escludendo i lavori che non specificavano il tipo di difetto congenito e quelli con meno di 25 esiti). Dalla revisione emerge un rischio per DTN di 1.8 per
mille, considerata dall’autore non dissimile dall’incidenza che si riscontra nella popolazione generale ove sono state condotte le osservazioni.
Autore
Nati
DTN
Merrell 1966
Karow-Payne 1968
Greenblatt 1969
Baron 1975
Rutz-Valasco 1976
Bettendorf-Lehman 1976
Sas 1977
Scheumpflug
Giustini 1977
Hack et al 1979
Barrat 1979
12 altri studi di coorte
Goldfarb et al 1968
Hack et al 1972
Harlap et al 1976
Ahlgren et al 1976
Adaghi et al 1979
Kurachi et al 1983
Totale
Tasso per 1000
2082
183
156
92
103
64
349
128
91
240
59
448
166
104
225
148
64
935
5637
3
0
0
0
0
0
3
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
2
10
1.8
■ Shoham et al (1991): revisione di studi di coorte senza controlli di 11 836 (vedi tabella) gravidanze indotte con:
• clomifene (Mac Gregor et al 1968; Karow e Payne 1968; Goldfrab et al 1968; Ahlgren
et al 1976; Harlap 1976; Hack et al 1972; Adashi et al 1979; Hack e Lunenfeld 1979;
Kurachi et al 1983) per un totale di 3751 nati di cui 40 con malformazioni maggiori
(1.1%) e 82 con malformazioni minori (2.2%) considerato non diverso dalla popolazione generale.
• gonadotropine (Hack et al 1970; Spadoni et al 1974; Harlap 1976; Caspi et al 1976;
Schwartz et al 1980; Kurachi et al 1983; Lunenfeld et al 1986) per un totale di 1160 nati
tra cui 25 con malformazioni maggiori (2.2%) e 38 con malformazioni minori (3.3%),
tassi considerati non diversi da quelli osservati nella popolazione generale.
• clomifene e/o gonadotropine e sottoposte a IVF-ET o GIFT (Wood et al 1982,
Trounson e Wood 1984, Seppala 1985, Andrew et al 1986, Frydman et al 1986; Cohen
et al 1988; NPSU 1988.
315
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Gravidanze
Totale nati
Difetti maggiori
Difetti minori
indotte con clomifene
indotte con gonadotropine
sottoposte a IVF-ET o GIFT
3751
1160
6925
40 (1.1%)
25 (2.2%)
129 (1.9%)
82 (2.2%)
38 (3.3%)
di solito non
riferiti
L’analisi per specifiche malformazioni non indica eccesso per nessuna di esse.
■ Van Loon et al (1992): revisione dei dati forniti da 5 registri di concepimenti assistiti (IVF-ET),
per studiare la associazione tra induttori dell’ovulazione e DTN. La revisione conclude: “L’induzione dell’ovulazione non sembra rappresentare un fattore di rischio per DTN nei nati".
DTN dopo IVF-ET
in 5 registri
IVF-ET
DTN
(n) x 1000
Inghilterra (1978-87)
Francia (1986-90)
Scandinavia (1981-87)
U.S.A. (1987)
- (1988)
- (1989)
- (1990)
Australia (1979-88)
Totale
Totale escluso encefalocele
1586
4890
433
7869
3583
4736
5336
4970
27 403
(6)
(11)
(0)
(2)
(4)
(6)
(7)
(16)
(52)
3.8
2.2
0
1.1
1.1
1.3
1.3
3.2
1.9
1.7
IC 95%
1.65-8.08
1.09-3.90
0.00-7.59
0.19-3.58
0.38-2.68
0.55-2.71
0.62-2.58
1.93-5.11
1.39-2.44
Segnalazioni di casi
■ Melamed (1982): 1 bambino con epatoblastoma, nato da gravidanza indotta con clomifene e gonadotropine.
■ Mandel et al (1994): 4 bambini con neuroblastoma, nati da gravidanze indotte (clomifene; gonadotropine; progestinici).
Studi di coorte retrospettivi con controlli esterni
■ Lancaster (1987), 1979-1986: 16 centri per la fertilizzazione in vitro: 1694 nati (vivi e morti)
e 3 IVG per difetti congeniti. 37 feti/nati con difetti congeniti: OR=2.2 (IC 95%: 1.5-2.9).
6 presentavano spina bifida vs atteso di 1.2 (RR=5.0; IC 95%: 1.8-10.8). 4 presentavano
trasposizione dei grossi vasi vs atteso di 0.6 (ARR=6.7; IC 95%: 1.8-17.7). 2 nati presentavano rispettivamente trisomia 18 e sirenomelia.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Kallen et al (2002): studio di coorte su tutte le gravidanze indotte da stimolanti ovarici
(per lo più clomifene), ma che non erano state sottoposte a IVF, accertate in modo valido
316
Farmaci e gravidanza
su tutta la popolazione svedese tra il 1995 e il 1999. Totale nati esposti = 4307, nati nella coorte di controllo (nati da gravidanze non indotte) = 438 582. OR per malformazioni
(187 casi) = 1.2 (IC 95%: 1.1-1.40). Questo studio, in cui erano disponibili anche informazioni sul periodo di tempo di subfertilità involontaria, l’analisi multivariata che teneva conto di questo fattore confondente, anno di nascita del bambino, età materna e parità indicava un OR di 1.1 (IC 95%: 0.9-1.3). Senza questa analisi (che tuttavia corregge
solo in parte il peso dell’effetto confondente della infertilità) il risultato sarebbe stato positivo, dimostrando l’importanza di tenere sotto controllo fattori confondenti importanti quando si effettuano studi di questo tipo. Tra le varie malformazioni osservate nessun
DTN, 41 cardiopatie (9.5 per mille) e 10 ipospadie (2.3 per mille). Il risultato più evidente
emerso da questo studio è l’eccesso di gemellarità (OR=4.3; IC 95%: 3.8-4.8), rischio assoluto = 5.9%, attribuibile ai farmaci induttori di ovulazione (e non a fattori confondenti). L’aumento di gemellarità è maggiore, ma non esclusivo, per i gemelli dizigoti.
Studi caso controllo specifici
■ Mills et al (1990): casi: 571 madri di nati con DTN; controlli: (a) 546 madri di nati con
malformazioni diverse da DTN (per minimizzare il bias di memoria), (b) 573 madri di nati
sani. Esposizione prima del concepimento a induttori dell’ovulazione (clomifene 79%,
gonadotropine 17%, bromocriptina 4%) valutata con interviste effettuate in media tre
mesi dopo la diagnosi (prenatale o neonatale) da intervistarori “ciechi”. Esposizioni a induttori dell’ovulazione poco tempo prima della gravidanza in studio: 8 su 571 DTN vs 6 su 546
nati con altri difetti congeniti (OR=1.3; IC 95%: 0.4-4.5), vs 10 su 573 nati sani (OR=0.8;
IC 95%: 0.3-2.3). Esposizioni a induttori dell’ovulazione qualsiasi periodo prima della gravidanza in studio: 24 su 571 con DTN vs 17 su 546 nati con altri difetti congeniti (OR=1.4;
IC 95%: 0.7-2.7), vs 23 su 573 nati sani (OR=1.1; IC 95%: 0.6-2.0).
G03GA – Gonadotropine
Gonadotropina corionica – G03GA01
Gonadotropina umana
della menopapausa (Menotropina) – G03GA02
È composta da un preparato a base di gonadotropina menopausale umana (hMG) liofilizzata, standardizzata con gonadotropina corionica umana (hCG). È utilizzata nella terapia della sterilità come induttore dell’ovulazione. Disponibile in Italia dal 1998.
Urofollitropina – G03GA04
Ormone ipotalamo ipofisario. Si tratta di un ormone glicoproteico ad attività follicolostimolante ottenuto
da urine di donne in menopausa.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Follitropina alfa – G03GA05
Follitropina beta – G03GA06
Disponibile in Italia dal 1987.
Lutropina alfa – G03GA07
Segnalazioni di casi
■ Caspi e Weinraub (1972): 1 bambino con teratoma sacrococcigeo, nato da gravidanza
indotta con gonadotropina corionica, menotropina e progestinici.
■ Bishai et al (1999): in una bambina di circa 5 anni è stata diagnoticata iperplasia persistente
primaria del vitreo, esposta per le prime settimane di gestazione a clomifene. L’ipotesi di
un’associazione causale è sostenuta dagli autori sulla base dell’effetto collaterale del clomifene sull’apparato oculare e la vista negli adulti (fino al 10% dei casi) e sulla presenza di
cataratta nei topi e ratti, ma non nella scimmia in seguito ad esposizione a clomifene in
utero.
Studi di coorte senza controlli (non considerati nella revisione narrativa riportata
sopra)
■ Tyler (1968): 236 nati da gravidanze indotte con menotropina, 1 nato con esadattilia.
■ Alberman (1978): in un capitolo di un libro riferisce uno studio non pubblicato ove furono
osservati 150 nati da gravidanze indotte con menotropina, tra cui 6 nati con difetti congeniti diversi tra loro, concludendo per l’assenza di rischio.
Studi di coorte retrospettivo con controlli interni
■ Kurachi et al (1983) (utilizzato anche nella meta-analisi del clomifene, vedi) studio svolto in
9 ospedali giapponesi 213 nati esposti con 3 malformazioni maggiori (2 piedi torti e 1 LCA)
pari all’1.4% non diversa dall’incidenza osservata tra 30 033 nati da gravidanze non indotte (1.1%). Nessuna differenza con 935 nati da gravidanze stimolate con clomifene (1.0%)
Probabile un bias di sotto-accertamento dei difetti congeniti. Utile ricordare che in questo
studio controllato (a differenza di altri studi non controllati) non è stato osservato un incremento di aborti spontanei.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 2 nati esposti nelle prime 16 settimane a gonadotropine,
entrambi senza difetti congeniti.
Studi caso controllo specifici
■ Werler et al (1994) (utilizzato anche nella meta-analisi del clomifene, vedi): 1034 casi di
DTN tra cui 11 esposti tra 4-6 mesi prima della data dell’ultima mestruazione e un mese
317
318
Farmaci e gravidanza
dopo, 4081 controlli (con malformazioni non cerebrali) appaiati per età materna ed
anno di nascita tra cui 32 esposti. AOR = 1.5 (IC 95%: 0.7-3.4). Analisi per sottogruppi di difetti (isolati e non) e di esposizione (prima e dopo il concepimento) non forniva
risultati differenti.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 12 esposti a gonadotropine corioniche nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 757 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.8 (IC 95%: 1.0-3.1). Risultato
secondo gli autori attribuibile all’effetto confondente della subfertilità.
Scheda tecnica: “ Non vi è indicazione all’uso del prodotto durante la gravidanza. Non è stato riportato alcun rischio teratogenico in seguito di iperstimolazione ovarica controllata nell’uso clinico con gonadotropine. Ad oggi, non sono stati riportati effetti malformativi. In studi su animali non è stato riportato
alcun effetto teratogeno”.
Conclusioni classe G03GA: La qualità e quantità degli studi disponibili permette di affermare che non esiste alcuna evidenza di una associazione tra
gonadotropine e aumento di difetti congeniti. La stimolazione ovarica con
gonadotropine aumenta il rischio di gravidanze multiple (11-42% per parti
bigemini e 5-6% per parti trigemini) e dipende dal dosaggio e dal tipo di
sostanza utilizzato (Scialli 1986). Studi controllati non indicano un aumento
di aborti spontanei, incerto l’incremento di gravidanze ectopiche.
G03GB - Stimolanti sintetici dell’ovulazione
Ciclofenil – G03GB01
Antiestrogeno di sintesi non steroideo stimolante l’increzione gonadotropica ipofisaria. Agisce a livello
ipotalamico ed ipofisario inibendo il normale feed-back negativo degli estrogeni sul GnRH ipotalamico,
con conseguente aumento della secrezione di gonadotropine. Disponibile in Italia dal 1974.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Einer-Jensen (1968), Suzuki (1970): non teratogeno nel ratto, ma aumentato riassorbimento fetale.
Scheda tecnica: “Nonostante manchino dimostrazioni di un’influenza sfavorevole di ciclofenile sullo sviluppo fetale, è consigliabile escludere sempre una gravidanza in atto prima di iniziare il trattamento”.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Clomifene citrato – G03GB02
Antiestrogeno di sintesi non steroideo. Agisce a livello ipotalamico e ipofisario inibendo il normale feedback negativo degli estrogeni sulla liberazione del GnRH ipotalamico, con conseguente aumento della
secrezione delle gonadotropine. Ha una lunga durata d’azione, sembra che possa permanere nell’organismo umano fino a 6 settimane (Cunha et al 1987). Disponibile in Italia dal 1966.
Revisioni sistematiche
■ Greenland e Ackerman (1995): Revisione sistematica di studi di coorte con controlli interni e caso-controllo per stabilire la dimensione di rischio eventualmente associata ad esposizione a clomifene. Reperiti con accurata ricerca fino al marzo 1995 11 studi da 16 pubblicazioni, chieste in alcune occasioni ulteriori informazioni agli autori. Uno studio non considerato (Karaback et al 1989) per difficoltà a ricostruire i dati utili alla meta-analisi finale.
Lo studio di Cornel et al (1989), sebbene con dubbi sull’esistenza di controlli interni, è stato
incluso poiché ininfluente sulla stima finale del rischio. L’analisi di 10 studi (Kurachi et al
1983, Cornel et al 1989, Czeizel 1989, Czeizel e Racz 1990, Cuckle e Wald 1982 + 1989,
Milunsky et al 1990, Mills et al 1990 e 1991, Mili et al 1995, Werler et al 1994, Shaw et
al 1995 + 1995, Lammer e Cordero 1986) fornisce una stima cumulativa della OR di 1.1
(IC 85%: 0.8-1.5) non eterogena tra i vari studi (p=0.16). La stima della OR non risulta
diversa in relazione al disegno caso controllo o di coorte, tipo di raccolta dell’esposizione
intervista o cartelle cliniche. È stato escluso l’effetto del bias di pubblicazione. La differenza più rilevante riguarda studi condotti in Europa (3 studi con OR=2.9 (IC 95%: 1.1-7.1) e
studi condotti in USA o Giappone (7 studi con OR=0.9 (IC 95%: 0.6-1.3). L’ipotesi di una
diversa definizione del periodo dell’esposizione (in Europa periodo peri-concezionale, in
USA e Giappone periodo pre-concezionale) non è convincente poiché: (a) uno studio che
ha confrontato l’esposizione nel periodo preconcezionale vs periodo peri-concezionale non
ha trovato differenze (Werler et al 1994), (b) uno studio su modello animale ha riscontrato un’associazione con il periodo preconcezionale soltanto, (c) l’effetto del clomifene può
persistere a lungo nell’organismo. In conclusione questa revisione sistematica non supporta l’ipotesi di un’associazione tra DTN e uso di clomifene, ed esclude un rischio maggiore
del 50% di quello di base.
Segnalazioni cliniche
■ Dyson e Kohler (1973), Sandler (1973), Barrett e Hakim (1973), Field e Kerr (1973), Biale
et al (1978): 7 nati con anencefalia da gravidanze stimolate con clomifene, uno nato dopo
5 cicli di stimolazioni (due delle quali dopo il concepimento). Queste segnalazioni hanno
generato l’ipotesi di un’associazione tra stimolazione con clomifene e anencefalia: vedi
conclusioni.
■ Ylikorkala (1975): 1 nato con atresia esofagea e fistola tracheale, cardiopatia, ipospadia e
agenesia renale sinistra, esposto in utero a clomifene e metildopa nel 1° trimestre di gravidanza.
■ Halal et al (1980): 1 nato con malformazioni multiple (megauretra, ipospadia, ano imperfo-
319
320
Farmaci e gravidanza
rato, piede torto, agenesia renale destra e ipoplasia renale sinistra con idrouretere, persistenza della cloaca con fistola retto-vescicale), esposto in utero nella terza settimana di gravidanza a 50 mg/die di clomifene per 5 giorni.
■ Sceusa e Klein (1990), Haring et al (1992), Martinez-Roman et al (1995): 3 casi di acardius
acephalus, esposti a clomifene, chiaramente legati al problema della gemellarità indotta
dalla sostanza.
■ White et al (1990): 5 casi di tumori infantili (3 neuroblastomi, 1 medulloblastoma; 1 neuroblastoma; 1 tumore neuroectodermale), in nati da gravidanze indotte con clomifene.
Studi su casi, senza controlli
■ Kobayashi et al (1991), Japan Children’s Registry (1985-1989): 6.236 casi di bambini affetti da tumori. Un numero elevato di tumori in nati da gravidanze indotte (induttore non specificato, presumibilmente clomifene). Non è chiaro come sia stato valutata la prevalenza
dell’esposizione.
Tipo di tumore
Neuroblastoma
Tumori cerebrali
Linfomi maligni
Tumori reticoloendoteliari
Leucemia
Altri
Totale
Casi studiati
Induzione ovulazione
887
556
517
174
2301
1801
6236
4 (p=0.001)
1
2
2
0
0
9
Studi caso-controllo specifici
■ Reefhuis et al (2003): casi: 99 nati con craniosinostosi non di natura geneticai; controlli:
777 nati sani. OR di craniosinostosi in nati da gravidanze indotte con clomifene = 3.8 (IC
95%: 1.1-12.3), sottoposte ad inseminazione artificiale = 4.2 (IC 95%: 0.8-9.4), a tecniche
di riproduzione assistita = 4.2 (IC 0.5-27.3). Non valutato il possibile fattore confondente
della gemellarità (nei gemelli la craniosinostosi è più frequente), non chiaro il periodo di
esposizione.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 14 esposti a clomifene nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 874
esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.9 (IC 95%: 1.1-3.2). Risultato secondo gli autori attribuibile all’effetto confondente della subfertilità.
Scheda tecnica: “Controindicato in gravidanza: poiché il clomifene provoca interruzioni della gravidanza e malformazioni fetali in ratti o conigli, il prodotto non deve essere somministrato durante la gravidanza. L’esperienza clinica ha dimostrato che l’incidenza delle gravidanze multiple è aumentata quando
Gruppo G – Sistema genito-urinario
il concepimento è avvenuto durante un ciclo di terapia con Clomifene citrato. In un gruppo di 2369 gravidanze studiate, 2183 (92.1%) furono singoli, 165 (6.9%) bigemine, 11 (0.5%) trigemine, 7 (0.3%) quadrigemine e 3 (0.13%) con cinque nati. Pertanto, 186 gravidanze (pari al 7.9%) furono multiple. Sia la
paziente che il partner devono essere avvisati, prima di iniziare il trattamento, di tali possibilita’ e delle
potenziali complicazioni di gravidanze multiple. Delle 165 gravidanze gemellari il rapporto tra gemelli
omozigoti e dizigoti fu di 1 a 5. L’incidenza globale di malformazioni da gravidanze associate all’uso di
Clomifene citrato risultò compresa entro i limiti di quella riferita alla popolazione generale in letteratura.
È stato suggerito un possibile aumento del rischio di trisomie e sindrome di Down, ma la scarsità delle
osservazioni non consente a tutt’oggi di confermare o meno tale ipotesi e pertanto di giustificare l’amniocentesi sistematica, in assenza di altri fattori quali l’età avanzata o l’anamnesi familiare. La frequenza
di interruzione della gravidanza o morte fetale è stata del 21,4% (aborto spontaneo nel 19%), quella di
gravidanza ectopica dell’1.18% mentre lo 0.17, 0.04 e 1.01% corrisposero a mola idatiforme, feto papiraceo e nascita di feto morto rispettivamente”.
Conclusioni: Il clomifene è stato oggetto di numerosi studi. Le segnalazioni
di casi di anencefalia del 1973 (tutte lettere al Lancet) rappresentano le prime
preoccupazioni su induttori dell’ovulazione e malformazioni, a cui sono seguite una lunga serie di discussioni, studi e revisioni. Le prime valutazioni (studi
di coorte senza controlli) non avevano osservato un aumento di difetti congeniti e un paio di revisioni non suggerivano nessun rischio aggiuntivo (Scialli
1986; Lunenfeld et al 1986) basandosi su circa 4000 gravidanze valutate. La
gran parte degli autori inoltre suggeriva che l’anencefalia ed altri DTN potevano essere in diretto rapporto con la subfertilità della donna, piuttosto che
con il trattamento con clomifene (Dyson e Kohler 1973, Sandler 1973, Field e
Ker 1974, James 1973, 1974, 1977, Ahlgren et al 1976, Schardein 1980). Il
problema è stato riproposto da Paul Lancaster che nel 1987 (lettera al Lancet)
referiva un eccesso di DTN (6 vs 1.2 attese) su 1697 gravidanze sopposte a
IVF in Australia e Nuova Zelanda. Subito dopo furono pubblicate (lettere al
Lancet) le osservazioni di Cornel et al (1989) e Czeizel (1989) che, analizzando i dati dei registri di difetti congeniti rispettivamente dell’Olanda del
Nord e dell’Ungheria, indicavano un eccesso di rischio di DTN per le gravidanze stimolate con clomifene. A queste segnalazioni hanno fatto seguito ulteriori studi e revisioni specifiche sui DTN e sui difetti congeniti in generale che
hanno definitivamente chiarito che: a) non è documentato un eccesso di
malformazioni dopo stimolazione farmacologica dell’ovulazione; b) il rischio di
DTN se effettivamente esiste è molto piccolo; c) gli studi che mostrano risultati positivi dovrebbero essere interpretati alla luce del fattore confondente
subfertilità (condizione peraltro variabile, ad esempio la stimolazione soltanto o seguita da riproduzione assistita definisce gruppi di pazienti di diversa
natura). Rimangono due dubbi: a) esposizione a clomifene dopo il concepimento; b) il rischio (minimo?) di tumori infantili. Ambedue i problemi non
321
322
Farmaci e gravidanza
risolvibili con le informazioni a disposizione. L’incidenza di gravidanze multiple (e problemi connessi) dopo uso di clomifene è del 8-12% (Goldfarb et al
1968). La gran parte sono multizigotiche, ma l’incremento è anche per le gravidanze gemellari monozigotiche.
G03HA – Antiandrogeni
Ciproterone acetato – G03HA01
Ciproterone acetato + etinilestradiolo – G03HB01
Dotato di azione antiandrogena, antigonadotropa e progestinica. Con meccanismo competitivo impedisce agli androgeni di legarsi ai recettori cellulari degli organi bersaglio e si oppone agli effetti stimolanti
operati dagli androgeni sui vari organi androgeno-dipendenti. È il più potente antiandrogeno disponibile, dotato di attività glucocorticoide e progestativa. Ha un’emivita di 33-43 ore. La formulazione depot
permane in circolo per un periodo di 10-14 giorni. Disponibile anche in associazione con etinilestradiolo
come contraccettivo orale. Disponibile in Italia dal 1975.
Segnalazioni di casi
■ Statham et al (1985): un nato maschio sano esposto per le prime 5-6 settimane dopo il
concepimento alla sostanza (2 mg/die) contenuta in una associazione estroprogestinica. Gli
autori riferiscono che la Schering, produttrice del farmaco, ha raccolto 6 casi di neonati
maschi sani esposti a 50 mg/die fino alla 20a settimana dopo il concepimento.
■ Berg e Bakos (1987): 1 feto (IVG) senza macroscopici difetti congeniti esposto a ciproterone (100 mg/die) per le prime 17 settimane di gravidanza. Gli autori riferiscono che la
Schering, produttrice del farmaco, ha raccolto 16 casi di esposizioni in gravidanza a bassi
dosaggi di Ciproterone, esitate in nati normali.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Vaudre-Williams et al (1993), TIS Parigi: 139 esposizioni nel 1° trimestre a ciproterone:
75 a 2 mg in associazione con progestinico e 19 a 50 mg. Su 33 nati maschi esposti nessuno presentava femminilizzazione dei genitali. 3 nati con difetti congeniti esposti al
preparato in associazione: 1 IVG feto femmina con agenesia gonadica, 1 nato con alterazione del prepuzio, 1 nato con malformazione del condotto uditivo.
■ Jahn (1996): 44 feti di sesso maschile nati sani esposti accidentalmente in gravidanza a dosi
comprese tra 2 e 100 mg/die.
Scheda tecnica: “L’uso del ciproterone non è indicato nelle donne”. Relativa alle associazioni contraccettive: “L’impiego in età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza”.
Gruppo G – Sistema genito-urinario
Conclusioni: Il dosaggio comunemente usato di ciproterone nelle associazioni
estroprogestiniche è estremamente basso e lontano dal far ipotizzare effetti
nocivi sullo sviluppo dei genitali esterni maschili. L’uso di ciproterone a dosaggi elevati per il trattamento dell’irsutismo, implica una più attenta valutazione per i tempi di esposizione. In caso di esposizione durante il periodo critico
della differenziazione dei genitali esterni (dopo la 7a settimana), sarà utile
valutare l’opportunità di una diagnosi prenatale per la determinazione del
sesso fetale.
G03XA – Antigonadotropine e sostanze similari
Danazolo – G03XA01
Androgeno sintetico modificato, derivato dall’etisterone. Ha debole attività antiandrogena e inibisce il rilascio ipofisario delle gonadotropine con conseguente diminuzione della secrezione di estrogeni. Brevettato
nel 1963.
Revisioni di casistica
■ Rosa (1984): ha raccolto 46 esposizioni a danazolo nelle prime 8-20 settimane di gravidanza (Duch e Katayama 1981; Schwatz 1982; Castro Magana et al 1981; Hamond e
Talbert 1981; Peress et al 1982; Shaw e Farquhar 1984). 29 esiti conosciuti: 7 aborti spontanei, 7 nati maschi (1 con difetti congeniti multipli non specificati), 5 nate femmina senza
segni di virilizzazione, 10 nate femmina con segni di virilizzazione (1 anche con ernia ovarica). Non sono riferiti casi di virilizzazione in esposizioni antecedenti all’8a settimana di gravidanza. Tutte le esposizioni erano a 800 mg/die di danazolo.
■ Brunskill (1992), Sterling-Wintrhrop ditta produttrice: 129 esposizioni a danazolo in gravidanza provenienti dal Regno Unito, riferiti all’Australian Drug Reactions Advisory
Committee (ADRAC 1986, 1989, Kingsbury 1985: 4 casi) e alla FDA (Rosa 1984) e il caso
di Quagliarello e Alba Greco (1985). Viene riportato l’esito di 94 gravidanze: 12 aborti
spontanei, 23 IVG, 37 nati maschi sani, 34 nate femmine senza segni di virilizzazione, 23
nate femmine con segni di virilizzazione. Non sono stati notati segni di virilizzazione nelle
femmine esposte entro l’8a settimana di gravidanza. Anche se più frequentemente la virilizzazione si è verificata a dosaggi elevati di danazolo, in un caso vi era stata esposizione a
200 mg/die.
Segnalazioni cliniche (non incluse nella revisione di Brunskill 1992)
■ Wentz (1982): 1 nata senza alterazioni genitali esposta a 200 mg/die di danazolo dalla 1a
alla 6a settimana di gravidanza.
■ Il Ministero della Salute (1988) nell’ambito del Monitoraggio Italiano riferisce un caso di
pseudoermafroditismo nella figlia di una donna che aveva assunto per il trattamento di
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Farmaci e gravidanza
cisti endometriale, 400 mg/die di danazolo per 87 giorni dopo la data della mancata
mestruazione.
■ Insiripong et al (1996): 1 nata sana esposta nella seconda metà della gravidanza a danazolo per trombocitopenia materna.
Scheda tecnica: “ In considerazione della possibile comparsa di effetti androgeni nel feto, non deve
essere somministrato in gravidanza … Nelle donne in età feconda, il trattamento deve iniziare durante il
periodo mestruale. In caso contrario debbono essere eseguite indagini appropriate onde accertare che la
paziente non sia in stato di gravidanza. Dovrà inoltre essere consigliato il ricorso a metodi contraccettivi
non ormonali per tutta la durata del trattamento”.
Conclusioni: Le osservazioni cliniche disponibili e le proprietà farmacologiche
del danazolo sono compatibili con un effetto mascolinizzante sui feti di sesso
femminile. La dimensione del rischio va stimata in base al periodo di esposizione (8a-13a settimana di gestazione periodo più critico) ed al dosaggio del
farmaco assunto (effetti riferiti solo per 200 mg/die o più). Dopo la 14a settimana è più frequente che si verifichi soltanto una ipertrofia clitoridea. Quando
l’esposizione a danazolo è prolungata e si verifica nell’8a-13a settimana di
gestazione, la virilizzazione del feto femmina può avvenire circa nel 50% dei
casi (Brunskill 1992). I dati a disposizione non sembrano mostrare un’associazione con malformazioni non genitali.
Gestrinone – G03XA02
Ormone steroideo di sintesi, antagonista del progesterone. Utilizzato come terapia dell’endometriosi associata o non ad infertilità. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Controindicato in gravidanza”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso del gestrinone
nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione l’unico argomento utilizzabile è l’assenza di una chiara azione teratogena sugli animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
Gruppo G – Sistema genito-urinario
G04 – Urologici
G04BD – Antispastici urinari
Si tratta di anticolinergici di sintesi o amine terziarie. Esercitano un effetto rilassante, non specifico sulla
muscolatura liscia.
Flavoxato – G04BD02
Disponibile in Italia dal 1988.
Studi di coorte senza controlli
■ Capra e Paggi (1972): 39 nati sani esposti nel 1° trimestre al farmaco utilizzato come possibile trattamento della minaccia d’aborto. Nessun effetto negativo in 6 nati esposti a termine di gravidanza per minaccia di parto prematuro.
Scheda tecnica: ”Quantunque le prove nell’animale non abbiano dimostrato effetti dannosi sul feto,
conviene usar cautela in gravidanza, specie nel 1° trimestre”.
Oxibutinina – G04BD04
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Edwards et al (1986): non teratogeno nel ratto e nel coniglio rispettivamente a dosi pari a
10-15 e 1-120 volte quelle terapeutiche umane. A dosi tossiche materne (250 volte quelle terapeutiche umane) DIV nel ratto.
Scheda tecnica: “Gli studi riproduttivi eseguiti nel criceto, coniglio, ratto e topo non hanno messo in evidenza segni di alterata fertilità o danni fetali. L’innocuità del farmaco nelle donne gravide o in quelle che
lo possono diventare non é stata accertata.Il farmaco pertanto non va somministrato alle donne in gravidanza, a meno che, a giudizio del medico, i probabili benefici clinici non siano maggiori dei possibili
rischi”.
Tolterodina – G04BD07
Antagonista competitivo dei recettori colinergici. Ha spiccata selettività per la vescica urinaria. Disponibile
in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Non esistono dati adeguati sull’uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza…
Studi condotti nell’animale hanno dimostrato effetti di tossicità sulla riproduzione. Il potenziale rischio nell’uomo non è noto. Pertanto il farmaco non è raccomandato durante la gravidanza… Nel topo non ci
furono effetti della tolterodina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva. La tolterodina determinò mortalità embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica di 20 o 7 volte più elevata
rispetto a quelle osservate nell’uomo trattato. Nel coniglio non fu osservato alcun effetto sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica di 20 o 3 volte più elevati rispetto a quelli attesi nell’uomo dopo dosi terapeutiche”.
Conclusioni classe G04BD: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
il piccolo studio sul flavoxato e l’assenza di azione teratogena sugli animali di
laboratorio (documentazione fornita anche dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
ORMONALI SISTEMICI,
ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI
H – PREPARATI
H01 – Ormoni ipofisari, ipotalamici e analoghi
H01A – Ormoni del lobo anteriore dell’ipofisi
e analoghi
H01AA – ACTH
Tetracosactide – H01AA02
Polipeptide sintetico che contiene i primi 24 aminoacidi dell’ACTH con azione stimolante il corticosurrene. Disponibile in Italia dal 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi sull’animale di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: Nessun effetto negativo in neonati esposti nell’ultimo periodo della gravidanza (Potert 1962, Aral et al 1972). Rischio teorico di ipoadrenalismo
neonatale per somministrazioni nelle ultime settimane di gravidanza.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico. I nati, le cui madri sono state trattate durante la gravidanza con alte dosi del farmaco, devono essere attentamente controllati, allo scopo di evidenziare
eventuali segni di ipoadrenalismo”.
Conclusioni: Nonostante l’assenza di studi nel 1° trimestre della gravidanza
umana, in caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del
rischio riproduttivo di base, considerate le caratteristiche famacologiche, la
mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione,
seppure presumibilmente rara la prescrizione in gravidanza, e l’assenza di azione teratogena su animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta
produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati). Il meccanismo di azione della sostanza giustifica un attento controllo della funzionalità surrenalica nei nati esposti ad elevati dosaggi.
Somatropina – H01AC01
Disponibile in Italia dal 1988.
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Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casi
■ Muller et al (1995): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre.
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Wiren et al (2002): 12 nati sani esposti nel 1° e 2° trimestre da 8 donne con ipopituitarismo.
Scheda tecnica: “Non vi è esperienza clinica dell’uso del farmaco in donne gravide. I dati degli studi sulla
riproduzione nell’animale sono incompleti. Il trattamento con Genotropin deve essere interrotto in caso
di gravidanza. Durante una normale gravidanza i livelli dell’ormone della crescita pituitario diminuiscono
notevolmente dopo 20 settimane di gestazione e vengono sostituiti quasi interamente dall’ormone della
crescita placentare entro le 30 settimane. Per questo motivo, è improbabile che sia necessaria la terapia
sostitutiva continuata con somatropina in donne con deficit dell’ormone della crescita nel terzo trimestre
di gravidanza. … Gli studi sulla tossicità generale, tollerabilità locale e sulla riproduzione non hanno evidenziato effetti rilevanti dal punto di vista clinico. Studi di genotossicità in vitro ed in vivo su mutazioni
genetiche e sull’induzione di aberrazioni cromosomiche sono risultati negativi”.
Conclusioni: Nonostante la quasi totale assenza di dati in letteratura sull’uso
della somatotropina nella gravidanza umana, in caso di avvenuta esposizione
non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base, considerate le
caratteristiche farmacologiche della sostanza, la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena su
animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la
registrazione, non disponibile nelle banche dati).
H01B – Ormoni del lobo posteriore dell’ipofisi
Desmopressina (DDAVP) – H01BA02
Polipeptide sintetico strutturalmente simile alla vasopressina. Disponibile in Italia dal 1979.
Revisione sistematica di segnalazioni di casi
■ Ray (1998): revisione sistematica dal 1976 al 1997, identificati 20 articoli che segnalavano
uno o più casi esposti per un totale di 49 nati esposti durante tutto l’arco della gravidanza (41 anche nel 1° trimestre) ad una dose media intranasale di 29 µg (range 7.5-100 µg)
per diabete insipido materno. In questa casistica sono stati osservati 2 casi di sindrome
Down (non riconducibile al trattamento) e una cardiopatia, più un diabete insipido insorto a 18 mesi.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
Studi di coorte prospettici
Kallen et al (1995): Swedish MBR 29 nati esposti per tutta la gravidanza. 1 solo nato con
difetto cardiaco (DIV e dotto arterioso pervio). Unico studio di coorte, non incluso nella
revisione di Ray (1998).
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposizioni nella seconda parte della
gravidanza e al momento del parto (El-Hennawy et al 2003, Perez-Barrero et al 2003).
Scheda tecnica: “Sebbene l’effetto ossitocico della desmopressina sia praticamente trascurabile, la somministrazione a donne gravide è bene sia riservata ai casi di effettiva necessità e comunque sotto diretto
controllo medico. Tossicità fetale: la somministrazione nel periodo organogenetico di 0,1-1-10 µg/kg/die
per via intramuscolare nell’animale non ha determinato intolleranza materna, alterazioni della fertilità,
effetti teratogeni od embriotossici e nemmeno turbe dell’accrescimento ponderale”.
Conclusioni: Gli studi sull’uso della desmopressina nella gravidanza umana
disponibili in letteratura sono limitati, ma non evidenziano un aumento del
rischio riproduttivo di base.
H01C – Ormoni ipotalamici
Gonadorelina (gonadotropin releasing hormone: gnrh) – H01CA01
Induttore dell’ovulazione, decapeptide ipotalamico sintetico, che stimola la sintesi ed il rilascio di FSH e LH
da parte dell’ipofisi. Ampiamente utilizzata per il trattamento dell’infertilità femminile (Al-Inany e
Aboulghar 2002). Disponibile in Italia dal 1990.
Segnalazioni di casi
■ Bogehelman et al (1982): parto trigemellare in gravidanza indotta con GNRH.
■ Miller et al (1984): 4 nati sani e 3 aborti spontanei da gravidanze indotte con GNRH.
■ Hurley et al (1984): 9 nati sani da gravidanze indotte con GNRH.
Studi di coorte senza controlli
■ Wilshire et al (1993): 18 gravidanze indotte con agonisti del GNRH: 5 aborti spontanei
(28%), 1 morte fetale a 20 settimane per incontinenza cervicale, 12 nati sani.
Scheda tecnica: “Non vi sono dati che facciano pensare ad un rischio teratogeno con Gonadorelina.
Il farmaco deve essere comunque evitato durante la gravidanza e l’allattamento dal momento che il
test diagnostico con Gonadorelina non dà risultati utilizzabili. Inoltre non sono noti impieghi terapeutici del prodotto in tali periodi in quanto la possibilità di stimolazione dell’ipofisi è notevolmente
limitata.
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Farmaci e gravidanza
Studi nel ratto e nel coniglio, con somministrazione sottocutanea di 4, 50 e 100 µg/kg/die e nel topo con
somministrazione intraperitoneale di 0,4-4 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti teratogeni od
embriotossici”.
Conclusioni: Non sono stati reperiti studi specifici sull’esito di gravidanze
indotte con gonadorelina o di inavvertita esposizione nelle prime settimane di
gravidanza, L’esperienza generale fa ritenere che l’utilizzo di gonadorelina non
determini un aumento del rischio riproduttivo di base (Tarlatzis e Bili 2004).
H01CB – Ormone anticrescita
Octreotide – H01CB02
Ocatpeptide a lunga azione con azione simile a quella somatostatina, utilizzato nei tumori carcinoidi ed
endocrini del pancreas. e nella sindrome dell’ovaio policistico Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Landolt et al (1989), Montini et al (1990), Colao et al (1997), Paiva et al (1998): 5 nati sani
esposti nel 1° trimestre.
■ Herman-Bonert et al (1999): 1 nato sano esposto al momento del concepimento.
■ Caron et al (1996): 1 nato sano esposto dal concepimento al 1° mese e dal 6° all’8° mese
(parto).
■ Takeuchi et al (1999), Mozas et al (1999), Neal (2000), Hierl et al (2000), Fassnacht et al
(2001), Blackhurst et al (2002): 7 nati sani esposti per tutta la gravidanza, eccetto il caso
descritto da Mozas et al (1999) esposto al 6° mese soltanto.
Scheda tecnica: ”L’uso dell’octreotide è controindicato in gravidanza … non è risultato embriotossico o teratogeno nel coniglio e nel ratto, non influisce sulla fertilità nel maschio e non interferisce nello
sviluppo dei feti e della prole, a nessuna delle dosi saggiate, decisamente superiori alle dosi terapeutiche cliniche”.
Lanreotide – H01CB03
Analogo sintetico della somatostatina. Disponibile in Italia dal 2001.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
Segnalazioni di casi
■ De Menis et al (1999): 1 nato sano esposto per tutto il primo mese di gravidanza.
Scheda tecnica: “Benché non sia stato osservato alcun effetto teratogeno nell’animale, il Lanreotide non
deve essere somministrato durante la gravidanza. Nelle donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve
essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale”.
Conclusioni classe H01CB: Sono disponibili in letteratura soltanto poche
segnalazioni di casi di esposizione di ormoni anticrescita nella gravidanza
umana, nessuno di essi suggerisce un effetto teratogeno. Altro argomento utilizzabile nella consulenza in caso di avvenuta esposizione è l’assenza di azione teratogena negli animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta
produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati). Date le
limitate conoscenza del farmaco va utilizzato con estrema cautela, seguendo
le indicazioni inserite nella scheda tecnica.
H01CC – Ormoni liberatori
delle antigonadotropine
Ganirelix – H01CC01
Antagonista sintetico di terza generazione del GnRH, utilizzato come induttore dell’ovulazione.
Disponibile in Italia dal 2000.
Segnalazione di casi
■ Beckers et al (2003): 1 nato sano da gravidanza stimolata con ganirelix.
Studi di coorte senza controlli
■ Olivennes et al (2001): 73 nati da 67 gravidanze. Abortività spontanea 9%. Peso neonatale <2500 g: 8.7% nelle gravidanze singole (46) e 54% nelle gravidanze multiple (13). 1
nato con sindrome di Beckwith-Wiedemann (onfalocele e macroglossia), 7 difetti minori in
5 nati.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Boerrigter et al (2002): 474 gravidanze da IVF: 432 nati da gravidanza indotte con ganirelix (75.9% parti singoli, 21.2% coppie, 2.9% triplette); 184 nati da gravidanze indotte
con altri GNRH antagonisti (67.9% parti singoli, 26.9% coppie, 5.2% triplette). Nessuna
differenza nell’incidenza di abortività spontanea dopo le 16 settimane di gestazione.
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Farmaci e gravidanza
L’incidenza di difetti congeniti maggiori era di 4.5% nel gruppo ganirelix vs 3.3% del gruppo altri GNRH (OR=1.4; IC 95%: 0.5-3.5)
Scheda tecnica: “Non sono disponibili dati clinici in gravidanza. L’impiego del prodotto è controindicato durante la gravidanza. … Studi sulla riproduzione condotti a dosi comprese tra 0,1 e 10 mcg/kg/die
per via sottocutanea nel ratto e tra 0,1 e 50 mcg/kg/die per via sottocutanea nel coniglio hanno mostrato un aumentato riassorbimento dei feti nei gruppi trattati con la dose più alta. La rilevanza di questi dati
per la specie umana è sconosciuta. Non sono stati osservati effetti teratogeni”.
Cetrorelix – H01CC02
Antagonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH), controlla la secrezione delle gonadotropine (LH e FSH) inibendone la secrezione ipofisaria con meccanismo dose-dipendente. Utilizzato nei
protocolli per la fertilizzazione in vitro (Olivennes et al 2003). Disponibile in Italia dal 1999.
Studi di coorte senza controlli
■ Ludwing et al (2001): 234 gravidanze indotte con cetrorelix per IVF. 179 nati vivi. Incidenza
di difetti congeniti tra i nati vivi, i nati morti e gli aborti = 3.1%.
Scheda tecnica: ”Non deve essere usato durante la gravidanza. Studi sperimentali su animali indicano
che esercita un’influenza dose-dipendente sulla fertilità, sull’attività riproduttiva e sulla gravidanza.
Quando il farmaco è stato somministrato nel periodo sensibile della gestazione non sono stati riscontrati
effetti teratogeni”.
Conclusioni classe H01CC: Gli studi disponibili in letteratura, l’ampio utilizzo
per l’induzione dell’ovulazione, l’assenza di effetti teratogeni negli animali di
laboratorio, fanno ritenere che le sostanze appartenenti a questa classe farmacologica non determinino un aumento del rischio riproduttivo di base.
H02 – Corticosteroidi sistemici
H02AA – Mineralcorticoidi
Desossicortone – H02AA03
Ormone steroideo prodotto fisiologicamente dalla corteccia surrenale. Aumenta la ritenzione del sodio e
l’eliminazione del potassio. Attività glicocorticoide praticamente nulla. Brevettato nel 1948.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi di teratogenicità su animali di laboratorio.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto diretto controllo del medico”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso del
desossicortone nella gravidanza umana per cui l’unica valutazione possibile è
l’analogia con altri steroidi.
H02AB – Glicocorticoidi
Steroidi secreti dalla corteccia surrenale (cortisolo) o di composti di sintesi. Hanno azioni complesse e varie,
pertanto il campo di utilizzazione terapeutica è molto ampio. Si differenziano per la loro potenza ed emivita plasmatica. L’uso di corticosteroidi nel parto prematuro riduce l’incidenza e la gravità della sindrome
da distress respiratorio nei prematuri (Liggins e Howie 1972, Howie e Liggins 1977, Taeusch et al 1979,
Crowley 1981, Committee on Obstetric Practice 2002).
Gli studi disponibili in letteratura sull’uso nel 1° trimestre di gravidanza considerano per lo più
i corticosteroidi nel loro insieme, senza particolari distinzioni tra le varie sostanze.
Revisione sistematica
■ Park-Wyllie et al (2000): revisione sistematica per eseguire una meta-analisi del rischio di
malformazioni associato agli steroidi sistemici (esclusi i topici). Su 455 articoli identificati
con i classici metodi sono stati esclusi 434 perché revisioni, case reports o simili, 8 non consentivano il calcolo della OR, 3 per dimensione del campione troppo piccola (<10 pazienti trattate). Sono stati quindi considerati 10 studi pubblicati tra 1962 e 1999: 6 di coorte
(Popert 1962, Warrell e Taylor 1968, Heinonen et al 1977, Mogadam et al 1981, Mintz et
al 1986, Park-Willie et al 2000), 4 caso-controllo (Robert et al 1994, Czeizel e Rockenbauer
1997, Rodriguez-Pinilla e Martinez-Frias 1998, Carmichael e Shaw 1999). I motivi del trattamento erano i più vari (es.: asma, LES, malattie intestinali infiammatorie), il dosaggio
raramente riferito, il periodo di trattamento almeno nel 1° trimestre. OR cumulativa degli
studi di coorte per malformazioni maggiori in generale = 3.0 (IC 95%: 1.1-8.5). Tra le 15
malformazioni osservate in questi studi spiccava la presenza di 3 palatoschisi. (3 su 390
esposti vs nessuno tra 708). La OR cumulativa degli studi caso-controllo per schisi facciali
per esposizione nel 1° trimestre = 3.4 (IC 95%: 2.0-5.7) senza particolare distinzione tra
LPS e PS. In entrambi i casi non era presente eterogeneità delle OR.
Segnalazioni di casi
■ Kraus (1975): 1 nato, esposto per tutta la gravidanza a prednisone e cortisone con cataratta bilaterale.
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 222 esposti nel 1° trimestre a metilprednisolone, 14 nati
con difetti maggiori, 9 attesi: RR = 1.6 (IC 95%: 0.9-2.6); 143 esposti nel 1° trimestre, a
prednisolone, 11 nati con difetti maggiori, 6 attesi: RR=1.8 (IC 95%: 0.9-3.3); 236 esposti a prednisone nel 1° trimestre, 11 nati con difetti maggiori, 10 attesi: RR=1.1 (IC 95%:
0.5-2.0).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 20 esposti a corticosteroidi sistemici nel 1° trimestre, 577 730 controlli
tra cui 2132 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.1 (IC 95%: 0.7-1.7).
Kallen (2003), Swedish MBR: casi: 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 7 esposti
a corticosteroidi sistemici nel 1° trimestre; Controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 2050
esposti. AOR=1.0 (IC 95%: 0.8-4.0).
Studi caso-controllo specifici
Pradat et al (2003), MADRE database: studio caso-controllo con controlli che presentavano altre malformazioni. Casi: 645 LS(P) e 304 PS vs 10.168 controlli. OR per steroidi
sistemici per schisi orali (7 casi) = 2.6 (IC95%: 1.2-5.7), per PS (2 casi) = 1.2 (IC 95%:
0.3-4.9).
Per le specifiche sostanze si rimanda alla parte generale, qui di seguito si riporta soltanto la
loro scheda tecnica.
Betametasone – A07EA04 – C05AA05 – D07AC01 – D07BC01 –
D07CC01 – D07XC01 – H02AB01 – RO1AD06 – R03BA04 – S01BA06
– S01BB04 – S01CA05 – S01CB04 – S02BA07 – S03BA03 – S03CA06
Isomero del desametasone. Brevettato nel 1961. Per uso inalatorio vedi R03BA04.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. In gravidanza è stata osservata una depressione dei livelli
ormonali, ma il significato di questo reperto non è chiaro. In mancanza di studi controllati condotti nel
genere umano, il rischio di effetti dannosi a carico del feto a seguito di assunzione di corticosteroidi non
può essere escluso. Le donne che hanno ricevuto terapia corticosteroidea durante la gravidanza devono
essere attentamente controllate durante il travaglio ed il parto per eventuali segni di insufficienza surrenalica dovuta allo stress che accompagna la nascita di un bimbo. Poiché i corticosteroidi attraversano la
barriera placentare, segni di iposurrenalismo vanno accuratamente ricercati nei neonati di madri che
hanno ricevuto dosi significative di corticosteroidi durante la gravidanza. I neonati di madri trattate prima
della loro nascita hanno presentato transitoria soppressione del somatormone fetale e presumibilmente
degli ormoni ipofisari che regolano la produzione di corticosteroidi sia delle zone fetali che di quelle definitive delle ghiandole surrenali. Tuttavia, la soppressione dell’idrocortisone fetale non ha interferito con la
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
risposta dell’asse ipofisi-surrene allo stress dopo la nascita. I neonati e i bambini piccoli vanno, inoltre,
attentamente esaminati per la possibilità di comparsa della rarissima cataratta congenita. Nelle donne in
età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale. … Il betametasone fosfato disodico si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio per somministrazione parenterale
di dosi pari o doppie di quelle umane. La malformazione predominante era costituita da palatoschisi che
è del resto un ben noto effetto dei corticosteroidi in numerose specie animali. Nel ratto e nel coniglio il
betametasone fosfato disodico è risultato embriocida a dosi fra quattro e otto volte la dose umana”.
Desametasone – A01AC02 – C05AA09 – D07AB19 – D07CB04 –
D07XB05 – D10AA03 – H02AB02 – R01AD03 – R01AD53 – S01BA01
– S01CA01 – S01CB01 – S02BA06 – S02CA06 – S03BA01 – S03CA01
Utilizzato nel 1° trimestre per il trattamento della virilizzazione associata all’iperplasia congenita surrenalica, per sopprimere la funzione surrenalica materna. Brevettato nel 1970.
Scheda tecnica: ”Non disponendo ancora di studi adeguati sui corticosteroidi in relazione alla riproduzione umana, l’impiego di questi farmaci nelle donne in gravidanza o nelle donne in età feconda richiede che vengano accuratamente vagliati i possibili rischi e vantaggi derivanti dal farmaco per la madre e
per l’embrione o il feto. I bambini nati da madri che in corso di gravidanza siano state trattate con dosi
considerevoli di corticosteroidi dovrebbero essere sottoposti ad accurati controlli atti ad accertare eventuali segni di iposurrenalismo”.
Fluocortolone – C05AA08 – D07AC05 –
D07BC03 – D07CC06 – H02AB03 – S01CA04
Brevettato nel 1967.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere usato soltanto in caso di
effettiva necessità e sotto il personale controllo del medico. Nel 1° trimestre di gravidanza, l’indicazione
della terapia corticoidea va posta con particolare rigore. Pertanto, è consigliabile mantenere la posologia
su livelli i più ridotti possibili e limitare al massimo la durata del trattamento, poiché non è da escludere
un influsso dannoso sulla struttura corporea e le funzioni organiche del feto”.
Metilprednisolone – D07AA01 – D07AC14 –
D07CA02 – D10AA02 – H02AB04 – H02BX01 – S01CA08
Brevettato nel 1957.
Scheda tecnica: “Alcuni studi condotti nell’animale da laboratorio hanno mostrato che i corticosteroidi, somministrati alle madri in dosi elevate, possono indurre malformazioni fetali. Non essendo noti
dati clinici sugli effetti della terapia corticosteroidea sulla riproduzione, l’impiego di questo farmaco
durante la gravidanza, accertata o presunta richiede un’attenta valutazione dei benefici rispetto al
potenziale rischio per la madre e/o il feto. Qualora fosse improrogabile il trattamento prolungato o ad
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Farmaci e gravidanza
alte dosi con corticosteroidi durante la gravidanza, il neonato dovrà essere attentamente controllato
per escludere la presenza di iposurrenalismo in quanto i corticosteroidi attraversano la placenta. ……
Gli studi di teratogenesi hanno evidenziato nel coniglio alterazioni comunemente osservate con i corticosteroidi (palatoschisi, encefalocele e idrocefalo). Non esistono evidenze sulla carcinogenicità e sulla
mutagenicità dei corticosteroidi”.
Prednisolone – A01AC54 – A07EA01 – C05AA04 – D07AA03 –
D07BA01 – D07CA03 – D07XA02 – H02AB06 – R01AD02 –
R01AD52 – S01BA04 – S01BB02 – S01CA02 – S01CB02
– S02BA03 – S02CA01 – S03BA02 – S03CA02 – V03AB05
È la forma più attiva del prednisone. La placenta è in grado di ossidarlo in prednisone o in cortisone.
Raggiunge la circolazione fetale in concentrazioni 8-10 volte inferiori a quelle materne. Brevettato nel
1954.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato in casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Prednisone – A07EA03 – H02AB07
Raggiunge la circolazione fetale in concentrazioni 8-10 volte inferiori a quelle materne. Brevettato nel
1952.
Scheda tecnica: "Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo medico. … Anche i risultati delle prove di tossicità fetale condotte
durante il periodo di organogenesi nel topo per via sottocutanea (dosi da 3,3 a 13 mg/kg), nel ratto
per via orale (da 1 a 60 mg/kg) e nel coniglio per via orale (da 1 a 30 mg/kg) ed intramuscolare (0,625
mg/kg) hanno permesso di rilevare che le alterazioni indotte al prodotto del concepimento risultano
paragonabili a quelle abitualmente osservate con altri glucocorticoidi, nelle stesse condizioni sperimentali”.
Triamcinolone – A01AC01 – D07AB09 – D07BB03 – D07CB01 –
D07XB02 – H02AB08 – R01AD11 – R03BA06 – S01BA05 – S02CA04
Brevettato nel 1956.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Idrocortisone – A01AC03 – A07EA02 – C05AA01 – D07AA02 –
D07AB02 – D07AB11 – D07AC16 – D07BA04 – D07BB04 –
D07CA01 – D07XA01 – H02AB09 – R01AD60 – S02BA01 –
S01BA02 – S01BB01 – S01CA03 – S02CA03 – S03CA04 – S01CB03
Derivato del cortisone, corticosteroide prodotto dalla corteccia del surrene. Brevettato nel 1950.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Tossicità dell’idrocortisone nell’animale durante la
gravidanza: la minima dose tossica nel topo è risultata di 2,5 mg, nell’hamster di 25/30 mg quando il
composto viene somministrato al 10°-11° giorno di gestazione. Come i glucocorticoidi in generale, anche
l’idrocortisone esercita degli effetti tossici fetali che si manifestano nell’animale con la comparsa di una
aumentata incidenza di malformazioni. L’azione teratogena che può variare in rapporto alla specie animale ed ai dosaggi impiegati è stata, infatti, evidenziata per una serie di glucocorticoidi come cortisone,
desametasone, idrocortisone, triamcinolone”.
Cortisone – H02AB10 – S01BA03
Corticosteroide inattivo prodotto dalla corteccia del surrene e trasformato in idrocortisone dal fegato. È
stato utilizzato nel trattamento dell’iperemesi gravidica. Brevettato nel 1950.
Scheda tecnica: “Non essendo ancora disponibili studi adeguati sui corticosteroidi in relazione alla
riproduzione umana, l’impiego di questi farmaci in donne in gravidanza o nelle donne in età feconda
richiede che vengano accuratamente vagliati i possibili rischi e vantaggi derivati dal farmaco per la
madre e per il feto. I bambini nati da madri che in corso di gravidanza siano state trattate con dosi considerevoli di corticosteroidi dovrebbero essere sottoposti ad accurati controlli atti ad accertare eventuali
segni di iposurrenalismo”.
Deflazacort – H02AB13
Glucocorticoide di sintesi, derivato oxozalinico del prednisolone. Emivita di 2 ore. Dotato di minori effetti negativi sul metabolismo osseo e sul bilancio calcico e di minor azione iperglicemizzante. Disponibile in
italia dal 1985.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Lo studio degli effetti sulla riproduzione (fertilità,
embriotossicità e peripostnatale) ha mostrato che Deflazacort induceva alterazioni secondarie paragonabili a quelle abitualmente osservate con altri glucocorticoidi, nelle stesse condizioni sperimentali”.
Conclusioni classe H02AB: I corticosteroidi determinano palatoschisi negli animali di laboratorio (Shepard 2001). Numerosi case report avevano suggerito la
possibile associazione tra steroidi e schisi orali. La metanalisi di Park-Wyllie et al
(2000) e lo studio caso controllo del MADRE database (Pradat et al 2003), evidenziano un lieve incremento del rischio di schisi orali in seguito ad uso sistemico di corticosteroidi nel 1° trimestre di gravidanza. Data la modestissima dimensione del rischio e la scarsa potenza degli studi è impossibile definire se tale rischio è differenziato per LPS e PS. La stima massima del rischio assoluto individuale potrebbe essere intorno al 5 per mille di schisi orali (contro un rischio di base dell’1 per mille). Su tali considerazioni sembra prudente limitare l’uso di steroidi sistemici ai casi di effettiva necessità nelle prime settimane di gravidanza.
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338
Farmaci e gravidanza
In caso di avvenuta esposizione è indispensabile sottolineare l’incertezza esistente, qualificare e quantificare il rischio. Un ulteriore attenzione va posta nei
neonati esposti durante la gestazione per la possibile presenza di cataratta (rischio assoluto comunque molto basso), si tratta di un effetto collaterale noto degli steroidi negli adulti, e le segnalazioni cliniche presenti in letteratura suggeriscono che anche il neonato potrebbe esserne affetto.
H03 – Terapia tiroidea
H03AA – Ormoni tiroidei
Levotiroxina sodica – H03AA01
Ormone naturale (T4) prodotto dalla madre e dal feto. Brevettata nel 1953.
Segnalazioni di casi
■ Mayer e Hemmer (1956): 1 nato esposto per tutta la gravidanza, con difetti oculari.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 554 esposti nel 1° trimestre, 25 nati con difetti maggiori,
24 attesi (RR=1.0; IC 95%: 0.7-1.5).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CCP: 537 nati esposti nelle prime 16 settimane, 34 nati con difetti congeniti (ARR per ogni tipo di malformazione = 1.2; IC 95%: 0.9-1.6) di cui 9 con
difetti cardiovascolari (ARR=1.7; IC 95%: 0.8-3.2).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza la somministrazione del prodotto non andrebbe interrotta, tuttavia dovrebbe avvenire nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del
medico”.
Liotironina sodica – H03AA02
Ormone naturale (T3) prodotto dalla madre e dal feto. Brevettata nel 1953.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CCP: 34 nati esposti nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetto congenito. (ARR per ogni tipo di malformazione = 0.6; IC 95%: 0.1-4.4).
Scheda tecnica: non disponibile.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
Conclusioni classe H03AA: L’uso di levotiroxina e liotironina in gravidanza è
raccomandato per il trattamento dell’ipotiroidismo materno.
H03B – Preparati antitiroidei
L’ipertiroidismo ha una frequenza di 1 su 500 gravidanze (Mandel 1995). Gli antitiroidei sono sostanze
che interferiscono con i processi di incorporazione dello iodio da parte della tireoglobulina, inibendo così
la sintesi degli ormoni tiroidei. A questo scopo vengono prevalentemente usate in terapia le tioamidi.
Queste sono in grado di alterare la funzione tiroidea del feto dopo la 10a settimana di gestazione, poiché
l’asse tiroide-ipofisi inizia a funzionare a partire dalla 12a-14a settimana (Hobel 1980, Mandel 1995).
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Hawe e Francis (1962), Herbst e Selenkow (1963 e 1965), Reveno e Rosenbaum (1964),
Talbert et al (1970), Refetoff et al (1974), Mestman et al (1974), Ramsay (1976), Low et al
(1978), Robinson et al (1979), Kock e Merkus (1983), Pekonen et al (1984), Jeffcoate e
Bain (1985), Manfredini et al (1992): riferiscono il buon esito di gravidanze esposte ad antitiroidei.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 25 nati esposti nelle prime 16 settimane ad antitiroidei (16
a propiltiouracile, 9 a metimazolo, 1 ametiltiouracile e 1 a iodotiouracile), 4 nati con
difetti congeniti. ARR per malformazioni di qualsiasi tipo = 3.5 (IC 95%: 1.4-8.7).
H03BB – Derivati imidazolici contenenti zolfo
Tiamazolo (Metimazolo) – H03BB02
Antagonista ormonale, appartiene al gruppo delle tioamidi. È il metabolita attivo del carbimazolo
Brevettato nel 1945.
Segnalazioni di casi
■ Zolcinski e Heimrath (1966): 1 nato esposto in utero in vari periodi della gravidanza con
microsomia e piede equino varo.
■ Milham (1985): ha raccolto 9 segnalazioni di nati esposti a metimazolo o carbimazolo (di
cui il metimazolo è metabolita attivo), con difetti del cuoio capelluto (2 casi riferiti da
Mujtaba e Burrow (1975), 3 casi da Milham e Elledge (1972), ed 1 caso ognuno, come
comunicazione personale da Rosa, Cordero, Van Dijke (poi pubblicato nel 1987), e di Koo
per esposizione a carbimazolo).
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Farmaci e gravidanza
■ Kalb e Grossman (1986): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza con aplasia della
cute.
■ Greenberg (1987): 1 nato esposto per tutta la gravidanza, con atresia delle coane,
assenza dei capezzoli, piccola zona di alopecia, lievi malformazioni minori, ritardo
mentale.
■ Farine et al (1988): 1 nato esposto nel 1° mese di gravidanza a metimazolo e per il resto
della gravidanza a propiltiouracile, con difetto del cuoio capelluto.
■ Tanaka et al (1989): 1 nato esposto in gravidanza a metimazolo, con difetto del cuoio
capelluto.
■ Dutertre et al (1991): 1 nato esposto a carbimazolo (di cui il metimazolo è metabolita attivo), con aplasia della cute.
■ Martinez-Frias et al (1992): 1 nato esposto a carbimazolo (di cui il metimazolo è metabolita attivo), con aplasia della cute.
■ Ramirez et al (1992): 2 nati esposti per tutta la gravidanza, con atresia esofagea, fistola tracheoesofagea e gozzo.
■ Manfredini et al (1992): 1 nato sano esposto dall’inizio della gravidanza fino al sesto
mese.
■ Sargent et al (1994): 1 nato esposto a metimazolo con difetto del cuoio capelluto, assenza di capezzoli e difetto dell’orecchio esterno.
■ Mandel et al (1994): 1 nato con aplasia della cuoio capelluto esposto da prima della gravidanza fino alla 20a settimana.
■ Vogt et al (1995): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con aplasia del cuoio capelluto.
■ Hall (1997): 1 nato esposto per i primi 2 mesi di gravidanza con atresia delle coane, coloboma retinico, estasia pelvi renale dx, dismorfismi facciali minori.
■ Johnsson et al (1997): 1 nato esposto fino alla 18a settimana di gestazione con atresia delle
coane ed esofagea, fistola tracheoesofagea, DIV.
■ Wilson et al (1998): 1 nato esposto a carbimazolo (di cui il metimazolo è metabolita attivo) con atresia bilaterale delle coane, capezzoli ipoplasici, ritardo di sviluppo.
■ Rodriguez-Garcia (1999): 1 nato esposto nel primo periodo della gravidanza con agenesia
renale bilaterale.
■ Clementi et al (1999): 1 nato esposto da prima del concepimento alla 7a settimana di
gestazione, con atresia bilaterale delle coane, atresia esofagea e fistola tracheoesofagea,
dotto arterioso pervio, strabismo convergente bilaterale, grave ritardo psicomotorio con
tetraparesi, dismorfismi facciali, difetto del cuoio capelluto.
■ Martin-Danavit et al (2000): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con aplasia del cuoio
capelluto, ritardo psicomotorio, capezzoli sovranumerari, sindattilia piedi, ipertricosi, falangi ungueali distrofiche e corte.
■ Barwell et al (2002): 1 nato esposto a carbimazolo (di cui il metimazolo è metabolita attivo) con atresia bilaterale delle coane.
■ Guignon et al (2003): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a carbimazolo (di cui il metimazolo è metabolita attivo) con gastroschisi.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
■ Seoud et al (2003): 2 nati dalla stessa donna, esposti dopo la 14a settimana di gestazione,
uno con atresia esofagea e fistola tracheoesofagea e l’altro con atresia delle vie biliare.
Sintesi della segnalazioni cliniche
Autore
Milham 1985
Kalb e Grossman 1986
Greenberg 1987
Difetti
Atresia
cuoio
coane
capelluto/
aplasia
della cute
9 casi
+
+
+
Farine et al 1988
Tanaka et al 1989
Dutertre et al 1991
Martinez-Frias et al 1992
Ramirez et al 1992
Sargent et al 1994
Mandel et al 1994
Vogt et al 1995
Hall 1997
Altre anomalie
Ipo/aplasia capezzoli,
ritardo mentale
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Johnsson et al 1997
Wilson et al 1998
Rodriguez-Garcia 1999
Clementi et al 1999
+
Martin-Danavit et al 2000
+
Barwell et al 2002
Guignon et al 2003
Seoud et al 2003
Seoud et al 2003
Atresia
esofago
+
+
+
+
+
Gozzo
Ipo/aplasia capezzoli
Coloboma retinico; estasia
pelvi renale; anomalie facciali
DIV
Ipo/aplasia capezzoli;
ritardo sviluppo
Agenesia renale bilaterale
Tetraparesi, anomalie
facciali; PDA
Capezzoli soprannumerari;
ritardo psicomotorio;
ipertricosi
+
Gastroschisi
+
Atresia vie biliari
Studi di coorte senza controlli
■ Van Dijke et al (1987): 48 057 donne di cui 24 esposizioni a metimazolo o carbimazolo.
Nessun nato con aplasia del cuoio capelluto.
■ Kriplani et al (1994): 27 nati esposti a metimazolo o carbimazolo. Nessun nato con aplasia del cuoio capelluto.
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Farmaci e gravidanza
■ Wing et al (1994): 36 nati esposti a metimazolo o carbimazolo. Nessun nato con aplasia
del cuoio capelluto.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 5 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con ipospadia, nessun
atteso.
■ Momotani et al (1984): ha studiato 4 gruppi di nati di madri con ipertiroidismo (morbo
di Greaves) per valutarne l’incidenza di malformazioni maggiori: i nati da madri esposte
a metimazolo presentavano una simile incidenze di malformazioni nei confronti di quelli nati da madri non esposte al farmaco (2/243 vs 4/400). I due nati esposti presentavano: onfalocele e difetto del lobo auricolare. Il dato interessante era fornito dall’analisi
per funzionalità tiroidea durante la gravidanza da cui emergeva che l’incidenza di
malformazioni tra i nati da madri ipertiroidee era superiore a quella delle madri eutoiroidee a prescindere dal tipo di trattamento (5/167 vs 1/476) RR=14.3 (IC 95%: 1.7121.1). Nonostante la bassa incidenza di difetti osservati questo studio mostra che l’ipertiroidismo non ben controllato rappresenta di per sé stesso un fattore di rischio per
difetti congeniti.
Di Gianantonio et al (2001), ENTIS: 288 esposizioni di cui 241 con follow-up completo (84%) tra questi 204 nati, controlli: 1089 nati esposti ad agenti unanimamente ritenuti non teratogeni. 8 nati con anomalie maggiori (craniosinostosi + ipospadia; difetto setto interventricolare; atresia coane; ipospadia scrotale; spina bifida in
gravidanza gemellare; ipospadia scrotale + emivertebra; canale atrioventricolare;
atresia esofagea) tra gli esposti vs 23 tra i controlli, RR=1.6 (IC 95%: 0.7-3.5).
L’accertamento di difetti minori quali i difetti dello scalpo più lievi possono essere
stati sotto accertati per la natura dell’accertamento dei casi, spesso basato su intervista materna.
Effetti feto-neonatali: non differenza nel QI in esposti in gravidanza a metimazolo
(Eisenstein et al 1992, Azizi et al 2002); ipotiroidismo transitorio (Refetoff et al 1974,
Low et al 1978, Burr 1981, Burrow 1985), ipotiroidismo con cretinismo (Hawe e
Francis 1962).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il farmaco va somministrato nei casi di effettiva
necessita’ e sotto il diretto controllo medico. Il metimazolo può causare danno al feto in quanto attraversa rapidamente la barriera placentare e può causare nel feto gozzo (aumento di volume della ghiandola tiroide) e perfino cretinismo. Inoltre, in neonati le cui madre erano state trattate con metimazolo
durante la gravidanza raramente si sono verificati i seguenti difetti congeniti: aplasia cutis (difetto del
cuoio capelluto), atresia esofagea (occlusione dell’esofago) con fistola tracheoesofagea (comunicazione anomala tra trachea ed esofago), atresia coanale (occlusione di una o di entrambe le cavità nasali)
con assenza o sviluppo incompleto dei capezzoli. Se il metimazolo viene usato durante la gravidanza,
o il concepimento avviene durante il trattamento con questo farmaco, la paziente deve essere messa
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
a conoscenza dei potenziali rischi per il feto. Poiché i suddetti difetti congeniti si sono verificati nella
prole di pazienti trattate con metimazolo, nelle donne in gravidanza che richiedono un trattamento per
l’ipertiroidismo il medico dovrà attentamente valutare le possibili alternative terapeutiche. Ad oggi non
sono descritti difetti del cuoio capelluto e altre specifiche malformazioni congenite nei neonati di
pazienti trattate con propiltiouracile; quindi questo farmaco può essere preferibile al metimazolo nelle
donne gravide che necessitano di terapia antitiroidea, sempre tenendo presente il rischio di gozzo ed
ipotiroidismo nel feto. In molte donne il grado di disfunzione tiroidea tende a diminuire con l’avanzare della gravidanza, e ciò può consentire di ridurre la dose. In alcuni casi, la somministrazione di tiamazolo può essere sospesa 2 o 3 settimane prima del parto”.
Conclusioni: Il metimazolo, oltre ad interferire con lo sviluppo della tiroide determinando gozzo fetale, ipotiroidismo o ipertiroidismo (Hawkins 1983) come altri farmaci anti-tiroidei, può determinare una vera e propria sindrome (o embriopatia) della quale i difetti dello scalpo rappresentano l’elemento più lieve e più
frequente, l’atresia esofagea l’elemento più grave e più raro. L’esistenza di tale
sindrome, ad espressione clinica variabile, è basata sulla descrizione accurata di
alcuni casi ad espressione clinica più completa (Clementi et al, 1999), sulla descrizione di casi ad espressione minima o variabile (vedi sopra la revisione completa) e su uno studio di coorte condotto su 204 nati (Di Gianantonio et al 2001)
tra cui 2 presentavano malformazioni caratteristiche della sindrome (atresia delle coane e atresia esofagea). L’incidenza della sindrome, impossibile da quantificare con precisione, si può stimare intorno all’1% degli esposti (dai dati di Di Gianantonio et al 2001). Data la relativa rarità della sindrome è comprensibile come
alcuni studi di coorte non abbiano la potenza sufficiente per poterla rilevare. Per
chiarire il problema è necessario uno studio di coorte o caso-controllo (sugli specifici difetti della sindrome) di sufficiente potenza e in grado di distinguere l’effetto del farmaco da quello della malattia (il dubbio che tale sindrome sia associata alla malattia di base non è infatti del tutto fugato). In conclusione nelle
donne con ipertiroidismo il metimazolo e carbimazolo dovrebbero essere evitati,
in caso di avvenuta esposizione la consulenza dovrà sottolineare la dimensione e
la qualificazione del rischio. Le ecografie mirate possono individuare difetti più
gravi quali l’atresia esofagea.
Nella consulenza prospettiva alle donne con ipertiroidismo è utile ricordare che il
propiltiouracile, non reperibile sul mercato italiano, sebbene possa determinare
gozzo fetale (Masiukiewicz e Burrow 1999) e nel 1-5% dei nati esposti ipotiroidismo transitorio (Davis et al 1989, Becks e Burrow 1991, Masiukiewicz e Burrow
1999) è considerato farmaco di scelta in gravidanza (Kock e Merkus 1983, ACOG
1993, Mandel et al 1994, Atkins et al 2000).
343
344
Farmaci e gravidanza
H03BC – Perclorati
Potassio perclorato – H03BC01
È un antitiroideo "inibitore ionico", in quanto interferisce con la captazione degli ioni ioduri da parte della
tiroide, che così non possono essere utilizzati per la produzione della tireoglobulina.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Gli agenti antiroidei e quindi anche il potassio perclorato attraversano la barriera
placentare e possono pertanto provocare ipotiroidismo fetale o neonatale o gozzo (ingrossamento
tiroideo)”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso del
potassio perclorato nella gravidanza umana. Trattandosi di un antitiroideo è in
grado di alterare la funzione tiroidea del feto dopo la 10a settimana di gestazione, determinando ipotiroidismo e/o gozzo.
H04A – Ormoni pancreatici
H04AA – Ormoni glicogenolitici
Glucagone – H04AA01
Ormone iperglicemizzante. Estratto pancreatico naturale, ottenuto anche per sintesi. Non attraversa la
placenta. Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Scaglione (1960): nel ratto cataratta fetale a 20-200 µg.
■ Tuchman-Duplessis e Mercier-Parot (1962): glaucoma nel ratto a 300 µg, microftalmia e
difetti scheletrici a 400-500 µg.
Scheda tecnica: “Il glucagone non attraversa la barriera placentare. L’uso del glucagone è stato esaminato nelle donne diabetiche in gravidanza e non vi sono effetti dannosi conosciuti rispetto al decorso della
gravidanza, alla salute del feto e del neonato. Il glucagone è eliminato molto rapidamente dal circolo ematico (soprattutto dal fegato) con un’emivita di 3-6 minuti”.
Gruppo H – Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali
Conclusioni: La sostanza non attraversa la placenta, ma i suoi effetti iperglicemizzanti sulla madre possono rappresentare un rischio per il feto.
H05 – Calcio-omeostatici
H05B – Ormoni paratiroidei
Calcitonina – H05B01
Disponibile in Italia dal 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Fuchigami et al (1986), Ito et al (1988), Takahashi et al (1993), Kawanishi et al (1994), King
et al (1994): non teratogeno nel ratto e nel coniglio a dosaggi rispettivamente 1-2.5 e
1-10 volte la dose terapeutica umana.
Scheda tecnica: “Da non somministrare in caso di gravidanza accertata”.
Elcatonina – H05B04
Disponibile in Italia dal 1986.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni classe H05B: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso degli ormoni paratiroidei nella gravidanza umana, trattandosi di
sostanze utilizzate per patologie non frequenti nelle donne in età fertile. In
caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono: la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione
teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita anche dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
345
J – ANTIMICROBICI
GENERALI
PER USO SISTEMICO
J01AA – Tetracicline
Antibiotici a largo spettro, prevalentemente batteriostatici inibiscono la sintesi proteica a livello dei
ribosomi.
Doxiciclina – J01AA02
Brevettata nel 1962.
Clortetraciclina – J01AA03
Brevettata nel 1950.
Limeciclina – J01AA04
Brevettata nel 1962.
Metaciclina – J01AA05
Brevettata nel 1961.
Tetraciclina – J01AA07
Brevettata nel 1955.
Minociclina – J01AA08
Brevettata nel 1964.
Segnalazioni di casi
■ Le prime segnalazioni di soggetti con anomalie del colore dei denti decidui, esposti dopo il
1° trimestre fino al termine di gravidanza, a tetracicline risalgono al 1956 (Schwachman e
Schuster 1956) confermate in seguito da altre segnalazioni di casi simili (Cohlan et al 1961,
Harcourt et al 1962, Davies et al 1962, Rendle-Short 1962) e seguite successivamente da
un gran numero di ulteriori segnalazioni. È stata riportata una diminuzione dell’accrescimento osseo, specialmente della tibia nei nati pretermine esposti nel 2° e 3° trimestre
(Rendle-Short 1962, Cohlan et al 1963, Kline et al 1964, Kutscher et al 1966).
■ Thomson (1962): 1 nato esposto a tetraciclina nel 1° trimestre con difetto in riduzione
degli arti superiori.
■ Harley et al (1964): 8 nati con cataratta congenita o infantile, di cui 3 esposti a tetraciclina e 1 ad ossitetraciclina nel 1° trimestre.
348
Farmaci e gravidanza
■ Farrar e Mackie (1964): 1 nato con cataratta congenita esposto a tetraciclina nel 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 174 esposizioni nel 1° trimestre. 2 nati con difetti congeniti (1.14%), non specificati; RR=0.7 (IC 95%: 0.2-2.9).
Rosa (1993), Michigan MSS: 1795 esposti a doxiciclina nel 1° trimestre, 78 nati con difetti maggiori, 76 attesi (RR=1.0; IC 95%: 0.8-1.3). 1004 esposti a tetraciclina nel 1° trimestre, 47 nati con difetti maggiori, 43 attesi (RR=1.1; IC 95%: 0.8-1.5). 181 esposti a minociclina nel 1° trimestre, 8 nati con difetti maggiori, 7 attesi (RR =1.1; IC 95%: 0.5-2.3).
Studi di corte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 341 esposizioni nelle prime 16 settimane. ARR per ogni tipo
di malformazione = 0.9 (IC 95%: 0.6-1.5), per malformazioni maggiori = 0.6 (IC 95%:
0.2-1.2), per malformazioni minori = 1.7 (IC 95%: 0.8-3.0).
Studi caso-controllo aspecifici
Czeizel e Rockenbauer (1997), Hungarian CCSCA (1980-1992): 18 515 nati con difetti
congeniti. 32 804 nati sani. 56 casi esposti a doxicillina vs 63 controlli. OR=1.3 (IC 95%:
1.1-1.6). Non escluso il bias di memoria e l’effetto di confronti multipli.
Studi caso-controllo specifici
Saxen (1975), Finnish RCM: studio su 599 casi di labiopalatoschisi e 590 controlli
appaiati per le variabili confondenti principali (luogo di nascita, di residenza materna e
intervistatore a conoscenza tuttavia dello stato di caso o controllo). Analisi effettuta
cumulativamente per tetracicline e cloramfenicolo, per la cui classe è stata osservata
una OR soltanto per LPS (non per PS), per esposizioni nel 1° trimestre = 3.8 (IC 95%:
0.97-21.3). Secondo l’autore tale associazione, potrebbe essere dovuta all’effetto
confondente della febbre, trovata anch’essa più frequente tra i casi.
Rothman et al (1979): 390 nati con cardiopatie congenite, 1254 controlli sani per valutare associazione con esposizione a vari farmaci. OR per esposizione a tetraciclina nel 1°
trimestre, basata su 8 casi = 3.3 (IC 90%: 1.4-7.6). Risultato interpretato dagli stessi
autori come probabilmente dovuto al recall bias e/o al fattore confondente della malattia sottostante.
Zierler e Rothman (1985): 298 nati con cardiopatie congenite tra cui 5 esposti, 738 controlli sani tra cui 6 esposti. OR per cardiopatia in generale nel 1° trimestre = 2.1 (IC 90%:
0.7-5.8), osservata un’associazione specifica con TGV basata su 3 casi soltanto, probabilmente dovuto all’effetto di analisi multiple.
Medveczky et al (2004), Hungarian CCSCA: 1202 nati con DTN tra cui 6 esposti durante
il 2° mese di gestazione (periodo critico per i DTN) a oxitetraciclina, 38 151 controlli sani, tra cui 23 esposti con OR = 7.2 (IC 95%: 2.9-17.9), 22 475 controlli patologici – con
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
tutti gli altri difetti congeniti –, tra cui 38 esposti con OR=2.6 (IC 95%: 1.1-6.2). Questo
risultato è basato solo su 6 casi, e il confronto della OR calcolata tra controlli sani e controlli patologici suggerisce un bias di memoria, il risultato che emerge dal confronto con
i controlli patologici è ai limiti della significatività e può essere influenzato dall’elevato
numero di confronti multipli effettuati in questo studio (77 farmaci o classi di farmaci).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 11 esposti a tetracicline nel 1° trimestre; 577 730 controlli tra cui 1190
esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.1 (IC 95%: 0.6-1.9).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza se ne sconsiglia l’uso in quanto passa nella placenta. … Nel ratto e nel coniglio, non si sono evidenziati effetti teratogeni. Le tetracicline ad alte dosi possono manifestare un certo grado di tossicità aspecifica sui feti”.
Conclusioni: Numerose segnalazioni cliniche indicano che l’esposizione a tetracicline dopo il 3° mese (dalla 13a settimana dopo il concepimento) determina alterazioni della colorazione dei denti decidui dei soggetti esposti. I denti appaiono di colore giallastro, o più scuri, marroni o grigio-marroni. Visualizzati con la
lampada di Wood presentano la caratteristica fluorescenza. Le alterazioni sono in
rapporto al tipo di tetraciclina, al dosaggio, alla durata del trattamento e allo stadio della calcificazione dei denti al momento dell’esposizione (Cohlan 1977). In
caso di esposizione a tetracicline nell’ultima parte della gravidanza è possibile
che anche la corone dei denti permanenti sia macchiata (Baden 1970). L’alterata
colorazione dei denti non influisce sulla formazione di carie o su altre alterazioni
dello smalto (Genot et al 1970, Rebich et al 1985), rappresenta solo un problema
cosmetico. Le tetracicline determinano anche alterazioni sullo sviluppo osseo,
poco evidenti e molto probabilmente di nessuna rilevanza clinica. Le tetracicline
non dovrebbero essere prescritte nel 2° e nel 3° trimestre di gravidanza.
Il meccanismo d’azione di questo effetto collaterale è noto. Le tetracicline, per la
loro elevata azione chelante, depositano un composto fluorescente nei denti durante la calcificazione e nelle ossa in via di sviluppo. I denti cominciano a calcificarsi alla fine del 4° mese di età gestazionale. Per quanto riguarda altri difetti
congeniti: a) alcune segnalazioni di casistica ipotizzano un rischio aumentato di
cataratta per esposizioni anche nel 1° trimestre; tale ipotesi non può essere del
tutto esclusa vuoi per la segnalazione di depositi giallastri nel cristallino (Krejci e
Brettschneider 1983) vuoi per l’analoga osservazione sui ratti esposti in gravidanza (Krejci et al 1980); b) l’ipotesi sollevata da Rothman di un aumentato rischio di cardiopatie (forse viziata dal bias di memoria) e da Zierler e Rothman di
TGV (che emerge da confronti multipli), non è stata confermata da un susseguente studio, basato però su soli 11 casi esposti, e meriterebbe un approfondimento.
349
350
Farmaci e gravidanza
J01BA – Amfenicoli
Cloramfenicolo – G01AA05 – J01BA01 – S01AA01
Antibiotico naturale ad attività batteriostatica. Le concentrazioni plasmatiche fetali sono il 25-100% di
quelle materne. Brevettato nel 1949.
Studi caso-controllo aspecifici
Czeizel et al (2000), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 nati
sani. 52 (0.23%) esposizioni per tutto l’arco della gravidanza tra i casi vs 51 (0.13%) tra
i controlli. AOR per esposizioni durante tutto l’arco della gravidanza = 1.7 (IC 95%: 1.12.6). L’analisi per sottogruppi di esposizione (1° mese, 2°-3° mese e 2°-3° trimestre non
modifica i valori della AOR suggerendo, in accordo con l’autore, l’effetto del recall bias.
Lo studio in altri termini può essere considerato negativo.
Studi caso-controllo specifici
Saxen (1975), Finnish RCM: Studio su 599 casi di labiopalatoschisi e 590 controlli
appaiati per le variabili confondenti principali (luogo di nascita, di residenza materna e
intervistatore a conoscenza tuttavia dello stato di caso o controllo). Analisi effettuata
cumulativamente per tetracicline e cloramfenicolo, per la cui classe è stata osservata
una OR soltanto per LPS (non per PS), per esposizioni nel 1° trimestre = 3.8 (IC 95%:
0.97-21.3). Secondo l’autore tale associazione, potrebbe essere dovuta all’effetto
confondente della febbre, trovata anch’essa più frequente tra i casi.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 98 esposti nelle prime 16 settimane, 5 nati con difetti congeniti (ARR=1.1; IC 95%: 0.5-2.7).
Effetti feto-neonatali: L’uso del farmaco in vari periodi della gravidanza non ha
dimostrato effetti dannosi per il feto (Ravid e Roaff 1972; Cunningham et al 1973;
Schiffman et al 1977). È riferito in letteratura 1 nato con “sindrome grigia” esposto
nell’ultima parte della gravidanza (Oberheuser 1971).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico. Al termine della gravidanza e durante il parto usare cautela in quanto l’antibiotico supera la barriera placentare e può talvolta esercitare effetti tossici sul feto
(sindrome grigia)”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre non indicano
un aumento del rischio riproduttivo di base. Il cloramfenicolo, quando necessario, è considerato farmaco di scelta in gravidanza dall’ADEC. L’eventualità di una
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
sindrome grigia nel nato esposto al termine di gravidanza va considerata seriamente sulla base di queste considerazioni: a) il cloramfenicolo attraversa liberamente la placenta, b) nel neonato è ben dimostrato tale effetto collaterale, c)
in letteratura è riferita una segnalazione di sindrome grigia per esposizione nell’ultima parte della gravidanza. Pertanto l’uso del cloramfenicolo è sconsigliato
nel 3° trimestre di gravidanza.
Tiamfenicolo – J01BA02
Derivato metasolfonico del cloramfenicolo. Brevettato nel 1955.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Suzuki et al (1973): non teratogeno nel topo e nel ratto rispettivamente a dosi 1-33 e 1-3
volte superiori a quelle terapeutiche umane.
■ Silva e Andrade (1970): malformazioni scheletriche nel ratto a dosi 2 volte superiori a quelle terapeutiche umane.
Scheda tecnica: ”Come tutti gli antibiotici e chemioterapici, nelle donne in stato di gravidanza, il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità e sotto diretto controllo del medico. Nella gravidanza e durante il parto tenere in considerazione che l’antibiotico supera la barriera placentare. Il prodotto non è teratogeno (negli animali)”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso del
tiamfenicolo nella gravidanza umana, è un analogo del cloramfenicolo, le conclusioni possono essere analoghe.
J01C – Antibatterici betalattamici, penicilline
Studi che hanno considerato penicilline e/o loro derivati, senza specificare
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Kullander e Kallen (1976): studio su 5753 nati. 194 nati con difetti congeniti maggiori:
5 esposti a derivati della penicillina (come atteso) di cui 3 con ipospadia su 0.7 atteso
(RR=4.3; IC 95%: 0.9-12.5), 1 displasia dell’anca, 1 malformazioni multiple.
Heinonen et al (1977), CPP: 3546 esposizioni nelle prime 16 settimane a derivati della
penicillina. ARR per ogni tipo di malformazione = 0.9 (IC 95%: 0.8-1.1), ARR per sin-
351
352
Farmaci e gravidanza
dromi malformative eccetto sindrome Down = 1.7 (IC 95%: 0.9-2.9), ARR per cardiopatie (29 casi) = 1.0 (IC 95%: 0.7-1.4).
Studi caso-controllo specifici
Saxen (1975), Finnish RCM: 599 bambini con labio +/- palatoschisi isolate. 590 controlli sani. Segnalato soltanto un significativo aumento del consumo di penicilline
(p<0.05) nel 1° trimestre nei casi in cui oltre alla schisi facciale era associato un altro
difetto (vedi tabella). Il risultato può essere interpretato come effetto di confronti
multipli, dell’analisi a posteriori o dall’effetto confondente della malattia di base e/o
dell’ipertermia.
Esposizione
PS isolate
% casi/controlli
LS+/-PS isolate
% casi/controlli
LS+/-PS con difetti associati
% casi/controlli
1° trimestre
6.5/4.4
9.9/5.7
9.7/2.3 p<0.05
2° trimestre
5.2/4.9
3.0/4.8
3.0/4.6
3° trimestre
1.3/2.2
3.5/2.6
3.0/3.0
Winship et al (1984): 764 nati con difetti congeniti del SNC, 764 nati sani. OR per esposizione a derivati della penicillina nel 1° trimestre = 0.8 (IC 95%: 0.5-1.2).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi: 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 103 esposti a penicilline nel 1° trimestre; 577 730 controlli tra cui 12 417
esposti. OR per difetti CVS = 1.0 (IC 95%: 0.8-1.2).
J01CA – Penicilline ad ampio spettro
Antibiotici battericidi che hanno in comune il nucleo dell’acido 6-aminopenicillanico (6-APA). Le penicilline naturali vengono prodotte da numerose specie di muffe. Le penicilline semisintetiche, si ottengono
con la modificazione della catena laterale della penicillina G, unicocomposto naturale attualmente in
commercio.
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Colley et al (1983): 284 nati esposti nel 1° trimestre ad ampicillina o amoxicillina, non
aumento di difetti congeniti.
Studi caso-controllo specifici
Shaw et al (1998), California BDMR: 538 nati con DTN, 539 controlli sani. 13 casi
esposti ad ampicillina o amoxicillina vs 16 controlli OR=0.81 (IC 95%: 0.4-1.7).
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Ampicillina – J01CA01 – J01CR01 – J01CR50 – S01AA19
Penicillina semisintetica, aminopenicillina. Brevettata nel 1960.
Studi caso-controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: 22.865 nati con difetti congeniti, 38 151 nati
sani. 1643 casi esposti vs 2632 controlli. OR=1.0 (IC 95%: 0.7-1.2).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Jick et al (1981), Seattle GHC: 309 esposizioni nel 1° trimestre. 4 nati con difetti congeniti (1.3%) non specificati. RR=1.1 (IC 95%: 0.4-3.0)
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 409 esposizioni nel 1° trimestre. 3 nati con difetti congeniti (0.7%) non specificati, RR=0.4 (IC 95%: 0.1-1.3)
Rosa (1993), Michigan MSS: 10 011 esposti nel 1° trimestre, 441 nati con difetti maggiori, 426 attesi. RR=1.0 (IC 95%: 0.8-1.2)
Studi caso-controllo specifici
Rothman et al (1979): 390 nati con cardiopatie congenite, 1254 controlli sani per valutare associazione con esposizione a vari farmaci. OR=3.3 (IC 90%: 1.3-8.1). Risultato
interpretato dagli stessi autori come probabilmente dovuto al recall bias e al fattore
confondente della malattia infettiva sottostante o dell’ipertermia.
Zierler e Rothman (1985): 298 nati con cardiopatie congenite tra cui 9 esposti, 738 controlli sani, tra cui 19 esposti. OR=1.2 (IC 90% 0.6-2.3). Studio svolto dallo stesso gruppo che aveva identificato in precedenza un’associazione (vedi sopra).
Bracken (1986): 330 nati con cardiopatie congenite, 3002 controlli sani scelti casualmente nella popolazione. OR=0.8 (IC 95%: 0.3-2.3). 27 casi con trasposizione dei grossi vasi, OR=5.4 (IC 95%: 1.2-23.4) che aumentava a 12.0 (IC 95%: 1.6-89.1) se utilizzati come controlli i nati con altre cardiopatie congenite. Possibile effetto di confronti
multipli o dell’effetto confondente della malattia di base e/o ipertermia.
■ Perez-Molina et al (2002): studio condotto in un unico ospedale in Messico tra il 1989 e il
1997. Casi: 166 nati con difetti del tubo neurale (107 DTN alti e 59 bassi); controlli: 166
nati senza malformazioni evidenti nati subito dopo il caso indice appaiati per sesso; esposizione: valutati vari farmaci, raccolta routinariamente e retrospettivamente (alla nascita)
con questionario a risposte chiuse. 14 casi esposti ad ampicillina vs 3 tra i controlli: OR=8.5
(IC 95%: 2.1-39.2). Osservata anche associazione tra DTN con infezione della alte vie respiratorie e con paracetamolo, nessuna minimizzazione e nessuna valutazione del bias di
memoria e di intervista (interpretazione del risultato più ragionevole).
Effetti neonatali: Nonostante in due studi randomizzati non siano stati riferiti effetti collaterali (Svare et al 1997, Wing et al 1998) l’uso dell’ampicillina (come di altri
antibiotici) nel periodo immediatamente precedente il parto può aumentare il rischio
di infezioni neonatali da batteri resistenti ai comuni antibiotici (Joseph et al 1998) e
353
354
Farmaci e gravidanza
come per l’amoxicillina può aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedi
amoxicillina).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico. … Il farmaco è risultato inoltre
privo di effetti embriotossici, teratogeni e mutageni (negli animali)”.
Amoxicillina – J01CA04 – J01CR02
Penicillina semisintetica, aminopenicillina, analoga dell’ampicillina. Brevettata nel 1962.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: 6935 nati con difetti congeniti. 10 238 nati sani.
OR per esposizione ad amoxicillina+acido clavulanico nel 1° trimestre = 1.4 (IC 95%:
0.9-2.0). Nessuna associazione osservata per specifiche malformazioni (es.: LPS, polidattilia, CHD, anomalie del diaframma, ipospadia).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 8538 esposti nel 1° trimestre, 317 nati con difetti maggiori, 363 attesi: RR=0.9 (IC 95%: 0.7-1.0).
Jepsen et al (2003), PEP Database North Jutland: 401 esposizioni durante la gravidanza in periodi non specificati. 10 237 non esposte. OR per esposizione ad amoxicillina:
basso peso alla nascita = 0.6 (IC 95%: 0.3-1.5), parto prematuro = 0.8 (IC 95%: 0.5 1.2), malformazioni congenite = 1.2 (IC 95%: 0.5-2.5), aborto spontaneo = 0.9 (IC
95%: 0.7- 1.2).
Effetti feto-neonatali: Nessun tipo di effetto negativo in esposti in vari periodi della
gravidanza per gonorrea materna (Cavenee et al 1993). Segnalato un aumentato
rischio di enterocolite necrotizzante per esposizione nell’ultima parte della gravidanza (Kenyon et al 2001, 2002, Grantham et al 2002).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e allattamento il prodotto va somministrato in casi
di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. … L’amoxicillina è risultata inoltre non embriotossica né teratogena (negli animali)”.
Bacampicillina – J01CA06
Penicillina semisintetica, aminopenicillina, estere profarmaco dell’ampicillina. È idrolizzato nel tratto
gastroenterico in ampicillina. Brevettata nel 1975.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 30 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 1
atteso: RR=2.0 (IC 95%: 0.2-7.2).
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Non influenza l’attività riproduttiva e non esplica azione teratogena né mutagena (negli animali)”.
Mezlocillina – J01CA10
Penicillina semisintetica. Brevettata nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Hamada e Imanishi (1978): non teratogeno nel ratto e nel macaco rhesus a dosi rispettivamente 1 e 1-3 volte quelle terapeutiche umane.
■ Tanioka e Koizumi (1978): non teratogeno nel macaco rhesus (100 mg/kg).
Scheda tecnica: ”Il farmaco supera la barriera placentare ed anche se non esistono evidenze di nessun
tipo relative ad effetti embriotossici, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il
diretto controllo del medico”.
Piperacillina – J01CA12
Penicillina semisintetica, ureidopenicillina. Brevettata nel 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Takai et al (1977): non teratogeno nel topo (2000 mg/kg e.v.) e nel ratto (1000 mg/kg).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico. … La piperacillina si è dimostrata priva di effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati”.
Conclusioni classe J01CA: Gli studi disponibili sulle penicilline ad ampio spettro, in particolare per ampicillina ed amoxicillina, non forniscono evidenza di un
incremento del rischio riproduttivo. L’ampicillina è utilizzata comunemente da
anni ed è considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS, WGZ. Le ipotesi di associazione con incremento di specifici difetti cardiaci o di DTN, per ora
interpretabili come effetto di bias di memoria o del fattore confondente rappresentato dalla malattia infettiva di base e/o dall’ipertermia, meriterebbero un’analisi con specifici disegni di studio. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, per nessuno dei farmaci ap-
355
356
Farmaci e gravidanza
partenenti a questa classe, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel
lungo periodo di commercializzazione, le conoscenze acquisite con l’ampicillina e
l’amoxicillina, ampiamente studiate e considerati farmaci di scelta, e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
J01CE – Penicilline sensibili alle beta-lattamasi
Benzilpenicillina (Penicillina G) – J01CE01
Penicillina naturale dal Penicillum notatum. Primo antibiotico identificato da Fleming nel 1928. impiegato in medicina dal 1941.
Benzilpenicillina benzatinica – J01CE08
Preparazione ritardo della penicillina G. Disponibile in Italia dal 1950.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Jick et al (1981), Seattle GHC: 349 esposizioni nel 1° trimestre, 6 nati con difetti congeniti (1.7%) non specificati; RR=1.0 (IC 95%: 0.5-2.1).
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 297 esposizioni nel 1° trimestre, 2 nati con difetti congeniti (0.7%) non specificati, RR=0.4 (IC 95%: 0.1-1.7).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Dencker et al (2002), PEP Database North Jutland: 131 esposti alla sola fenossimetilpenicillina nel 1° trimestre a confronto con 9263 non esposti con OR=1.4 (IC 95%: 0.63.1). L’analisi soltanto per i difetti cardiovascolari (9 esposti) indicava AOR=1.7 (IC 95%:
0.8-3.7).
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 nati
sani; 173 casi esposti vs 218 controlli. OR=1.3 (IC 95%: 1.1-1.6). Il recall bias è alla base
di questo risultato, anche nell’opinione dell’autore.
Studi caso- controllo specifici
Shaw et al (1998), California BDMP: 538 nati con difetto del tubo neurale. 539 controlli
sani. 9 casi esposti vs 10 controlli: OR=0.9 (IC 95%: 0.4-2.2).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen (2003), Swedish MBR: 1044 nati con schisi orali non sindromiche tra cui 29
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
esposti a penicillina V; controlli (nati in totale): 576 873 tra cui 18 494 esposti. A0R
= 0.9 (IC 95%: 0.6-1.3).
Kallen e Otterblad Olausson (2003) Swedish MBR: 5015 nati con difetti cardiovascolari
tra cui 57 a penicillina V nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 7923 esposti. OR per
difetti cardiovascolari = 0.8 (IC 95%: 0.6-1.1).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Conclusioni: A fronte del presumibile ampio uso di penicillina gli studi reperibili sono limitati, non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base,
che non è neppure ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione. La benzilpenicillina è considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC, FASS e WGZ.
J01CF – Penicilline resistenti alle beta-lattamasi
Cloxacillina – J01CF02
Penicillina semisintetica, isossazilpenicillina. Brevettata nel 1960.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 46 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 2
attesi: RR=1.5 (IC 95%: 0.3-4.4).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza, il prodotto va somministrato in caso di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Prove effettuate sul ratto e sul coniglio non hanno evidenziato effetti teratogeni del farmaco”.
Oxacillina – J01CF04
Penicillina semisintetica, isossazolilpenicillina. Brevettata nel 1961.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (1999), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 nati
sani. 14 casi esposti vs 19 controlli: OR=1.2 (IC 95%: 0.6-2.6).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico”.
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Farmaci e gravidanza
Flucloxacillina – J01CF05
Penicillina semisintetica, isossazilpenicillina. Brevettata nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana,non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Sebbene gli studi sulla riproduzione condotti sugli animali non abbiano dimostrato
alcun effetto di tossicità fetale, il rischio di effetti dannosi per il feto stesso a seguito di somministrazione
di flucloxacillina non può essere escluso; pertanto l’uso in gravidanza è da riservarsi al giudizio del medico in casi di effettiva necessità”.
Conclusioni classe J01CF: Gli studi disponibili in letteratura sull’uso di alcune sostanze appartenenti a questa classe terapeutica sono limitati o assenti.
In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base
non è ipotizzabile, considerate le caratterisctiche farmacologiche analoghe ad
altre penicilline più studiate, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione, e l’assenza di azione teratogena sugli animali
di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
J01CR – Associazioni di penicilline,
inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi
Si trovano in associazione con vari antibiotici per ampliarne lo spettro d’azione.
Sulbactam
Ininitore delle beta-lattamasi, disponbile in associazione con ampicillina, vedi sultamicillina (J01CR04).
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Horimoto et al (1984): non teratogeno nel ratto (500 mg/kg).
Tazobactam
Inibitore delle beta-lattamasi, disponibile in associazione con piperacillina (vedi J01CA12). Disponibile in
Italia dal 1995.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Sato et al (1994): non teratogeno nel ratto (3000 mg/dose).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza ed allattamento, il prodotto va somministrato nei
casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … L’associazione si è dimostrata priva di
effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati”.
Acido Clavulanico
Inibitore delle beta-lattamasi prodotto dallo Streptomyces Clavuligerus. Disponibile in associazione con
amoxicillina (vedi J01CA04) e ticarcillina (vedi J01CR03). Disponibile in Italia dal 1989.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: 6935 nati con difetti congeniti, 10 238 nati sani.
OR per esposizione nel 1° trimestre all’associazione amoxicillina+acido clavulanico = 1.4
(IC 95%: 0.9-2.0).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 556 esposti nel 1° trimestre (presumibilmente in associazione con una penicillina), 24 nati con difetti maggiori, 24 attesi: RR=1.0 (IC 95%:
0.6-1.5).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza ed allattamento, il prodotto va somministrato nei
casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … l’associazione si è dimostrata priva di
effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati”.
Ticarcillina – J01CR03
Penicillina semisintetica battericida ad ampio spettro. Derivato dal nucleo base della penicillina.
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Jackson et al (1985): non teratogeno nel topo e nel ratto.
Scheda tecnica: ”Gli studi sugli animali non hanno messo in evidenza pericolo per il prodotto del concepimento; non sono però disponibili dati nell’uomo in grado di stabilire la sicurezza di impiego del prodotto durante la gravidanza. … Le prove di teratogenesi effettuate non hanno evidenziato alcun effetto
teratogeno e fetotossico neppure alle più alte dosi somministrate”.
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Farmaci e gravidanza
Sultamicillina – J01CR04
Costituita da sulbactam (inibitore irreversibile delle beta-lattamasi) e ampicillina (vedi singole voce).
Disponibile in Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Benché negli esperimenti sugli animali di laboratorio non si siano osservati effetti teratogeni, non è dimostrato che la sultamicillina può essere utilizzata in tutta sicurezza in gravidanza e nell’allattamento. Pertanto, nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Parimenti, i test eseguiti
per valutare l’eventuale tossicità fetale, l’attività teratogena nonché inibizioni della fertilità non hanno evidenziato alcuna attività di questo tipo a carico del farmaco”.
Conclusioni classe J01CR: Gli studi disponibili in letteratura sull’uso di alcune sostanze appartenenti a questa classe terapeutica sono limitati o assenti.
In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base
non è ipotizzabile, considerate le loro caratteristiche farmacologiche, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione, e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche
dati).
J01CR50 – Associazioni di penicilline
Dicloxacillina – J01CR50
Penicillina semisintetica, isossazilpenicillina. Disponibile in associazione con ampicillina (vedi J01CA04).
Brevettata nel 1961.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 86 esposizioni nel 1° trimestre: 2 nati con difetti congeniti non specificati (2.3%), RR=1.4 (IC 95%: 0.4-5.7).
Rosa (1993), Michigan MSS: 46 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 2
attesi: RR=0.5 (IC 95%: 0.01-2.8).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico. … Non sono stati evidenziati effetti teratogeni (nell’animale)”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Conclusioni: È considerato farmaco di scelta in gravidanza da ADEC. Vedi penicilline.
J01DA – Cefalosporine e sostanze correlate
Antibiotici ad ampio spettro d’azione che hanno in comune come nucleo base l’acido 7-amino-cefalosporanico (7ACA), ottenuto dalla cefalosporina C, composto naturale isolato da un micete. Agiscono inibendo la sintesi della parete cellulare batterica. Vengono classificate come cefalosporine di prima, seconda e terza generazione in base al periodo di sintesi del farmaco.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: Casi = 22 865 nati con difetti congeniti; controlli
(a) = 38 151 nati sani, controlli (b) = 812 nati con sindrome di Down. Nessuna associazione tra le molte specifiche malformazioni studiate e le cefalosporine (es.: cefalixina,
cefuroxime, cefaclor) assunte nel 2° e 3° mese di gravidanza. Unica associazione emersa: con piedi torti, scomparsa se l’analisi veniva ristretta ai soli documenti clinici, suggerendo un bias di memoria.
Studi caso controllo specifici
Hernandez-Diaz et al (2001), Boston SEUBDS: 1242 casi di difetti del tubo neurale, 6600
controlli con malformazioni scelte tra quelle ritenute non prevenibili con acido folico.
OR=1.6 (IC 95%: 0.6-4.3) per esposizione nei primi 2 mesi dopo l’ultima mestruazione.
In un’analisi per sottogruppi osservata OR=4.0 (IC 95%: 1.2-12.8) per esposizione a
cefalexina basata su soli 6 esposti (risultato attribuibile secondo l’autore a varie ipotesi
alternative come confronti multipli, fattori confondenti come l’ipertermia, mancato uso
di acido folico nel periodo periconcezionale).
Studi caso-controllo specifici annidati nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi: 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 13 esposti a cefalosporine nel 1° trimestre; 577 730 controlli tra cui 1404
esposti. OR per difetti CVS=1.1 (IC 95%: 0.73-2.02).
Cefalexina – J01DA01
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1968.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 3.613 esposti nel 1° trimestre, 176 nati con difetti maggiori, 154 attesi: RR=1.1 (IC 95%: 1.0-1.3). Schisi orali osservate 11, attese 5: RR=2.2 (IC
95%: 1.1-3.9).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. I livelli massimi raggiunti nel latte
materno dopo somministrazione di 500 mg sono pari a circa 5 mcg/ml. La cefalessina supera rapidamente
la barriera placentare e le concentrazioni massime nel sangue del cordone ombelicale si aggirano intorno
alla metà di quelle del siero materno. … La somministrazione orale giornaliera di cefalessina al ratto in
dosi da 250 e 500 mg/kg prima e durante la gravidanza o a ratti e topi soltanto durante il periodo dell’organogenesi non ha avuto effetti negativi sulla fertilità, sulla vitalità dei feti, sul peso dei feti o sulla
dimensione della prole”.
Cefalotina – J01DA03
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1962.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Ootaka et al (1979): non teratogeno nel ratto a dosi 3-7 volte quelle terapeutiche umane.
■ Nomura et al (1984): aumento di difetti congeniti e morte fetale nel topo a dosi 3-7 volte
quelle terapeutiche umane.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia, il farmaco deve essere
somministrato solo in casi di effettiva necessità e sotto diretto controllo medico”.
Cefazolina – J01DA04
Cefalosporina di prima generazione. I livelli fetali sono circa il 35-70% di quelli del siero materno.
Brevettato nel 1970.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Birkhead et al (1973): non teratogeno nel topo (2400 mg/kg), nel ratto (2000 mg/kg) e nel
coniglio (240 mg/kg).
■ Hasegawa et (1987): non teratogeno nel ratto a dosi (800 mg/kg) 2-4 volte quelle terapeutiche umane.
Effetti feto-neonatali: utilizzata nella seconda parte della gravidanza senza effetti
dannosi per il neonato (Sanchez-Ramos et al 1995).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto diretto controllo medico. … Non ha indotto effetti embriotossici e teratogeni (nell’animale)”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Cefoxitina – J01DA05
Cefalosporina di seconda generazione. Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi sperimentali su animali di laboratorio
■ Watanabe et al (1978): non teratogeno in tatto e topo (400-900 mg/kg e.v.).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo medico, soppesando con cura i possibili vantaggi rispetto agli eventuali
rischi. … Nel coniglio la cefoxitina è stata associata ad un’alta incidenza di aborti e morte della madre.
Questo non è stato considerato un effetto teratogeno, ma una prevedibile conseguenza delle alterazioni
antibiotiche indotte dovute alla insolita sensibilità della microflora intestinale nei conigli”.
Cefuroxima – J01DA06
Cefalosporina di seconda generazione. Brevettato nel 1973.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 143 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 6
attesi: RR=0.5 (IC 95%: 0.1-1.5).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Berkovitch et al (2000), TIS Israele: 106 esposizioni nel 1° trimestre, 106 controlli non
esposti. Incidenza di difetti congeniti nei nati esposti 3.2 vs 2% nei controlli: RR=3.3 (IC
95%: 0.3-9.2).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Cefamandolo – J01DA07
Cefalosporina di seconda generazione. Brevettato nel 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Wold et al (1978): non teratogeno in ratto e topo.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia la sostanza va sommi-
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Farmaci e gravidanza
nistrata nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Inoltre la somministrazione
sottocutanea di dosi di 1 g/kg non ha provocato nelle ratte e nelle topine effetti teratogeni”.
Cefacloro – J01DA08
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1975.
Studi di coorte senza controlli
■ Lilly Company (2002): 16 nati sani raccolti prospettivamente, esposti nel 1° trimestre di
gravidanza. 23 esposizioni raccolte retrospettivamente: 2 IVG, 1 aborto spontaneo, 1 nato
morto, 11 nati sani, 4 feti/nati con difetti congeniti esposti nel 1° trimestre (IVG per trisomia 13; IVG per ritardo di accrescimento; nato con Sindrome di Poland; nato con scoliosi),
4 nati con difetti congeniti esposti dopo il 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 1325 esposti nel 1° trimestre, 75 nati con difetti maggiori,
56 attesi: RR = 1.3 (IC 95%: 1.1-1.7). Schisi orali osservate 8, attese 2: RR=4.0 (IC 95%;
1.7-7.9).
Scheda tecnica: ”La tollerabilità del cefaclor durante la gravidanza non è stata sufficientemente provata. Nelle donne in stato di gravidanza il farmaco va usato in caso di effettiva necessità e sotto il diretto
controllo medico. … Il cefaclor non è teratogenico né mutagenico (negli animali)”.
Cefadroxill – J01DA09
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1970.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 722 esposti nel 1° trimestre, 27 nati con difetti maggiori,
30 attesi: RR = 0.9 (IC 95%: 0.6-1.3).
Studi caso-controllo specifici annidati nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi: 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 11 esposti a cefadroxil nel 1° trimestre; 577 730 controlli tra cui 1135
esposti. OR per difetti CVS=1.1 (IC 95%: 0.6-2.0).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Infine nelle prove teratologiche, 200-300 mg/kg/die per
via orale nel ratto femmina e nella coniglia non sono risultati in grado di interferire sul normale sviluppo
embrionale e fetale”.
Cefotaxima – J01DA10
Cefalosporina di terza generazione. Brevettato nel 1977.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Sugisaki et al (1981): non teratogeno in ratto e coniglio (2000-6000 mg/kg e.v.).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. … Studi effettuati su ratti e
su conigli hanno evidenziato che il cefotaxime è privo di effetti teratogeni; non sono stati compromessi
né la fertilità né lo sviluppo peri- e post-natale”.
Ceftazidima – J01DA11
Cefalosporina di terza generazione. Brevettato nel 1981.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Furuhashi et al (1983): non teratogeno nel ratto (1 g/kg e.v.), ritardo osseo, ma non malformazioni a 2 g/kg e.v..
Scheda tecnica: ”Non si sono evidenziati effetti embriotossici o teratogenici con la Ceftazidima, comunque, nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi
di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Ceftriaxone – J01DA13
Cefalosporina di terza generazione. Brevettato nel 1979.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 60 esposti nel 1° trimestre, 4 nati con difetti maggiori, 3
attesi: RR = 1.3 (IC 95%: 0.4-3.4).
Effetti feto-neonatali: è stata usata nella seconda parte della gravidanza senza
effetti dannosi per il neonato (Cavenee et al 1993, Sanchez-Ramos et al 1995).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Cefonicid – J01DA17
Cefalosporina di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1986.
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Farmaci e gravidanza
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Gravidanza: sono stati effettuati studi sulla riproduzione nei topi, ratti e conigli impiegando dosi più di 40 volte superiori a quelle abitualmente impiegate in clinica e non si sono evidenziate
riduzioni della fertilità o danni al feto dovuti alla somministrazione del farmaco. Tuttavia, nelle donne in
stato di gravidanza, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo
del medico, valutando con attenzione i possibili vantaggi rispetto agli eventuali rischi”.
Cefatrizina – J01DA21
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1975.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Matsuzaki et al (1976 a-b): non teratogeno nel ratto e topo (3200 mg/kg per os), ma ridotto peso neonatale; nel coniglio (400-800 mg/kg per os) aumento morti fetali.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico. Le prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio non
hanno evidenziato alcuna influenza del farmaco nell’andamento della gravidanza, né sul normale sviluppo embrio-fetale”.
Ceftizoxima – J01DA22
Cefalosporina di terza generazione. Brevettato nel 1977.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Fukuhara et al (1981): non teratogeno nel ratto (1000 mg/kg/die).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Non ha dimostrato effetti negativi sulla fertilità, embriogenesi (negli animali)”.
Cefixima – J01DA23
Cefalosporina di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1992.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 11 esposizioni nel 1° trimestre: 7 nati sani, 2 aborti spontanei, 1
interruzione di gravidanza, 1 esito sconosciuto.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. In particolare, benché non sia stata dimostrata alcuna azione
embriotossica, la somministrazione del farmaco va evitata, in via cautelativa, nei primi tre mesi di gravidanza. La cefixima si è dimostrata priva di effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati”.
Cefepime – J01DA24
Cefalosporina di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kai et al (1973): non teratogeno nel ratto (1000 mg/kg).
■ Hata et al (1992): non teratogeno nel ratto (1 g/kg sottocute)
■ Hattori et al (1992): non teratogeno nel ratto (750 mg/kg per os).
Scheda tecnica: ”Non è stata stabilita la sicurezza del farmaco nelle donne in stato di gravidanza. Studi
sulla riproduzione eseguiti su animali con dosi fino a 8-10 volte la dose massima giornaliera, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul periodo della
gestazione, e sullo sviluppo peri- e postnatale. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta sull’uomo, si consiglia di usare il farmaco durante la gravidanza solo in casi di
effettiva necessità”.
Cefodizima – J01DA25
Cefalosporina di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kitatani et al (1988): non teratogeno nel ratto (3 g/kg e.v.), ma ridotto peso neonatale.
Scheda tecnica: ”Gli studi effettuati su diverse specie animali non hanno messo in evidenza una azione
teratogena o fetotossica. Tuttavia, nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi
di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Cefradina – J01DA31
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1969.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 339 esposti nel 1° trimestre, 27 nati con difetti maggiori,
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Farmaci e gravidanza
14 attesi: RR=1.9 (IC 95%; 1.3-2.8). Cardiopatie congenite osservate 9, attese 3: RR=3.0
(IC 95%; 1.4-5.7).
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 54 esposizioni nel 1° trimestre, nessun nato con difetti congeniti.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo del medico”.
Cefoperazone – J01DA32
Cefalosporina di terza generazione. Brevettato nel 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Tanioka e Koizumi (1979): non teratogeno nella scimmia (9 gravidanze) a dosi di 400
mg/kg e.v..
■ Nakada et al (1980): non teratogeno nel ratto (1 g/kg sottocute).
Scheda tecnica: ”Benché negli esperimenti sugli animali di laboratorio non si siano osservati effetti teratogeni, non è dimostrato che il Cefoperazone può essere utilizzato in tutta sicurezza nella gravidanza.
Dosi fino a 10 volte superiori a quelle impiegate nell’uomo non hanno evidenziato nel topo, ratto e scimmia, alcuna compromissione della fertilità né attività teratogena”.
Cefpodoxima – J01DA33
Cefalosporina di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Tanase e Hirose (1988): non teratogeno nel ratto (500 mg/kg per os).
Scheda tecnica: ”Sebbene non esistano dati preclinici su effetti embriotossici o teratogeni attribuibili alla
cefpodoxima, se ne sconsiglia l’uso nelle donne in stato di gravidanza”.
Ceftexolo (ceftezolo) – J01DA36
Cefalosporina di prima generazione. Brevettato nel 1968.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Studi su animali di laboratorio
■ Niki et al (1976): non teratogeno nel ratto (1000 mg/kg e.v. e sottocute) e nel topo (2000
mg/kg e.v. e 4000 mg/kg sottocute).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Ceftibuten – J01DA39
Cefalosporina di terza generazione, considerata il capostipite di una sottoclasse di betalattamine cefemiche: le carboxietilideniche. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Hasegawa e Takegawa (1989): non teratogeno nel ratto (4 g/kg gavage).
■ Hasegawa e Fukiishi (1989): non teratogeno nel coniglio (40 mg/kg gavage).
Scheda tecnica: ”Poiché attualmente non c’è esperienza clinica nell’uso di ceftibuten durante la gravidanza il prodotto deve essere somministrato solo quando realmente necessario, sotto il diretto controllo del medico. … Il ceftibuten non altera il ciclo sessuale e la capacità riproduttiva sia dei ratti sia
della loro progenie. Il ceftibuten non evidenzia alcun effetto teratogeno nei ratti fino a 4000
mg/kg/die e nei conigli fino a 40 mg/kg/die così come non induce effetti mutageni in tutti i test presi
in esame”.
Cefmetazolo – J01DA40
Cefalosporina di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza uman.
Studi su animali di laboratorio
■ Masuda et al (1978): non teratogeno nel ratto (1 g e 2 g/kg e.v.) e nel topo (1 g/kg e.v.).
■ Esaki et al (1980): non teratogeno nel cane bearle (1 g/kg per os).
Scheda tecnica: non reperibile.
Cefprozil – J01DA41
Cefalosporina di terza generazione.Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
369
370
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Studi sulla riproduzione eseguiti su conigli, topi e ratti con dosi che superavano di
0,8 volte, 8,5 volte e 18,5 volte rispettivamente la dose massima giornaliera per l’uomo (1000 mg),
rapportata alla superficie corporea (mg/m2), non hanno mostrato evidenza che il farmaco sia dannoso
per il feto. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi specifici e controllati su donne gravide e poiché gli studi sulla riproduzione animale non sempre sono predittivi di una risposta sull’uomo, si consiglia di usare il farmaco in gravidanza solo in casi di effettiva necessità. Non sono state associate al cefprozil né teratogenicità, né embriotossicità, né effetti avversi sulla riproduzione, né alterazioni nello sviluppo della prole”.
Conclusioni classe J01DA: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre a cefalosporine non sono così ampi come si potrebbe ipotizzare dalla prevalenza d’uso, elevata anche in gravidanza. Tuttavia quelli effettuati sulle cefalosporine di prima e seconda generazione sono sufficienti a non suggerire un
aumento del rischio riproduttivo di base. Anche l’uso negli altri periodi della
gravidanza, non ha evidenziato effetti dannosi per il neonato. Cefalexina e
cefalotina sono considerati farmaci di scelta in gravidanza da ADEC, FASS, WGZ.
Le cefalosporine di terza generazione, che hanno proprietà farmacocinetiche
diverse, necessitano una più ampia esperienza d’uso in gravidanza. In caso di
avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la classe farmacologica di appartenenza, la mancata
segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione ed il risultato
degli studi sugli animali di laboratorio che non hanno mostrato azione teratogena (come riportato anche dagli studi effettuati dalla ditta produttrice ed utilizzati per la registrazione dei prodotti, ma non reperibili nelle banche dati).
Resta da studiare in modo più approfondito l’ipotesi sollevata da Rosa di un’associazione tra alcune cefalosporine con schisi orali e cardiopatie.
J01DF – Monobattami
Aztreonam – J01DF01
Antibiotico monobattamico betalattamasi resistente. Brevettato nel 1981.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Furuhashi et al (1985 a,b,c): non teratogeno nel ratto fino a 750 mg/kg e.v.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Scheda tecnica: ”Studi in ratti e conigli in stato di gravidanza non hanno posto in evidenza alcun fenomeno di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità. In ratti cui il farmaco è stato somministrato durante le ultime fasi della gestazione non sono state osservate alterazioni indotte dal farmaco in nessuno dei
parametri materni, fetali o neonatali monitorizzati. Non sono stati condotti studi su donne in stato di gravidanza, pertanto in queste ultime, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il
diretto controllo del medico. Teratogenicità: nei ratti e nei conigli nessun segno di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità. Mutagenesi e riproduzione: il farmaco non produce alterazioni mutagene in
modelli standard di laboratorio e nessun effetto dannoso sulla riproduzione di due generazioni di ratti
trattati a dosi di 150 e 600 mg/kg/die”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso dell’aztreonam nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento
del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la classe farmacologica di appartenenza, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di
laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
J01E – Sulfonamidi
Sono derivati della sulfanilamide. Hanno azione antimicrobica batteriostatica ad ampio spettro. Sono analoghi strutturali e antagonisti competitivi dell’acido para-aminobenzoico (PABA) e prevengono l’utilizzo da
parte dei batteri del PABA nella sintesi dell’acido folico. Tale meccanismo non è attivo sulle cellule dei
mammiferi (Goodman e Gilman 1996).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1455 esposti nelle prime 16 settimane a vari sulfamidici (es.:
sulfametazina, sulfanilacetamide, sulfapiridina, sulfametossazolo), 92 nati con difetti
congeniti: ARR = 1.4 (IC 95%: 1.1-1.7).
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 458 nati con difetti congeniti, 911 controlli sani. 17 nati con
difetti congeniti esposti nel 1° trimestre a sulfamidici vs 27 nei controlli: OR=1.3 (IC
95%: 0.7-2.4).
Studi caso-controllo specifici
Torfs et al (1996), California BDMP: 110 casi di gastroschisi, 220 controlli sani. AOR per
esposizione nel 1° trimestre = 0.4 (IC 95%: 0.1-3.4).
371
372
Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: L’uso di sulfamidici in prossimità del parto è stato associato
ad anemia emolitica (Heckel 1941, Ginzler e Cherner 1942, Perkins 1971), possibile
iperbilirubinemia, specie nei prematuri (Heckel 1941, Ginzler e Cherner 1942, Lucey
e Driscoll 1959, Kantor et al 1961, Dunn 1964, Perkins 1971), ed è possibile, in teoria, il verificarsi di kernittero, che però non è mai stato segnalato.
Sulfadiazina – J01EC02
Sulfamidico ad azione intermedia. Brevettato nel 1946.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 95 esposti nelle prime 16 settimane, 3 nati con difetti congeniti: ARR=0.7 (IC 95%: 0.2-2.1).
Scheda tecnica: non reperibile.
Sulfamazone – J01ED09
Sulfamidico ad azione protratta. Disponibile in Italia dal 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Nello stato di gravidanza deve essere usato soltanto in caso di effettiva necessità e
sotto il diretto controllo del medico. Il farmaco è sconsigliato negli ultimi 8 giorni di gravidanza onde evitare il rischio che la mancata eliminazione del sulfamidico dall’organismo della madre possa determinare
un ittero neonatale”.
Conclusioni classe J01E: Sono disponibili in letteratura un paio di studi abbastanza ampi sull’uso delle sulfonamidi nel 1° trimestre della gravidanza umana
che non dimostrano un incremento di rischio per difetti congeniti. Tuttavia,
nella valutazione della prescrizione prospettiva, un possibile aumento del
rischio riproduttivo di base potrebbe essere ipotizzato sulla base dei recenti
studi svolti sul sulfametossazolo e sulla base di studi di teratogenicità sperimentale sugli animali di laboratorio che indicano un possibile meccanismo di
azione legato alla carenza di acido folico. Se indispensabili questi farmaci
dovrebbero essere usati in associazioni con supplementazione di acido folico.
L’uso nell’ultimo periodo della gravidanza può determinare grave iperbilirubinemia nel neonato e teoricamente kernittero.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
J01EE – Associazioni di sulfonamidi
con trimetoprim, inclusi i derivati
Sulfametossazolo + trimetoprim (cotrimossazolo) – J01EE01
Sulfametrolo + trimetoprim – J01EE03
È un’associazione tra un derivato delle diaminopiridine (trimetoprim) e un sulfamidico (sulfametossazolo)
in un rapporto 1:5. Il sulfametossazolo inibisce la formazione di acido folico da parte dell’organismo batterico, il trimetoprim agisce sulla diidrofolato-reduttasi batterica bloccando ulteriormente la sintesi di
acido folico. L’affinità del trimetoprim per la diidrofolato-reduttasi batterica è 10 000 volte superiore a
quella per le cellule umane per cui si ritiene che nell’uomo l’alterato metabolismo dei folati indotto dal
trimetoprim benché minimo può causare anemia megaloblastica (Stebbins et al 1973) ed aumento di
omocisteina (Smulders et al 1999). Brevettato nel 1959.
Segnalazioni di casi
■ Koutras e Fisher (1982): 1 nato con sindrome di Niikawa-Kuroki (ritardo mentale, ridotto
accrescimento, facies caratteristica) esposta nel 2° mese di gravidanza.
■ Rojansky et al (2002): 1 feto con sindrome da regressione caudale (aplasia tratto sacrale
vertebrale, agenesia renale), esposto nel 1° trimestre a lozione per capelli a base di minoxidil e a sulfametossazolo + trimetoprim.
Studi clinici controllati di valutazione efficacia terapeutica
■ Sono stati condotti 5 studi, 4 controllati per valutare l’efficacia terapeutica in gravidanza
del farmaco. Sono state studiate durante il 1° trimestre 89, 42 e 10 donne rispettivamente da Colley et al (1982), Bailey (1984) e Williams et al (1996), e durante tutto l’arco della
gravidanza, 53 e 44 donne da Coggiola (1973) e Bailey et al (1983). Non è stato osservato un aumento di malformazioni nelle donne trattate, la dimensione del campione complessiva tuttavia è appena superiore a 200 trattate.
Studi caso-controllo aspecifici
Czeizel (1990 e 2001), Hungarian CCSCA: casi: 22 865 nati con difetti congeniti.
Controlli: 38 151 controlli sani.
Esposizione in esame cotrimossazolo (trimetoprim-sulfametossazolo) 351 casi e 443
controlli:
a. OR per esposizioni nel 1° mese di gravidanza:
1. per tutti i difetti in generale = 1.8 (IC 95%:1.3-2.6);
2. per DTN = 4.3 (IC 95%: 2.1-8.6);
3. per LPS = 3.0 (IC 95%: 1.4-6.5);
4. per difetti renali = 3.8 (IC95%: 1.4-10.5);
5. per difetti multipli = 2.9 (IC 95%: 1.4-6.1).
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374
Farmaci e gravidanza
b. OR per esposizione 2°-3° mese:
1. per difetti congeniti in generale = 1.6 (IC 95%: 1.2-2.2);
2. per difetti cardiovascolari = 2.1 (IC 95%: 1-4-3.3);
3. per difetti multipli = 2.2 (IC 95%: 1.1-4.4).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 2296 esposti a cotrimossazolo nel 1° trimestre, 126 nati
con difetti maggiori, 98 attesi: RR=1.3 (IC 95%: 1.1-1.5), più DTN e schisi orali dell’atteso. Difetti cardiovascolari: 37 negli esposti, 23 attesi: RR=1.6 (IC 95%: 1.1-2.2).
Studi caso-controllo specifici
Hernandez-Diaz et al (2000, 2001 a, b), Boston SEUBDS: Casi (nati o feti): 1242 con
DTN; 3.870 con difetti cardiovascolari; 1962 con schisi orali; 1100 con difetti dell’apparato renale. Controlli: 8387 (6600 per l’analisi sui DTN) con malformazioni non correlabili a carenza funzionale di acido folico. Esposizione in esame: inibitori della diidrofolato-reduttasi nel 2° e 3° mese di età gestazionale (1° e 2° mese per l’analisi sui DTN), tra
cui trimetoprim, triamterene e sulfasalazina (non indicata numerosità di ciascun farmaco). AOR:
• per DTN = 4.8 (IC 95%: 1.5-16.1);
• per difetti cardiovascolari = 3.4 (IC 95%: 1.8-6.4);
• per difetti cardiovascolari, solo per l’esposizione a trimetoprim = 4.2 (IC 95%: 1.511.5);
• per schisi orali = 2.6 (IC 95%: 1.1-6.1);
• difetti dell’apparato renale non calcolata (numero di esposti <5).
In un’analisi per sottogruppi è stato osservato che il valore delle OR risultava più basso nelle
donne che avevano assunto contemporaneamente supplementi con acido folico.
Effetti feto-neonatali: neutropenia neonatale (Bruel et al 1999).
Scheda tecnica: ”è controindicato in gravidanza”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a cotrimossazolo e trimetoprim nel 1° trimestre confermano in modo abbastanza convincente l’ipotesi sollevata da tempo (McEwen 1971, Smithells 1983) di un aumento del rischio riproduttivo di base in particolare per i difetti cardiovascolari (più frequenti e quindi
più studiati) ma anche per altre malformazioni oggigiorno ritenute associate al
metabolismo dei folati (DTN, LPS, difetti apparato urinario). La dimensione dell’aumento del rischio può essere tentativamente indicata intorno a 2-4 volte di
quella per la poplazione di riferimento. I motivi a favore di un rapporto causa-effetto sono: temporalità, plausibilità biologica, concordanza tra studi diversi,
specificità del rischio, dimensione del rischio, controllo dei fattori confondenti
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
(in alcuni studi). Il trimetoprim è teratogeno in alcuni studi sui ratti (Helm et al
1976, NIEHS 1998), ma l’effetto teratogeno non è impedito dalla contemporanea
somministrazione di acido folinico suggerendo un meccanismo d’azione complesso, non direttamente legato all’inibizione della sintesi dei folati. L’effetto teratogeno sui DTN nel topo è potenziato dalla contemporanea somministrazione
di acido valproico, per questo motivo è stato suggerito di evitare tale associazione durante la gravidanza umana (Elzamar e Nau 1993).
J01FA – Macrolidi
Sono farmaci commercializzati da lungo tempo e molto diffusi nel mondo. Sono formati da un anello lattamico al quale sono uniti differenti zuccheri. Hanno un peso molecolare elevato. Inibiscono la sintesi proteica batterica bloccandone i processi di traslocazione. Hanno attività batteriostatica.
Eritromicina – D010AF02 – J01FA01 – S01AA17
Antibiotico naturale (Streptomyces erythreus). In commercio come estolato, etilsuccinato e stearato. Il
passagio transplacentare è ridotto (Kiefer et al 1955, Philipson et al 1973). Brevettata nel 1952.
Segnalazioni di casi
■ Jaffe et al (1975): 1 nato esposto nel 1° trimestre con assenza della tibia sinistra (contemporanea esposizione ad altri farmaci).
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (1999), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 controlli sani. Esposti a eritromicina: 113 tra i casi, 172 tra i controlli: OR=1.1 (IC 95%:
0.9-1.4).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 260 esposizioni nel 1° trimestre. 6 nati con difetti congeniti (2.3%) non specificati dagli autori con OR=1.5 (IC 95%: 0.6-3.5).
Rosa (1993), Michigan MSS: 6972 esposti nel 1° trimestre, 320 nati con difetti maggiori, 297 attesi: RR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.3), non aumento di malformazioni tra 6 categorie
analizzate, comprese le cardiopatie (77 casi).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 79 esposti nelle prime 16 settimane, 5 nati con difetti congeniti: ARR = 1.4 (IC 95%: 0.6-3.3).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi: 5015 nati con difetti cardiova-
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376
Farmaci e gravidanza
scolari tra cui 27 esposti a eritromicina nel 1° trimestre; 577 730 controlli tra cui 1588
esposti. OR per difetti CVS = 1.9 (IC 95%: 1.3-2.8).
Effetti feto-neonatali: L’eritromicina estolato può determinare epatotossicità in gravidanza (McCormack et al 1977). Il trattamento del neonato con eritromicina nelle
prime due settimane di vita può determinare stenosi ipertrofica del piloro (MMWR
1999; Honein et al 2000; Hauben e Amsden 2002) soprattutto nelle femmine con OR,
stimata in uno studio, = 10.3 (IC 95%: 1.2-92.3) (Sorensen 2003) come sospettato
alcuni anni fa da un attento chirurgo pediatra (Sanfilippo 1976). Il rischio di stenosi
pilorica è circa 8-10 più elevato, più elevato per le femmine che per i maschi (Cooper
et al 2002; Mahon et al 2002; Sorensen et al 2003). L’esposizione durante la gravidanza o nelle ultime settimane di gravidanza non aumenta in rischio di stenosi pilorica (Cooper et al 2002; Louik et al 2002). L’eritromicina è stata utilizzata nel 3° trimestre senza effetti negativi per feto/neonato per ridurre la colonizzazione da SBEA
(Merenstein et al 1980; Easmon et al 1983) e per il trattamento del micoplasma genitale (Quinn et al 1983; Kass e McCormack 1984).
Scheda tecnica: ”La sicurezza dell’eritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Informare il
proprio medico nel caso si accerti uno stato di gravidanza o si desideri pianificare una maternità. Nelle
donne in stato di gravidanza, il farmaco va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto
controllo del medico. L’eritromicina attraversa la barriera placentare”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione ad eritromicina nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. Anche l’uso
negli altri periodi della gravidanza, non ha evidenziato effetti dannosi per il
neonato, in particolare non incrementa il rischio di stenosi pilorica come l’esposizione post-natale nelle prime 2 settimane di vita. Utile valutare l’ipotesi sollevata nello studio svedese di un’associazione con i difetti cardiovascolari. L’eritromicina è considerato farmaco di scelta in gravidanza dall’ ADEC.
Spiramicina – J01FA02
Antibiotico naturale (Streptomyces ambofaciens). Attraversa la placenta e vi si concentra a livelli superiori 2-4 volte quelli del siero materno. Disponibile in Italia dal 1985.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (1999), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 controlli sani. OR per esposizione a spiramicina = 1.4 (IC 95%: 0.7-3.1).
Effetti feto-neonatali: comunemente utilizzato nel trattamento della toxoplasmosi
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
in gravidanza, senza effetti negativi per feto/neonato (Desmonts e Couvreur 1984,
Daffos et al 1988, Hohlfeld 1989, Szenasi et al 1997, Vergani et al 1998, Foulon et al
1999, Bessieres et al 2001, Wallon et al 2002, Gratz et al 2002, Greco et al 2003).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il controllo medico. Il farmaco è risultato inoltre non embriotossica né teratogena”.
Midecamicina – J01FA03
Antibiotico naturale (Streptomyces mycarofaciens). Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico. Le prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio hanno
dimostrato, che la midecamicina è ben tollerata e non è dotata dì attività embriotossica o teratogena”.
Roxitromicina – J01FA06
Antibiotico semisintetico, derivato dell’eritromicina. Disponibile in Italia dal 1989.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (1999), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 controlli sani. OR per esposizione a roxitromicina = 0.9 (IC 95%: 0.4-2.1).
Scheda tecnica: ”La sicurezza di impiego di roxitromicina in gravidanza non è stata dimostrata: tuttavia in
studi su diverse specie animali la roxitromicina non ha dimostrato alcuna azione teratogena o embriotossica
fino alla dose di 200 mg/kg/die, pari a 40 volte la dose terapeutica umana. Se ne sconsiglia comunque l’uso
nel 1° trimestre di gravidanza. Nei restanti periodi il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità,
sotto il diretto controllo del medico. … Roxitromicina è risultata priva di attività mutagena e di effetti teratogeni e fetotossici nel topo, ratto e coniglio fino alle dosi di 200 mg/kg (40 volte la dose terapeutica)”.
Josamicina – J01FA07
Antibiotico naturale (Streptomyces narbonensis-josamyceticus). Brevettato nel 1975.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (1999), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151 controlli sani. OR per esposizione a josamicina = 3.3 (IC 95%: 0.7-15.7).
Effetti feto-neonatali: utilizzato nel trattamento della toxoplasmosi in gravidanza,
senza effetti negativi per feto/neonato (Monzonis e Perales 1983, Camarasa e Monfort
1984).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico”.
Troleandomicina – J01FA08
Disponibile in Italia dal 1974.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 4 nati esposti nelle prime 16 settimane, tutti sani.
Scheda tecnica: non reperibile
Claritromicina – J01FA09
Antibiotico semisintetico, derivato dell’eritromicina. Disponibile in Italia dal 1990.
Studi di coorte senza controlli
■ Schick (1996): 34 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi con controlli esterni
■ Drinkard et al (2000): 149 nati esposti nel 1° trimestre: 5 nati con difetti congeniti maggiori, 3 con difetti congeniti minori, 4 con testicoli ritenuti. Incidenza di difetti maggiori =
3.4% (IC 95%: 0.5%-6.3%) con intervallo di confidenza che comprende l’usuale frequenza del 2-3%.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Einarson et al (1998), 5 TIS (tra cui uno italiano): 122 esposizioni nel 1° trimestre, altrettanti controlli. RR per difetti maggiori per esposizione a claritromicina nel 1° trimestre =
1.5 (IC 95%: 0.3-8.8), per difetti minori = 1.1 (IC 95%: 0.4-3.4).
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in 2 nati esposti nella seconda parte della
gravidanza per febbre Q materna (Jover-Diaz 2001, Hellmeryer et al 2002).
Scheda tecnica: ”Poiché la sicurezza del farmaco riguardo alla gravidanza non è ancora stata stabilita,
ne è controindicato l’utilizzo nelle donne in stato di gravidanza”.
Azitromicina – J01FA10
Macrolide della nuova classe degli Azalidi, derivato dall’eritromicina A. Brevettato nel 1961.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1996): 12 esposizioni nel 1° trimestre, 1 gravidanza ectopica, 1 IVG, 10
nati sani.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in madri e neonati esposti dopo il 1° trimestre (Bush e Rosa 1994, Adair et al 1998, Choi e Pai 1998, Ramsey et al 2003).
Scheda tecnica: ”Studi di riproduzione animale hanno dimostrato che Azitromicina attraversa la placenta, ma senza evidenti pericoli per il feto. Non è stata ancora stabilita la sicurezza d’uso durante la gravidanza umana. Azitromicina dovrebbe pertanto essere usato nelle donne in gravidanza solamente ove i
benefici potenziali superino chiaramente i rischi e sotto il controllo del medico. Azitromicina non influenza l’attività riproduttiva e non esplica azione teratogena né mutagena (negli animali)”.
Miocamicina – J01FA11
Antibiotico semisintetico, derivato della midecamicina. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Moriguchi et al (1984): non teratogeno nel ratto e coniglio.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. … La miocamicina risulta priva di effetti embriofetotossici
e teratogenici nel coniglio e mutagenici”.
Rokitamicina – J01FA12
Antibiotico semisintetico, estere della midecamicina. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Attraversa la barriera placentare e le concentrazioni a livello del cordone ombelicale e
nel liquido amniotico sono inferiori a quelle materne. Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va
somministrato solo in casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo medico. Non è teratogeno né
mutageno ed è risultato privo di effetti embriotossici (negli animali)”.
Fluritromicina – J01FA14
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Poiché l’innocuità del farmaco durante la gravidanza non è stata confermata nel corso
di sperimentazioni cliniche, è controindicata la somministrazione nelle donne in stato di gravidanza, anche
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Farmaci e gravidanza
se gli studi nell’animale non hanno evidenziato effetti negativi. … È stata accertata la non teratogenicità
e l’assenza di effetti mutageni”.
Conclusioni classe J01FA: Alcune sostanze appartenenti a questa classe sono
state ampiamente studiate, in particolare l’eritromicina, per altre i dati disponibili sull’impiego nella gravidanza umana sono limitati. In caso di avvenuta
esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base,
considerati gli studi disponibili per alcune sostanze della classe, la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita
dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
L’osservazione di Kallen e Otterblad Olausson (2003) di un aumento di rischio
specifico per cardiopatie rimane un’ipotesi, ma che meriterebbe un’ulteriore
valutazione.
J01FF – Lincosamidi
Antibiotici analoghi agli aminoglicosidi.
Clindamicina – G01AA10 – J01FF01
Aminoglicoside semisintetico, derivato dalla lincomicina. Brevettato nel 1968.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 647 esposti nel 1° trimestre, 31 nati con difetti maggiori,
28 attesi: RR=1.1 (IC 95%: 0.7-1.6).
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposti nel 2° e 3° trimestre (Mc
Cormack et al 1987). Diminuzione significativa nell’incidenza del parto prematuro
nelle donne con vaginiti aspecifiche trattate con clindamicina in crema nel 2° trimestre (Lamont et al 2003).
Scheda tecnica: “Non essendone accertata la sicurezza d’impiego il prodotto è controindicato
nelle donne in gravidanza”.
Lincomicina – J01FF02
Aminoglicoside naturale (Streptomyces lincolnensis). Nel cordone ombelicale è presente il 25% del quantitativo presente nel siero materno. Brevettato nel 1963.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1 nato esposto nelle prime 16 settimane, sano.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
■ Mickal e Panzer (1975): 302 nati esposti in vari periodi della gravidanza e seguiti per periodi variabili dopo la nascita, alcuni fino a sette anni. Non incremento di malformazioni né
alterazioni dello sviluppo psico-motorio e fisico in confronto ad un gruppo di controllo.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposti in vari periodi della gravidanza
(Mickal e Panzer 1975).
Scheda tecnica: ”Non essendone stata accertata la sicurezza d’impiego, il prodotto non andrà impiegato nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento. La lincomicina è secreta nel latte materno. … La lincomicina, somministrata nelle ratte gravide per via orale fino a 330 mg/kg/die e per via sottocutanea fino a 90 mg/kg/die per 10 giorni, non ha influenzato negativamente l’andamento della gestazione e lo sviluppo embriofetale nel ratto.
Conclusioni classe J01FF: Un paio di studi disponibili non mettono in evidenza un aumento del rischio di difetti congeniti, e in caso di avvenuta esposizione non è neppure ipotizzabile, considerata l’ analogia con gli altri aminoglicosidi, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati). Sono anche considerati farmaci di scelta in gravidanza da ADEC e WGZ.
J01G – Aminoglicosidi
Studi caso–controllo aspecifici
Czeizel et al (2000), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti. 38 151 nati
sani. OR per esposizione ad aminoglicosidi (gentamicina, streptomicina, tobramicina per
via parenterale e neomicina per via orale) = 1.5 (IC 95%: 0.9-2.4).
J01GA – Streptomicine
Streptomicina – J01GA01
Aminoglicoside naturale (Streptomyces griseus). Brevettato nel 1948.
Segnalazioni cliniche e piccoli studi di coorte senza controlli
■ Watson e Stow (1948), Leroux (1950), Bolletti e Croatto (1958), Rebattu et al (1960),
Kern (1962), Varpela e Hietalahti (1965), Varpela (1969), Khanna e Bhatia (1969),
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Farmaci e gravidanza
Shardein (1976), Warkany (1979), Snider et al (1980), Donald e Sellars (1981), Donald
et al (1991): hanno descritto singoli casi esposti a streptomicina con disturbi della funzione uditiva, di grado variabile, o piccole casistiche di donne esposte a streptomicina o
diidrostreptomicina.
Studi di coorte senza controlli
■ Conway e Birt (1965), Matsushima (1967), Rasmussen (1969): 177 esposti a streptomicina o diidrostreptomicina. 11 alterazioni lievi dell’udito.
■ Varpela et al (1969): 50 esposti a streptomicina o diidrostreptomicina tra questi 2 bambini con difetti uditivi.
■ Ganguin e Rempt (1970): 44 esposti a streptomicina, diidrostreptomicina, e isoniazide. 5
nati con anomalie uditive. Circa il 10% degli esposti nel 1° trimestre può subire danno
dell’VIII nervo.
Studi su casi senza controlli
■ Robinson e Cambon (1964): su 300 nati con disturbi della funzione uditiva, 2 esposti a
streptomicina.
Studi caso–controllo aspecifici
Czeizel et al (2000), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti. 38 151 nati
sani. OR per esposizione a streptomicina = 0.5 (IC 95%: 0.2-3.9). Non è stata studiato
l’effetto sull’udito.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 135 esposti nelle prime 16 settimane, 5 nati con difetti congeniti: ARR=0.8 (IC 95%: 0.4-1.9)). Non è stata studiato l’effetto sull’udito.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere usato in caso di effettiva
necessità e sotto diretto controllo del medico”.
Conclusioni: La prima segnalazione di un’associazione tra esposizione prenatale a streptomicina (1 g/die nell’ultimo mese di gravidanza) e sordità è di
Leroux (1950). Da allora sono comparse in letteratura circa 60 segnalazioni
(comprese 8 dopo esposizione a diidrostreptomicina e 10 a kanamicina). La
stima del rischio di danno oto-vestibolare post esposizione prenatale ad aminoglisosidi si aggira intorno all’8-10% (Ganguin e Rempt 1970, Schardein
2000). Il danno acustico da strepto o diidrostreptomicina è variabile, più spesso si tratta di anomalie lievi evidenziabili soltanto con metodiche strumentali.
Può verificarsi anche soltanto alterazione vestibolare. La suscettibilità è maggiore nell’ultimo trimestre. La prova della relazione causa – effetto tra esposizione ad aminoglicosidi e danno oto-vestibolare è basata anche sull’effetto col-
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
laterale analogo che questi antibiotici provocano nel periodo postnatale e nell’adulto. Non esiste alcuna evidenza che streptomicina o diidrostreptomicina
possano provocare altri difetti congeniti oltre al danno uditivo.
J01GB – Altri aminoglicosidi
Tobramicina – J01GB01
Aminoglicoside naturale (Streptomyces tenebrarius). Nei tessuti fetali raggiunge le stesse concentrazioni
presenti negli organi materni. Brevettato nel 1972.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 81 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 3
attesi: RR=1.0 (IC 95%: 0.2-2.9).
Studi caso–controllo aspecifici
Czeizel et al (2000), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti. 38 151 nati
sani. OR per esposizione a tobramicina = 0.8 (IC 95%: 0.2-3.9).
Scheda tecnica: ”Gli aminoglicosidi possono danneggiare il feto se vengono somministrati a donne in
stato di gravidanza. Gli aminoglicosidi attraversano la barriera feto-placentare e si sono verificati diversi casi di sordità congenita bilaterale irreversibile in bambini le cui madri avevano ricevuto streptomicina durante la gravidanza. Gravi danni alla madre, al feto ed ai neonati si sono verificati a seguito di
trattamento con altri aminoglicosidi. Per questo motivo, se una paziente dovesse diventare gravida in
corso di terapia con tobramicina deve essere informata sui potenziali pericoli per il feto. Pertanto, la
somministrazione di tobramicina a donne in gravidanza. … Il farmaco non è teratogenica né mutagenica (negli animali)”.
Gentamicina – J01GB03 – D06AX07 – S01AA11
Aminoglicoside naturale (Micromonospora purpurea). Brevettata nel 1963.
Segnalazioni di casi
■ Hulton e Kaplan (1995): 1 nato esposto a gentamicina e prednisolone in 7a-8a settimana,
che a 4 anni e mezzo rivelò displasia renale cistica.
Trial clinici
■ Wing et al (1998): nessun difetto congenito né altri effetti collaterali in 57 neonati esposti
in un trial di valutazione dell’efficacia terapeutica.
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Farmaci e gravidanza
Studi caso–controllo aspecifici
Czeizel et al (2000), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti. 38 151 nati
sani. OR per esposizione a gentamicina = 1.7 (IC 95%: 0.9-3.2).
Scheda tecnica: ”Gli antibiotici aminoglicosidici attraversano la placenta e possono causare danni fetali. In neonati di madri trattate in gravidanza con alcuni antibiotici appartenenti alla classe degli aminoglicosidi è stata segnalata la comparsa di sordità irreversibile bilaterale. Comunque effetti collaterali gravi per
la madre, il feto o il neonato non sono stati segnalati con gentamicina. Non è noto se la gentamicina
possa indurre danni fetali qualora somministrata in gravidanza o possa alterare la funzione riproduttiva.
Pertanto l’uso del prodotto in gravidanza andrà evitato, con esclusione dei casi in cui il medico, in relazione alla gravità della patologia da trattare, lo ritenga assolutamente indispensabile. In tale circostanza
la paziente dovrà essere informata dei potenziali rischi per il feto”.
Amikacina – J01GB06
Aminoglicoside semisintetico, derivato dalla Butirosina, prodotta dal Bacillus Circulans. Brevettata nel
1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Matsuzaki et al (1975 a-b): non teratogeno nel ratto e nel topo, a dosi 2-27 volte quelle
terapeutiche umane.
■ Akutsu et al (1982): non teratogeno nel ratto (200 mg/kg intraperitoneo).
Scheda tecnica: ”La sicurezza di impiego dell’amiacina in corso di gravidanza non è ancora stata accertata, pertanto nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico”.
Netilmicina – J01GB07
Aminoglicoside semisintetico derivato dalla sisomicina, correlabile chimicamente alla gentamicina.
Brevettata nel 1974.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Bamonte et al (1979), Weinberg et al (1981): non teratogeno nel ratto e coniglio a dosi 520 volte quelle terapeutiche umane.
■ Nomura et al (1982), Furuashi et al (1982): non teratogeno nel ratto e coniglio (100 mg/kg
i.m.).
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Scheda tecnica: ”Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego del farmaco in gravidanza. Sperimentalmente la netilmicina non ha mostrato effetti teratogeni o embriotossici. Gli antibiotici aminoglicosidici attraversano la placenta e possono causare danni fetali. In neonati di madri trattate in gravidanza con alcuni
antibiotici appartenenti alla classe degli aminoglicosidi è stata segnalata la comparsa di sordità irreversibile bilaterale. Comunque effetti collaterali gravi per la madre, il feto o il neonato non sono stati segnalati con
netilmicina. Pertanto l’uso del prodotto in gravidanza andrà evitato, con esclusione dei casi in cui il medico, in relazione alla gravità della patologia da trattare, lo ritenga assolutamente indispensabile”.
Conclusioni classe J01GB: In letteratura sono disponibili un paio di studi specifici ed abbastanza ampi soltanto per alcune delle sostanze appartenenti a
questa classe terapeutica (gentamicina e tobramicina) che non hanno evidenziato effetti teratogeni. Nella valutazione vanno però tenute presenti le caratteristiche chimico-farmacologiche, la similitudine con gli altri antibiotici aminoglicosidici, la teratogenicità sulla funzione uditiva e renale negli animali di
laboratorio, per cui tutte le sostanze appartenenti a questa classe vanno considerate potenzialmente nefrotossiche e/o otossiche. Ciò non ne impedisce tuttavia l’uso in gravidanza in caso di gravi infezioni.
J01MA – Fluorochinoloni
Studi di coorte prospettici senza controlli
Schaefer et al (1996), riferisce 2 coorti (a) ENTIS: 394 esposti (la maggioranza a norfloxacina) nel 1° trimestre, 23 difetti congeniti di cui solo 11 difetti maggiori non associati ad anomalie cromosomiche (2.8%) vedi singole sostanze per specifiche; (b) ditta
produttrice: 4 difetti congeniti maggiori su 63 nati esposti nel 1° trimestre (6.3%): 2 ipospadie, ipoplasia cerebellare, agenesia avambraccio destro.
Santolaria et al (1998), TIS Centro Farmacovigilanza Lione: 106 esposti nel 1° trimestre.
3 con difetti congeniti maggiori: anencefalia (norfloxacina), reflusso vescicouretrale bilaterale con idronefrosi (norfloxacina), ipospadia (ofloxacina); 3 con difetti congeniti lievi
o dubbi: difetto ventricolare minimo (norfloxacina), piede valgo bilaterale (pefloxacina),
soffio cardiaco (norfloxacina). Incidenza di difetti congeniti maggiori 3/105 (2.8%).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Berkovitch et al (1994), TIS Motherisk Program: 31 nati vivi esposti a chinolonici (norfloxacina e ciprofloxacina), 30 controlli. La maggior parte delle esposizioni avvenuta a
circa 6 settimane di gestazione. Nessun nato esposto con difetti congeniti, 1 nato con
difetto del setto interventricolare tra i controlli: RR=0.0 (IC 95%: 0.0-17.8). Nessuna
anomalia osservata nel follow up fino a 34 mesi.
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Farmaci e gravidanza
Loebstein et al (1998) e Andreou et al (1995), ampliamento dello studio di Berkovitch,
4 TIS (1 in Canada, 2 in USA e 1 in Italia): 133 nati esposti tra la 4a e 13a settimana di
gestazione a fluorchinoloni (circa la metà a norfloxacina), controlli (simili per le principali
variabili): 188 nati esposti ad antibiotici non considerati teratogeni. 3 nati con difetti congeniti (2 DIV e 1 PDA) vs 5 nei controlli (2 DIV, 1 DIA, 1 ipospadia, 1 sublussazione anca).
RR = 0.9 (IC 95%: 0.2-3.5). Normale lo sviluppo psicomotorio testato con il Denver fino
ad oltre 1 anno. Questo studio aveva la possibilità di identificare un RR di 3.5 o più per
le malformazioni in generale (data incidenza di base del 3%).
Larsen et al (2001), PEP Database North Jutland: 57 esposti a fluorchinoloni, 17 259
controlli. RR per esposizione nel 1° trimestre = 1.3 (IC 95%: 0.3-5.3).
Ofloxacina – J01MA01
Chinolone di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1987.
Segnalazioni di casi
■ Peled et al (1991): 1 nato sano esposto in 19a settimana a 400 mg/die di ofloxacina per 6
giorni.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1996): 8 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Schaefer et al (1996), ENTIS: 61 nati vivi di cui 7 (11.5%) con difetti congeniti (mielomeningocele; stenosi uretere; criptorchitismo; ipospadia; ernia inguinale; displasia anca
bilaterale; difetto setto interatriale).
Scheda tecnica: ”Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego ed in particolare non potendosi
escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, il farmaco
non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza sospetta o confermata. … Studi di fertilità, di tossicità embrio-fetale e di tossicità peri e postnatale hanno dimostrato l’assenza di effetti tossici
e/o dismorfogenetici (negli animali)”.
Ciprofloxacina – J01MA02
Fluorchinolone, chinolone di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1987.
Segnalazioni di casi
■ Thorsteinsson e Bergman (1989): 1 nato sano (seguito fino a 16 mesi) esposto per 5 giorni in 3a-4a settimana.
■ Baroncini et al (1996): 5 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Schluter (1989) e Bomford et al (1993): segnalazioni di esposizioni alla ditta produttrice:
52 nati sani esposti nel 1° trimestre, 11 nati sani esposti dopo il 1° trimestre, 8 nati con
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
difetti congeniti di varia natura diversi l’uno dall’altro, 18 IVG, 10 aborti spontanei, 4
morti fetali.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 132 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 6
attesi: RR=0.5 (IC 95%: 0.1-1.5).
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1996): 5 nati sani nel 1° trimestre.
Schaefer et al (1996), ENTIS: 71 esposti nel 1° trimestre, 50 nati vivi di cui 3 con difetti congeniti (angioma, displasia anca, trisomia). 6 su 116 esposti a ciprofloxacina raccolti prospettivamente dalla ditta produttrice, con difetti congeniti (ipospadia; displasia anca; difetto del SNC; ipospadia con ernia inguinale bilaterale; acardia; amputazione avambraccio).
Effetti feto-neonatali: utilizzata dopo il 1° trimestre per il trattamento della febbre Q
(Ludlam et al 1997), della febbre tifoide (Leung et al 1995; Koul et al 1995), della dissenteria da shighella (Laureillard et al 1989), senza effetti negativi per madre e neonato.
Scheda tecnica: ”Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego e, in particolare, non potendosi
escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, il farmaco
non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in
età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto al
paragrafo 4.1. … Gli studi su animali non hanno comunque evidenziato alcun effetto teratogeno. Non
essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di
danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, il farmaco non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei
ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico. Tossicologia riproduttiva: Studi di fertilità nel ratto: La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postnatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla
ciprofloxacina. Studi di embriotossicità: Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena
della ciprofloxacina. Sviluppo perinatale e postnatale nel ratto: Non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun
segno di danno articolare nei giovani animali”.
Pefloxacina – J01MA03
Fluorchinolone, chinolone di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1988.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Schaefer et al (1996), ENTIS: 57 esposti nel 1° trimestre, 43 nati vivi di cui 2 con difetti
congeniti (4.7%) (fenilchetonuria, cardiopatia polmonare). Altri 5 nati sani esposti anche
a norfloxacina.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Non essendone stata stabilita la sicurezza di impiego e in particolare non potendosi
escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, il farmaco
non dev’essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in
età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico. … La pefloxacina somministrata per os
fino a dosi di 400 mg/kg nel ratto e di 100 mg/kg nel coniglio è risultata priva di effetti embriotossici e
teratogeni; alle dosi di 100 mg/kg nel ratto non ha influenzato né lo sviluppo dei neonati né la loro capacità riproduttiva”.
Enoxacina – J01MA04
Fluorchinolone, chinolone di seconda generazione, azachinolone. Disponibile in Italia dal 1988.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Schaefer et al (1996), ENTIS: 1 nato esposto nel 1° trimestre, sano.
Wilton et al (1996): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre.
Scheda tecnica: ”Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego e, in particolare, non potendosi
escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati il farmaco
non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento”.
Norfloxacina – J01MA06
Fluorchinolone, chinolone di seconda generazione. Derivato degli acidi nalidixico e pipemidico. Brevettato
nel 1979.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1996): 8 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Schaefer et al (1996), ENTIS: 5 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 79 esposti nel 1° trimestre, 5 nati con difetti maggiori, 3
attesi: RR = 1.7 (IC 95%: 0.5-3.9).
Scheda tecnica: ”Il farmaco è stato ritrovato nel sangue del cordone ombelicale, nel liquido amniotico;
di conseguenza il farmaco non deve essere usato in gravidanza. … Studi teratologici in topi e ratti e sulla
fertilità nei topi a dosi orali 30-50 volte la dose abituale per l’uomo non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto. Embriotossicità è stata osservata in conigli a dosi di 100 mg/kg/die. Questa
era secondaria ad una tossicità materna consistente in un effetto antimicrobico aspecifico che si verifica nel coniglio a causa di una sua atipica sensibilità ad alterazioni della microflora batterica intestinale
antibiotico-indotta. Sebbene il farmaco non fosse teratogenico nelle scimmie “cynomolgus”, con un
dosaggio diverse volte più elevato rispetto a quello terapeutico per l’uomo è stata osservato un aumento del numero di aborti”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Lomefloxacina – J01MA07
Chinolone long-acting di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Thesh et al (1988): non teratogeno nel ratto (300 mg/kg/die).
■ Umemura et al (1988): non teratogeno nel coniglio (100 mg/kg/die).
Scheda tecnica: ”Come per altri chinoloni, la sicurezza d’impiego nelle donne in stato di gravidanza non
è stata verificata. Pertanto il farmaco non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza
sospetta o confermata”.
Rufloxacina – J01MA10
Chinolone long-acting di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1992.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego ed in particolare non potendosi
escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, il farmaco
non deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza. … Gli studi di tossicità sulla funzione
riproduttiva indicano per dosi elevate (30-50 volte quelle cliniche) un effetto di ritardo sullo sviluppo fetale, tale da causare evidenze di embriotossicità e ritardi di ossificazione in taluni casi”.
Levofloxacina – J01MA12
Chinolone di terza generazione. Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Tesh et al (1988): non teratogeno nel ratto (300 mg/kg gavage).
Scheda tecnica: ”Gli studi di riproduzione su animali non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia,
in assenza di dati nell’uomo ed a causa di possibili danni alle cartilagini articolari di organismi in accrescimento esposti a fluorochinolonici, il farmaco non deve essere impiegato in gravidanza. Tossicità riproduttiva: Levofloxacina non ha manifestato effetti sulla fertilità o sulla riproduzione nel ratto a dosi superiori
a 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die somministrate per via intra-
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Farmaci e gravidanza
venosa. Levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o fino a dosi
per via intravenosa di 160 mg/kg/die. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per
via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via intravenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.
Levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il ritardo sulla maturazione dei feti è stato evidenziato come
risultato di tossicità a carico delle madri”.
Moxifloxacina– J01MA14
Chinolone di terza generazione. Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”La sicurezza d’impiego della moxifloxacina in gravidanza non è stata valutata nell’uomo. Gli studi sulla riproduzione condotti nei ratti e nelle scimmie non hanno fornito alcuna evidenza di teratogenicità o di compromissione della fertilità. Tuttavia, come per altri chinoloni, è stato
dimostrato che la moxifloxacina provoca lesioni nella cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati preclinici indicano che la moxifloxacina passa nel latte. L’uso della moxifloxacina in gravidanza è controindicato. … Gli studi sulla riproduzione eseguiti nel ratto e nella scimmia indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso la placenta. Gli studi in queste
specie non hanno fornito prove di teratogenicità o di compromissione della fertilità in seguito alla somministrazione di moxifloxacina. Si è riscontrato un aumento nell’incidenza di aborti nella scimmia, a
concentrazioni plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell’uomo. Nel ratto, a dosi pari a 63
volte la dose massima raccomandata in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche nell’intervallo della dose terapeutica per l’uomo, sono stati osservati riduzione del peso fetale, incremento della
perdita prenatale, lieve incremento della durata della gravidanza ed aumento dell’attività spontanea in
alcuni discendenti di entrambi i sessi”.
Conclusioni classe J01MA: Per alcuni chinolonici non esiste alcuna prova di
una associazione tra il loro uso in gravidanza e un aumento del rischio riproduttivo di base, per altri non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso nella gravidanza umana e va utilizzato il principio di analogia farmacologica. Studi sugli animali di laboratorio hanno evidenziato la possibilità di
danni alle cartilagini articolari nei cuccioli di cane (Linseman et al 1995) e di
ratto (Lozo et al 1996) da parte di alcuni chinolonici. Tale eventualità non è
stata osservata in un piccolo gruppo di bambini trattati (Danisovicova et al
1994). Artralgia e tendinite sono effetti collaterali noti negli adulti (Schact et
al 1989).
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
J01MB – Altri chinolonici
Acido Nalidixico – J01MB02
Chinolone di prima generazione, derivato della naftiridina. Brevettato nel 1961.
Segnalazione di casi
■ Sogard-Andersen e Alsner (1967): 1 nato sano esposto dal 1° mese di gravidanza.
■ Basandosi su una segnalazione di Deonna e Guignard (1974) che riferiscono 2 bambini con
ipertensione endocranica in seguito ad uso di acido nalidixico, Asscher (1977) in una revisione sul trattamento delle IVU afferma che "l’acido nalidixico non va prescritto nell’ultima
parte della gravidanza perché può produrre, anche a bassi dosaggi idrocefalo".
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Murray (1981): 6 nati sani esposti nel 1° trimestre, 55 esposti nel 2° e 3° trimestre, 1 nato
esposto nel 3° trimestre con grave malformazione cardiaca. Nessun caso di ipertensione
endocranica o di idrocefalo.
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti tra cui 242
esposti, 38 151 nati sani tra cui 377 esposti, OR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.3). 7 casi di stenosi pilorica esposti negli ultimi mesi di gravidanza: OR=11.0 (IC 95%: 1.3-91.4).
L’associazione è solo un’ipotesi suggestiva. Non confermata quella con l’idrocefalo.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1 nato sano esposto nelle prime 16 settimane.
Effetti feto-neonatali: non danni per il feto/neonato in esposizioni dopo il 1° trimestre (Barlow 1963; Gordon-Smart e Heughan 1965; Miller 1968; Mosiman 1975;
Martin 1976); un nato con anemia emolitica esposto nell’ultima parte della gravidanza (Belton e Jones 1965).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato in caso di effettiva
necessità e sotto il controllo del medico. … Per somministrazione prolungata, alle dosi terapeutiche e
secondo le modalità e le precauzioni prescritte, l’acido nalidissico è sprovvisto di effetti tossici, teratogeni
e sulla fertilità (negli animali)”.
Conclusioni: I limitati studi disponibili in letteratura non evidenziano una
associazione tra acido nalidixico e aumento del rischio riproduttivo di base.
In caso di avvenuta esposizione un aumento di rischio non è ipotizzabile,
considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di com-
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Farmaci e gravidanza
mercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati). Data l’ipertensione endocranica riferita in alcuni case report nei bambini è sconsigliato l’uso nell’ultimo trimestre di gravidanza. Utile testare in modo più approfondito l’ipotesi di associazione con
stenosi ipertrofica.
Acido piromidico – J01MB03
Chinolone di prima generazione. Brevettato nel 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Si sconsiglia l’uso del farmaco in corso di gravidanza. … Alle prove di tossicità cronica non si sono rivelate alterazioni dei parametri presi in considerazione né dei principali organi, né azioni
teratogene”.
Acido pipemidico – J01MB04
Chinolone di seconda generazione. Si ritrova nel cordone ombelicale e nel liquido amniotico in una concentrazione pari al 40-80% di quello riscontrato nel siero materno (Takase et al 1975). Brevettato nel
1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Nishimura et al (1976): non teratogeno nel ratto (3200 mg/kg gavage), ma dilatazione
degli ureteri e delle pelvi renali.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza accertata o presunta il farmaco va somministrato
nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. … Nelle prove di tossicità cronica (6
mesi) impiegando fino a 90 mg/kg di sostanza non si sono osservati segni di sofferenza a carico dei vari
organi né alterazioni comportamentali né danni embrionali”.
Cinoxacina – J01MB06
Chinolone di seconda generazione. Disponibile in Italia dal 1985.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Schaefer et al (1996), ENTIS: 2 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Studi su animali di laboratorio
■ Sato et al (1980), Sato e Kobayashi: non effetti teratogeni nel ratto (200 mg/kg/die 17-21°
giorno) e nel coniglio (800 mg/kg durante il periodo organogenetico).
Scheda tecnica: ”il farmaco non deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza. … Gli studi
sulla riproduzione e di teratologia non hanno evidenziato tossicità fetale o teratogenicità della cinoxacina
nel topo, coniglio e ratto”.
Conclusioni classe J01MB: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana, ad eccezione che per l’acido nalidixico (vedi). In caso di avvenuta esposizione ai chinolonici in generale non è ipotizzabile un aumento del
rischio riproduttivo di base considerata la mancata segnalazione di anomalie
nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli
animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la
registrazione, non disponibile nelle banche dati).
J01XA – Antibatterici glicopeptidici
Teicoplanina – J01XA02
Antibiotico glicopeptidico naturale (Actinoplanes teichomyceticus). Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Quantunque studi sulla riproduzione animale non abbiano evidenziato effetti dannosi sulla fertilità o sul prodotto del concepimento, la teicoplanina non dovrebbe essere utilizzata in gravidanza accertata o presunta, a meno che, nell’opinione del medico, i potenziali benefici siano superiori ad
ogni possibile rischio. … Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità né effetti embriotossici o fetotossici o teratogeni. La teicoplanina è risultata priva di attività mutagena”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
teicoplanina nella gravidanza umana. Gli unici argomenti utilizzabili in caso di
avvenuta esposizione sono: la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di
commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
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Farmaci e gravidanza
J01XB – Polimixine
Colistina – J01XB01
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Tomizawa e Kamada (1973): non teratogeno per via intraperitoneale nel ratto (50 mg/kg)
e nel topo (150 mg/kg).
■ Saitoh et al (1981): non teratogeno nel topo (500 mg/kg i.m.).
■ Tsuijtani et al (1981): non teratogeno nel ratto (25 mg/kg) e nel coniglio.
Scheda tecnica: ”Il farmaco va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del
medico”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
colistina nella gravidanza umana. Gli unici argomenti utilizzabili in caso di
avvenuta esposizione sono: la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di
commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
J01XD – Derivati imidazolici
Metronidazolo – J01XD01 – A01AB17 – D06BX01 – G01AF01 – P01AB01
Derivato nitroimidazolico, utilizzato soprattutto per via vaginale nelle vaginiti da protozoi (es.: trichomonas) e da batteri anaerobi. Brevettato nel 1960.
Revisioni sistematiche
■ Burtin et al (1995): 7 studi di coorte su esposizioni nel 1° trimestre: 6 prospettici per complessive 253 gravidanze (Scott-Gray 1964, Robinson e Mirchandani 1965, Rodin e Hass
1966, Peterson et al 1966, Heinonen et al 1977, Morgan 1978) e 1 retrospettivo su 1.083
gravidanze (Rosa et al 1987). È stata calcolata la OR di difetti congeniti associata all’ esposizione nel 1° trimestre vs l’esposizione nel 2°-3° trimestre, quindi con controllo per la
malattia di base. OR cumulativa nei 7 studi = 0.9 (IC 95%: 0.7-1.2), OR nei 6 studi prospettici = 1.0 (IC 95%: 0.5-2.2).
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
■ Caro-Paton et al (1997): 5 studi: 4 studi di coorte (Heinonen 1977, Morgan 1979, Rosa 1987,
Piper 1993) con totale di circa 2500 esposti e 1 studio caso controllo condotto nel registro collaborativo spagnolo dei difetti congeniti ECEMC, non pubblicato, su 21 054 nati con malformazioni. Sette studi esclusi per mancanza del gruppo di controllo adeguato (Scott-Gray
1964; Robinson e Mirchandani 1965; Rodin e Hass 1966; Sands et al 1966; Peterson et al
1966; Beard et al 1979; Aselton et al 1985). Risultati omogenei tra i 5 studi considerati con OR
globale per difetti congeniti in esposti nel 1° trimestre vs non esposti = 1.1 (IC 95%: 0.9-1.3).
Le due meta-analisi, nonostante la diversa impostazione e scelta delle ricerche pubblicate,
forniscono una stima del rischio del tutto simile. Inoltre l’uso della sostanza in gravidanza è
stato riportato in piccoli studi di coorte per circa 250 ulteriori esposizioni nel 1° trimestre,
senza evidenza di effetti teratogeni associati all’uso del farmaco (Gray 1961, Robinson e
Johnston 1961, Luthra e Boyd 1962, Schram e Kleinman 1962, Monroe 1963, Lyon et al
1963, Perl e Ragazzoni 1963, Andrews e Andrews 1963, Whitelaw et al 1963, Zacharias et
al 1963, Kotcher et al 1964, Magnin et al 1966, Berget e Weber 1972, Culbertson 1974,
Wallenburg et al 1975, Cantu e Garcia-Cruz 1982, Royer 1983, Mitchell e Teare 1984,
Greenberg 1985, Martinez et al 1992).
STUDI NON COMPRESI NELLE REVISIONI SISTEMATICHE
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel e Rockenbauer (1998), Hungarian CCSCA: Casi = 17 300 nati con difetti congeniti, 665 esposti; controlli = 30 663 nati sani, 1041 esposti: OR=1.1 (IC 95%: 1.01.3). Osservati 9 casi di labio+/-palatoschisi, con una OR=8.5 (IC 95%: 1.1-68.9).
Risultato da considerare come una vaga ipotesi di lavoro per il possibile bias di memoria ed intervista.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 2445 esposti nel 1° trimestre, 100 nati con difetti maggiori, 97 attesi: RR=1.0 (IC 95%: 0.8-1.3)
Sorensen et al (1999), PEP Database North Jutland: 124 esposti con 2 difetti (TGV, ipertelorismo), 13 327 controlli (5.2% con difetti): OR=0.4 (IC 95%: 0.1-1.8).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Diav-Citrin et al (2001), TIS Israele: 192 esposizioni nel 1° trimestre, 579 controlli:
RR=1.3 (IC 95%: 0.5-3.5).
STUDI SULLA CARCINOGENICITÀ
Poiché il metronidazolo ha dimostrato carcinogenicità nei roditori e mutagenicità al test di
Ames e nel topo e nel ratto (Rustia e Shubik 1972, Anonymous 1975, Legator et al 1975,
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Farmaci e gravidanza
Rosenkranz e Speck 1975, Speck et al 1976, Rosenkranz et al 1976, Connor et al 1977, Rustia
e Shubik 1979, Morgan 1979, Dobias 1980, Goldman 1980, Ewan et al 1980, Finegold 1980,
Mirer e Silverstein 1980, Muller 1981, Roe 1983) sono stati condotti vari studi su questo possibile effetto. Alcuni studi sui mammiferi e sui linfociti umani in vitro e in vivo non hanno evidenziato effetti genotossici (Hartley-Asp 1979, Lambert et al 1979). Due studi caso controllo
per valutare i possibili effetti carcinogenetici e mutageni durati circa 11-19 anni, non hanno
dimostrato tali effetti nell’uomo (Beard et al 1979 e 1988, Friedman 1980), i risultati di questi studi non possono considerarsi definitivi, perché secondo alcuni autori (Mirer e Silverstein
1980) è necessario un periodo di osservazione più lungo per poter determinare la potenzialità carcinogena di una sostanza chimica nell’uomo. Un ulteriore studio per controllare l’eventuale associazione tumori infantili/esposizione a metronidazolo ha dato esito negativo
(Thapa et al 1998). Carvajal et al (1995) riferiscono un nato esposto in 12a-13a settimana con
neuroblastoma surrenalico con metastasi epatiche.
Scheda tecnica: ”Il prodotto non deve essere somministrato in gravidanza accertata o presunta. … La
tossicità fetale è stata saggiata in diverse prove nel topo, nel ratto e nel coniglio. Il prodotto, somministrato nelle tre specie durante tutto il periodo dell’organogenesi fino alla dose di 200 mg/kg per os, non
ha evidenziato effetti teratogeni. Il metronidazolo, alle dosi di 50 e 200 mg/kg per os non influisce sulle
funzioni generali della riproduzione e sulla fertilità del ratto maschio e femmina. La tossicità peri-postnatale è stata indagata somministrando 50 e 200 mg/kg per os di metronidazolo a femmine di ratto, dal
14° giorno di gestazione fino al 21° giorno successivo al parto (momento dello svezzamento). Nessun
effetto tossico è stato evidenziato nei piccoli nati (F) e neppure negli F2 derivati dagli F1“.
Conclusioni: Gli ampi studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre a metronidazolo riguardano principalmente la somministrazione per via vaginale e
non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. Anche l’uso negli altri
periodi della gravidanza, non ha evidenziato effetti dannosi per il neonato. Il rischio di tumori sebbene non possa essere fugato del tutto non trova prove soddisfacenti. L’ipotesi di un uso routinario per diminuire il rischio di parto prematuro (Morales et al 1994) non è stato confermato da studi successivi (Sorensen et
al 1999, Carey et al 2000, Klebanoff et al 2001, Andrews et al 2003). L’osservazione di Czeizel pur non trovando per ora conferma negli altri studi, non dovrebbe essere trascurata in futuri studi sull’argomento.
J01XE – Derivati nitrofuranici
Nitrofurantoina – J01XE01
Derivato sintetico del nitrofurano. Brevettato nel 1950.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Revisione sistematica
■ Ben David et al (1995): revisione di studi reperibili su Medline ed altre fonti. Identificati 22
studi tra cui 4 di coorte, con un totale di 157 esposti, che rispondevano ai criteri di qualità
stabiliti dagli autori (Nesbitt e Young 1957, Heinonen et al 1977, Heiley et al 1983,
Pellegrini e Koren 1994). Risultati omogenei per i 4 studi: OR cumulativa per difetti congeniti = 1.3 (IC 95%: 0.3-6.6).
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: casi: 22 865 nati con difetti congeniti; controlli:
(a) 38 151 nati sani e (b) 812 nati con sindrome di Down. 1079 casi esposti vs 774 controlli sani: OR=2.4 (IC 95%: 2.2-2.6), vs 23 controlli Down: OR=1.7 (IC 95%: 1.1-2.7).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 1292 esposti nel 1° trimestre, 52 nati con difetti maggiori,
55 attesi: RR=0.9 (IC 95%: 0.7-1.2).
Studi caso-controllo specifici annidati nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003): casi: 5015 nati con difetti cardiovascolari tra cui 30
esposti a nitrofurantoina nel 1° trimestre; 577 730 controlli tra cui 2060 esposti. OR per
difetti CVS=1.7 (IC 95%: 1.2-2.4) con 2 casi di coartazione aortica vs 0.4 attesi. Risultato
interpretato dall’autore come una possibile ipotesi da tenere in considerazione, data
un’osservazione analoga emersa da uno studio svolto a Baltimora-Washington che suggeriva una debole associazione con coartazione aortica.
Effetti feto-neonatali: 1700 esposizioni in vari periodi della gravidanza senza effetti negativi per feto/neonato (Norwich-Eathon 1981).
Scheda tecnica: ”Per il rischio di anemia emolitica da immaturità enzimatica (glucoso-6-fosfodeidrogenasi) la nitrofurantoina è controindicata nella gravidanza a termine. Altrimenti nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere usato solo in caso di effettiva necessità e sotto diretto controllo del medico”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sono sufficienti a indicare che non esiste
alcuna evidenza di una associazione tra uso di nitrofurantoina nella gravidanza umana e aumento del rischio riproduttivo di base. Utile rivalutare l’ipotesi
sollevata nello studio svedese di un’associazione con difetti cardiovascolari.
L’uso nell’ultimo periodo della gravidanza è sconsigliato per la possibilità di
anemia emolitica da carenza di glucoso-6-fosfodeidrogenasi nel neonato (Powel
et al 1963, Monkus et al 1969, Gait 1990, Bruel et al 2000).
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Farmaci e gravidanza
J01XX – Altri antibatterici
Fosfomicina – J01XX01
Antibiotico naturale (Streptomyces fradiae). Brevettato nel 1968.
Segnalazioni di casi
■ Forest Laboratories (1997): 2 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 2 nati esposti nel 1° trimestre, sani.
Studi su animali di laboratorio
■ Koeda e Moriguchi (1979 a e 1979 b): non teratogeno nel ratto e coniglio.
Effetti feto-neonatali: È stata utilizzata dopo il 1° trimestre per il trattamento della
bacteriuria in gravidanza, senza effetti sfavorevoli per il neonato (Ruiz Garcia et al
1977, De Cecco e Ragni 1987, Thoumsin et al 1990, Zinner 1990, Reevers 1992, Stein
1998, Kremery et al 2001).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. … Non si sono evidenziati effetti mutageni o teratogeni”.
Clofoctolo – J01XX03
Antibatterico di sintesi. Brevettato nel 1968.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Gli studi sugli animali hanno dimostrato l’assenza di effetti teratogeni ed embriotossici sulle specie indagate. In gravidanza il farmaco va usato solo in caso di effettiva necessità e sotto il controllo del medico. … Per quanto concerne la tossicità fetale non sono emersi segni di effetti sulla fertilità,
sulla funzione riproduttiva e sulla gravidanza, né effetti teratogeni”.
Spectinomicina – J01XX04
Antibiotico naturale (Streptomyces spectabilis). Brevettato nel 1965.
Studi di coorte senza controlli
■ Cavenee et al (1993), trial clinico controllato: 20 nati sani esposti nel 1° trimestre per
gonorrea materna.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Effetti feto-neonatali: utilizzata dopo il 1° trimestre per il trattamento della gonorrea in gravidanza, senza effetti sfavorevoli per il neonato (Brocklehurst 2000), non
aumento di difetti congeniti in 49 esposti dopo il 1° trimestre (Cavenee et al 1993).
Scheda tecnica: ”La sicurezza dell’impiego della spectinomicina in gravidanza non è stata stabilita.
Pertanto nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità
sotto il controllo diretto del medico”.
Conclusioni classe J01XX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione, benché
sia probabile un limitato uso in gravidanza, e assenza di azione teratogena
sugli animali di laboratorio.
J02A – Antimicotici per uso sistemico
Ketoconazolo – J02AB02 – D01CAC08
Derivato imidazolico. Strutturalmente correlato a miconazolo ed econazolo. Nell’uomo diminuisce i livelli
plasmatici di testosterone e la risposta surrenalica all’ACTH inibendo la sintesi degli steroidi a livello gonadico e surrenalico (De Felice et al 1981, Pont et al 1984, Stock 1995). Teoricamente questo meccanismo
potrebbe alterare la differenziazione degli organi sessuali fetali (Sonino 1987, King et al 1998), ma dosaggi di 200 e 400 mg/die non sono stati associati a blocco della sintesi degli steroidi (McGregor e Pont
1990). Brevettato nel 1978.
Segnalazioni di casi
■ Lind (1985): 1 nato con idrope fetale e ipoplasia degli arti, esposto dal concepimento alla
7a settimana di gestazione.
■ Janssen (1988), Ditta produttrice Francia: 1 nato morto alla 38a settimana con assenza
degli arti superiori, dismorfismo facciale con retrognatia, clinodattilia del piede destro e
stomaco piccolo, esposto per psoriasi materna nel 1° trimestre.
■ Amado et al (1990): 1 nato maschio sano (senza anomalie dei genitali e senza segni di
insufficienza surrenalica) esposto a 600 mg/die per sindrome di Cushing materna tra la 32a
e la 37a settimana di gestazione.
■ Berwaerts et al (1999): 1 nato maschio sano (senza anomalie dei genitali e senza segni di
insufficienza surrenalica) esposto dalla 1a alla 3a settimana e dalla 7a alla 37a per sindrome
di Cushing materna.
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Janssen (1989), Ditta produttrice USA: 40 nati sani (2 coppie di gemelli), 2 nati con difetti
congeniti (S.Holt-Oram; acondroplasia) non riconducubili ad un effetto teratogeno.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 20 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti maggiori.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Vial et al (1992), 2 TIS e Janssen francese: 53 gravidanze esposte nel 1° trimestre: 22
IVG, 7 aborti spontanei, 24 nati sani di cui uno con edema palpebrale e macchia mongolica.
Scheda tecnica: ”Il preparato ha dimostrato nel ratto effetti teratogeni ed embriotossici alle dosi più elevate; nell’uomo non si hanno ancora dati definitivi al riguardo, pertanto il farmaco non deve essere somministrato in gravidanza. … Tossicità fetale assente a 10 mg/kg/die (ratto femmina)”.
Conclusioni: Gli scarsi studi reperibili non indicano alcuna associazione tra
ketoconazolo e aumento del rischio riproduttivo di base. In caso di avvenuta
esposizione un aumento di rischio non è ipotizzabile considerata la mancata
segnalazione di anomalie specifiche nel lungo periodo di commercializzazione.
Gli studi sugli animali di laboratorio hanno mostrato azione teratogena della
sostanza a dosaggi molto superiori a quelli terapeutici nell’uomo. Teoricamente
l’inibizione della sintesi degli steroidi gonadici e surrenalici potrebbe alterare
la differenziazione degli organi sessuali fetali e, per questo motivo, va usato
con cautela durante la gravidanza (McGregor e Pont 1984, Sonino 1987, King
et al 1998).
Fluconazolo – J02AC01
Derivato bis-triazolico del propanolo. Disponibile in Italia dal 1989.
Segnalazioni di casi
■ Lee et al (1992): 1 nato con difetti simili a quelli riscontrabili nella sindrome di Antley-Bixler
(brachicefalia, ipoplasia delle ossa nasali, craniosinostosi, palatoschisi, sinostosi radio-omerale, camptomelia femorale e frattura femore, anomalie digitali) autosomica recessiva
esposto da prima del concepimento per tutta la gravidanza a 400 mg/die.
■ Pursley et al (1996): 3 nati (2 fratelli) esposti nel 1° trimestre con difetti craniofacciali, scheletrici e cardiaci. Uno dei 3 era già stato descritto (Lee et al 1992), il fratello era stato esposto a 400 mg/die per 24 settimane (palatoschisi, tracheomalacia, dismorfismo facciale, frat-
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
tura di clavicola, ossa sottili, aracnodattilia, difetto del setto intraventricolare, ipoplasia a.
polmonare), il terzo nato era stato esposto a 800 mg/die per le prime 7 settimane di gestazione e dalla 9° al parto (brachicefalia, trigonocefalia, dismorfismo facciale, frattura di
femore, ossa sottili, osteopenia diffusa, tetralogia di Fallot, ipoplasia arteria polmonare,
dotto arterioso persistente, forame ovale).
Rosa (1996), FDA: 1 nato con difetti congeniti multipli craniofacciali e scheletrici, esposto nel 1° trimestre a dosaggi elevati (800mg/die). 3 nati con palatoschisi, 1 feto con
difetti scheletrici, 1 nato con idrocefalo, 1 con onfalocele, 1 con sordità.
■ Aleck e Bartley (1997): 1 nato con difetti congeniti multipli craniofacciali e scheletrici, esposto nel 1° trimestre a 400 mg/die in 4a e 5a settimana e poi 800 mg/die fino alla 9a (caso
descritto anche da Rosa 1996).
■ Sanchez e Moya (1998): 1 nato esposto al momento del concepimento a 150 mg con
encefalocele e difetti cardiaci.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Pfizer, (1991) ditta produttrice: 13 esposizioni: 6 nati sani, 1 aborto spontaneo, 6 IVG (un
caso di anencefalia ma 3 gravidanze precedenti della donna erano esitate in 1 aborto spontaneo, 1 feto con anencefalia, 1 nato sano).
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Rubin et al (1992): 37 nati esposti in gravidanza a dose singola di 150 mg 6 nati esposti in
varie settimane (alcune del tutto incompatibili con un effetto teratogeno) con difetti congeniti: idronefrosi bilaterale; ipospadia lieve; ipospadia con scroto bifido; anomalie digitali; anencefalia; trisomia 18.
■ Inman et al (1994): 44 nati sani esposti in periodi non specificati a dosaggi tra 50 mg e
300 mg.
Wilton et al (1998): 37 nati sani esposti nel 1° trimestre a dose singola di 150 mg.
Campomori e Bonati (1997), TIS in Italia: 17 nati sani esposti ad un dosaggio medio dell’unica somministrazione di 291 mg.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Sorensen et al (1999), PEP Database North Jutland: 121 esposti nel 1° trimestre,
13 327 controlli. 4 nati esposti con difetti congeniti vs 697 nei controlli. OR=0.7 (IC
95%: 0.2-1.8).
Jick (1999), Seattle GHC: 234 esposizioni nel 1° trimestre a fluconazolo, 492 ad azolici
topici, 88 ad altri azolici orali, 1629 non esposti. OR per difetti congeniti in esposti a fluconazolo 1.1 (IC 95%: 0.4-3.3), per esposti ad azolici orali 2.1 (IC 95%: 0.7-6.8), azolici topici 0.6 (IC 95%: 0.2-1.6).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Mastroiacovo et al (1996), 3 TIS italiani: 226 esposizioni a fluconazolo nel 1° trimestre,
401
402
Farmaci e gravidanza
dosaggio medio dell’unica somministrazione di 200 mg, 452 controlli (nati esposti a farmaci notoriamente non associati ad aumento di rischio di difetti congeniti). OR per difetti congeniti = 1.1 (IC 95%: 0.4-2.8), per aborto spontaneo = 1.2 (IC 95%: 0.7-2.2), per
natimortalità = 0.4 (IC 95%: 0.0-3.9), prematurità = 1.7 (IC 95%: 0.6-5.0).
Scheda tecnica: ”Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso del fluconazolo in gravidanza. Studi sulla
riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicità materna solo quando
il farmaco è stato utilizzato a dosaggi elevati. Tuttavia, ciò non si è verificato quando il farmaco è stato
utilizzato ai dosaggi terapeutici. L’uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato
ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi
possibili … Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei topi maschi o femmine trattati oralmente con
dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l’inizio del parto
è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per os. In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in
alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5-15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non
a 5 mg/kg. Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una
diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con
la proprietà specie-specifica di riduzione dell’estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne
sottoposte a terapia con fluconazolo non si è verificato un tale disturbo ormonale”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a fluconazolo nel 1° trimestre indicano per dosaggi elevati (400mg/die) e prolungati un’associazione, a
dimensione di rischio non quantificabile, con un pattern malformativo specifico e simile a quello della sindrome di Antley-Bixler (craniostenosi, ipoplasia
nasale, palatoschisi, fusioni ossee degli arti, cardiopatia). L’effetto teratogeno
è compatibile anche con l’osservazione che alcuni casi della sindrome di
Antley-Bixler possono essere attribuiti ad un difetto della biosintesi del colesterolo a livello del lanosterolo 14-alfa-demetilasi, che appunto è inibita dal
fluconazolo (Kelley et al 2002). Recentemente in alcuni casi della sindrome
sone state individuate mutazioni del gene POR che codifica per il il citocromo
P450 ossidoreduttasi (Fluck et al 2004).
Itraconazolo – J02AC02
Antimicotico triazolo sostituito. Disponibile in Italia dal 1992.
Segnalazioni di casi
■ Chotmongkol e Sookprasert (1990): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre.
■ Rosa (1996), FDA: 14 segnalazioni di difetti congeniti di cui 4 a carico degli arti.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 41 esposizioni nel 1° trimestre a itraconazolo: 30 nati sani, nessun
nato con difetti congeniti.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Bar-Oz et al (2000), TIS Motherisk Program: 156 nati esposti nel 1° trimestre, 187 nati
di controllo: 5 nati con difetti congeniti tra gli esposti e 9 nei controlli. RR per difetti congeniti = 0.7 (IC 95%: 0.2-2.0).
Scheda tecnica: ”Itraconazolo, somministrato a dosaggi elevati a ratte gravide (40 mg/kg/die e oltre) e
a femmine di topo gravide (80 mg/kg/die e oltre), ha determinato una maggiore incidenza di anomalie
fetali ed ha causato eventi avversi sugli embrioni. Non sono disponibili studi relativi all’uso di itraconazolo in donne gravide. Pertanto, il farmaco dovrebbe essere somministrato soltanto in quei casi di infezioni
sistemiche dove, essendo in pericolo di vita la madre, si ritenga che il beneficio atteso superi il rischio per
il feto. Tossicità fetale e effetti sulla fertilità: Non si osservano effetti sulla riproduzione nei ratti a 10 e 20
mg/kg. Alle dosi tossiche per la madre di 40, 80, 160 mg/kg si sono osservati effetti anche sulla prole
(aumento riassorbimenti embrionali e dei cuccioli malformati). Non si sono osservati effetti teratogeni nei
conigli né effetti collaterali primari nei ratti maschi e femmina negli studi di fertilità e di sviluppo peri e
post-natale”.
Conclusioni: Non esiste un’evidenza di associazione tra itraconazolo e aumento del rischio di difetti congeniti a bassi dosaggi; l’analogia con il fluconazolo, altro antimicotico azoico (vedi), suggerisce che a dosaggi elevati possa
risultare teratogeno.
J04 – Antimicobatterici
J04A – Farmaci per il trattamento
della tubercolosi
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Marcus (1967): 19 nati da madri trattate con farmaci antitubercolari, 4 presentavano
malformazioni minori (ernia ombelicale e testicolo non disceso).
■ Bobrowitz (1974): 42 esposizioni a vari antitubercolari nel 1° trimestre: 8 nati con difetti
congeniti "minori". Alcuni soggetti seguiti per 9 anni, nessun effetto indesiderato.
■ Steen e Stainton-Ellis (1977): 202 gravidanze esposte ad antitubercolari (rifampicina, etambutolo e isoniazide): 9 nati (4.4%) con difetti congeniti (anencefalia; 2 idrocefalie; 4 difetti in riduzione degli arti; malformazione renale; displasia anca).
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Varpela (1964): 123 esposizioni ad antitubercolari (streptomicina, isoniazide e acido paraminosalicilico in varie combinazioni), 223 controlli. 12 nati esposti con difetti congeniti vs
8 nei controlli. RR=2.7 (IC 95%: 1.1-6.5). I risultati vanno interpretati tenendo conto che:
(a) le malformazioni osservate, di diversa e variabile natura, non mostravano alcun pattern
specifico; (b) 6 su 12 nati con malformazioni erano stati esposti dopo il 1° trimestre; (c)
alcune donne erano state esposte a vari farmaci. L’autore stesso suggerisce cautela nell’interpretazione di una possibile associazione.
■ Marynowski e Sianozecka (1972): 1619 esposti a vari farmaci antitubercolari a confronto
con egual numero di non esposti. RR=0.9 (IC 95%: 0.6-1.4).
Studi caso controllo aspecifici
Czeizel et al (2001), Hungarian CCSCA: 22 865 nati con difetti congeniti, 38 151
nati sani. 11 casi esposti ad antitubercolari vs 29 controlli sani: OR=0.6 (IC 95%:
0.3-1.3).
Rifampicina – J04AB02
Antibiotico semisintetico derivato della rifamicina B. Brevettato nel 1964.
Revisione narrativa
■ Snider et al (1980): revisione di 15 studi di coorte: 446 esposizioni di cui 109 nel 1° trimestre. Incidenza di aborto spontaneo 1.7%, di difetti congeniti 3.4%.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 20 esposti nel 1° trimestre, nessun nato con difetti maggiori.
Effetti feto-neonatali: Assunta nell’ultima parte della gravidanza può interferire
con la sintesi di protrombina e determinare ipotrombinemia ed emorragie neonatali (Frahm 1976, Eggermont et al 1976). Nessun problema in esposti in vari periodi
della gravidanza (Sensi 1971, Jentgens 1975, Bental et al 1995, Hellmeyer et al
2002).
Scheda tecnica: ”Dosi elevate di rifampicina sono risultate teratogene nei roditori. Non sono disponibili studi specifici nell’uomo sull’impiego della rifampicina durante la gravidanza. Quindi l’antibiotico è in principio controindicato nei primi 3 mesi della gravidanza e comunque dovrebbe essere
usato nel corso della stessa solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Quando la rifampicina viene somministrata nelle ultime settimane di gravidanza può causare emorragie post-natali nella madre e nel neonato e quindi l’impiego di vitamina K può rendersi necessario.
… Con la somministrazione di dosaggi elevati di rifampicina si sono verificati effetti teratogeni nei
roditori trattati”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. L’uso nell’ultima parte della
gravidanza è sconsigliata per la possibile interferenza con la sintesi di protrombina. Consigliata nel trattamento della tubercolosi in gravidanza (Joint
Tuberculosis Committee of British Thoracic Society 1998, Ormerod 2001).
Rifabutina – J04AB04
Antibiotico semisintetico a lunga azione derivato della rifampicina B. Brevettato nel 1979.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana o negli animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”non deve essere somministrato a donne in gravidanza … La rifabutina non ha mostrato alcun potenziale teratogeno (negli animali)”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
rifabutina nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base considerata l’analogia farmacologica con la rifampicina, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali
di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Isoniazide – J04AC01
Idrazine dell’acido isonicotinico. Brevettato nel 1952.
Revisione di studi di coorte senza controlli
■ Briggs et al (2002): riporta che l’analisi retrospettiva di oltre 4900 gravidanze esposte ha
mostrato un’incidenza di difetti congeniti negli esposti simile a quella della popolazione
generale (0.7-2.3%).
Segnalazioni di casi
■ Monnet et al (1967): 5 bambini con gravi encefalopatie (4 con ritardo mentale e convulsioni, 1 con emiplegia spastica) esposti in periodi diversi della gravidanza (2 nel 1° trimestre, 3 nel 2°-3° trimestre) senza alcuna spiegazione. L’autore suggerisce come ipotesi causale l’ipovitaminosi B6 prodotta dall’isoniazide.
■ Weinstein e Dalton (1968): 4 nati esposti nel 1° trimestre con ritardo psicomotorio ed alterazioni elettroencefalografiche.
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 11 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetto maggiore
(polidattilia), 0.5 attesi: RR=2.0 (IC 95%: 0.0-11.1).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 85 esposti nelle prime 16 settimane, 10 nati con difetti congeniti: ARR=2.6 (IC 95%: 1.5-4.7).
Effetti feto-neonatale: 1 caso di mesotelioma maligno in un nato di 9 anni esposto
nel 2°-3° trimestre: ipotesi:possibile effetto carcinogenetico sulla base delle risultanze
degli studi sull’animale (Tuman et al 1980). Su 660 nati esposti, seguiti fino all’età di
16 anni nessun effetto carcinogenetico (Hammond et al 1967).
Scheda tecnica: ”Anche se la sperimentazione nell’animale non ha evidenziato danni fetali, si sconsiglia
l’uso del farmaco in gravidanza. … Non provoca effetti teratogeni nel coniglio né effetti sulla riproduzione nel ratto”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione a isoniazide nel 1° trimestre, revisionati informalmente e brevemente da Briggs et al (2002) non suggeriscono un aumento del rischio riproduttivo di base. Lo studio di Heinonen
et al (1977) non è sufficiente a contraddire tale affermazione, poiché tra i
10 difetti segnalati non sono stati osservati difetti simili o un pattern comune e la vastità dello studio è compatibile con risultati positivi da confronti
multipli. Le segnalazioni di effetti dannosi sul SNC non può essere misconosciuta data la nota neurotossicità dell’isioniazide nell’adulto. Pur tuttavia la
valutazione del rapporto rischio/beneficio fa dell’isoniazide un farmaco di
scelta per il trattamento della tubercolosi in gravidanza con l’avvertenza di
associare 50 mg/die di piridoxina per prevenire eventuali effetti dannosi sul
SNC (Barclay 1981, American Thoracic Society 1986, Medchill e Gillum 1989,
Joint Tuberculosis Committee of British Thoracic Society 1998, Ormerod 2001,
Bothamley 2001).
Pirazinamide – J04AK01
Strutturalmente simile alla nicotinamide. Brevettato nel 1936.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Controindicazioni: Gravidanza accertata o presunta”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Effetti feto-neonatale: non effetti negativi in esposti dopo il 1° trimestre (Yip et al
1999).
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base considerate le caratteristiche farmacologiche, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo
di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
Etambutolo – J04AK02
Brevettato nel 1960.
Revisoni narrative
■ Snider et al (1980): revisione di 15 studi di coorte: 638 esposizioni di cui 320 nel 1° trimestre. Incidenza di difetti congeniti 2.2% .
Segnalazioni di casi
■ Perz (1987): 1 nato esposto nel 1° trimestre con anoftalmia monolaterale.
■ Roy (1990): 1 nato esposto nel 1° trimestre con difetti dell’occhio (microftalmia e anoftalmia).
Studi di coorte senza controlli
■ Potworowska et al (1966): 23 esposizioni in vari periodi della gravidanza, 3 nati con difetti congeniti non specificati.
Studi di coorte retrospettivi con controlli esterni
■ Jentgens (1975): 182 esposizioni nel 1° trimestre a rifampicina e/o etambutolo. Non
aumento di frequenza di difetti congeniti nei nati.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità sotto il diretto controllo medico. … Negli animali di laboratorio l’etambutolo ha mostrato effetti embrio-fetotossici e teratogeni solo a dosi molto elevate, non impiegate in terapia. Pertanto, sulla base
di questi dati sperimentali, l’etambutolo alle dosi comunemente usate in campo umano, va considerato
privo di effetti dannosi sul feto”.
Conclusioni: In letteratura sono disponibili vari studi specifici sull’uso dell’etambutolo nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipo-
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Farmaci e gravidanza
tizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza
di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Consigliata nel trattamento della tubercolosi in gravidanza (Joint Tuberculosis
Committee of British Thoracic Society 1998, Ormerod 2001).
J05 – Antivirali per uso sistemico
J05A – Antivirali ad azione diretta
J05AB – Nucleosidi e nucleotidi,
esclusi inibitori della transcriptasi inversa
Sono sostanze che, attivate da una timidina chinasi virale, bloccano la sintesi del DNA virale attraverso l’inibizione competitiva della DNA polimerasi del virus.
Aciclovir – D06BB03 – J05AB01 – S01AD03
Disponibile in Italia dal 1985.
Segnalazione di casi
■ Gubbels (1991): diastematomielia in un feto abortito dopo diagnosi prenatale ed esposizione nel periodo periconcezionale ad aciclovir.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 24 esposizioni nel 1° trimestre di gravidanza: 18 nati sani, 1 aborto
spontaneo, 5 IVG.
■ Stone et al (2004), Acyclovir Registry (1984-1999): comprende rapporti di Andrews et al
(1992) e del CDC (1993) Reiff-Eldridge et al (2000) ed include 596 nati vivi esposti ad aciclovir per via sistemica (su un totale di 756 esposti) nel 1° trimestre e raccolti prospettivamente, tra questi 19 con difetti congeniti di vario tipo (3.2%, IC 95%: 2.0-5.0%) e 259
nati raccolti retrospettivamente, di cui 34 con difetti congeniti di vario tipo. Nessuna evidenza di pattern ricorrenti e di effetto teratogeno nell’analisi per singoli mesi di esposizione.
Studi di coorte retrospettivi con controlli esterni
Ratanajamit et al (2003), PEP Database North Jutland: 90 esposizioni per via sistemica in
vari periodi della gravidanza e 995 per via topica ed altrettanti controlli. OR per difetti
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
congeniti in esposti per via sistemica = 0.7 (IC 95%: 0.2-2.8), per via topica = 0.8 (0.51.4); OR per basso peso in esposti per via sistemica = 2.0 (0.5-8.4); OR per aborto spontaneo in esposti per via sistemica = 2.2 (0.6-7.8).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 478 esposti nel 1° trimestre, 18 nati con difetti maggiori,
20 attesi: RR=0.9 (IC 95%: 0.5-1.4)
Effetti feto-neonatali: nessun effetto negativo in esposti dopo il 1° trimestre
(Lagrew el al 1984, Grover et al 1985, Chazotte et al 1987, Cox et al 1987, Hankey
et al 1987, Frieden et al 1990, Stray-Pedersen 1990, Smego et al 1991, Glorioso et al
1996, Scott et al 1996, Brocklehurst et al 1998, Chandra et al 1998, Glaxo 1999).
Scheda tecnica: “Poiché i dati clinici circa la somministrazione in gravidanza sono limitati, durante tale
periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo
medico. In test convenzionali, internazionalmente accettati, la somministrazione sistemica della sostanza
non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nei conigli, ratti o topi”.
Ganciclovir – J05AB06
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso della sostanza nella
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Hartmann et al (1991): teratogeno nel ratto (ipoplasia testicolare, idrocefalo, agenesia
renale, malformazioni epatiche e scheletriche).
Segnalazioni di casi
■ Miller et al (1995), Pescovitz (1999): 2 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Effetti feto-neonatali: nessun effetto negativo 3 esposti dopo il 1° trimestre
(Pescovitz 1999).
Scheda tecnica: “La tollerabilità clinica del farmaco in gravidanza non è stata ancora accertata. I risultati degli studi sperimentali nell’animale indicano una tossicità riproduttiva che si manifesta in difetti di
nascita o come altri effetti sullo sviluppo dell’embrione o del feto, sulla gestazione oppure sullo sviluppo peri- e postnatale. Nell’animale il prodotto è risultato teratogeno … Pertanto il farmaco può
essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Le
donne potenzialmente fertili devono essere avvertite sull’uso di sistemi contraccettivi efficaci durante il
periodo di trattamento”.
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Farmaci e gravidanza
Famciclovir – J05AB09
Disponibile in Italia dal 2002.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1998): 7 esposizioni nel 1° trimestre di gravidanza: 4 nati sani, 3 aborti
spontanei.
Scheda tecnica: “Sebbene gli studi preclinici non abbiano evidenziato alcun effetto embriotossico o
teratogeno con famciclovir o penciclovir (suo metabolita), non si dispone di dati clinici sull’uso di famciclovir in gravidanza … Pertanto il farmaco non dovrebbe essere utilizzato in gravidanza … salvo che i
benefici attesi siano considerati superiori ai potenziali rischi del trattamento”.
Valaciclovir – J05AB11
Precursore dell’aciclovir nel quale è convertito. Disponibile in Italia dal 1998.
Studi di coorte senza controlli
■ Glaxo (1999), Valaciclovir Registry (1995-1999): 191 esposizioni per via sistemica. Esposti
nel 1° trimestre: 29 nati raccolti prospettivamente (21 nati sani, 1 nato con piede torto, 5
aborti spontanei, 2 IVG) e 14 nati raccolti retrospettivamente (3 nati sani, 3 aborti spontanei, 8 IVG).
Effetti feto-neonatali: nessun effetto negativo in esposti dopo il 1° trimestre (Glaxo
1999).
Scheda tecnica: “Sono disponibili dati limitati circa la somministrazione della sostanza in gravidanza. In
tale periodo il farmaco deve essere somministrato, alle dosi consigliate, sotto il diretto controllo medico
soltanto in casi di assoluta necessità, quando i potenziali benefici superano i potenziali rischi. Un registro
relativo all’impiego in gravidanza, ha fornito dati sugli esiti della gravidanza nelle donne esposte a valaciclovir o ad altre formulazioni di aciclovir (il metabolita attivo di valaciclovir); rispettivamente 111 e 1246
esiti (29 e 756 esposte durante il 1° trimestre di gravidanza) erano ottenuti da donne registrate in prospettiva. Le osservazioni del registro della gravidanza di aciclovir non hanno mostrato un aumento nel
numero di difetti alla nascita tra i soggetti esposti alla sostanza in confronto alla popolazione generale e
tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni, tali da
suggerire una causa unica. Dato il ridotto numero di donne arruolate nel registro sull’impiego di valaciclovir in gravidanza, non si può arrivare ad alcuna conclusione definitiva e sicura relativamente alla sicurezza del farmaco in gravidanza”.
Conclusioni classe J05AB: Gli studi disponibili sono sufficienti per aciclovir e
valaciclovir (suo precursore) non suggeriscono un aumento del rischio riproduttivo. Per il ganciclovir e famciclovir gli studi sono limitati, è solo possibile
estrapolare dai primi un non aumento di rischio riproduttivo.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
J05AD – Derivati dell’acido fosfonico
Interferiscono con l’attività della DNA polimerasi virale agendo come inibitori competitivi dei substrati
naturali o come substrati alternativi provocando il blocco dell’allungamento della catena virale.
Foscarnet – J05AD01
Nefrotossico nell’adulto. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso della sostanza nella
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: nessun effetto negativo in un nato esposto dopo il 1° trimestre (Alvarez-McLeod et al 1999).
Scheda tecnica: “I dati sperimentali su animali non hanno evidenziato alcun effetto sui processi riproduttivi e sul feto. Data l’assenza di esperienza clinica sull’impiego della sostanza in gravidanza, se ne sconsiglia l’uso. Gli studi di teratogenesi e fertilità non hanno evidenziato effetti indesiderati di foscarnet sul
processo riproduttivo”.
Conclusioni: L’assenza di studi sull’uomo per esposizioni nel 1° trimestre non
consente di trarre conclusioni. I difetti scheletrici osservati in studi di teratogenicità su animali di laboratorio (ratto e coniglio) non consentono l’estrapolazione dei risultati.
J05AF – Nucleosidi inibitori
della transcriptasi inversa
Inibiscono la DNA polimerasi RNA-dipendente (transcriptasi inversa del HIV) bloccando l’infezione acuta
delle cellule, hanno poca azione sulle cellule infettate cronicamente. Usati in genere in combinazione tra
loro e/o con altri antiretrovirali nella terapia della patologia HIV correlata e per la prevenzione della trasmissione materno-fetale del virus HIV.
Segnalazioni di casi
■ Blanche et al (1999): 2 nati esposti a didanosina, lamivudina e zidovudina per tutta la gravidanza. Uno con acidosi lattica cronica, disfunzione mitocondriale, che ha sviluppato convulsioni, tetraparesi e disturbo cognitivo, con morte a 11 mesi; l’altro con alterazioni biochimiche suggestive di disfunzione mitocondriale a carico della retina e del sistema nervoso centrale, senza sintomi.
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ De Santis et al (2003), TIS Telefono Rosso: 3 emangiomi e una spina bifida su 71 nati esposti a terapia antiretrovirale per HIV materna osservati tra il 1997 e il 2002. I tre angiomi
erano stati esposti a zidovudina, lamivudina e nelfinavir. Nella coorte di controllo (284 nati)
5 difetti congeniti, tra cui un emangioma.
Zidovudina (AZT) – J05AF01
Disponibile in Italia dal 1995.
Studi di coorte senza controlli
■ Sperling et al (1992): 12 nati esposti nel 1° trimestre, di cui 1 con livelli elevati di 17a-OH
progesterone, normalizzato a 4 mesi) ed ipertrofia clitoridea.
■ Kumar et al (1994): 104 nati esposti: 49 nel 1° trimestre, di cui 4 con difetti congeniti non
simili tra loro (2 nati con anomalie minori multiple; polidattilia + labiopalatoschisi; sindrome feto-alcolica).
■ Richardson et al (2000): 2 gravidanze in HIV positive. 1 nato con emivertebra lombare
esposto nel 1° trimestre a cotrimossazolo, zidovudina e zalcitabina. 1 nato con spina bifida e ventricolomegalia esposto nel 1° trimestre a cotrimossazolo, didanosina, stavudina e
nevirapina.
■ Antiretroviral Pregnancy Registry (2003): 1989-2003: coorte prospettica di 1003 nati vivi
esposti a zidovudina da sola o con altri antiretrovirali nel 1° trimestre, di cui 27 (2.7%, IC
95%: 1.8-3.9%) con difetti congeniti senza un pattern specifico e 730 esposti nel 2° e 3°
trimestre, di cui 16 (2.2%) con difetti congeniti. I dati del registro consentono di escludere un RR superiore a 1.5 per difetti congeniti in generale, per cardiopatie e per difetti dell’apparato genito-urinario.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 2 esposti nel 1° trimestre, entrambi sani.
■ Newschaffer et al (2000), New York Medicaid: 1932 nati vivi da madri HIV positive: AOR
per ogni tipo di difetto congenito e per ogni periodo della gravidanza = 1.5 (IC 95%: 1.02.3). L’analisi per trimestre di esposizione evidenziava: nel 1° trimestre = 1.2 (IC 95%: 0.62.5), nel 2° trimestre = 1.5 (IC 95%: 0.9-2.6), nel 3° trimestre = 1.8 (IC 95%: 1.0-3.3),
dimostrando l’inconsistenza con un effetto teratogeno. Nell’analisi per sottogruppi di
malformazioni, OR per difetti del sistema nervoso centrale in esposti nel 1° trimestre della
gravidanza vs non esposti = 8.0 (IC 95%: 1.6-37.5).
Effetti feto-neonatali: anemia neonatale (Watson et al 1988, Sperling et al 1992,
Connor et al 1994, Lorenzi et al 1998, Mandelbrot et al 2001); neutropenia
(Mandelbrot et al 2001); tossicità mitocondriale (Blanche et al 1999, Stojanov et al
2000, Barrett et al 2003) con effetti patologici sul sistema nervoso centrale e miocardio identificata in meno dell’1% dei casi. Inoltre subocclusione intestinale transitoria
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
(Neuman et al 1998); leucemia linfoblastica acuta sviluppatasi all’età di sei mesi
(Moschovi et al 2000). Non tossicità cardiaca (Lipshultz et al 2000); non patologie
tumorali in follow-up fino a 14-38 mesi di età (Hanson et al 1999);non alterazioni
dello sviluppo psicofisico, non patologie tumorali, non anomalie oftalmiche in followup fino a 4 anni di età (Culnane et al 1999). Il trattamento antepartum per os e intrapartum per ev in un trial clinico condotto su donne HIV positive alla 14a-34a settimana di gestazione è stato in grado di diminuire il rischio di trasmissione verticale del
virus del 67.5% (IC 95%: 40.7%-82.1%).
Scheda tecnica: “L’uso del farmaco nelle donne in gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con il
successivo trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurre in modo significativo il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV, in base a colture virali effettuate nei neonati. … Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l’esposizione intra-uterina e neonatale al farmaco. Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi condotte sugli animali, non può essere escluso un rischio di cancerogenesi per l’uomo. La rilevanza di tali osservazioni nel caso di neonati infettati o meno ed esposti a zidovudina non è nota. Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l’uso del farmaco nel corso della stessa, devono essere informate di tali osservazioni. Alla luce dei dati limitati sull’uso generale della zidovudina in
gravidanza, questa deve essere impiegata solo prima della 14a settimana di gestazione quando il beneficio
potenziale per la madre sia superiore ai rischi per il feto. Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza e trattati con zidovudina per via orale a dosi fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell’organogenesi, non hanno mostrato segni di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die
e nei conigli trattati con 500mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la
comparsa di marcata tossicità materna ed un incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale
studio non si è osservata teratogenesi ai dosaggi più bassi studiati (600 mg/kg/die o meno)”.
Zalcitabina – J05AF03
Disponibile in Italia dal 1995.
Studi di coorte senza controlli
■ Antiretroviral Pregnancy Registry (2000), 1989-2000: coorte prospettica di 38 nati vivi
esposti a zalcitabina (7 come unico farmaco) da sola o con altri antiretrovirali nel 1° trimestre, di cui 1 con difetto congenito non specificato.
Effetti feto-neonatali: anemia neonatale (Watson et al 1988). Vedi anche zidovudina.
Scheda tecnica: “Non è stata ancora determinata nella donna la sicurezza del farmaco in gravidanza.
Un effetto teratogeno è stato riscontrato negli animali esposti a livelli molto elevati di zalcitabina
(Lindstrom et al 1990). Alterazioni neurologiche e comportamentali sono state osservate durante lo sviluppo fetale ed allattamento della progenie di ratti trattati con zalcitabina per i quali non è stata deter-
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Farmaci e gravidanza
minata una relazione dose-effetto. Perciò la sostanza deve essere utilizzata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Le donne fertili non devono assumere la zalcitabina se non prendendo efficaci misure contraccettive durante il periodo di terapia”.
Lamivudina – J05AF05
Disponibile in Italia dal 1996.
Studi di coorte senza controlli
■ McGowan et al (1999): 29 esposti per tutta la gravidanza: 23 nati sani, 1 nato morto, 4
nati sottopeso, 1 microcefalia.
■ Antiretroviral Pregnancy Registry (2000) periodo 1989-2000: coorte prospettica di 367 nati
vivi esposti a lamivudina (6 come unico farmaco) da sola o con altri antiretrovirali nel 1° trimestre, di cui soltanto 7 con difetti congeniti.
Effetti feto-neonatali: prematurità, anemia, epatite transitoria, emorragia cerebrale (Lorenzi et al 1998); anemia transitoria (Watson et al 1988); nessun effetto negativo in esposti nell’ultimo periodo della gravidanza (Moodley et al 1998). Vedi anche
zidovudina.
Scheda tecnica: “la sicurezza dell’impiego della lamivudina in gravidanza non è stata stabilita. Gli studi
sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato evidenze di teratogenicità, né alcun effetto sulla fertilità nel maschio e nella femmina. Quando somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione comparabili a quelli raggiunti nell’uomo, la sostanza induce morte embrionale precoce. Nell’uomo, in accordo con la trasmissione passiva della lamivudina attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nel bambino alla nascita erano simili a quelle della madre ed a quelle sieriche nel cordone ombelicale al parto. Sebbene gli studi sulla riproduzione negli animali non siano sempre predittivi della risposta
nell’uomo, la somministrazione durante i primi 3 mesi di gravidanza non è raccomandata”.
Conclusioni classe J05AF: Gli studi disponibili in letteratura sull’uso di
nucleosidi inibitori della transcriptasi inversa nella gravidanza umana non evidenziano un incremento di difetti congeniti né un pattern malformativo specifico. Il beneficio nella riduzione della trasmissione verticale del virus HIV è
superiore al possibile rischio di tossicità mitocondriale nei bambini (unico
effetto nocivo documentato). Utile valutare l’ipotesi sollevata da Newschaffer
et al (2000) su una possibile associazione con difetti del SNC.
J05AH – Inibitori della neuramidasi
Inibiscono la neuraminidasi virale di superficie, essenziale per il rilascio da parte delle cellule infette delle
particelle virali neoformate.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Zanamivir – J05AH01
Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso della sostanza nella
gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non è stata stabilita la sicurezza dell’impiego del farmaco durante la gravidanza. Nei
ratti e nei conigli, zanamivir ha dimostrato di attraversare la placenta. Alti dosaggi della sostanza non
erano associati con malformazioni nei ratti e nei conigli e sono state riportate solo alterazioni minori.
Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Zanamivir non deve essere somministrato in gravidanza a
meno che il beneficio atteso per la madre non superi ogni possibile rischio per il feto.”
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di zanamivir nella gravidanza umana e non è noto se l’esposizione agli inibitori della
neuraminidasi limitata al 1° trimestre possa influire negativamente sullo sviluppo fetale. La limitata esperienza clinica ne riserva l’uso in gravidanza a casi
selezionati.
J05AX – Altri antivirali
Lisozima – J05AX02
Enzima polipeptidico normalmente presente nell’organismo, è uno dei fattori della immunità aspecifica
cellulare ed umorale, potenzia "in vitro" l’attività antibatterica di numerosi antibiotici. Disponibile in Italia
dal 1951.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso della sostanza nella
gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico … è privo di tossicità fetale e di attività teratogena nell’animale (ratto e coniglio)”.
Inosina pranobex (metisoprinolo) – J05AX05
Ha azione antivirale diretta: impedisce la replicazione virale ed ha azione immunomodulante, incrementando la formazione e l’efficienza dei linfociti B e T. Disponibile in Italia dal 1979.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso della sostanza nella
gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Malgrado l’assenza completa di effetti teratogeni negli animali, nei casi di gravidanza
accertata o presunta è consigliabile l’impiego del prodotto sotto il diretto controllo del medico. La somministrazione nei primi 4 mesi di gravidanza deve essere valutata in relazione alla gravità dell’affezione in
corso … Il metisoprinolo non ha evidenziato effetti teratogeni, né ha mostrato azione mutagena”.
Neuramide – J05AX49
Inibisce la replicazione virale. Disponibile in Italia dal 1951.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso della sostanza nella
gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nessuna controindicazione in gravidanza”.
Conclusioni classe J05AX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questo gruppo terapeutico nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione non è ipotizzabile un aumento
del rischio riproduttivo di base, considerate le caratteristiche farmacologiche,
la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione
e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione
fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
J06 – Sieri immuni ed Immunoglobuline
Immunoglobuline umane normali – J06BA01
Derivano dal plasma umano normale, da un pool proveniente da minimo 1.000 donatori, contiene tutte
le sottoclassi immunoglobuliniche. Disponibili in Italia dal 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Ross (1995): 1 nato con stenosi duodenale e 1 nato con ernia iatale paraesofagea esposti
nel 1° trimestre.
Scheda tecnica: “La sicurezza nell’uso in gravidanza non è stata adeguatamente valutata in studi controllati; per questa ragione, il farmaco dovrebbe essere somministrato con cautela nelle donne in gravidanza. La prolungata esperienza d’impiego delle immunoglobuline, tuttavia, indica che non sono da
attendersi effetti pericolosi nel corso della gravidanza o per il neonato. … Gli studi di tossicità ripetuta e
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
quelli di tossicità embrio-fetale non sono fattibili a causa della conseguente produzione ed interferenza di
anticorpi contro i determinanti antigenici umani. Non sono noti gli effetti del farmaco sul sistema immunitario del neonato”.
Conclusioni: Il suo uso è raccomandato in caso di esposizione in gravidanza a
epatite A e rosolia (American College Obstetricians Gynecologists 1991).
J06BB – Immunoglobuline specifiche
Immunoglobulina tetanica – J06BB02
Disponibile in Italia dal 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”La sicurezza del prodotto durante la gravidanza non è stata definita con studi clinici
controllati. La lunga esperienza clinica con immunoglobuline, in particolare la somministrazione di immunoglobulina anti-D, dimostra che non vi sono effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto e sul
neonato. … Esami della tossicità (animale) dopo dosi ripetute e studi di tossicità embriofetale non possono essere eseguiti a causa della induzione di anticorpi e dell’interferenza con gli stessi. Effetti del prodotto sul sistema immunitario dei neonati non sono stati studiati”.
Conclusioni: Il suo uso è raccomandato in caso di sospetta contagio in gravidanza (American College Obstetricians Gynecologists 1991).
Immunoglobulina anti–varicella/zoster – J06BB03
Disponibile in Italia dal 1988.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: non reperibile.
Conclusioni: Il suo uso è raccomandato entro 96 ore dalla sospetta esposizione in gravidanza per prevenire l’infezione materna, ma non per l’infezione fetale (American College Obstetricians Gynecologists 1991).
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Farmaci e gravidanza
Immunoglobulina epatitica B – J06BB04
Disponibile in Italia dal 1979.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “La sicurezza d’uso di questa specialità medicinale durante la gravidanza umana non è
stata stabilita in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrata con cautela in donne gravide o in madri che allattano. La lunga esperienza clinica con le immunoglobuline ed in particolare con la
somministrazione di immunoglobuline anti-D non fa presagire effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto e sul neonato… La tossicità di dosi ripetute (negli animali) e gli studi di tossicità embriofetale
sono impraticabili per l’induzione e per l’interferenza con gli anticorpi. Gli effetti della specialità sul sistema immunitario del neonato non sono stati studiati”.
Conclusioni: Il suo uso è raccomandato in caso di sospetta esposizione in gravidanza (American College Obstetricians Gynecologists 1991).
J07 – Vaccini
J07A – Vaccini batterici
Si tratta di vaccini ottenuti o da microbi attenuati o da frazioni microbiche o da tossine batteriche. I microbi impiegati nei vaccini sono attenuati in misura tale da non provocare normalmente la malattia. In gravidanza esiste il rischio che i microorganismi contenuti nel vaccino oltre che moltiplicarsi nell’organismo
materno, possano raggiungere la placenta e passare nel circolo fetale.
Vaccino meningococcico polisaccaridico – J07AH04
Ottenuto dalla parete cellulare di batteri uccisi. Disponibile in Italia dal 1991.
Studi di coorte senza controlli
■ Letson et al (1998): 34 esposizioni: 4 nel 1° trimestre, 17 nel 2°, 13 nel 3°: 1 nato con difetto congenito (sindrome Charlie M) esposto in 33a settimana.
Effetti feto-neonatali: Nessun effetto negativo in nati esposti dopo il 1° trimestre
(Shahid et al 1995, O’Dempsey et al 1996).
Scheda tecnica: “Sebbene non vi sia l’evidenza che i polisaccaridi purificati contenuti nel prodotto abbiano effetti dannosi sul feto, in accordo con principi generali, il vaccino non deve essere somministrato a
donne gravide a meno che vi sia un rischio reale di malattia meningococcica dei gruppi A, C, W135 e Y”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Conclusioni: Gli studi disponibili in letteratura sull’uso del vaccino meningococcico polisaccaridico in gravidanza sono molto limitati. In caso di avvenuta
esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile. L’
American College of Obstetricians Gynecologists (1991), WHO (2002), Royal
College of Obstetricians and Gynecologists (2003) suggeriscono l’uso nelle
donne in gravidanza solo in caso di rischio elevato.
Vaccino tetanico adsorbito – J07AM01
Anatossina tetanica, tossoide specifico del Clostridium tetani. Disponibile in Italia dal 1961.
Studi caso controllo aspecifici
■ Silveira et al (1995), ECLAMC: casi: 34 293 con difetti congeniti e 34 477 controlli sani
appaiati per sesso, ospedale e data di nascita. Tra 10 categorie di difetti con più di 1000
casi la polidattilia postassiale presentava OR di 1.8 (IC 99% 1.0-3.3). La mancata valutazione del fattore confondente gruppo etnico rende tale osservazione di dubbia validità.
Czeizel e Rockenbauer (1999), Hungarian CCSCA: casi: 21 563 nati con difetti congeniti, 25 esposti; controlli 35 727 nati sani 33 esposti; OR=1.3 (IC 95%: 0.7-2.2).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 337 esposti nelle prime 16 settimane, 17 nati con difetti
congeniti: ARR=1.1 (IC 95%: 0.7-1.8).
Effetti feto-neonatali: Uno studio caso-controllo su 100 donne che avevano avuto
un abortio spontaneo ed erano state esposte a vaccino antitetanico nelle prime 19
settimane è risultato negativo (Cating et al 1996). Nelle donne di gruppo 0 la frequenza di neonati con ittero da incompatibilità AB0 è aumentata, probabilmente per
l’incremento del titolo di anti-A e anti-B che si verifica normalmente dopo la vaccinazione (Gupte e Bathia 1980).
Scheda tecnica: “Lo stato di gravidanza non costituisce motivo per differire la profilassi antitetanica; anzi
questo rappresenta un momento particolarmente adatto ad istituire o rinforzare lo stato immunitario, al
fine di poter trasmettere al feto gli anticorpi antitetanici materni e proteggere così il nascituro dal tetano
neonatale. La vaccinazione, su richiesta, della gestante dal 4° all’8° mese di gravidanza è inoltre prevista
dall’art. 2 della legge n. 419 del 20.3.1968 sulla obbligatorietà della vaccinazione antitetanica”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sono di buona qualità e di sufficiente numerosità per poter affermare che non esiste alcuna evidenza di una associazione tra anatossina tetanica e aumento del rischio riproduttivo di base. L’ American College
of Obstetricians Gynecologists (1991) e Royal College of Obstetricians and Gynecologists (2003) raccomandano l’uso in gravidanza in caso di necessità.
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Farmaci e gravidanza
Vaccino difterico adsorbito – J07AM51
Tossoide specifico del Corynebacterium diphteriae. Disponibile in Italia dal 1985.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 75 esposti nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetti congeniti: ARR=0.3 (IC 95%: 0.0-2.0).
Scheda tecnica: “La vaccinazione con il prodotto è controindicata nel 1° trimestre di gravidanza. Ove la
situazione clinica lo richieda (assenza di immunizzazione di base o di richiamo negli ultimi 10 anni), la vaccinazione può essere effettuata nel secondo-terzo trimestre di gravidanza”.
Conclusioni: Gli studi specifici sull’uso del vaccino difetrico nella gravidanza
umana sono molto limitati. Tuttavia un aumento del rischio riproduttivo di
base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel
lungo periodo di commercializzazione e le sue caratteristiche biologiche.
L’American College of Obstetricians Gynecologists (1991) e Royal College of
Obstetricians and Gynecologists (2003) raccomandano l’uso in gravidanza in
caso di necessità.
Vaccino antitubercolare – J07AN01 – L03AX03
Vaccino vivo attenuato. Disponibile in Italia dal 1994.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non è consentito l’uso in gravidanza ed allattamento”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. Un aumento del rischio riproduttivo di base
non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione.
Vaccino tifoideo – J07AP01
Sono disponibili 2 tipi di vaccino: per via orale, da batteri vivi attenuati e per via intramuscolare che unisce vaccino antitifico e antiparatifico, costituito da una sospensione di antigeni batterici lisati e adsorbiti
a idrossido di alluminio. Disponibile in Italia dal 1984.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 44 esposti a vaccino antitifico da batteri uccisi nelle prime
16 settimane, 1 nato con difetti congeniti: ARR=0.5 (IC 95%: 0.0-3.5).
Mazzone et al (1994), TIS italiano: 21 esposizioni a vaccino antitifico orale (batteri vivi
attenuati) nel 1° trimestre, 183 controlli. 14 nati sani esposti; 1 nato esposto anche a
tossoide antitetanico e clorochina, con reflusso vescico-uretrale di III°. RR=2.0 (IC 95%:
0.3-15.8).
Scheda tecnica: “Non sono conosciuti casi di danno fetale dopo somministrazione del prodotto in
donne gravide o di effetti negativi sulla fertilità tuttavia è consigliabile somministrare solo in caso di effettiva necessità e sotto stretto controllo medico. … Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per evidenziare la potenziale cancerogenicità, mutagenicità o diminuzione della fertilità”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sono molto limitati e non suggeriscono
un’associazione tra vaccino tifoideo vivo o attenuato orale. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile
considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e le sue caratteristiche biologiche. Il suo uso è raccomandato
in gravidanza in caso di esposizione o viaggi in zone endemiche (American
College Obstetricians Gynecologists 1991).
Vaccino tifoideo polisaccaridico – J07AP03
Antigene. Disponibile in Italia dal 1996.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “L’effetto del prodotto sullo sviluppo fetale non è stato valutato. Deve essere somministrato durante la gravidanza solo quando esiste un alto rischio di infezione”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso di questo vaccino nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un
aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e le
caratteristiche biologiche della sostanza.
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Farmaci e gravidanza
J07AX – Altri Vaccini batterici
Bactolisato – J07AX
Lisato batterico liofilizzato. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Per quanto non siano stati osservati effetti tossici nell’animale, è consigliabile non somministrare durante i primi tre mesi di gravidanza”.
Escherichia coli lisato – C05AX49 – J07AX
Lisato batterico.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non sono note controindicazioni all’uso del preparato in gravidanza”.
Klebsprotina – J07AX
Proteina estratta dalla Klebsiella pneumoniae. Disponibile in Italia dal 1988.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Benché non sono stati segnalati effetti embriotossici o teratogeni nella sperimentazione animale, se ne sconsiglia l’impiego in gravidanza come per altri farmaci introdotti da poco tempo
in terapia … Gli studi di farmacotossicologia hanno messo in evidenza la mancanza di tossicità acuta e
cronica e di effetti teratogeni”.
Ribosomal – J07AX
Frazioni ribosomiali batteriche. Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Sebbene gli studi riproduttivi sugli animali non abbiano evidenziato alcun effetto
embriotossico e/o teratogenico, nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi
di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. Eventuali effetti embriotossici e/o teratogenici
sono stati ricercati in differenti specie animali: topo, ratti e conigli. In nessun animale sono stati evidenziati effetti negativi sulla fecondità, sulla percentuale di riassorbimenti placentofetali, né anomalie nei feti
o nei neonati all’esame microscopico dei visceri e dello scheletro”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Vaccino pneumocatarrale per uso orale – J07AX
Disponibile in Italia dal 1974.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Pur non essendo segnalati negli animali da esperimento effetti di tipo tossico nel corso
della gravidanza, è sconsigliabile il trattamento con il prodotto nei primi tre mesi di gravidanza accertata
o in caso di gravidanza presunta”.
Vaccino stafilococcico – J07AX
Lisato batterico. Disponibile in Italia dal 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana..
Studi su animali di laboratorio
■ Hirayama et al (1980) non teratogeno nel ratto e nel coniglio a dosaggi rispettivamente di
2 ml/kg/die e 0,5 ml/kg/die per via sottocutanea.
Scheda tecnica: ”Non sono note controindicazioni”.
Conclusioni classe J07AX: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso
delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica. In caso di avvenuta
esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base,
considerate le caratteristiche farmacologiche, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione, le caratteristiche biologiche
e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle
banche dati).
J07B – Vaccini virali
Vaccino inattivato dell’influenza – J07BB02
Antigene di superficie – con virus frammentati – inattivato (antigene di superficie adiuvato). Disponibile
in Italia dal 1995.
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Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casistica
■ Sarnat et al (1979): neonata con complesse alterazioni cerebrali compatibili con arresto
dello sviluppo cerebrale durante il 1° trimestre di gestazione ed esposta a 6 settimane a
vaccino anti-influenzale. La madre aveva avuto un sintomatologia influenzale evidente per
due settimane.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1973 e 1977), CPP: 650 esposti nelle prime 16 settimane, 27 nati con
difetti congeniti: ARR=0.9 (IC 95%: 0.6-1.3). Non aumento di patologie tumorali nei
primi sette anni di vita.
■ Deinard e Ogburn (1981): 189 esposizioni subito prima o durante la gravidanza, 517 controlli non esposti. Non aumento di difetti congeniti.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposti nel 2° e 3° trimestre (Sumaya
e Gibbs 1979).
Scheda tecnica: ”Non sono disponibili dati relativi agli animali. Nell’uomo, fino ad oggi, i dati sono inadeguati per valutare il rischio teratogeno e fetotossico durante la gravidanza. In gravidanza, nelle pazienti ad alto rischio, i possibili rischi dell’infezione devono essere valutati rispetto ai possibili rischi della vaccinazione”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sono sufficienti per suggerire che non esiste
alcun aumento del rischio riproduttivo di base associato al vaccino inattivato
antinfluenzale. I Centers for Disease Control considerano il vaccino antinfluenzale privo di rischi in ogni periodo della gravidanza (ACIP 2003, 2004).
Vaccino dell’epatite B – J07BC01
Antigene epatico B purificato (HBsAg). Ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, non contiene alcun
virus. Costituito da una sequenza aminoacida in grado di evocare una risposta immunitaria contro il virus
dell’epatite B. Disponibile in Italia dal 1987.
Studi di coorte senza controlli
■ Levy e Koren (1991): 10 nati sani esposti nel 1° trimestre, controllati a 2-12 mesi.
■ Grosheide et al (1993): 6 nati esposti nel 1° trimestre, 13 esposti in seguito; nessuna anomalia congenita anche nel follow up fino a 22 mesi.
Scheda tecnica: ”L’effetto di HBsAg sullo sviluppo del feto non è stato valutato. Tuttavia, come con
tutti i vaccini virali inattivati, non sono da attendersi effetti sul feto. Il prodotto deve essere usato durante la gravidanza solo quando chiaramente necessario e quando i possibili vantaggi superano i possibili rischi per il feto”.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Conclusioni: I limitati studi disponibili in letteratura sull’uso di vaccino antiepatite B nella gravidanza umana non suggeriscono un aumento del rischio
riproduttivo di base e non è neppure ipotizzabile, considerate le caratteristiche biologiche della sostanza, la mancata segnalazione di anomalie nel lungo
periodo di commercializzazione. Il suo uso è raccomandato in gravidanza in
caso di esposizione o viaggi in zone endemiche (American College Obstetricians
Gynecologists 1991). I Centers for Disease Control (1991) affermano che non
vi è rischio di eventi sfavorevoli per il feto in caso di vaccinazione in gravidanza, che non rappresenta una controindicazione.
Vaccino dell’epatite A – J07BC01
Antigene epatico A, a virus intero o inattivo. Sospensione sterile di virus dell’epatite A ceppo HM 175 coltivati in cellule diploidi umane, inattivati con formaldeide ed assorbiti con idrossido di alluminio.
Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. Un aumento del rischio riproduttivo di base
non è ipotizzabile, considerate le caratteristiche biologiche della sostanza. I
Centers for Disease Control (1996) affermano che non vi è rischio di eventi sfavorevoli per il feto in caso di vaccinazione in gravidanza, che non rappresenta
una controindicazione.
Vaccino morbilloso – J07BD01
Vaccino vivo attenuato. Disponibile in Italia dal 1977.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Heinonen et al (1977), CPP: 37 esposti nelle prime 16 settimane, nessun nato con difetti
congeniti.
Scheda tecnica: ”La gravidanza costituisce una controindicazione per la vaccinazione”.
Conclusioni: I
gravidanza per
stati segnalati
Control (1998)
vaccini ottenuti da virus vivi attenuati sono controindicati in
la possibilità di indurre infezione fetale. Sebbene non siano
difetti congeniti attribuibili al vaccino, i Centers for Disease
considerano la gravidanza una controindicazione alla vaccina-
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426
Farmaci e gravidanza
zione; American College of Obstetricians and Gynecologists (1991), WHO
(2002) e Royal College of Obstetricians and Gynecologists (2003) consigliano
di procrastinare per 3 mesi la gravidanza dopo l’eventuale vaccinazione.
Vaccino morbilloso-parotitico-antirosolia – J07BD52
Vaccino vivo attenuato. Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il vaccino trivalente. Non è
neppure noto se il vaccino trivalente possa causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza o interferire con la fertilità. Perciò il vaccino non deve essere somministrato a donne in gravidanza: inoltre, si deve evitare la gravidanza nei tre mesi successivi alla vaccinazione. In caso di donne che sono state inavvertitamente vaccinate durante la gravidanza o in caso di gravidanza sopravvenuta entro i tre mesi
successivi alla vaccinazione, il medico curante deve essere a conoscenza di quanto segue: nel corso di una
indagine durata 10 anni e che ha coinvolto più di 700 donne in gravidanza che avevano ricevuto il vaccino
antirosolia nei 3 mesi antecedenti o seguenti il concepimento (189 delle quali avevano ricevuto il ceppo
Wistar RA 27/3) nessun neonato ha presentato anomalie compatibili con la sindrome congenita da rosolia;
sebbene il virus della parotite sia in grado di infettare la placenta ed il feto, non vi sono prove attendibili nell’uomo che ciò sia causa di malformazioni congenite. È stato dimostrato che anche il virus vaccinico della
parotite infetta la placenta, ma il virus non è stato isolato dai tessuti fetali provenienti da donne non immuni che erano state vaccinate e che si erano poi sottoposte ad interruzione elettiva di gravidanza; è stato
segnalato che contrarre naturalmente il morbillo durante la gravidanza aumenta il rischio per il feto. In seguito a morbillo contratto naturalmente durante la gravidanza è stato osservato un aumento dell’incidenza di aborti spontanei, nati morti, difetti congeniti e prematurità. Non vi sono studi adeguati sul ceppo (vaccinico) attenuato del virus del morbillo somministrato durante la gravidanza. Comunque, sarebbe prudente supporre che il ceppo vaccinico del virus sia anch’esso in grado di indurre effetti collaterali nel feto”.
Conclusioni: Si rimanda ai singoli vaccini. WHO (2002) e Royal College of
Obstetricians and Gynecologists (2003) considerano la gravidanza una controindicazione alla vaccinazione. Le più recenti raccomandazioni dei CDC reputano sufficiente una attesa di 28 giorni prima di iniziare una gravidanza dopo
vaccinazione anti Morbillo, Parotite, Rosolia (CDC 2001).
Vaccino parotitico – J07BE01
Vaccino vivo attenuato. Disponibile in Italia dal 1991.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”La vaccinazione contro la parotite è controindicata durante la gravidanza”.
Conclusioni: I vaccini ottenuti da virus vivi attenuati sono controindicati in
gravidanza per la possibilità di indurre infezione fetale. Sebbene non siano
stati segnalati difetti congeniti attribuibili al vaccino, i Centers for Disease
Control (1998), WHO (2002) e Royal College of Obstetricians and Gynecologists
(2003) considerano la gravidanza una controindicazione alla vaccinazione.
L’American College of Obstetricians and Gynecologists (1991) consiglia di procrastinare per 3 mesi la gravidanza dopo l’eventuale vaccinazione.
Vaccino poliomielitico orale attenuato – J07BF02
Trivalente vivo attenuato. Disponibile in Italia dal 1964.
Segnalazioni di casi
■ Castleman e McNeely (1964): 1 nato con displasia renale bilaterale esposto nel 1°-2° trimestre.
■ Burton et al (1984): 1 feto di 21 settimane con alterazioni spinali simili a quelle provocate
dal virus poliomielitico (lesioni delle cellule delle corna anteriori).
Studi di coorte con controlli esterni
■ Harjulehto et al (1989, 1993, 1994): Finlandia 1985, vaccinazione di massa (94%della
popolazione). Casi: tutti i nati nel 1986, controlli: tutti i nati nel 1984 e 1985. RR per difetti congeniti in esposti nel 1° trimestre = 0.7 (IC 95%: 0.5-1.0).
■ Ornoy e Ben Ishai (1993): Israele 1988 vaccinazione di massa (90% della popolazione). Casi
15 696 (nati nel 1989), 243 con difetti congeniti. Controlli 15 021 (nati nel 1988): 204 nati
con difetti congeniti. RR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.4).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1628 esposti nelle prime 16 settimane, 77 nati con difetti
congeniti: ARR=1.0 (IC 95%: 0.8-1.3). Aumento di natimortalità e aumento di incidenza di tumori di origine neurale negli esposti (7.6/10 000) rispetto ai non esposti
(3.1/10 000) (Heinonen et al 1973). Osservazione riferita anche in un altro studio
(Farwell et al 1980). Il vaccino antipolio disponibile negli anni ‘50 tuttavia era contaminato dal simian virus 40, sostanza cancerogena (Martindale 1989), questo virus o altri
fattori potrebbero spiegare l’associazione osservata (Rosa et al 1998, Melnick e Butel
1988).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”La vaccinazione anti-poliomielitica non è normalmente richiesta durante la gravidanza: essa può essere talora applicata, sulla base della valutazione del medico curante, se particolari situazioni epidemiologiche lo richiedessero in quanto non è stato evidenziato un particolare rischio per la
donna e per il feto”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sono sufficienti per suggerire che non esiste
alcuna evidenza di una associazione tra vaccino antipoliomielitico orale e
aumento del rischio riproduttivo di base. Non può essere escluso un aumento
di rischio cancerogeno.
Vaccino poliomielitico intramuscolo, inattivato – J07BF03
Trivalente inattivato, a virus intero. Disponibile in Italia dal 1996.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 6774 esposti nelle prime 16 settimane, 324 nati con difetti congeniti: ARR=1.0 (IC 95%: 0.9-1.2).
Scheda tecnica: ”La vaccinazione con il prodotto non è raccomandata per le gestanti”.
Conclusioni: Un solo studio disponibile è abbastanza ampio per suggerire che
non esiste alcuna evidenza di una associazione tra vaccino antipoliomielitico
inattivato intramuscolo ed aumento del rischio riproduttivo di base.
Vaccino antirabico – J07BG01
Vaccino inattivato, a virus intero. Disponibile dal 1980.
Studi di coorte senza controlli
■ Chutivongse e Wilde (1989): 21 esposizioni in vari periodi della gravidanza a immunizzazione passiva con immunoglobuline equine e vaccino antirabico. 20 nati senza difetti congeniti.
■ Chabala et al (1991): 24 esposizioni in vari periodi della gravidanza a immunizzazione passiva con immunoglobuline equine e/o vaccino antirabbico e 1 esposizione a immunoglobuline specifiche umane e vaccino da cellule diploidi umane, senza effetti negativi per il
feto/neonato.
■ Fescharek et al (1990): 16 esposizioni in gravidanza a immunizzazione passiva con immunoglobuline equine e vaccino antirabico. Non aumento di difetti congeniti nei nati.
■ Chutivongse et al (1995): 202 esposizioni in gravidanza a immunizzazione passiva con
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
immunoglobuline equine e/o umane e vaccino antirabbico in vari periodi della gravidanza
senza effetti negativi per i neonati.
■ Sudarshan et al (1999): 29 esposizioni in vari periodi della gravidanza. Nessun nato con
difetti congeniti.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in nati esposti dopo il 1° trimestre (Varner
et al 1982, Figueroa et al 1994).
Scheda tecnica: “Il prodotto va somministrato con cautela durante la gravidanza sebbene il grave rischio
legato all’infezione rabica consiglia di effettuare la vaccinazione anche in queste condizioni”.
Conclusioni: Gli studi disponbili sono abbastanza sufficienti per suggerire che
non esiste evidenza di una associazione tra vaccino antirabico e aumento del
rischio riproduttivo di base.
Vaccino antirosolia – J07BJ01
Vaccino vivo attenuato Wistar RA 27/3. Disponibile in Italia dal 1975.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Ajjan e Triau (1973): studio francese che riferisce 103 nati esposti subito prima o dopo il
concepimento da donne immuni o sucettibili alla rosolia. Nessun caso di sindrome da rosolia congenita.
■ Anonimo CDC (2001): l’insieme di tutti gli studi di coorte effettuati negli ultimi anni in USA,
Gran Bretagna, Svezia e Germania su 680 nati vivi da donne “suscettibili alla rosolia” che
erano state vaccinate inavvertitamente 3 mesi prima o durante il primi mesi di gravidanza
con uno dei tre vaccini antirosolia (RA27/3 o HPV-77 o Cendehill) incluse 293 donne esposte tra 1-2 settimane prima e 4-6 settimane dopo il concepimento non ha identificato nessun nato con sindrome rubeolica congenita o difetti ad essa riferibili.
■ Hofmann et al (2000): 6 nati esposti subito prima o dopo il concepimento. Nessun nato
con difetti congeniti, uno di questi tuttavia ha presentato infezione fetale rubeolica persistente fino a termine di gravidanza dimostrando la possibilità di infezione verticale, seppure senza danni.
Scheda tecnica: vedi J07BD52.
Conclusioni: L’evidenza disponibile fino ad oggi prodotta dai CDC (2001) è sufficientemente buona per poter affermare che:
1. non sono stati descritti nati con difetti congeniti attribuibili al vaccino
antirosolia;
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Farmaci e gravidanza
2. sulla base del limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per nessun caso osservato su 680 nati esposti i CDC (sulla base della revisione citata sopra) indicano che non si può escludere un rischio di sindrome da rosolia congenita inferiore allo 0.5% in caso di vaccinazione 3 mesi prima o
durante la gravidanza con qualsiasi tipo di vaccino antirosolia (RA27/3 o
HPV-77 o Cendehill) e limitando l’analisi a esposti alla vaccinazione tra 12 settimane prima e 4-6 settimane dopo il concepimento, non si può escludere un rischio inferiore all’1.3%. Tali cifre sono le massime ipotizzabili
tenendo conto di altre osservazioni pubblicate formalmente o no;
3. rimane l’indicazione prudenziale di controindicazione alla vaccinazione in
gravidanza;
4. se inavvertitamente viene effettuata la vaccinazione 3 mesi prima del concepimento o durante la gravidanza, attualmente il rischio è considerato non
solo basso, ma anche solo teorico, e non sussiste indicazione per l’interruzione della gravidanza;
5. è sufficiente una attesa di 28 giorni prima di iniziare una gravidanza dopo
vaccinazione antirosolia.
Vaccino antivaricella – J07BK01
Vivo attenuato. Disponibile in Italia dal 2000.
Segnalazioni di casi
■ Salzmar et al (1997): 1 caso di trasmissione di varicella dal figlio vaccinato alla madre
immune. Non è stato isolato virus varicella-zoster dai tessuti del feto abortito dalla donna
alla 7a settimana.
Studi di coorte senza controlli
■ Merck Pregnancy Registry Program (2000), Shields et al (2001) 1995-2000: 509 donne
vaccinate 3 mesi prima della gravidanza o durante la gravidanza. 486 esposizioni prospettive, 23 retrospettive. Per i dettagli vedi tabella. Incidenza totale dei difetti nei nati 1.8%
(7/397). Nessuno degli esiti presentava difetti congeniti rapportabili alla sindrome da varicella congenita.
Gruppo J – Antimicrobici generali per uso sistemico
Esito
Esposizioni prospettive
(486)
Esposizioni retrospettive
(23)
Perse al follow-up
89
0
Interruzioni gravidanza
25
0
Interruzioni gravidanza
con difetti congeniti
2 (trisomia 21; trisomia 18)
esposti dopo l’ultima
mestruazione
2 (oloprosencefalia+LPS;
trisomia 21) esposti prima
dell’ultima mestruazione
Aborti spontanei
42
5
Aborti spontanei
con difetti congeniti
0
1 (igroma cistico + anasarca
+ brachidattilia) esposto
prima dell’ultima
mestruazione
Nati morti
1
0
Nati sani
322
13
Nati con difetti
congeniti
5 (ipospadia) esposto prima
dell’ultima mestruazione;
(polidattilia; tetralogia
Fallot; ipospadia; sinus
preauricolare) esposti dopo
l’ultima mestruazione
2 (encefalocele + difetti
SNC + difetti oculari)
esposto dopo l’ultima
mestruazione; (displasia
renale) esposto in 28a sett.
Scheda tecnica: ”Per considerazioni teoriche generali, è controindicato somministrare un vaccino con
virus vivi a donne gravide, dato che l’effetto dei virus della varicella vivi attenuati (ceppo OKA) sullo sviluppo del feto non è noto. Per la stessa ragione, la gravidanza deve essere evitata per tre mesi dopo la
vaccinazione”.
Conclusioni: Non esiste alcuna evidenza di una associazione tra vaccino antivaricella e aumento del rischio riproduttivo di base. Sulla base di un principio
di prudenza, è raccomandato di procrastinare la gravidanza di un mese dopo
vaccinazione antivaricella.
431
L – ANTINEOPLASTICI
ED IMMUNOMODULATORI
L01 – Antineoplastici
Si tratta di un gruppo di sostanze eterogenee, sia dal punto di vista chimico che farmacologico, con le
quali si tenta di aggredire la cellula neoplastica nelle sue fasi riproduttive. Il meccanismo d’azione si svolge o per blocco di qualche componente necessario al metabolismo e alla moltiplicazione cellulare o alterando le condizioni ambientali di sviluppo del tumore.
Alcune sostanze antineoplastiche sono di esclusivo utilizzo ospedaliero (H) e non sono reperibili attraverso le comuni vie di distribuzione al pubblico, per questo motivo non vengono trattate in questo
manuale.
Agenti
alchilanti
(L01A)
Antimetaboliti
(L01B)
Alcaloidi
naturali
(L01C)
Antibiotici
citotossici
(L01D)
Mostarde
azotate
(L01AA)
Alchilsulfonati
(L01AB)
Etilenimine
(L01AC)
Nitrosouree Altri
(L01AD)
(L01AX)
Ciclofosfamide Busulfan
Clorambucil
Melfalan
IfosfamideH
TiotepaH
FotemustinaH Pipobromano
TemozolomideH
DacarbazinaH
Analoghi
Acido folico
(L01BA)
Analoghi
della Purina
(L01BC)
Analoghi della
Pirimidina
(L01BB)
Metotrexato
RaltitrexedH
Mercaptopurina
Tioguanina
Cladribina
FludarabinaH
CitarabinaH
Fluorouracile
Tegafur
GemcitabinaH
CapecitabinaH
Alcaloidi
della Vinca
(L01CA)
Derivati
podo- fillotossina
(L01CB)
VinblastinaH
Vincristina
VindesinaH
VinorelbinaH
Etoposide
TeniposideH
DocetaxelH
Actinomicine Antracicline
(L01DA)
(L01DB)
Altri
(L01DC)
DactinomicinaH DoxorubicinaH
Daunorubicina
EpirubicinaH
Idarubicina
Mitoxantrone
BleomicinaH
MitomicinaH
434
Farmaci e gravidanza
Altri
(L01X)
Composti
del platino
(L01XA)
Metilidrazine
(L01XB)
Anticorpi
Monoclinali
(L01XC)
Altri
Altri
utilizzati
(L01XX)
nella terapia
fotodinamica
(L01XD)
Cisplatino
Carboplatino
OxaliplatinoH
Procarbazina
RituximabH
TrastuzumabH
VerteporfinaH Idroxicarbamide
Lonidamina
PentostatinaH
Estramustina
Tretinoina
TopotecanH
IrinotecanH
ImatinibH
Il trattamento chemioterapico in gravidanza non dovrebbe differire da quello impiegato al di fuori della
gravidanza, tuttavia sembra prudente ritardare l’inizio della chemioterapia fino alla 14a-15a settimana
o almeno dopo la 10a settimana. La coesistenza di una neoplasia maligna e gravidanza si verifica nello
0.07-0.1% dei casi (Sorosky et al 1997). Gli antimetaboliti e gli alchilanti sono teratogeni se somministrati nel I trimestre, nel II e III trimestre possono determinare mielodepressione neonatale transitoria,
pancitopenia, ridotto accrescimento intrauterino (Aviles et al 1991), basso peso neonatale (Nicholson
1968, Zemlickis et al 1992), cariotipo normale, ma aberrazioni cromosomiche consistenti in frammentature ed anelli (Schleuning e Clemm 1987). La complessità delle associazioni chemioterapiche e l’eventuale associazione con radioterapia, non permettono molto spesso isolare gli effetti attribuibili ai
vari farmaci. Per i vari antineoplastici sono disponibili in letteratura soltanto segnalazioni di casi o piccoli studi di coorte senza controlli.
Revisioni narrative
■ Sweet e Kinzie (1976): revisione della letteratura fino al 1975, comprensiva della revisione
di Nicholson (1967): 112 esposizioni nel 1° trimestre ad antiblastici (esclusa aminopterina):
9 nati con difetti congeniti; 73 nati senza difetti congeniti esposti dopo il 1° trimestre.
Studi di coorte senza controlli
■ McKeen et al (1979): 10 esposizioni a chemioterapia per morbo di Hodgkin nel 1° trimestre: 5 IVG, 1 aborto spontaneo, 4 nati a termine di cui 2 sani e 2 con difetti congeniti
(palatoschisi; idrocefalo). 2 nati sani esposti nel 2° e 3° trimestre.
■ Aviles e Neri (2001), ampliamento dello studio di Aviles et al (1988 e 1991): follow-up
a lungo termine (media 18.7 anni, range 6-29 anni) di 84 nati da donne trattate durante la gravidanza (di cui 38 nel 1° trimestre) con vari regimi di chemioterapia per leucemia (29) o linfomi (55). Non incremento di difetti congeniti, e nessun nato, inclusi 12 di
seconda generazione (nati da adulti esposti in utero) presentava difetti neurologici, psicologici o tumori.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
L01A – Sostanze Alchilanti
L01AA – Analoghi Della Mostarda Azotata
Ciclofosfamide – L01AA01
Agente alchilante di per sé inattivo (non tossico), che viene trasformato dalle fosforamidasi (enzimi presenti in alte percentuali in molti tumori, ma poco presenti nelle cellule normali) in metaboliti attivi, fosforamide mostarda e acroleina (Mirkes 1985). Questo meccanismo d’azione determina una certa selettività
della ciclofosfamide per le cellule tumorali, con risparmio delle cellule sane. Brevettato nel 1962.
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 20 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a ciclofosfamide da sola o in associazione (Marazzini e Macchi 1966, Sinkowcs e Shullenberger
1969, Coates 1970, Maher e Schreiner 1970, Lergier 1974, Symington et al 1977,
Rosenschein et al 1979, Blatt et al 1980, Pizzuto et al 1980, Card 1980, Falkson 1980,
Garcia et al 1981, Sosa Munoz et al 1983, Reynoso 1987, Aviles 1988 e 1991).
■ Greenberg e Tanaka (1964): 1 nato di basso peso esposto dalla 4a alla 11a settimana di
gravidanza a ciclofosfamide e.v. e radioterapia per morbo di Hodgkin materno, con palatoschisi, ponte nasale piatto, ipoplasia della falange media del quinto dito, assenza bilaterale dell’alluce, appendice cutanea addominale ed ernia inguinale bilaterale.
■ Coates (1970): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza a ciclofosfamide per sindrome nefrosica materna, con emangioma ed ernia ombelicale.
■ Toledo et al (1971): 1 feto (IVG) di 6 mesi esposto nel 1° trimestre di gravidanza a ciclofosfamide e radioterapia per morbo di Hodgkin materno, con assenza totale delle dita dei
piedi e arteria coronaria singola.
■ Stern e Johnson (1982): 1 feto (IVG) esposto a ciclofosfamide con assenza delle dita.
■ Sosa Munoz et al (1983): 2 nati esposti a ciclofosfamide e altri antitumorali nel 1° trimestre, uno con anomalie minori, l’altro con “malformazioni gravi” non specificate, deceduto.
■ Murray et al (1984): 1 nato esposto nel 1° trimestre a ciclofosfamide, radioterapia e doxorubicina con presentava ano imperforato, fistola retto-vaginale e ritardo d’accrescimento.
■ Reynoso et al (1987): gravidanza multipla esposta a ciclofosfamide e prednisone dall’inizio
della gravidanza fino a 4 settimane prima del parto alla 37a settimana. Dei due gemelli la
femmina, all’età di 17 anni mostrava un normale sviluppo fisico, sessuale e psichico; il
maschio presentava emimelia dell’arto superiore destro con assenza del pollice, atresia esofagea, alterazione della vena cava, criptorchidismo bilaterale, doppio distretto renale bilaterale, ritardo mentale a 11 anni, neuroblastoma surrenale a 14 anni, carcinoma metastatico della tiroide a 16 anni.
■ Mulvihill et al (1987): 1 nato morto esposto dalla 6a settimana di gestazione a mercaptopurina e dalla 8a a ciclofosfamide con polidattilia.
435
436
Farmaci e gravidanza
■ Kirshon et al (1988): 1 nato esposto a ciclofosfamide in 15a e 46a giornata di gravidanza
con assenza dei pollici, palatoschisi, blefarofimosi, microftalmia, ipotonia e ritardo dello sviluppo a 10 mesi.
■ Aviles e Nitz (1988), Aviles et al (1991): 21 nati sani esposti a ciclofosfamide ed altri antineoplastici in gravidanza, 11 dei quali nel 1° trimestre.
■ Mutchinick et al (1992): un esposto solo a ciclofosfamide, 1200 mg, alla 5a-6a settimana
di gestazione per trattamento LES materno con difetti multipli non meglio specificati.
■ Zemlickis et al (1993): gravidanza gemellare esposta a ciclofosfamide e prednisone. Dei
due gemelli il maschio con difetti congeniti multipli, basso QI, sviluppò ad 11 anni un
tumore papillare della tiroide e a 14 anni un neuroblastoma; la femmina non presentava
difetti congeniti né sviluppò in seguito patologie neoplastiche.
■ Enns et al (1999): 1 nato esposto nel 1° trimestre a ciclofosfamide ed altri farmaci per trattamento di una forma di LES materna, con ritardo dell’accrescimento, microbrachicefalia,
craniosinostosi, dismorfismi facciali (blefarofimosi, ponte nasale piatto, anomalie orecchio
estreno, ipotelorismo, micrognatia), ipoplasia del pollice ed assenza del 4° e 5° dito dei piedi. L’autore di questa segnalazione propone l’esistenza di un quadro sindromico specifico.
Effetti feto-neonatali: non effetti cardiotossici neonatali in esposto nel 2° trimestre
a ciclofosfamide e doxorubicina (Meyer-Wittkopf et al 2001). Sono segnalati in letteratura 66 nati sani esposti dopo il 1° trimestre a ciclofosfamide da sola o in associazione con altri farmaci antineoplastici (Lacher 1966, Krueger 1976, Sears 1976,
Ortega 1977, Durodola 1979, Weed 1979, Daly 1980, Pizzuto 1980, Schartz 1981,
Lowenthal 1982, Awidi 1983, Berrebi 1983, Haerr 1985, Reynoso 1987, Sigler 1988,
Turchi 1988, Kim e Park 1989, Aviles et al 1991, Kim et al 1992, Theriault et al 1992,
Henderson et al 1993, Luirise et al 1997, Dayoan et al 1998, Berry et al 1999, Kart et
al 2001, Meyer-Wittkopf et al 2001).
Scheda tecnica: “Non impiegare durante il 1° trimestre di gravidanza; durante la seconda metà della
gravidanza il prodotto va somministrato soltanto nei casi di assoluta necessità”.
Conclusioni: La ciclofosfamide è teratogena, l’evidenza deriva solo da segnalazione di casi, peraltro esposti per lo più anche ad altri anti-tumorali. Più
spesso sembrano essere presenti difetti multipli di varia natura (es.: craniosinostosi, facies peculiare, ipo-agenesie degli arti, palatoschisi, difetti oculari).
Schardein (2000) utilizzando l’insieme di segnalazioni cliniche apparse in letteratura attribuisce all’ esposizione a ciclofosfamide nel 1° trimestre di gravidanza un rischio di difetti congeniti intorno al 33%. Tale stima deriva solo dai
casi pubblicati in cui vi è un sottoriferimento di nati sani e va considerata
come stima massima. L’uso nel 2° e 3° trimestre non sembra rappresentare un
rischio particolare per il feto, sebbene siano stati descritti effetti mielosoppressivi.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Clorambucil – L01AA02
Blocca in vitro la duplicazione del DNA. Disponibile in Italia 1982.
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 5 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a clorambucil in associazione con altri farmaci antineoplastici (Baynes et al 1968, Sieber e Adamson
1975, Ba-Thike 1990, Jacobs et al 1981).
■ Shotton e Monie (1963): 1 nato esposto all’inizio della gravidanza a radioterapia e
dalla 4a alla fine della 18a settimana a clorambucil, con agenesia renale e dell’uretere
sinistro.
■ Rugh e Skaredoff (1965): 1 feto esposto in 3a-4a settimana a clorambucil, con difetto retinico.
■ Steege e Caldwell (1980): aborto indotto di 2 gemelli esposti a clorambucil e prednisone
alla 20a settimana per LES materno, uno dei due presentava agenesia del rene e dell’uretere sinistro.
■ Thompson e Conklin (1983): 1 nato esposto dalla 10a settimana di gestazione a clorambucil e steroidi, deceduto per grave cardiopatia congenita.
Effetti feto-neonatali: Sono segnalati in letteratura 8 nati sani esposti dopo il 1° trimestre a clorambucil in associazione con altri antineoplastici (Smith 1958, Sokal e
Lessmann 1960, Mangiameli 1961, Baynes 1968, Freedman 1968, Schein e Winokur
1975, Jacobs et al 1981).
Scheda tecnica: “Il prodotto è potenzialmente teratogeno, il suo uso in gravidanza deve essere evitato ogni qualvolta sia possibile e particolarmente durante il 1° trimestre. Per ogni singolo caso è bene
valutare il rischio per il feto con i benefici terapeutici attesi per la madre. Il Clorambucile può causare
aplasia midollare irreversibile; causa aberrazioni cromosomiche, è potenzialmente leucemogeno e teratogeno”.
Conclusioni: Schardein (2000) attribuisce un rischio malformativo del 66% in
caso di esposizione a clorambucil nel 1° trimestre di gravidanza. Tale stima
deriva solo dai casi pubblicati in cui vi è un sottoriferimento di nati sani e va
considerata come stima massima.
Melfalan – L01AA03
Disponibile in Italia dal 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi sull’animale di laboratorio.
437
438
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: Come per tutti gli altri agenti chemioterapici citotossici, quando un soggetto è trattato
con il prodotto è necessario consigliare l’adozione di precauzioni contraccettive. L’uso del Melfalan deve
essere evitato, se possibile, durante la gravidanza e particolarmente durante il 1° trimestre. Per ogni singolo caso i rischi per il feto vanno confrontati con i benefici attesi per la madre. Il potenziale effetto teratogeno del prodotto non è stato indagato. In ragione delle sue proprietà mutagene e similitudini strutturali con noti composti teratogeni, è possibile che il Melfalan possa causare difetti congeniti nella prole di
pazienti trattati con il farmaco.
Conclusioni classe L01AA: le sostanze alchilanti sono teratogene se somministrate nel 1° trimestre di gravidanza, nel 2° e 3° trimestre possono determinare mielodepressione neonatale transitoria, pancitopenia, ridotto accrescimento intrauterino (Aviles et al 1991), basso peso neonatale (Nicholson 1968,
Zemlickis et al 1992), cariotipo normale, ma aberrazioni cromosomiche consistenti in frammentature ed anelli (Schleuning e Clemm 1987).
L01AB – Alchilsulfonati
Busulfano – L01AB01
Disponibile in Italia dal 1955.
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 46 nati sani esposti nel 1° trimestre e 12 nati sani esposti dopo
il 1° trimestre a busulfan da solo o in associazione con altri antineoplastici (Izumi 1956,
Sherman e Locke 1958, Coers 1959, Pest 1960, Ruiz Reyes e Tamayo-Perez 1961, White
1962, Bilski-Pasquier et al 1962, Neu 1962, Lee et al 1962, Nishimura 1964, Tennis e Stein
1965, Earll e May 1965, Williams 1966, Smalley e Wall 1966, Dugdale e Fort 1967, Fridde Guttman 1968, Nicholson 1968, Korbitz e Reiquam 1969, Uhl et al 1969, Nolan et al
1971, Gililland et al 1983, Zuazu et al 1991, Ozumba e Obi 1992, Norhaya et al 1994).
■ Diamond et al (1960): 1 nato esposto nel 1° trimestre a busulfano e mercaptopurina con
ridotto accrescimento intrauterino, palatoschisi, opacità corneale e microftalmia, iposviluppo dei genitali esterni, deceduto a 10 giorni di vita.
■ De Rezende et al (1965): 1 aborto di 20 settimane esposto a busulfano con difetti congeniti non specificati.
■ Nicholson (1968): 2 nati esposti nel 1° trimestre a busulfano e mercaptopurina: 1 con
stenosi pilorica e l’altro con anomalia del lobo epatico sn, milza bilobata, atelectasie polmonari.
■ Abramovici et al (1978): 1 feto esposto, abortito alla 6a settimana con mieloschisi.
■ Gililland et al (1983): 1 nato esposto nel 1° trimestre con ridotto accrescimento intrauterino, idronefrosi sn, idrouretere, assenza del rene e dell’uretere dx, calcificazioni epatiche.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
■ Szentcsiki et al (1982): 1 nato esposto nel 1° trimestre, con malformazioni multiple non
specificate.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi sullo sviluppo psico-fisico in esposti (Lee
et al 1962). Difetti congeniti multipli (agenesia renale, idronefrosi, calcificazioni epatiche) e ritardo di accrescimento intrauterino in esposto dalla 20a settimana a busulfano e allopurinolo (Boros e Reynolds 1977); degenerazione retinica in esposto nel 3°
trimestre (Saraux e Lanfrancois 1977).
Scheda tecnica: “In gravidanza la somministrazione dovrebbe essere evitata e particolarmente durante il 1° trimestre. In ogni caso i potenziali benefici per la madre debbono essere confrontati con i rischi
per il feto”.
Conclusioni: Schardein (2000) attribuisce un rischio malformativo intorno al
15% in caso di esposizione a busulfano nel 1° trimestre di gravidanza. Tale
stima deriva solo dai casi pubblicati in cui vi è un sottoriferimento di nati sani
e va considerata come stima massima.
L01AX – Altre sostanze alchilanti
Pipobromano – L01AX02
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi sull’animale di laboratorio
■ Nagai (1972): teratogeno nel topo e nel ratto (30 mg/kg) per difetti degli arti, della coda
e del muso.
L01B – Antimetaboliti
L01BA – Analoghi dell’acido folico
Metotrexato – L01BA01
Metil derivato dell’amineptina. Brevettato nel 1974.
439
440
Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casi di esposti ad aminopterina e metotrexato per fini abortivi
■ Thiersch (1952)(1956): 13 esposizioni nel 1° trimestre a 6-12 mg/die di aminopterina a
scopo abortivo: 4 feti con difetti congeniti (idrocefalo; labiopalatoschisi; idrocefalo con
meningomielocele; anencefalia).
■ Meltzer (1956): 1 nato esposto dalla 6a alla 8a settimana ad aminopterina a fini abortivi,
con craniosinostosi, lacune ossee e piede equinovaro.
■ Warkany et al (1959): 1 nato, esposto all’inizio della gravidanza ad aminopterina per fini
abortivi, con ritardo di accrescimento intrauterino, testa grande con consistenza molle per
ritardo di ossificazione, malformazioni dell’orecchio esterno, ipoplasia mandibolare, palatoschisi, malposizione degli arti inferiori.
■ Goetsch (1962): 20 tentativi di aborto con aminopterina. In 5 casi non si ebbe aborto e la
revisione chirurgica evidenziò 1 feto con malformazioni multiple non specificate.
■ de Alvarez (1962): 2 nati esposti all’inizio della gravidanza a fini abortivi ad aminopterina,
con idrocefalo.
■ Emerson (1962): 1 feto di 24 settimane, esposto a fini abortivi dalla 6a alla 8a settimana di
gravidanza ad aminopterina, con assenza parziale delle ossa del cranio, idrocefalo, ipoplasia cerebrale, ipertelorismo, malformazioni dell’orecchio esterno, micrognatia, palatoschisi, piede equinovaro.
■ Shaw e Steinbach (1968), Shaw (1972), Shaw e Rees (1980): 1 nato esposto alla 8a settimana di gravidanza ad aminopterina per fini abortivi, con ritardo di accrescimento, scarsa
ossificazione del cranio, micrognatia, orecchie a impianto basso. Vivo a 17 anni con normale sviluppo sociale e mentale.
■ Milunsky et al (1968): 1 nato esposto tra l’8a e la 10a settimana di gravidanza a metotrexato a fini abortivi con assenza delle ossa frontali, craniosinostosi, difetti costali, ipertelorismo, destrocardia, assenza delle dita dei piedi, ipoplasia della mandibola.
■ Brandner e Nussle (1969): 1 nato esposto al 1°, 2°, 5° e 6° mese di gravidanza a dosaggi
elevati di aminopterina, con ritardo di accrescimento, scarsa ossificazione del cranio, micrognatia, orecchie a impianto basso, occhi prominenti, miopia, stenosi dello spazio midollare delle ossa lunghe.
■ Howard e Rudd (1977): 1 nato esposto all’8a settimana di gravidanza per fini abortivi ad
aminopterina, con craniosinostosi, ipertelorismo, micrognatia, arti corti, varie malformazioni minori.
■ Reich et al (1978): 1 nato esposto tra l’8a e la 12a settimana di gravidanza ad aminopterina per fini abortivi, con difetto di ossificazione del cranio, idrocefalo, ipertelorismo,
orecchie a impianto basso, filtro nasale corto, sindattilia dei piedi, brachidattilia delle
mani, ipoplasia dei pollici. 1 altro nato, esposto dalla 6a all’8a settimana, presentava
palatoschisi, anomalie multiple, ipertelorismo, orecchie a impianto basso, intelligenza
normale.
■ Gellis e Feingold (1979): 1 nato esposto nel 1° trimestre ad aminopterina, con arti inferiori corti, piede equinovaro, dismorfismi facciali.
■ Hill e Tennyson (1984): 1 nato esposto prima del concepimento ad aminopterina con ritar-
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
do di accrescimento intrauterino, difetti craniali, micrognatia, microftalmia, palatoschisi,
piede torto.
■ Wheeler et al (2002): 1 nato esposto all’8a settimana a metotrexato e misoprostolo per
tentato aborto, con difetti congeniti multipli e ridotto accrescimento.
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura circa 800 nati sani esposti di cui più della metà nel 1° trimestre a metotrexato da solo o in associazione con altri farmaci antineoplastici (Thiersch
1952, 1956, Harris 1953, Cariati 1955, Smith et al 1958, Freedman et al 1962, Goetsch
1962, Karnofsky 1967, van Thiel et al 1970, Cohen et al 1971, Pizzuto et al 1980, Blatt et
al 1980, Dara et al 1981, Perry 1983, Rustin et al 1984, Hsieh et al 1985, Aviles et al 1988,
Feliu et al 1988, Stovall et al 1990, Kozlowski et al 1990, Aviles et al 1991, Feldkamp e
Carey 1993, Donnenfeld et al 1994).
■ Powell e Ekert (1971): 1 nato esposto dall’inizio della gravidanza fino all’8a settimana a 5
mg/die (per 240 mg complessivi) di metotrexato per il trattamento della psoriasi, con craniostenosi, ipoplasia nasale, difetti dei padiglioni auricolari e degli occhi.
■ Diniz et al (1978): 1 nato esposto dall’8a alla 32a settimana a metotrexato, per mole idatiforme, con idrocefalo, micrognatia, ipertelorismo, difetti dei padiglioni auricolari, del cranio ed ipertrofia clitoridea.
■ Buckley et al (1997): 1 nato esposto nel 1° trimestre a bassi dosaggi di metotrexato con i
classici segni dell’embriopatia da aminopterina.
■ Bawle et al (1998): 1 nato esposto nel 1° trimestre a metotrexato con difetti craniofacciali e digitali, ridotto accrescimento, QI normale. 1 nato esposto nel 1° trimestre a metotrexato, fluorouracile e radiazioni, con difetti craniofacciali, microcefalia, ridotto accrescimento, lieve ritardo mentale. 1 nato esposto nel 1° trimestre a metotrexato con difetti craniofacciali, sviluppo psicomotorio normale a 3 anni.
■ Del Campo et al (1999): 1 nato esposto nel 1° trimestre con difetti craniofacciali, ritardo di
sviluppo mentale.
■ Nguyen et al (2002): 1 feto (IVG dopo diagnosi prenatale ecografica) esposto a 7.5 mg/die
per psoriasi materna per 2 giorni durante la 3a settimana di gestazione a metotrexato con
difetti craniofacciali, difetti scheletrici, cardiopolmonari e gastrointestinali. Questa osservazione suggerisce che anche basse dosi e di breve durata di metotrexato possono essere
teratogene.
Effetti feto-neonatali: pancitopenia (Pizzuto et al 1980); mielosoppressione transitoria (Okun et al 1979, Tokuda et al 1994); cariotipo normale, ma aberrazioni cromosomiche consistenti in frammentature ed anelli (Schleuning e Clemm 1987). Sono
segnalati in letteratura 68 nati sani esposti dopo il 1° trimestre a metotrexato da solo
o in associazione con altri farmaci antineoplastici (Hill 1958 e 1960, Frenkel e Meyers
1960, Freedman 1962, Vecchietti e Onnis 1967, Nicholson 1968, Coopland et al
1969, Raich et al 1975, Kursid e Salem 1978, Okun et al 1979, Doney et al 1979,
441
442
Farmaci e gravidanza
O’Donnell et al 1979, Blatt et al 1980, Pizzuto et al 1980, Dara et al 1981, Burnier
1981, Onnis et al 1983, Awidi et al 1983, Berrebi et al 1983, Karlap et al 1983, Aviles
et al 1988, Turchi e Villasis 1988, Donnenfeld et al 1994, Giacalone et al 1999).
Scheda tecnica: “Il Metotrexato somministrato nella donna incinta, specialmente nei primi tre mesi di
gravidanza ha provocato la morte del feto e/o anomalie congenite. Il Metotrexato è controindicato per il
trattamento della psoriasi o dell’artrite reumatoide nella donna incinta. Il prodotto non è raccomandato
nella donna incinta a meno che non ci siano appropriate evidenze mediche che indichino che i benefici
della terapia siano superiori ai rischi considerati. La terapia con Metotrexato nella donna va intrapresa solo
dopo inizio del ciclo mestruale e vanno prese adatte misure nell’uomo o nella donna per evitare il concepimento durante e nelle 12 settimane successive all’interruzione della terapia con Metotrexato. Sia l’uomo che la donna in trattamento con Metotrexato vanno informati del rischio potenziale sulla riproduzione. Durante il trattamento con Metotrexato le donne in età fertile devono essere informate del rischio
potenziale sul feto qualora restino incinte. È stato riportato nei pazienti in trattamento con Metotrexato
una difettosa oogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disfunzioni mestruali e infertilità. Il
prodotto, come la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato di possedere proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali”.
Conclusioni: La teratogenicità degli antagonisti dell’acido folico è nota da
tempo. Le segnalazioni di feti o nati con difetti congeniti in seguito ad esposizione ad aminopterina o a metotrexato apparse negli anni, hanno permesso
di definire la sindrome da aminopterina. Questa è caratterizzata da disostosi
craniofacciali con difetto di ossificazione del frontale e di altre ossa craniche,
ipertelorismo, micrognatia e difetti a carico dell’orecchio esterno, può anche
essere presente palatoschisi ed idrocefalo ed anomalie minori a carico delle
mani. Talvolta è presente anche ritardo mentale.
Schardein (2000) attribuisce un rischio di difetti congeniti dell’1.0–1.5% in
caso di esposizione a metotrexato nel 1° trimestre di gravidanza. Il rischio
sembra comunque legato al dosaggio e le caratteristiche dell’embriopatia possono verificarsi anche con dosaggi di 10 mg/settimana nel 1° trimestre, con
un periodo di massima sensibilità a 6-8 settimane (Feldkamp e Carey 1993). In
caso di esposizione è stata suggerita la sospensione e il trattamento con acido
folinico (Lloyd et al 1999).
L01BB – Analoghi della purina
Mercaptopurina – L01BB02
Antimetabolita. Disponibile in Italia dal 1955.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 50 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a mercaptopurina da sola o in associazione con altri antineoplastici (Merskey e Rigal 1956, Smith et
al 1958, Parekh et al 1959, Rothberg et al 1959, Frenkel e Meyers 1960, Loyd 1961,
Mangiameli 1961, Lee et al 1962, Sinykin e Kaplan 1962, Bilski-Pasquier et al 1962, Raichs
1962, Revenna e Stein 1963, Shearman et al 1963, Karnofsky 1964, Moloney 1964,
Hoover e Schumacher 1966, Nicholson 1968, Coopland et al 1969, Caplan et al 1970,
McConnell e Bhoola 1973, Wegelius 1975, Kursid e Salem 1978, Doney et al 1979, Okun
et al 1979, Blatt et al 1980, Pizzuto et al 1980, Dara et al 1981, Burnier 1981, Gililland et
al 1983, Sosa Munoz et al 1983, Haerr e Pratt 1985, Turchi e Villasis 1988, Feliu et al 1988,
Aviles et al 1991, Zuazu et al 1991, Azuno et al 1995).
■ Diamond et al (1960): 1 nato esposto nel 1° trimestre a busulfano e mercaptopurina con
ridotto accrescimento intrauterino, palatoschisi, opacità corneale e microftalmia, iposviluppo dei genitali esterni, deceduto a 10 giorni di vita.
■ Mulvihill et al (1987): 1 nato morto esposto dalla 6a settimana di gestazione a mercaptopurina e dalla 8a a ciclofosfamide con polidattilia.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Francella et al (2003): 271 gravidanze in donne affette da malattie infiammatorie intestinali. 39 esposte a mercaptopurina (24 nel 1° trimestre e 15 per tutta la gravidanza); 132
controlli non esposti. L’incidenza di abortività spontanea è risultata 13% tra gli esposti vs
28% nei controlli. Un nato con difetto congenito (idrocefalo) tra gli esposti (1/32) vs 4 nati
con difetti congeniti tra i controlli (4/94).
Effetti feto-neonatali: pancitopenia (Pizzuto et al 1980); mielosoppressione transitoria
(Okun et al 1979); anemia emolitica (McConnell e Bhoola 1973); normale sviluppo psicofisico ed analisi citogenetiche in 6 nati esposti in follow-up per 3-19 anni (Aviles et al
1991); cariotipo normale, ma aberrazioni cromosomiche consistenti in frammentature ed
anelli (Schleuning e Clemm 1987). Sono segnalati in letteratura 48 nati sani esposti dopo
il 1° trimestre a mercaptopurina da sola o in associazione con altri antineoplastici (Frenkel
e Meyers 1960, Loyd 1961, Lee et al 1962, Moloney 1964, Nicholson 1968, Coopland et
al 1969, McConnell e Bhoola 1973, Kursid e Salem 1978, Doney et al 1979, Okun et al
1979, Pizzuto et al 1980, Dara et al 1981, Burnier 1981, Gililland et al 1983, Haerr e Pratt
1985, Turchi e Villasis 1988, Feliu et al 1988, Aviles et al 1991, Azuno et al 1995).
Scheda tecnica: “Effetto embriotossico dose-dipendente nel ratto”.
Conclusioni: si può attribuire un rischio malformativo di 1:25 in caso di esposizione a mercaptopurina nel 1° trimestre di gravidanza. Tale stima deriva solo
dai casi pubblicati in cui vi è un sottoriferimento di nati sani e va considerata come stima massima.
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444
Farmaci e gravidanza
Tioguanina – L01BB03
Antimetabolita, analogo delle purine. Disponibile in Italia dal 1974.
Segnalazioni di casi
■ Maurer et al (1971): 1 feto (IVG) di 24 settimane esposto a citarabina e tioguanina alla 20a settimana di gravidanza con trisomia C. Una seconda gravidanza esposta alla stessa chemioterapia non ha evidenziato difetti congeniti all’esame del feto abortito terapeuticamente.
■ Schafer (1981): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a citarabina e tioguanina con assenza delle due dita mediali dei piedi e delle falangi distali dei pollici. Una successiva gravidanza esposta allo stesso trattamento esitò in un nato sano. 1 nato sano esposto nel 1°
trimestre di gravidanza a tioguanina in associazione con altri neoplastici.
■ Artlich et al (1994): 1 nato esposto alla 6a settimana di gravidanza a citarabina, daunorubicina, doxorubicina, tioguanina, con brachicefalia, difetti craniali e scheletrici.
Effetti feto-neonatali: Sono segnalati in letteratura 25 nati sani esposti dopo il 1°
trimestre a tioguanina da sola o in associazione con altri antineoplastici (Pawlinger et
al 1971, Auyong et al 1972, Raich e Curet 1975, Gokal et al 1976, Moreno et al
1977, Doney 1979, Hamer 1979, Manoharan e Leydan 1979, O’Donnell et al 1979,
Taylor e Blom 1980, Tobias e Bloom 1980, Plows 1982, De Souza et al 1982,
Lowenthal et al 1982, Awidi et al 1983, Catanzarite e Ferguson 1984, Volkenandt et
al 1987, Reinoso et al 1987, Feliu et al 1988, D’Emilio et al 1989, Veneri et al 1996).
Scheda tecnica: “Come gli altri agenti citostatici, è potenzialmente teratogena. Il suo uso in gravidanza
deve essere evitato ogni qualvolta sia possibile e particolarmente durante il 1° trimestre. Per ogni singolo
caso è bene valutare il rischio per il feto con i benefici terapeutici attesi per la madre”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
Cladribina – L01BB04
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Shalko et al (1995): teratogeno nel coniglio (3 mg/kg), non effetti negativi nel topo (0.5
mg/kg) e coniglio (1 mg/kg).
■ Mitala et al (1996): microftalmia nel topo.
■ Lau et al (2001): microftalmia nel ratto.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
L01BC – Analoghi della Pirimidina
Fluorouracile – L01BC02
Interferisce con la sintesi del DNA e del RNA. L’assorbimento cutaneo è circa del 6%, sconosciuto l’assorbimento per via mucosa. Disponibile in Italia dal 1965.
Segnalazioni di casi
■ Stephens et al (1980): 1 feto (IVG) di 16 settimane esposto dalla 11a-12a settimana, per un
mese a fluorouracile, tetraciclina e 5 rad, con aplasia bilaterale del radio e anomalie digitali, ipoplasia polmonare, dell’aorta, del timo e del dotto biliare, aplasia dell’esofago e del
duodeno e degli ureteri, ano imperforato, arteria ombelicale singola, displasia renale, vescica e retto comuni.
■ Odom et al (1990): 2 nati sani esposti nel 1° trimestre a fluorouracile per via topica vaginale e 5 nati sani esposti nel 1° trimestre per via topica cutanea.
■ Otano et al (1992): 5 esposizioni per via vaginale a fluoruracile: 4 nati sani ed 1 con sindrome di Down.
■ Zemlickis et al (1992): 2 esposizioni nel 1° trimestre a fluorouracile in combinazione con
altri antineoplastici: 1 aborto spontaneo, 1 nato sano.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 14 esposti nel 1° trimestre anche per via non sistemica, 1
nato con difetti maggiori, 1 atteso: RR=1.1 (IC 95%: 0.0-5.6).
Effetti feto-neonatali: tossicità reversibile da fluorouracile in esposto nel 4° e 6°
mese di gravidanza (Stadler e Knowles 1971), anemia (Cuvier et al 1997), ridotto
accrescimento intrauterino (Dreicer e Love 1991, Zemlickis et al 1992). Sono segnalati in letteratura 49 nati sani esposti dopo il 1° trimestre a fluorouracile in associazione con altri antineoplastici (Stadler e Knowles 1971, Turchi et al 1988, Dreicer e Love
1991, Theriault et al 1992, Zemlickis et al 1992, Cuvier et al 1997, Giacalone et al
1999, Berry et al 1999).
Scheda tecnica: “L’uso del prodotto è controindicato in caso di gravidanza accertata o presunta. La quasi
totalità degli animali è deceduta durante le prime 3 settimane di esperimento. Gli animali trattati con 5
mg/kg non hanno presentato alterazioni cutanee fino alla 6a settimana; queste erano presenti alla fine
della 13a settimana in 9 ratti su 16”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana se non poche segnalazioni cliniche di casi
esposti. La sostanza è potenzialmente teratogena.
445
446
Farmaci e gravidanza
Tegafur – L01BC03
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Furuhashi et al (1996): non teratogeno nel ratto a dosaggi fino a 7 mg/kg/die per os.
■ Yukiyama et al (1996): non teratogeno nel ratto a dosaggi fino a 5 mg/kg/die per os;
aumento di idrocefalo e anomalie viscerali a dosaggi di 7 mg/kg/die os.
■ Shinomiya et al (1996): non teratogeno nel ratto a dosaggi fino a 4 mg/kg/die per os; ritardo di ossificazione fetale a dosaggi di 7 mg/k/die per os.
■ Shinomiya et al (1996): non teratogeno nel coniglio a dosaggi fino a 1.5 mg/kg/die per
os; mortalità fetale, ridotto accrescimento fetale, teratogenicità a dosaggi di 2-6 mg/kg/die
per os.
Scheda tecnica: “Da non usare in caso di gravidanza accertata o presunta, in quanto è possibile la comparsa di malformazioni fetali. … Nel ratto e nel coniglio gravidi, in caso di somministrazioni ripetute, il
tegafur ha presentato effetti teratogeni in analogia a quanto noto in letteratura per altri antineoplastici”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della sostanza nella gravidanza umana. L’unica valutazione possibile è basata su studi sugli animali di laboratorio, che hanno mostrato attività teratogena della sostanza.
L01C – Alcaloidi derivati da piante
ed altri prodotti naturali
L01CA – Alcaloidi della vinca ed analoghi
Vincristina – L01CA02
Antimitotico, alcaloide della Vinca. Disponibile in Italia dal 1967.
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 40 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a vincristina da sola o in associazione con altri antineoplastici (Armstrong et al 1964, Rosenzwerg et
al 1964, Chassagne et al 1965, Shein e Winokun 1975, Sears e Reid 1976, Thomas e
Pecknam 1976, McKeen et al 1979, Blatt et al 1980, Falkson et al 1980, Pizzuto et al 1980,
Garcia et al 1981, Feliu et al 1988, Aviles et al 1988 e 1991, Zemlickis et al 1992).
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
■ Mennuti et al (1975): 1 feto (IVG), esposto nel 1° trimestre di gravidanza, a vincristina, procarbazina, mecloretamina e steroidi con reni ipoplasici.
■ Thomas e Pecknam (1976): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza a vinblastina, vincristina e procarbazina, con lieve difetto del setto atriale tipo secundum, deceduto per
grave distress respiratorio.
■ Mulvihill et al (1987): 1 nato esposto dal concepimento al termine a vincristina, lomustina,
procarbazina, prednisone con labiopalatoschisi.
■ Mc Keen et al (1979): 2 nati esposti nel 1° trimestre di gravidanza a MOPP
(Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina e Prednisone), rispettivamente con: idrocefalo e palatoschisi.
■ Zemlickis et al (1992): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza a vincristina ed altri
antiblastici con idrocefalo.
Effetti feto-neonatali: pancitopenia (Pizzuto et al 1980); mielosoppressione transitoria (Okun et al 1979); cariotipo normale con aberrazioni cromosomiche (frammentature ed anelli) esposto anche ad altri antineoplastici (Schleuning e Clemm 1987).
Sono segnalati in letteratura 75 nati sani esposti dopo il 1° trimestre a vincristina da
sola o in associazione con altri antineoplastici (Lacher e Yeller 1966, Coopland et al
1969, Pawlinger et al 1971, Weinrach 1972, Raich et al 1975, Lilleyman et al 1976,
Ho et al 1976, Ortega 1977, Durie e Giles 1977, Kursid e Salem 1978, Newcomb et
al 1978, Okun et al 1979, Doney et al 1979, O’Donnell et al 1979, Jones et al 1979,
McKeen et al 1979, Weed et al 1979, Blatt et al 1980, Daly et al 1980, Pizzuto et al
1980, Tobias e Bloom 1980, Colbert 1980, Dara et al 1981, Parvez et al 1981, Burnier
1982, Lowenthal et al 1982, Awidi et al 1983, Berrebi et al 1983, Gilliland e Weinstein
1983, Karp et al 1983, Fassas et al 1984, Haerr e Pratt 1985, Pektasides et al 1987,
Volkenand et al 1987, Reynoso et al 1987, Sigler et al 1988, Schneider et al 1988,
Turchi e Villasis 1988, Feliu et al 1988, Kim e Park 1989, Aviles et al 1988 e 1991,
Sandvei et al 1990, Kim et al 1992, Giacalone et al 1999).
Scheda tecnica: “Se somministrata a donne in gravidanza, può determinare danno fetale. Le donne in
età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e la somministrazione
deve essere effettuata solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia. Se questo
farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente diviene gravida nel corso della terapia con
questo prodotto, la paziente stessa dovrà essere informata sui rischi potenziali per il feto”.
Conclusioni: La vincristina è teratogena, Schardein (2000) attribuisce un
rischio di difetti congeniti intorno al 10% in caso di esposizione a vincristina nel 1° trimestre di gravidanza. Tale stima deriva solo dai casi pubblicati
in cui vi è un sottoriferimento di nati sani e va considerata come stima massima.
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Farmaci e gravidanza
L01CB – Derivati della podofillotossina
Etoposide – L01CB01
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Sieber et al (1978): teratogeno nel topo (0.5-1 mg/kg) principalmente per esencefalia,
destrocardia, difetti scheletrici.
Effetti feto-neonatali: mielodepressione (Murray 1994), leucopenia, neutropenia,
sordità, alopecia (Raffles et al 1989), trombocitopenia (Hsu et al 1995), atrofia cerebrale (Elit et al 1999). Sono segnalati in letteratura 17 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza a etoposide da sola o in associazione con altri antineoplastici
(Choo et al 1985, Aviles et al 1991, Buller et al 1992, Brunet et al 1993, Arango et al
1994, Horbelt et al 1994, Murray 1994, Morishita et al 1994, Hsu et al 1995,
Requena et al 1995, Rodriguez e Haggag 1995, Bozeman et al 1995, Shimizu et al
2003).
Scheda tecnica: ”il prodotto è teratogeno e non va, di norma, somministrato a donne in gravidanza.
Tutte le donne in età fertile che assumono il prodotto devono essere informate della necessità di evitare gravidanze. Se il prodotto viene usato durante la gravidanza, oppure se una gravidanza insorge
durante il trattamento con il farmaco, sarà cura del medico specialista informare la donna dei potenziali rischi per il feto”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
L01DB – Antracicline e sostanze correlate
Daunorubicina – L01DB02
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 9 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a daunorubicina in associazione con altri farmaci antineoplastici (Sears et al 1976, Garcia 1981,
Alegre et al 1982, Aviles et al 1988, Feliu et al 1988, Zuazu et al 1991).
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
■ Artlich et al (1994): 1 nato esposto alla 6a settimana di gravidanza a citarabina, daunorubicina, doxorubicina, tioguanina, con brachicefalia, difetti craniali e scheletrici.
Effetti feto-neonatali: Sono segnalati in letteratura 30 nati sani esposti dopo il 1°
trimestre a daunorubicina in associazione con altri antineoplastici (Gocal et al 1976,
Lilleyman et al 1977, Lowenthal et al 1978, Kursid e Salem 1978, Newcomb et al
1978, Hamer et al 1979, Okun et al 1979, Doney et al 1979, O’Donnell et al 1979,
Colbert et al 1980, Pizzuto et al 1980, Tobias e Bloom 1980, Dara et al 1981, Berrebi
et al 1983, Cantini e Yanes 1984, Catanzarite e Ferguson 1984, Fassas et al 1984,
Awidi et al 1983, Volkenandt et al 1987, Reinoso et al 1987, Sigler et al 1988, Feliu
et al 1988, Aviles et al 1988, Turchi e Villasis 1988). Mielodepressione transitoria
(Okun et al 1979, Colbert et al 1980). Cariotipo normale, ma aberrazioni cromosomiche consistenti in frammentature ed anelli (Schleuning e Clemm 1987).
Idarubicina – L01DB06
Analogo della daunorubicina. Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Siu et al (2002): 1 nato esposto alla 13a settimana di gravidanza a idarubicina e tretinoina
con difetto del setto atriale.
Studi su animali di laboratorio
■ Yamashita et al (1992): teratogeno nel ratto (0.2 mg/kg) per ritardo di ossificazione e
morte fetale.
■ Ono et al (1992): teratogeno nel ratto (0.2 mg/kg) per difetti scheletrici.
Effetti feto-neonatali: prematurità, ridotto accrescimento intrauterino (Claaahsen
et al 1998); prematurità, distress respiratorio, enterocolite necrotizzante, emorragia
ventricolare, cardiotossicità (Achtari e Hohlfeld 2000), morte fetale esposto anche a
citarabina e mitoxantrone (Reynoso et al 1994), cardiotossicità (Breccia et al 2002).
Sono segnalati in letteratura 2 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza a
idarubicina da sola o in associazione con altri antineoplastici (Claaahsen et al 1998,
Achtari e Hohlfeld 2000).
Scheda tecnica: “Non vi sono informazioni adeguate circa una possibile influenza dell’idarubicina sulla
fertilità umana, o su una sua azione teratogena. Tuttavia nel ratto (ma non nel coniglio) è teratogena ed
embriotossica. Nelle donne in età fertile si sconsiglia una gravidanza. Dovendo usare il prodotto in gravidanza o nel caso che una paziente diventi gravida durante la terapia, si dovrà informare la donna dei
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Farmaci e gravidanza
potenziali rischi per il feto. Pertanto l’impiego del farmaco in queste condizioni deve essere oggetto di
una decisione congiunta del medico e della paziente. Come tutte le altre antracicline la sostanza va considerato mutageno, teratogeno e potenzialmente cancerogeno anche se somministrato per via orale”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
Mitoxantrone – L01DB07
Correlato strutturalmente alla doxorubicina. Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ James et al (1983): non teratogeno nel ratto (0.21 mg/kg), ma aumento di riassorbimenti
fetali; non teratogeno nel coniglio (0.5 mg/kg).
Effetti feto-neonatali: morte fetale esposto anche a idarubicina e citarabina
(Reynoso et al 1994). Sono segnalati in letteratura 3 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza a mitoxantrone da solo o in associazione con altri antineoplastici (Azuno et al 1995, Giacalone et al 1999).
Scheda tecnica: “Controindicato in gravidanza”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
L01X – Altri antineoplastici
L01XA – Composti del platino
Cisplatino – L01XA01
Citostatico. Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Segnalazioni di casi
■ Jacobs (1980): 1 feto (isterectomia) esposto a dose singola in 12a settimana, senza difetti
congeniti macroscopici.
Studi su animali di laboratorio
■ Nagaoka et al (1981): non teratogeno, ma embrioletale nel ratto (0.54 mg/kg e.v.) ma no
nel coniglio (0.3 mg/kg e.v.).
■ Anabuki et al (1982): non teratogeno, ma embrioletale nel ratto e nel coniglio a dosaggi
fino a 0.5 mg/kg intraperitoneali.
■ Kopf-Maier et al (1985): non teratogeno nel topo, ma ritardo di ossificazione (10 mg/kg
intraperitoneali).
Effetti feto-neonatali: neutropenia, alopecia, sordità (Raffles et al 1989). Sono segnalati in letteratura 12 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza a cisplatino da solo o
in associazione con altri antineoplastici (Chung e Birnbaum 1963, Jubb 1963, Creasman
et al 1971, Bakri e Given 1984, Curtin e Adcock 1986, Malone et al 1986, Dgani et al
1989, Christman et al 1990, Malfetano e Goldkrand 1990, King et al 1991, Buller et al
1992, Henderson et al 1993, Bayhan et al 1999, Giacalone et al 1999, Shimizu et al 2003).
Scheda tecnica: “ha dimostrato di essere mutagenico nelle colture batteriche e produce alterazioni cromosomiche nelle colture tissutali di cellule animali. Nei topi, il cisplatino ha azione teratogena ed embriotossica; pertanto, non è raccomandata la somministrazione di questo prodotto in donne gravide. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive e la somministrazione del cisplatino va effettuata solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia. Nel caso di pazienti che restino gravide durante la terapia con il cisplatino, esse dovranno essere informate dei rischi per il feto”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
Carboplatino L01XA02
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kai et al (1988): non teratogeno nel ratto (4 mg/kg e.v.).
Effetti feto-neonatali: Sono segnalati in letteratura 5 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza a carboplatino da solo o in associazione con altri antineoplasti-
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Farmaci e gravidanza
ci (Henderson et al 1993, Bozeman et al 1995, Giacalone et al 1999, Mendez et al
2003, Shimizu et al 2003).
Scheda tecnica: non disponibile
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
L01XB – Metilidrazine
Procarbazina – L01XB01
Disponibile in Italia dal 1967
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 9 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a procarbazina da sola o in associazione con altri antineoplastici (Wells et al 1968; Schapira e Cludley
1984; Aviles et al 1991).
■ Wells et al (1968): 1 nato esposto nel 1° trimestre con angiomi multipli.
■ Garret (1974): 1 aborto spontaneo esposto all’inizio del 2° trimestre di gravidanza a MOPP
(Mecloretamina, Vinblastina, Procarbazina e Prednisone), con ectrodattilia dei piedi, sindattilia di un piede, difetti dell’orecchio ed emorragia cerebrale.
■ Mennuti et al (1975): 1 feto (IVG), esposto nel 1° trimestre di gravidanza, a vincristina, procarbazina, mecloretamina e steroidi con reni ipoplasici.
■ Thomas e Pecknam (1976): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza a vinblastina, vincristina e procarbazina, con lieve difetto del setto atriale tipo secundum.
■ Mc Keen et al (1979): 2 nati esposti nel 1° trimestre di gravidanza a MOPP (Mecloretamina,
Vincristina, Procarbazina e Prednisone), rispettivamente con: idrocefalo e palatoschisi.
■ Mulvihill et al (1987): 1 nato esposto dal concepimento al termine a vincristina, lomustina,
procarbazina, prednisone con labiopalatoschisi.
■ Zemlickis et al (1992): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza a procarbazina ed altri
antiblastici con idrocefalo.
Effetti feto-neonatali: Sono segnalati in letteratura 38 nati sani esposti dopo il 1°
trimestre di gravidanza a Procarbazina da sola (Daw 1970) o in associazione con altri
antineoplastici (Shein e Winokur 1975, Chaube e Swinyard 1975, Thomas e Pecknam
1976, Jones e Weinerman 1979, Mc Keen et al 1979, Blatt et al 1980, Daly et al
1980, Aviles et al 1991).
Scheda tecnica: “Controindicata in gravidanza”.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana se non segalazioni di casi. Il suo utilizzo in
combinazione con altri neoplastici rende impossibile un giudizio conclusivo
specifico. La sostanza è potenzialmente teratogena.
L01XX – Altri antineoplastici
Idroxicarbamide (Idrossiurea) – L01XX05
Inibitore della sintesi del DNA Brevettata nel 1955.
Segnalazioni di casi e studi di coorte senza controlli
■ Sono segnalati in letteratura 9 nati sani esposti nel 1° trimestre di gravidanza a idrossicarbamide da sola o in associazione con altri antineoplastici (Patel et al 1991, Tertian et al
1992, Delmer et al 1992 (nato morto), Jackson et al 1993, Szanto e Kovacs 1994, Cinkotai
et al 1994, Charache et al 1995, Diav-Citrin et al 1999, Byrd et al 1999) e 6 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza (Doney et al 1979, Pizzuto et al 1980, Fitzgerald e
McCann 1993, Dell’Isola et al 1999).
Effetti feto-neonatali: nato prematuro (31 settimane) sano con aspetto cushingoide esposto alla 27a settimana ad Idrossurea in associazione con altri farmaci antineoplastici e cortisone (Doney et al 1979).
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. Il suo utilizzo in combinazione con altri neoplastici rende impossibile un giudizio conclusivo specifico. La sostanza è
potenzialmente teratogena.
Lonidamina – L01XX07
Agisce sui meccanismi energetici della cellula neoplastica inibendoli. Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili studi sugli animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nella donna in stato di gravidanza presunta o accertata il prodotto va somministrato
solamente in caso di assoluta necessità e valutando accuratamente il rischio di effetti embriotossici evi-
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Farmaci e gravidanza
denziati da segnalazioni sperimentali… Gli studi di teratogenesi hanno evidenziato una marcata attività
embriotossica, mentre ai test di mutagenesi la sostanza è risultata priva di genotossicità”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. La sostanza è potenzialmente teratogena.
Tretinoina – L01XX14
Retinoide. Disponibile dal 1988.
Segnalazioni di casi
■ Simone et al (1995): un nato sano esposto a tretinoina sistemica nel 1° trimestre
■ Siu et al (2002): 1 nato esposto alla 13a settimana di gravidanza a idarubicina e tretinoina
con difetto del setto atriale.
Studi su animali di laboratorio
■ Determina malformazioni a carico dell’orecchio, occhio, faccia, palato, arti, tubo neurale e
cuore nella scimmia, coniglio, topo, ratto, porcellino d’India, a dosaggi variabili da 1.5 a 7
volte la dose terapeutica umana (Kochhar-Christian 1977, Cohen 1993, Nau et al 1994)
Effetti feto-neonatali: aritmia fetale (Terada et al 1997). Sono segnalati in letteratura 23 nati sani esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza a tretinoina da sola o in
associazione con altri antineoplastici (Caligiuri e Mayer 1989, Harrison et al 1994,
Celo et al 1994, Tsuda et al 1994, Stentoft et al 1994, Hoffman et al 1995, Watanabe
et al 1995, Lipovsky et al 1996, Maeda et al 1997, Incerpi et al 1997, Terada et al
1997, Delgado-Lamas e Garces-Ruiz 2000, Giangounidis et al 2000, Fadilah et al
2001, Breccia et al 2002, Carradice et al 2002, Itoh et al 2003).
Scheda tecnica: “la tretinoina è teratogena. Il suo impiego è quindi controindicato nelle gestanti e nelle
pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza nel corso della terapia ed entro un mese dalla sua sospensione, eccetto che nei casi in cui i benefici del trattamento con tretinoina superano i rischi di anomalie
fetali, in base alla gravità delle condizioni di salute della paziente e dell’urgenza della terapia.
Se durante la terapia con tretinoina insorge una gravidanza, il rischio di malformazioni fetali è molto elevato ed è indipendente dalla dose o dalla durata del trattamento. La terapia con tretinoina in pazienti di
sesso femminile in grado di procreare deve essere iniziata soltanto se vengono rispettate le seguenti condizioni: - La paziente è stata informata dal suo medico sui rischi di una gravidanza insorta nel corso della
terapia con tretinoina e un mese dopo la sua sospensione. - La paziente è in grado di attenersi alle indispensabili misure contraccettive: l’uso di misure contraccettive efficaci e costanti nel corso dell’intera terapia e per un mese dopo la sospensione della tretinoina. - Il test di gravidanza deve essere ripetuto ogni
mese durante la terapia. - Se, malgrado queste precauzioni, durante il trattamento con tretinoina o nel
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
mese successivo all’interruzione della terapia, dovesse verificarsi una gravidanza, ne risulterebbe un elevato rischio di malformazioni fetali gravi, particolarmente quando la tretinoina è somministrata durante il
1° trimestre di gravidanza.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso sistemico della sostanza nella gravidanza umana se non un paio di segnalazioni cliniche. La sostanza è comunque da ritenersi teratogena trattandosi di retinoide
(vedi isotretinoina) per il suo uso topico vedi D10AD01.
Conclusioni classe L01: In generale, sebbene i farmaci antineoplastici abbiano
un effetto teratogeno elevato negli animali da esperimento, il feto umano sembra essere meno suscettibile alla loro azione. I difetti congeniti sono associati
specialmente all’esposizione nel 1° trimestre agli agenti antifolici. Tra le donne
trattate con un singolo antineoplastico nel 1° trimestre 1/6 hanno figli con
malformazioni, 1/3 abortisce spontaneamente, le restanti donne hanno figli
normali. La previsione si rende più complessa e difficile se la donna è sottoposta
a trattamenti polichemioterapici eventualmente associati a terapia radiante. Si
stima che il rischio teratogeno in generale per esposizione a farmaci antineoplastici sia più elevato del 10% (Burnier 1982). Soltanto il 4% delle donne trattate
con un singolo antineoplastico dopo il 1° trimestre ha un figlio con difetti congeniti (Stern e Johnson 1982). Il 40% degli esposti in utero ad antineoplastici
presenta ridotto accrescimento intrauterino (Nicholson 1968).
L02 – Terapia endocrina
L02A – Ormoni e sostanze correlate
L02AB – Progestinici
Megestrolo – L02AB01
Ha attività progestinica ed antiestrogenica, compete con il recettore per il progesterone, gli androgeni ed
i glucocorticoidi.
Vedi Medrossiprogesterone G03DA02 ed altri progestinici.
Scheda tecnica: “è stata evidenziata una correlazione tra la somministrazione di progestinici nei primi
mesi di gravidanza ed anomalie congenite, comprese anomalie cardiache congenite e comparsa di arti
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Farmaci e gravidanza
focomelici. È quindi sconsigliabile l’uso di megestrolo nei primi 4 mesi di gravidanza. Se megestrolo deve
essere somministrato durante i primi 4 mesi di gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la terapia, questa dovrà essere informata dei rischi potenziali per il feto. Le donne in età fertile dovranno essere informate dell’opportunità di evitare le gravidanze. … Il megestrolo acetato alla dose di oltre 1
mg/kg/die nel ratto e di 9 mg/kg/die nel coniglio non è risultato teratogeno”.
L02AE – Analoghi dell’ormone liberatore
delle gonadotropine
Gli analoghi del Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa) sono utilizzato per indurre la soppressione della
produzione delle gonadotropine e nelle donne trovano indicazione principalmente nel trattamento dell’endometriosi, infertilità, leiomioma uterino, induzione dell’ovulazione per le pratiche di fertilizzazione in vitro.
Revisione narrativa
■ Chardonnens et al (1998): 346 esposizioni in gravidanza a GnRHa, (Martinez et al 1988,
Serafini et al 1988, Dicker et al 1989, Forman et al 1990, Isherwood et al 1990, Lejeune
et al 1990, Golan et al 1990, Ghazi et al 1991, Smitz et al 1991, Lockwood et al 1992,
Jackson et al 1992, Herman et al 1992, Balasch et al 1993, Gonen et al 1993, Har-Toov et
al 1993, Young et al 1993, Weissman e Shoham 1993, Wilshire et al 1993, Calhill et al
1994, Abu-Heija et al 1995, Chang et al 1995, Elefant et al 1995, Gartner et al 1997,
Chardonnens et al 1998), 55 aborti spontanei (15.9%), 24 nati sani esposti nel 2° trimestre, 284 nati sani esposti all’inizio della gravidanza, 5 nati con difetti congeniti.
Studi di coorte con controlli interni
■ Lahat et al (1999): 6 esposti a GnRHa; 20 controlli. Follow-up fino a 7.8 +/- 2.0 anni. 1 nato esposto con palatoschisi e 4 con anomalie neurocomportamentali (1 epilessia, 3 iperattività, 3
difficoltà motorie, 1 difficoltà nel linguaggio). Tra i controlli 1 nato con iperattività.
Buserelina – L02AE01
Polipeptide ipotalamico, analogo sintetico della gonadorelina (GnRH). Antagonista dei recettori dell’LHRH, determina soppressione di LH e FSH. Somministrata a bassi dosaggi stimola la secrezione di gonadotropine e di steroidi gonadici, al contrario somministrazioni prolungate o ad alti dosaggi hanno effetto inibitorio sulla funzione ipofisaria e gonadica, determinando nella femmina la riduzione della concentrazione plasmatica di estrogeni e progesterone ed inibizione della maturazione follicolare. Inibisce in modo
reversibile la spermatogenesi. Utilizzato come contraccettivo, nel trattamento della endometriosi, nel trattamento delle neoplasie steroido-sensibili. Disponibile in Italia dal 1985.
Revisione narrativa
■ Chardonnens et al (1998): 220 nati sani esposti esposti all’inizio della gravidanza a
buserelina (Martinez et al 1988, Dicker et al 1989, Forman et al 1990, Isherwood et al
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
1990, Lejeune et al 1990, Smitz et al 1991, Lockwood et al 1992, Jackson et al 1992,
Balasch et al 1993, Gonen et al 1993, Calhill et al 1994, Abu-Heija et al 1995), 5 nati
con difetti congeniti: palatoschisi (Ron El et al 1990), piede torto bilaterale (Jackson et
al 1992), ipospadia (Calhill et al 1994), persistenza del dotto arterioso e difetto non specificato (Abu-Heija et al 1995).
Scheda tecnica: “uso non pertinente alla gravidanza”.
Leuprorelina – L02AE02
L’85-100% di una dose depot somministrata i.m. viene assorbita in 4 settimane. Trova indicazione nell’endometriosi, leiomioma, e nelle procedure per la fertilizzazione in vitro. Disponibile in Italia dal 1996.
Revisione narrativa
■ Chardonnens et al (1998): 21 nati sani esposti all’inizio della gravidanza a leuprorelina
(Ghazi et al 1991, Wilshire et al 1993, Young et al 1993, Chang et al 1995, Gartner et
al 1997).
Segnalazioni di casi
■ Serafini et al (1988):1 gravidanza ectopica ed 1 aborto spontaneo dopo esposizione rispettivamente dal 24° al 48° e dal 24° al 38° giorno dopo l’ultima mestruazione.
■ Taskin et al (1999): 5 nati sani esposti all’inizio della gravidanza.
■ Platteau et al (2000): 2 nati esposti con difetti congeniti (ernia inguinale bilaterale; atresia renale).
Scheda tecnica: “Sebbene non siano stati riscontrati effetti mutageni e teratogeni, il farmaco non va
impiegato durante la gravidanza”.
Goserelina – L02AE03
Antiandrogeno, analogo sintetico agonista del LH-RH, ormone ipotalamo ipofisario (GnRH-a). La somministrazione prolungata inibisce la secrezione di LH e FSH dall’ipofisi, con conseguente riduzione della
secrezione di testosterone nell’uomo e di estradiolo nella donna. Disponibile in Italia dal 1987.
Segnalazioni di casi
■ Rocco (1992): 1 coppia di gemelli sani esposti ad un preparato depot in 5a, 9a e 13a settimana.
■ Har-Toov et al (1993): 1 nato sano esposto nel 1° mese di gravidanza ad un preparato
depot.
Studi di coorte senza controlli
■ Wilshire et al (1993): 18 gravidanze esposte nella fase iniziale: 5 aborti spontanei (28%),
13 nati sani.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “non deve essere usato in gravidanza in quanto vi è il rischio teorico di aborto o di anomalie fetali a seguito della somministrazione di agonisti dell’LHRH durante la gravidanza. Prima del trattamento, le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una
gravidanza in atto. Durante il trattamento devono essere adottati metodi contraccettivi non ormonali. Tali
metodi devono essere mantenuti fino alla ripresa del ciclo mestruale.
Triptorelina – L02AE04
Inibitore della secrezione gonadotropa ipofisaria, decapeptide sintetico analogo del LH-RH. Disponibile in
Italia dal 1990.
Revisione narrativa
■ Chardonnens et al (1998): 38 nati sani esposti nelle prime settimane di gestazione a triptorelina (Golan et al 1990, Herman et al 1992, Har-Toov et al 1993, Weissman e Shoham
1993, Elefant et al 1995, Chardonnens et al 1998).
Scheda tecnica: “Non deve essere usato in gravidanza: escludere un’eventuale gravidanza prima di iniziare il trattamento”.
Conclusioni classe L02AE: I limitati studi disponibili in letteratura sull’uso
degli analoghi del Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa) nel 1° trimestre
della gravidanza umana non fanno ipotizzare un aumento del rischio riproduttivo di base, considerata la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di
laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
L02B – Antagonisti ormonali
e sostanze correlate
L02BA – Antiestrogeni
Tamoxifene – L02BA01
Antiestrogeno non steroideo, utilizzato anche come induttore dell’ovulazione (Ruiz-Velasco 1979).
Emivita di 7 giorni, metabolizzato a livello epatico, con formazione di metaboliti attivi con emivita
anche fino a 8 settimane. Determina nelle donne in premenopausa, un aumento dei livelli circolanti di
estrogeni (fino a 6 volte il valore basale) e di progesterone, lieve diminuzione di FSH, LH, PRL.
Disponibile in Italia dal 1989.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Segnalazioni di casi
■ Tewari et al (1997): 1 nata esposta nelle prime 20 settimane di gravidanza con genitali
ambigui.
■ Koizumi e Aono (1986), Lai et al (1994): 3 nati sani esposti da prima del concepimento fino
al momento della diagnosi di gravidanza.
■ Isaacs et al (2001): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza.
Studi di coorte senza controlli
■ Ruiz-Velasco et al (1979): 9 nati sani da gravidanze indotte con tamoxifene; 5 aborti spontanei in esposizioni a tamoxifene dopo il concepimento.
■ Cullins et al (1994), ditta produttrice: 37 nati esposti: 8 IVG, 19 nati sani, 10 nati/feti con
difetti congeniti (2 con difetti craniofacciali e 1 con microtia ed microsomia di metà volto,
sindrome di Goldenhar).
Scheda tecnica: ”controindicato in gravidanza. Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale
con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in
pazienti che avevano assunto il prodotto. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e
scimmia, il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del
tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate
da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate
nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l’esposizione a DES e che hanno un rischio
di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.
Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con
il prodotto e, se sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi
non ormonali. Le pazienti in pre-menopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte
ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento o nei due
mesi successivi all’interruzione della terapia”.
Conclusioni: In letteratura sono limitati gli studi specifici sull’uso del tamoxifene nella gravidanza umana, pur tuttavia data l’analogia chimico-farmacologica con il dietilstilbestrolo può essere associata ad un simile effetto sullo sviluppo dei genitali anche a distanza. La sostanza non ha mostrato azione teratogena sugli animali di laboratorio (ratto, coniglio), ma è carcinogena nei roditori (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
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Farmaci e gravidanza
L02BG – Inibitori enzimatici
Aminoglutetimide – L02BG01
Soppressore adrenocorticale, blocca la produzioni di cortisolo e aldosterone, utilizzato per il trattamento
della sindrome di Cushing. Il farmaco diminuisce la conversione del colesterolo a pregnenolone e detremina un blocco parziale della 21- e 11-idrossilasi nella aromatizzazione degli androgeni ad estrogeni. Per
i suoi effetti virilizzanti è stato ritirato dal commercio negli USA. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Iffy et al (1965), Marek e Horky (1970), German et al (1970), Le Maire et al (1972): 4 nate
femmine con segni di virilizzazione, esposte nel 2°-3° trimestre di gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Goldman (1970): nel ratto a dosi 5-15 volte superiori a quelle terapeutiche umane: virilizzazione dei genitali estreni femminili, femminilizzazione dei genitali estreni maschili, ritardo di accrescimento e aumento di mortalità fetale.
Scheda tecnica: “Anche se per le particolari indicazioni terapeutiche il prodotto non trova applicazione
nelle donne in condizione di procreare si tenga presente che sono stati segnalati casi di pseudoermafroditismo nei bambini nati da madri che avevano ricevuto aminoglutetimide durante la gravidanza”.
Conclusioni: Nonostante le scarse segnalazioni sull’uso dell’aminoglutetimide
in gravidanza, le sue caratteristiche chimiche fanno ragionevolmente ipotizzare che il suo uso dopo il 1° trimestre può determinare effetti virilizzanti sul
feto di sesso femminile.
L03 – Immunostimolanti
L03A – Citochinine ed immunomodulatori
L03AA – Fattori di stimolazione delle colonie
Filgrastim – L03AA02
Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), principalmente neutrofili. Glicoproteine prodotta
dall’Escherichia coli. Disponibile in Italia dal 1998.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Segnalazioni di casi
■ Cavallaro et al (2000): 1 nato sano esposto nel 1° trimestre.
■ Welte e Boxer (1997): 4 nati sani esposti nel 1° e 2° trimestre, 1 nato con idronefrosi
bilaterale.
Effetti feto-neonatali: 3 nati sani esposti dalla 24a e dalla 26a settimana di gravidanza a filgrastim e trattamento antiblastico (Arango et al 1994, Cavenagh et al
1995, Sangalli et al 2001); neutropenia ciclica (Welte e Boxer 1997).
Scheda tecnica: “Non ci sono dati circa la sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza. Esistono
dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. Non esistono evidenze, in base agli studi effettuati su ratti e conigli, che il prodotto abbia effetti teratogeni. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti, ma non è stata riscontrata
nessuna malformazione. In gravidanza il possibile rischio per il feto derivante dall’uso del prodotto deve
essere valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi”.
Molgramostim – L03AA03
Fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (G-CSF). Glicoproteine prodotta dall’Escherichia
coli. Disponibile in Italia dal 1994.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del prodotto in gravidanza. Studi sperimentali nell’animale hanno mostrato tossicità a livello riproduttivo. Nei primati la somministrazione di
molgramostim, a dosi di 0,07 e 0,11 milioni di UI/kg/die (6 e 10 µg/kg/die), è stata messa in relazione
con morte fetale e aborto spontaneo. In mancanza di dati clinici in corso di gravidanza, deve essere valutato il beneficio terapeutico per la paziente tenendo conto dei potenziali rischi per il proseguimento della
gravidanza”.
Lenograstim – L03AA10
Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), glicoproteina ricombinante (RhUG-CSF). Disponibile
in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “La sicurezza del prodotto non è stata stabilita in donne gravide. In studi condotti su
ratti e conigli non ha evidenziato attività teratogena. Un’aumentata incidenza di aborti è stata osservata
nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni. Durante la gravidanza il possibile rischio per il feto
dovuto all’uso del prodotto deve essere valutato in relazione al beneficio terapeutico atteso”.
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Farmaci e gravidanza
Conclusioni classe L03AA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, l’unica informazione disponibile è l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio, (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
L03AB – Interferoni
Interferone alfa naturale – L03AB01
Interferone beta naturale – L03AB02
Interferone gamma – L03AB03
Interferone alfa-2a – L03AB04
Interferone alfa-2b – L03AB05
Interferone alfa-n1 – L03AB06
Interferone beta-1a – L03AB07
Interferone beta-1b – L03AB08
Interferone alfacon-1 – L03AB09
Peginterferone alfa-2b – L03AB10
Glicoproteina prodotta dalle normali cellule umane in risposta alle infezioni virali, capace di interferire con
il metabolismo di cellule non infette per crearvi uno stato di resistenza antivirale. La sua produzione si basa
sull’induzione di cellule in coltura, estrazione della frazione proteica grezza e sua purificazione mediante
cromatografia per affinità. Oltre all’attività di induttore di resistenza antivirale, sembra dotato anche di
capacità citomodificanti, citoinibitorie ed immunomodulatrici. L’interferone alfa ha un peso molecolare di
19 000 Dalton e non attraversa la placenta se non in percentuali minime. Il primo interferone è stato
disponibile in Italia nel 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana eccetto qualche segnalazione di casi clinici.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Segnalazioni di casi
■ Crump et al (1992), Baer et al (1992), Delmer et al (1992), Reichel et al (1992), Petit et al
(1992), Pardini et al (1993), Williams et al (1994), Sakata (1995), Lipton et al (1996),
Ruggiero et al (1996), Pulik et al (1996), Shpilberg et al (1996), Iki et al (1999), Trotter e
Zygmunt (2001), Mubarak et al (2002): 17 nati sani, esposti a interferone-alfa nel 1° trimestre di gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Naya et al (1988): non teratogeno nel ratto a dosi 310 volte quelle terapeutiche umane di
interferone beta.
■ Ohnishi et al (1992): non teratogeno nel ratto e nel coniglio a dosaggi fino a 1 mg/kg e.v.
di interferone gamma.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in nati esposti dopo il 1° trimestre (Maria
1991, Baer et al 1992, Maria 1992, Reichel et al 1992, Jose e Manuel 1992, PerezEncins et al 1994, Thornley e Manoharan 1994, Vianelli et al 1994, Sakata 1995,
Delage et al 1996, Huggston e Adransson 1996, Lipton et al 1996, Milano et al 1996,
Ruggiero et al 1996, Kuroiwa et al 1998, Mancuso et al 1998, Iki et al 1999, Hiratsuka
et al 2000, Echols et al 2001, Baykal et al 2002, Ozaslan et al 2002); trombocitopenia neonatale transitoria (Mubarak et al 2002).
Scheda tecnica: “Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Interferone deve
essere somministrato durante la gravidanza solo se i benefici attesi possono giustificare i potenziali
rischi per il feto. Sono stati riportati, in donne trattate con interferone da leucociti umani, diminuzioni
delle concentrazioni sieriche di estradiolo e progesterone. Le donne fertili debbono mettere in atto
misure contraccettive durante il trattamento con interferone. Uomini e donne che assumono inerferone devono mettere in atto una contraccezione efficace. …
Gli studi sull’animale relativi agli effetti sulla riproduzione indicano che l’interferone alfa-2b ricombinante non ha attività teratogena nel ratto e nel coniglio, e che non induce effetti sfavorevoli sulla
gestazione, sullo sviluppo fetale e sulla fertilità nella progenie dei ratti trattati. Nella Macaca mulatta
(scimmie rhesus) l’interferone alfa-2b ha dimostrato attività abortiva a dosi che superavano di 90 e 180
volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea. Sono stati osservati casi di aborto in tutti i gruppi posologici (7,5 milioni, 15 milioni e 30 milioni UI/kg), e la differenza
rispetto ai controlli è risultata statisticamente significativa solo nei gruppi trattati con dosi medie e alte
(corrispondenti a 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea). È noto che elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie rhesus”.
Conclusioni classe L03AB: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso degli interferoni nel 1° trimestre della gravidanza umana se non
segnalazioni di nati normali esposti. In caso di avvenuta esposizione le infor-
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Farmaci e gravidanza
mazioni utilizzabili sono l’assenza di difetti congeniti nelle segnalazioni cliniche e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita anche dalla ditta produttrice per la registrazione).
L03AX – Altre citochinine ed immunomodulatori
Pidotimod – L03AX05
Immunostimolante, induce la maturazione dei linfociti T, stimola i macrofagi. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Anche se gli studi sul ciclo riproduttivo con il prodotto nell’animale non hanno evidenziato alcun effetto, tuttavia, come per altri farmaci, se ne sconsiglia l’uso nei primi tre mesi di gravidanza … Il prodotto non è teratogeno nel ratto e nel coniglio, non modifica la fertilità maschile e femminile e non ha tossicità peri- e post-natale nel ratto”.
Timopentina – L03AX09
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Poiché non esistono al momento dati sufficienti, l’uso del farmaco in gravidanza non
è raccomandato. Comunque gli studi di fertilità nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato danni
all’apparato riproduttivo né effetti teratogeni”.
Conclusioni classe L03AX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso degli interferoni nella gravidanza umana. L’unica valutazione possibile si basa
sugli studi sugli animali di laboratorio che non hanno indicato azione teratogena
delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica (documentazione fornita
dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
L04 – Sostanze ad azione immunosoppressiva
Le principali indicazioni per una terapia immunosoppressiva sono il trapianto d’organo, la prevenzione
della malattia emolitica del neonato da fattore Rh e le malattie autoimmuni. Gli agenti immunosoppres-
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
sori selettivi, hanno nel tempo soppiantato l’uso di agenti citotossici non specifici (azatioprina e ciclofosfamide). Molti trattamenti immunosoppressivi sono costituiti dall’associazione di azatioprina, ciclosporina e steroidi e di conseguenza alcuni studi disponibili prendono in considerazione l’insieme dei farmaci.
L04AA – Sostanze ad azione
immunosoppressiva selettiva
Segnalazioni di casi
■ Haagsma et al (1989), Bung e Molitor (1991), Baruch et al (1993), Baxi e Rho (1993),
Chinayon e Sakornpant (1994), Dziatkowiak et al (1996), Morini et al (1998), Coelho et al
(2002): 9 nati sani esposti per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori
(azatioprina +/- ciclosporina, + prednisone) per trapianto materno (renale o di fegato o di
cuore o cuore-polmone).
Studi di coorte senza controlli
■ Davison e Lindheimer (1987), Registro dell’Associazione Europea Dialisi e Trapianti: su
100 nati esposti a terapia immunosoppressiva, 6 presentavano difetti congeniti (plagiocefalia con danno cerebrale; cardiopatia mitralica; piede equino-varo bilaterale; paralisi
cerebrale ed emorragia cerebrale in una coppia di gemelli; ipospadia).
■ Kraemer-Hansen et al (1990): 17 esposizioni per tutta la gravidanza a combinazioni di
immunosoppressori (azatioprina +/- CSA, + prednisone): 3 aborti spontanei, 3 IVG, 8 nati
sani, 1 nato con persistenza del dotto arterioso.
■ Muirhead et al (1992), Berardinelli et al (1992), Oyarzun et al (1993), Wagoner et al
(1993), Haugen et al (Norvegia 1973-1991) (1994), Wong et al (New Zeland 19721992) (1995), Troche et al (1997): 128 nati sani esposti per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori (azatioprina +/- CSA, + prednisone) per trapianto
materno (renale o di cuore).
■ Wu et al (1998): 23 nati sani esposti per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori (azatioprina, CSA, tacrolimus e steroidi).
■ Toledano Cuevas et al (1999): 32 esposizioni per tutta la gravidanza a combinazioni di
immunosoppressori (azatioprina +/- CSA, + prednisone): 4 aborti spontanei, 27 nati sani,
1 nato deceduto con difetti congeniti multipli non specificati.
■ Willis et al (2000): 48 nati esposti per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori (azatioprina + prednisolone o CSA + prednisolone): 44 nati sani, 4 con anomalie
del tratto urinario.
■ Miniero et al (2002): 56 esposizioni per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori: 20 aborti (35.7%), 36 nati sani (13 CSA + steroidi, 11 azatioprina + CSA + steroidi, 9 azatioprina + steroidi, 2 tacrolimus + steroidi, 1 azatioprina + tacrolimus + steroidi) di cui 20 (55.6%) prematuri.
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Farmaci e gravidanza
■ Nagy et al (2003): 38 esposizioni per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori comprendenti CSA o tacrolimus: 4 aborti, 10 IVG, 24 nati sani.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Sgro et al (2002), Toronto Renal Transplant Program: 44 nati esposti a terapia immunosoppressiva (26 a CSA+ azatioprina+prednisone; 13 ad azatioprina+prednisone; 5 a
CSA+prednisone) e altrettanti controlli forniti dal Motherisk Program. Tra gli esposti 4 nati
morti e 1 nato con difetti multipli vs nessun caso tra i controlli.
■ Bar et al (2003): 48 nati esposti per tutta la gravidanza a combinazioni di immunosoppressori comprendenti azatioprina e/o CSA e/o tacrolimus e/o prednisone; altrettanti controlli nati non esposti da donne con IRC. Tra gli esposti 2 nati con difetti congeniti maggiori (4.2%) (ipospadia e difetto polmonare) e 10 con malformazioni minori (20.8%) vs
2 nati con difetti congeniti maggiori (4.2%) e 8 con malformazioni minori (16.6%) nei
controlli.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Crawford et al (1993), TIS California: 21 nati da 17 donne trapiantate (13 renale e 4 di
fegato), esposti per tutta la gravidanza a CSA e prednisone e in 7 casi anche ad azatioprina. Controlli: 70 nati da donne che avevano assunto quantitativi moderati di alcol in
gravidanza. 2 nati con difetti congeniti (emiipertrofia, ipoplasia dei pollici) negli esposti
vs 0 nei controlli.
Ciclosporina (CSA) – L04AA01
Polipeptide ciclico con peso molecolare di 1202,64. Nei modelli sperimentali causa immunosoppressione,
inibendo la produzione ed il rilascio delle interleuchine 2 e delle altre linfochinine dalle T-helper cells con
effetto reversibile. Disponibile negli Stati Uniti dal 1978.
Revisione sistematica
■ Bar Oz et al (2001): revisione sistematica di buona qualità della letteratura tramite Medline
ed altre fonti per identificare studi di coorte con almeno 10 esposizioni e indicazioni chiare sugli esiti più rilevanti (malformazioni e basso peso neonatale). Risultati:
– prevalenza dei difetti congeniti in 15 studi = 4.1% (IC 95%: 2.6-7.0). (Scantlebury et al
1990, Aichberger et al 1993, Crawford et al 1993, Framarino di Malatesta et al 1993,
Ville et al 1993, Radomski et al 1995, Sabagh et al 1995, Barrou et al 1998, Wu et al
1998), 6 dei 15 studi erano studi di coorte; per un totale di 410 esposizioni, con controlli costituiti da nati da madri trapiantate non trattate con CSA (Muirhead et al 1992,
Armenti et al 1994, Haugen et al 1994, Talaat et al 1994, Nojima et al 1996, Bererhi et
al 1997) OR per difetti congeniti = 3.8; IC 95%: 0.8-19.6.
– prevalenza della prematurità in 10 studi = 56.3% (IC 95%: 37.8-74.7) (Scantlebury et
al 1990, Aichberger et al 1993, Ville et al 1993, Sabagh et al 1995, Barrou et al 1998,
Wu et al 1998), 4 dei 10 studi erano di coorte per un totale di 379 esposizioni, con con-
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
trolli costituiti da figli di madri trapiantate non trattate con CSA (Muirhead et al 1992,
Haugen et al 1994, Radomski et al 1995, Nojima et al 1996) OR per parto pretermine =
1.5; IC 95%: 1.0-2.3.
– prevalenza del basso peso alla nascita in 5 studi = 43.0 (IC 95%: 22.8-63.3)
(Aichberger et al 1993; Ville et al 1993; Radomski et al 1995; Wu et al 1998). 1 coorte per un totale di 314 esposizioni con controlli costituiti da figli di madri trapiantate
non trattate con CSA (Nojima et al 1996). OR per basso peso neonatale = 1.6; IC
95%: 1.0-2.4.
Segnalazioni di casi
■ Sono stati segnalati molti nati sani da madri trattate con ciclosporina in genere in associazione con steroidi e/o altri immunosoppressori per trapianto renale, cardiaco o epatico oppure per il trattamento del LES, in singoli report (Jacobs e Dubovski 1981, Deeg
et al 1983, Lewis et al 1983, Klintmolm et al 1984, Endler et al 1987, Calne et al 1988,
Derfler et al 1988, Lowenstein et al 1988, Pickrell et al 1988, Williams et al 1988,
Ziegenhagen et al 1988, Burrows et al 1988, Gunter et al 1989, Jonville et al 1989,
Castelobranco et al 1990, Gunter et al 1990, Arellano et al 1991, Doria et al 1992, Ville
et al 1992, Carmona et al 1993, Baxi e Rho 1993, Hussein et al 1993, Scott et al 1993,
Shaheen et al 1993, Krayenbuhl et al 1994, Pietrzak et al 1996). Difetti congeniti o
tumori sono stati riferiti da:
– Pujals et al (1989): 1 nato esposto a CSA per tutta la gravidanza (trapianto renale) con
ipoplasia della gamba e del piede destro. Gli autori suggeriscono come causa della
malformazione ossea il blocco effettuato dalla ciclosporina sull’interleuchina 2 linfocitica, che sembra avere un ruolo nella differenziazione degli osteoclasti.
– Roll et al (1997): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a CSA e prednisolone che all’età
di 2 anni ha sviluppato epatoblastoma.
Studio di coorte prospettico senza controlli (non valutato nella revisione sistematica, pubblicato posteriormente)
■ Little et al (2000): 29 esposizioni per tutta la gravidanza a CSA: 4 aborti spontanei, 2 morti
intrauterine, 23 nati sani.
Effetti feto-neonatali: ridotto accrescimento intrauterino (Pickrell et al 1988, Derfler
et al 1988, Varghese et al 1988, Williams et al 1988, Crawford et al 1993, Rowemeier
et al 1993, Armenti et al 1994) non confermata dalla metanalisi di Bar Oz et al 2001;
prematurità (Little et al 2000); ipocalcemia (Kraemer-Hansen et al 1990); non differenze tra gruppo di esposti e controlli per stato immunologico clinico (Di Paolo et al
2000) e sviluppo neurocomportamentale (Rieder et al 1997).
Scheda tecnica: ”La ciclosporina non è risultata teratogena negli animali. L’esperienza con ciclosporina
in donne gravide è ancora limitata. Dati relativi a donne sottoposte a trapianto d’organo indicano che, in
467
468
Farmaci e gravidanza
confronto con la terapia immunosoppressiva tradizionale, la ciclosporina non provoca un rischio aggiuntivo di effetti indesiderati durante il corso e sull’esito della gravidanza. Tuttora non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide e perciò la ciclosporina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto
se il suo potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto”.
Conclusioni: La letteratura riferisce un’ampia casistica (circa 500 esposizioni)
di donne che hanno fatto uso di ciclosporina in gravidanza. Non emerge alcuna evidenza di incremento di difetti congeniti. Il problema di un incremento di
prematurità e ridotto accrescimento intrauterino va valutato alla luce della
malattia di base e delle terapie concomitanti di solito utilizzate nelle donne
che hanno avuto un trapianto d’organo. La segnalazione di un caso di epatoblastoma dovrebbe essere tenuta presente e rivalutata in studi futuri.
Tacrolimus (FK-506) – L04AA05
Macrolide ottenuto dallo Streptomyces ed usato come immunosoppressore insieme ad altri farmaci nei
pazienti trapiantati. Inibisce la calcineurina. Disponibile in Italia dal 2001.
Revisione narrativa
■ Kainz et al (2000 a-b): revisione narrativa di casi singoli pubblicati e non, compresi quelli
del registro della gravidanze dopo trapianti d’organo, di 100 gravidanze di 84 madri esposte a tacrolimus: 12 aborti spontanei, 12 IVG, 1 nato morto, 2 morti neonatali, 68 nati vivi
di cui 4 con difetti congeniti (meningocele+difetto urogenitale; rene policistico; embriopatia alcolica; difetto orecchie+PS+ipospadia). Prematurità 59%.
Segnalazioni di casi
■ Vyas et al (1999): 2 gemelli, di cui 1 deceduto, esposti per tutta la gravidanza a tacrolimus
(trapianto renale) con cardiomiopatia dilatativa.
■ Lovell et al (1999): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con ipoplasia timica e malformazioni multiple.
Studi di coorte senza controlli
■ Jain et al (2003): 49 nati esposti a tacrolimus, di cui 1 deceduto con difetti congeniti non
specificati.
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni: La letteratura – compreso il Registro delle Gravidanze mantenuto
dalla ditta produttrice (Davison 2002) – riferisce un’ampia casistica (circa 200
esposizioni) di donne che hanno fatto uso di tacrolimus in gravidanza. Non
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
emerge alcuna evidenza di incremento di difetti congeniti. Alcuni neonati
esposti hanno presentato segni di iperpotassiemia. È documentato un incremento di parti prematuri e di neonati di basso peso.
Sirolimus – L04AA10
Macrolide capace di inibire l’attivazione e la proliferazione delle citochinine stimolanti i T-linfociti. Usato
come immunosoppressore insieme ad altri farmaci nei pazienti trapiantati. Disponibile in Italia dal 2001.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso del prodotto in donne in stato di gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva … Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio di 13 settimane sul ratto
sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica. Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia. Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicità
che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale (con associato un ritardo nell’ossificazione scheletrica) … Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto. Il prodotto non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Deve essere utilizzato un
metodo contraccettivo efficace durante la terapia con il prodotto e per 12 settimane dopo la sua
sospensione”.
Leflunomide – L04AA13
Inibitore della biosintesi della pirimidina, usato nel trattamento dell’artrite reumatoide. Interferisce con
la sintesi del DNA e del RNA. Il suo metabolica attivo ha un’emivita di due settimane. Disponibile in
Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili studi su animali di laboratorio.
Studi di coorte senza controlli
■ Brent (2001): riporta i dati raccolti dalla ditta produttrice: 30 esposizioni, di cui 27 IVG e 3
nati ad esito sconosciuto.
Scheda tecnica: ”Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, è teratogeno nei ratti e nei conigli e può
causare danni fetali nell’uomo. La leflunomide non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a
donne in età feconda che non facciano uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con
leflunomide e per un certo periodo di tempo dopo la sospensione del trattamento. Prima di iniziare il trat-
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470
Farmaci e gravidanza
tamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza. La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
leflunomide nella gravidanza umana, eccetto 30 esposizioni riferite sopra. Le
altre informazioni disponibili riguardano la teratogenicità sugli animali. Le
avvertenze della scheda tecnica sono basate su studi animali che mostrano nel
ratto a dosaggi di 15 mg/kg/die (dose tossica materna ed embrioletale) un
aumento di difetti congeniti specialmente anoftalmia/microftalmia e idrocefalo; nel coniglio 10 mg/kg/die (dosaggio equivalente a quello umano) causano
aumento di alterazioni vertebrali; non teratogena a dosi di 1 mg/kg/die nel
ratto e nel coniglio. L’interpretazione di questi dati non è agevole.
L04AX – Altre sostanze ad azione
immunosoppressiva
Azatioprina – L04AX01
Derivato imidazolico della 6-Mercaptopurina. L’effetto tossico più comune è dose dipendente ed è rappresentato da mielosoppressione. Brevettata nel 1962.
Segnalazioni di casi
■ Gevers et al (1971), Saarikoski e Seppala (1972), Sharon et al (1974), Symington et al
(1977), Baruch et al (1993), Shigenobu et al (1993): 18 nati sani esposti nel 1° trimestre di
gravidanza ad azatioprina.
■ Williamson e Karp (1981): 1 nato esposto per tutta la gravidanza ad azatioprina e prednisone per LES materno, con polidattilia preassiale della mano destra.
■ Rasmussen et al (1981): 5 esposizioni in gravidanza: 4 nati sani di cui 3 con segni di asfissia neonatale, 1 nato con difetto del setto interventricolare. 1 nato presentava granulocitopenia.
Studi di coorte senza controlli
■ Golby (1970), Penn et al (1971), Sciarra et al (1975), Marushak et al (1986), Haagsma et al
(1989), Alstead et al (1990), Brown et al (1991), Ramsey-Goldman et al (1992), Baxi e Rho
(1993), Wagoner et al (1994), Haugen et al (1994), Martinez-Rueda et al (1996), Kallen
(1998), Bar et al (2003): circa 250 nati esposti dal 1° trimestre di gravidanza ad azatioprina
sia per trapianto materno, che per LES e malattie infiammatorie intestinali. Non hanno evidenziato né un incremento del rischio di difetti congeniti, né specificità di difetti.
Gruppo L – Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
Effetti feto-neonatali: insufficienza surrenalica in esposti ad azatioprina e prednisone (Davison et al 1976, Penn et al 1971, Lower et al 1971); trombocitopenia e leucopenia (Gevers et al 1971, Penn et al 1971, Lower et al 1971); pancitopenia, aplasia del midollo osseo, displasia timica, linfopenia grave (DeWitte et al 1984); prematurità (Armenti et al 2002).
Scheda tecnica: ”La decisione di continuare o interrompere la terapia con azatioprina durante la gravidanza, o di interrompere la gravidanza stessa, dipende dalla patologia in trattamento, per cui occorre
valutare lo stato di salute della madre e la conseguente necessità di terapia adeguata rispetto ai rischi che
può correre il feto. Come regola generale la terapia con azatioprina non dovrebbe essere intrapresa nelle
donne in gravidanza. L’azatioprina e/o i suoi metaboliti sono stati rinvenuti in basse concentrazioni nel
sangue fetale e nel liquido amniotico. La possibilità peraltro rara di rilevare nel neonato leucopenia e/o
piastrinopenia che possono non essere clinicamente evidenti può essere prevenuta riducendo il dosaggio
dell’azatioprina nella madre, alla 32a settimana di gestazione se la conta dei leucociti materni è uguale o
inferiore a 8600. Studi effettuati su ratti, topi e conigli in gravidanza, utilizzando l’azatioprina alla dose di
5-15 mg/kg/die per tutto il periodo dell’organogenesi, hanno rilevato anomalie fetali di vario grado. Nel
coniglio la teratogenicità è risultata evidente alle dosi di 10 mg/kg/die. Dati epidemiologici nell’uomo
dimostrano che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di madri trapiantate è simile a quella della
popolazione generale”.
Conclusioni: Gli studi disponibili in letteratura non fanno ipotizzare un
aumento del rischio riproduttivo di base in seguito ad esposizione ad azatioprina nel 1° trimestre di gravidanza. Non è chiaro se gli effetti neonatali
emato-immunologici siano attribuibili specificatamente all’azatioprina o ad
altri farmaci usati in associazione o alla malattia di base.
471
M – SISTEMA
MUSCOLOSCHELETRICO
M01A – Farmaci antinfiammatori/antireumatici,
non steroidei
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono in gruppo eterogeneo di composti con lo stesso tipo
di azione terapeutica e gli stessi effetti collaterali. Il loro meccanismo di azione si basa sull’inibizione della
ciclo-ossigenasi, enzima responsabile della biosintesi delle prostaglandine. Il prototipo dei FANS è l’acido
acetilsalicilico.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Ostensen e Ostensen (1996): 49 nati esposti a FANS in vari periodi della gravidanza. 43
controlli non esposti. Non differenze tra i 2 gruppi per difetti congeniti, effetti negativi sui
nati, durata della gestazione.
Ericson e Kallen (2001), Swedish MBR: esposti nel 1° trimestre: 2557 nati; controlli:
73 341 nati. Informazioni sull’esposizione raccolte routinariamente durante le visite prenatali, esiti accertati attraverso il registro dei nati, delle malformazioni e dei difetti cardiaci. 104 nati esposti con difetti congeniti. OR per ogni tipo di difetto = 1.0 (IC 95%:
0.8-1.3). 37 difetti cardiovascolari isolati, OR=1.9 (IC 95%: 1.3-2.6), assenza di specificità con particolari FANS; 6 schisi orali tra cui 5 esposti a naproxene, OR per naproxene
= 3.6 (IC 95%: 1.2-8.3). Risultati considerati dagli autori utili ipotesi da rivalutare in studi
più approfonditi (vedi oltre).
Nielsen et al (2001), PEP Database North Jutland: esposti tra 30 giorni prima del concepimento e il parto: 1462. Esposti nel 1° trimestre: 1106; controlli: 17 259. Incidenza di
difetti congeniti tra gli esposti nel 1° trimestre (42/1106) = 4.2% (IC 95%: 3.0-5.3%) vs
564 su 17 259 controlli = 3.3% (IC 95%: 3.0-3.5%). OR per esposizione in qualsiasi
periodo della gravidanza per difetti congeniti = 1.3 (IC 95%: 0.9-1.8), per basso peso
neonatale = 0.8 (IC 95%: 0.5-1.4), per nascita pretermine = 1.0 (IC 95%: 0.8-1.4).
Studi caso-controllo specifici
■ Cleves et al (2004): casi: 168 nati con difetti del setto interventricolare muscolare, isolati
(133) associati ad altri difetti cardiaci minori (18) o associati ad altri difetti congeniti non
cardiaci (17); controlli: 692 nati sani. AOR di DIV muscolare isolata per esposizione a FANS
(di varie classi farmacologiche compresi i coxib) nel 1° trimestre = 1.1 (IC 95%: 0.7-1.8).
Nessuna differenza tra casi isolati e totali, nessuna differenza tra esposti nel 1° mese prima
del concepimento ed esposti nel 1° trimestre, e nessuna differenza tra esposti con e senza
febbre.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 80 esposti a FANS nel 1° tri-
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Farmaci e gravidanza
mestre; 577 730 controlli tra cui 7.698 esposti. OR=1.2 (IC 95%: 1.0-1.6). Questo studio ha confermato l’ipotesi formulata in precedenza.
Kallen (2003), Swedish MBR: casi: 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 8 esposti
a naproxene nel 1° trimestre; controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 1679 esposti.
OR=2.7 (IC 95%: 1.2-5.4).
Effetti feto-neonatali: Incremento di aborto spontaneo (Li et al 2003); ipertensione
polmonare neonatale in esposti con OR=21.5 (IC 95%: 7.1-64.7) (Alano et al 2001).
Oligoidramnios (Bavoux et al 1988, Durlin et al 1989), oliguria neonatale (Simeoni et
al 1989).
M01AB01 – Derivati dell’acido acetico
Indometacina – M01AB01 – M02AA23 – N02CX99 – S01BC01
Inibitore reversibile della sintesi delle prostaglandine. Viene anche utilizzato come tocolitico e nel trattamento del polidramnios. Brevettato nel 1962.
Segnalazioni di casi
■ Di Battista et al (1975): 1 nato esposto nella 10a settimana di gestazione, con difetti in riduzione degli arti ed agenesia del pene.
■ Katz (1984): 8 nati sani esposti nelle prime 4-6 settimane di gestazione, ed 1 con lieve ipospadia.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Aselton et al (1985), Seattle GHC: Esposti nel 1° trimestre: 50; 1 nato con difetto congenito. Controlli: 6509; 105 nati con difetti congeniti. RR=1.2 (IC 95%: 0.2-8.7).
Rosa (1993), Michigan MSS: 114 esposti nel 1° trimestre, 7 nati con difetti maggiori, 5
attesi: RR=1.4 (IC 95%: 0.6-2.9).
Effetti feto-neonatali: Numerose segnalazioni in esposti dopo il 1° trimestre di:
– oligoidramnios e insufficienza renale (Itskovitz et al 1980, Safar et al 1983,
Verboom e de Leeuw 1983, Veersema et al 1983, Morales et al 1988, Van der
Heijden et al 1988, Vanhaesebrouck et al 1988, de Wit et al 1988, Kirshon et al
1988, Goldenberg et al 1989, Simeoni et al 1989, Hendricks et al 1990, Restaino
et al 1991, Jacqz-Aigrain et al 1993, Gloor et a 1993, Buderus et al 1993, Bivins et
al 1993, Norton et al 1993, Kaplan et al 1994, Sibony et al 1994, Marpeau et al
1994, Shen et al 1995, Pomeranz et al 1996, Norton 1997);
– chiusura precoce del dotto arterioso di Botallo, con conseguente ipertensione polmonare (Zuckerman et al 1974, Manchester et al 1976, Haworth e Reid 1976, Levin
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
–
–
–
–
–
et al 1978 e 1980, Csaba et al 1978, Van Kets et al 1979, Rubaltelli et al 1979,
Goudie e Dossetor 1979, Levin 1980, Van Kets et al 1980, Gonzales et al 1980,
Istkovitz et al 1980, Dalens et al 1981, Mogilner et al 1982, Sureau e Piovani 1983,
Zuckerman et al 1984, Dudley e Hardie 1985, Atad et al 1987, Moise et al 1988,
Demandt et al 1990, Besinger et al 1991, Eronen et al 1991, Hallak et al 1991,
Ajram et al 1992, Evans et al 1992, Rosemond et al 1992, Leopardi e Hankins
1992, Higby et al 1993, Bivins et al 1993, Norton et al 1993, Marpeau et al 1994,
Rasanen et al 1995, Ojala et al 2000);
enterocolite necrotizzante (Vanhaesebrouck et al 1988, Norton et al 1993, Major et
al 1994, Grosfeld et al 1996, Ojala et al 2000) non confermata (Gardner et al 1996).
emorragia intracranica (Norton et al 1993, Iannucci et al 1996, Souter et al 1998,
Ojala et al 2000), non confermata (Suarez et al 2001);
cianosi, tachipnea, ipossiemia (Grella e Zanor 1978);
lesioni cerebrali in nati con peso <1000 g (Hanigan et al 1988) e con età gestazionale < 30 settimane (Baerts et al 1990);
rischio di sepsi neonatale in nati di basso peso (Herson et al 1988).
Scheda tecnica: “Non somministrare in caso di gravidanza accertata o presunta. … Tossicità fetale: le
indagini effettuate allo scopo dimostrano che l’indometacina oltrepassa la barriera placentare. Peraltro
non si sono mai evidenziati fenomeni negativi sullo sviluppo fetale o sul ciclo riproduttivo”.
Conclusioni: L’uso di indometacina nell’ultimo periodo della gravidanza può
aumentare il rischio di chiusura del dotto di Botallo. La chiusura precoce del
dotto arterioso di Botallo, con conseguente possibile ipertensione polmonare
del neonato, rara prima della 27a settimana è più frequente, in seguito ad
esposizioni all’indometacina, all’aumentare dell’età gestazionale: 50-70% a 32
settimane fino al 100% dopo la 34a settimana (Moise et al 1988). Studi controllati sull’associazione tra uso di indometacina come tocolitico e enterocolite necrotizzante neonatale, hanno riscontrato un’incidenza del 20-29% negli
esposti vs l’8-9% nei controlli (Norton et al 1993, Major et al 1994).
Sulindac – M01AB02
Inibitore reversibile della sintesi delle prostaglandine. Viene anche utilizzato come tocolitico e nel trattamento del polidramnios. Brevettato nel 1970.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 69 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti congeniti, 3
attesi: RR=1.0 (IC 95%: 0.2-2.9).
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476
Farmaci e gravidanza
Effetti feto-neonatali: non oliguria o oligoidramnios (Carlan et al 1992); dopo la
34a-35a settimana di gravidanza può determinare chiusura precoce del dotto di
Botallo, con conseguente possibile ipertensione polmonare (Levin 1980, Carlan et al
1992, Kramer et al 1999).
Scheda tecnica: “Il sulindac non deve essere somministrato a donne in gravidanza in quanto la sua innocuità non è stata stabilita. … Negli studi teratogenici nel topo e nel ratto, i più alti dosaggi testati (60
mg/kg nel topo e 40 mg/kg nel ratto) hanno prodotto una riduzione nell’aumento del peso materno ed
una diminuzione del peso del feto. Non si è riscontrata, comunque, alcuna prova di embriotossicità o teratogenicità a qualsiasi dose testata (da 10 a 60 mg/kg nel topo e da 10 a 40 mg/kg nel ratto). La somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale”.
Diclofenac – M01AB05
Brevettato nel 1965.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 51 esposti nel 1° trimestre, 1 nati con difetti maggiori, 2
attesi: RR = 0.5 (IC 95%: 0.0-2.8).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 15 esposti a diclofenac nel
1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 1362 esposti. OR=1.3 (IC 95%: 0.8-2.2).
Effetti feto-neonatali: dopo la 34a-35a settimana di gravidanza può determinare chiusura precoce del dotto arterioso di Botallo, con conseguente possibile ipertensione polmonare (ADRAC 1998, Zenker et al 1998, Mas e Menahem 1999, Rein et al 1999).
Scheda tecnica: ”Il prodotto non deve essere usato in caso di gravidanza. Una gravidanza deve essere
sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e, durante il trattamento stesso, si deve assicurare un’efficace copertura anticoncezionale … Gli studi effettuati non hanno mostrato alcun effetto mutageno, carcinogenico o teratogeno del diclofenac”.
Etodolac – M01AB08
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Ninomiya et al (1990): non teratogeno nel ratto e coniglio (16 mg/kg).
■ Furuhashi et al (1990): chiusura precoce del dotto arterioso nel ratto.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Scheda tecnica: “Non è stata determinata la sicurezza del farmaco somministrato durante la gravidanza. Pertanto se ne sconsiglia l’uso in tali periodi. … Influenza la capacità riproduttiva dei ratti femmine ed
aumenta il numero delle gestanti con gestazione prolungata e dei nati morti per nidiata nei ratti trattati
con 9-15 mg/kg”.
Fentiazac – M01AB10
Disponibile in Italia dal 1976.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Shimazu et al (1979): non teratogeno nel ratto (50 mg/kg per os) e nel coniglio (100 mg/kg
per os).
Scheda tecnica: ”Per quanto la ricerca abbia dimostrato che il fentiazac non possiede tossicità sullo sviluppo embrio-fetale, se ne sconsiglia l’uso nel 1° trimestre di gravidanza. Nell’ulteriore periodo il prodotto deve essere usato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico …
Fentiazac non è teratogeno (negli animali di laboratorio)”.
Acemetacina – M01AB11
Estere dell’acido glicolico dell’indometacina. Brevettato nel 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Koga et al (1981): non teratogeno nel ratto (8 mg/kg).
Scheda tecnica: ”Come raccomandato per altri farmaci indolici si sconsiglia l’uso in gravidanza. …
Tossicità fetale - via orale: ratto: Acemetacina, impiegata alle dosi 1, 2 e 4 mg/kg non ha provocato nessun effetto teratogeno; coniglio: Acemetacina, impiegata alle dosi 2, 4 e 8 mg/kg non ha provocato nessun effetto teratogeno”.
Proglumetacina – M01AB14
Brevettato nel 1974.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non essendo disponibili dati clinici sull’impiego della Proglumetacina (dimaleato) in
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478
Farmaci e gravidanza
gravidanza, se ne sconsiglia l’uso in tali condizioni. … Embriotossicità (teratogenesi) Nel ratto SD 5 e 20
mg/kg per via orale sono prive di tossicità. Nel coniglio N.Z. 6 e 24 mg/kg per via orale sono prive di tossicità. Tossicità peri e post-natale: Nel ratto SD (per via orale) 1,0 - 3,0 - 10 - 20 e 30 mg/kg/die. Le dosi
fino a 10 mg/kg/die non hanno influenzato i parametri peri e post-natali. Le dosi superiori hanno provocato un ritardo nel parto, probabilmente dovuto all’inibizione della produzione di prostaglandine, stimolo fisiologico per l’induzione del parto. La somministrazione di FANS a ratte gravide ha determinato la
restrizione del dotto arterioso fetale”.
Ketorolac – M01AB15
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”L’impiego del farmaco è controindicato in gravidanza, in prossimità o durante il parto.
L’uso del farmaco in prossimità del parto può determinare il ritardo del parto stesso; inoltre il farmaco può
provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione. Nelle donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve
essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale. … Studi di: teratogenesi nel ratto (10 mg/kg) e nel coniglio (3,6 mg/kg), peri-postnatale (9 mg/kg) e fertilità (16 mg/kg femmina, 9 mg/kg maschio) nel ratto, non
hanno evidenziato effetti teratogeni né modificazioni della fertilità e capacità riproduttiva. Prolungamento
della gravidanza e/o distocia materna e conseguente mortalità perinatale sono stati notati nel ratto alle
dosi più elevate”.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in 43 nati esposti al momento del parto
(Walker et al 1992).
M01AC – Oxicam-derivati
Piroxicam – M01AC01 – M02AA07 – S01BC06
Brevettato nel 1968.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 161 esposti nel 1° trimestre, 6 nati con difetti congeniti, 7
attesi: RR = 0.6 (IC 95%: 0.3-1.9).
Effetti feto-neonatali: oligoidramnios e insufficienza renale in esposto in 26a settimana (Voyer et al 1994).
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Scheda tecnica: ”L’uso del prodotto è controindicato durante la gravidanza … Come per le altre sostanze che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, anche il piroxicam aumenta l’incidenza di distocie e di
parti post-termine in animali quando la somministrazione della sostanza perdura durante la gravidanza.
La somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare la costrizione del dotto arterioso fetale.
Inoltre nell’ultimo trimestre di gravidanza aumenta la tossicità a livello gastroduodenale”.
Tenoxicam – M01AC02
Disponibile in Italia dal 1989.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Shimizu et al (1984): non teratogeno nel topo (4.8 mg/kg), ratto (12 mg/kg) e coniglio (32
mg/kg).
Scheda tecnica: ”Il farmaco non va usato in gravidanza … Negli animali gravidi è stato osservato un
allungamento della durata della gestazione ed un aumento della frequenza dei parti distocici, evento
associato all’azione di inibizione della prostaglandino-sintetasi, tipica di questi farmaci. Nell’animale il
tenoxicam non ha mostrato effetti mutageni, carcinogeni o teratogeni”.
Lornoxicam – M01AC05
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Yamada et al (1997): non teratogeno nel ratto e coniglio (2.7 mg/kg).
Scheda tecnica: ”il farmaco non va somministrato in gravidanza … Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo sono stati condotti nel ratto e coniglio. Sebbene manchi l’evidenza di potenziale teratogeno, il lornoxicam è controindicato in gravidanza per mancanza di una sufficiente esperienza clinica”.
Meloxicam – M01AC06
Disponibile in Italia dal 1996.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Matsuo et al (1996): non teratogeno nel ratto (5 g/kg) e nel coniglio (80 mg/kg).
479
480
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”nell’animale sono stati riportati effetti letali sull’embrione a dosi molto superiori
rispetto a quelle utilizzate nell’uomo. Si sconsiglia la somministrazione di meloxicam durante la gravidanza. Nel terzo trimestre di gravidanza tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a tossicità a livello cardiopolmonare (ipertensione polmonare con chiusura prematura del dotto
arterioso) e renale o inibire la contrazione uterina. Nell’animale questo effetto sull’utero è stato associato ad un aumento dell’incidenza della distocia e ad un ritardo nel parto. Per tale ragione tutti i FANS
sono assolutamente controindicata negli ultimi tre mesi di gravidanza … Negli studi di tossicità riproduttiva, effetti letali sull’embrione sono stati osservati a dosi molto superiori a quelle utilizzate nell’uomo. Come per tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, sono stati descritti effetti fetotossici al
termine della gestazione”.
Cinnoxicam – M01AC49 – M02AA49
Disponibile in Italia dal 1988.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Durante la gravidanza il farmaco deve essere utilizzato solo in caso di assoluta necessità e sotto il diretto controllo del medico … Esso è risultato inoltre sprovvisto di attività embriofetotossica, teratogena e genotossica”.
M01AE – Derivati dell’acido propionico
Ibuprofene – M01AE01 –
G02CC01 – M01AE51 – M02AA13 – R01BA52
Utilizzato anche come tocolitico. Brevettato nel 1961.
Studi di coorte senza controlli
■ Barry et al (1984), Upjohn ditta produttrice: 50 esposizioni in periodi non specificati della
gravidanza. Non aumento di difetti congeniti nei nati.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Aselton et al (1985), Seattle GHC: Esposti nel 1° trimestre: 51; 1 nato con difetto congenito. Controlli: 6509; 105 nati con difetti congeniti. RR=1.2 (IC 95%: 0.2-8.7).
Rosa (1993), Michigan MSS: 3178 esposti nel 1° trimestre, 143 nati con difetti maggiori, 129 attesi: RR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.4).
Studi caso-controllo specifici
Werler et al (1992): casi: 76 nati con gastroschisi; controlli: 2142 nati con altre malfor-
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
mazioni riconducibili ad difetti di vascolarizzazione. AOR di gastroschisi per esposizione
nel 1° trimestre = 1.3 (IC 95%: 0.4-3.7).
Torfs et al (1996): casi: 110 nati con gastroschisi; controlli: 220 nati sani. AOR di
gastroschisi per esposizione nel 1° trimestre a ibuprofen o aspirina = 4.7 (IC 95%:
1.6-13.5).
Shaw et al (1998): casi: 538 nati con difetto del tubo neurale; controlli: 539 nati sani.
OR di DTN per esposizione nel 1° trimestre = 0.9 (IC 95%: 0.5-1.7).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 37 esposti a ibuprofene
nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 4124 esposti. OR per difetti cardiovascolari =
1.1 (IC 95%: 0.8-1.5).
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: oligoidramnios (Kaplan et
al 1994, Wiggins e Elliot 1990, Hendricks et al 1990), ipertensione polmonare (Alano
et al 2001, Mosca et al 2002).
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato solo nel caso di assoluta necessità, sotto diretto controllo medico … Ibuprofene non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale”.
Metoxibutropato – M01AE01
Disponibile in Italia dal 1986.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Nelle donne in stato di gravidanza l’uso del farmaco non è consigliabile … Il
metoxibutropato non ha evidenziato effetti mutageni né cancerogeni. Come avviene per tutti i FANS
la somministrazione del metoxibutropato a ratte gravide può determinare costrizione del dotto arterioso fetale”.
Naproxene – M01AE02 – A01AD11 – G02CC02 – M02AA12
Attraversa rapidamente la placenta nel 1° trimestre, ma soltanto una minima concentrazione è presente
nei tessuti fetali (Siu et al 2002). Brevettato nel 1967.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 1448 esposti nel 1° trimestre, 70 nati con difetti maggiori,
62 attesi. RR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.4).
481
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Ericson e Kallen (2001), Swedish MBR: 2557 nati esposti nel 1° trimestre a FANS. 6 nati
con schisi orofacciali, 5 esposti a naproxene 1.4 attesi. RR=3.6 (IC 95%: 1.2-8.3).
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 24 esposti a naproxene nel
1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 1679 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.7
(IC 95%: 1.1-2.5).
Kallen (2003), Swedish MBR: casi: 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 8 esposti
a naproxene nel 1° trimestre; controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 1679 esposti.
OR=2.7 (IC 95%: 1.2-5.4).
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: chiusura del dotto arterioso (Talati et al 2000), ipertensione polmonare (Alano et al 2001), iponatriemia e
ritenzione idrica, esposto ad overdose 8 ore prima del parto (Alun-Jones e Williams
1986), ipossiemia, aumento del tempo di coagulazione, iperbilirubinemia e insufficienza renale (Wilkinson et al 1979, Wilkinson 1980).
Scheda tecnica: “Il prodotto è controindicato durante la gravidanza … L’uso del farmaco in prossimità
del parto può determinare il ritardo del parto stesso, inoltre il farmaco può provocare, se somministrato
in tale periodo, alterazioni all’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la
respirazione”.
Ketoprofene – M01AE03 – A01AD11 – M02AA10 – M01AE53
Brevettato nel 1967.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 112 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 5
attesi. RR=0.6 (IC 95%: 0.1-1.8).
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: oligoidramnios e ipertensione polmonare (Netter et al 1990), oliguria (Simeoni et al 1989), insufficienza renale acuta (Gouyon et al 1991, Llanas et al 1996, Bannwarth et al 1999).
Scheda tecnica: “La somministrazione di ketoprofene, anche se sperimentalmente non ha fatto osservare tossicità embriofetale per posologie rapportabili a quelle previste per l’uso clinico, non è consigliabile in gravidanza, durante l’allattamento e nell’infanzia. L’uso del farmaco in prossimità del parto determina il ritardo del parto stesso; inoltre, se somministrato in tale periodo, può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione … Dopo somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei, in femmine di ratto gravide, è stata osservata una
restrizione del dotto arterioso fetale”.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Flurbiprofene – M01AE09 – A01AD11 – M01AA19 – S01BC04
Aril-propionico, capostipite dei derivati Fenilalcanoici. Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Imai et al (1988): non teratogeno nel ratto (10 mg/kg) e nel coniglio (80 mg/kg).
■ Momma e Takao (1987): chiusura precoce del dotto arterioso nel ratto.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto diretto controllo medico … la sostanza non si è dimostrata teratogena né mutagena. Va però segnalato che la somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale”.
Acido tiaprofenico – M01AE11
Derivato aril-propionico. Disponibile in Italia dal 1985.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Pastuszak et al (1993), TIS Motherisk Program: 12 esposizioni nel 1° trimestre: 3 aborti
spontanei (25%), 1 IVG, 8 nati sani.
Scheda tecnica: “Evitare la somministrazione del prodotto durante i primi mesi di gravidanza. La somministrazione di dosi variabili tra 5 e 75 mg/kg nel topo, nel ratto, nel coniglio, non provoca tossicità fetale né evidenzia attività teratogena”.
Oxaprozina – M01AE12
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Yamada et al (1984 a-b): non teratogeno nel ratto e nel coniglio a dosaggi rispettivamente di 500 mg/kg/die e 30 mg/kg/die.
Scheda tecnica: “Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Il prodotto è
quindi controindicato in donne in gravidanza … Studi di teratologia sono stati condotti su topi, ratti e
conigli; malformazioni scheletriche e viscerali sono state osservate in alcuni animali ma il tipo, la modalità
e l’incidenza di questi risultati non indicano in nessuna delle specie una relazione tra l’oxaprozin e gli effet-
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Farmaci e gravidanza
ti teratogenici. Inoltre, nelle fasi tardive della gravidanza, l’uso di oxaprozin può causare parto ritardato e
chiusura precoce del dotto di Botallo ed è associato a distocia”.
Dexketoprofene – M01AE17
Disponibile in Italia dal 1998.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “ Il prodotto non deve essere somministrato in gravidanza. Non sono disponibili informazioni sufficienti per valutare la sicurezza d’impiego del prodotto in gravidanza … In studi su animali, a
dosi elevate, sono stati osservati effetti sui feti, probabilmente come risultato degli effetti inibitori del
dexketoprofene sulla sintesi delle prostaglandine. I FANS possono bloccare le contrazioni uterine e ritardare il parto. Possono indurre costrizione intrauterina o chiusura del dotto arterioso con conseguente ipertensione polmonare neonatale ed insufficienza respiratoria. I FANS possono deprimere la funzione piastrinica fetale ed inibire la funzione renale fetale con conseguente oligoidramnios e anuria neonatale …
Dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, studi di tossicità a dose ripetuta,
genotossicità, tossicità riproduttiva e immunofarmacologia confermano che non esistono speciali pericoli per l’uomo”.
M01AG – Fenamati
Acido mefenamico – M01AG01
Utilizzato anche nel trattamento del parto pretermine (Mital et al 1992). Brevettato nel 1960.
Studi di coorte senza controlli
■ McElhatton (1998): 13 nati sani da donne che avevano tentato il suicidio in vari periodi
della gravidanza con overdose di acido mefenamico. Un nato presentava cisti tireoglosso
ed uno soffio cardiaco non meglio specificato.
Studi su animali di laboratorio
■ Montenegro e Palomino (1990): palatoschisi nel topo.
■ Mammo e Takao (1987): chiusura precoce del dotto arterioso nel ratto trattato a termine.
Scheda tecnica: non disponibile.
Acido meclofenamico – M01AG04
Derivato dell’acido antranilico. Brevettato nel 1961.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Schardein et al (1969), Petrere et al (1985):non teratogeno nel ratto e nel coniglio.
Scheda tecnica: ”Non somministrare durante la gravidanza, particolarmente nel 1° e nel 3° trimestre
… Come altri farmaci antiinfiammatori non steroidei l’acido meclofenamico in studi di riproduzione su
roditori ha determinato fetotossicità con lievi malformazioni scheletriche, ma non effetti teratogeni
maggiori”.
Conclusioni classe M01AG: Le conoscenze sugli effetti legati all’uso di inibitori delle prostaglandine nella gravidanza umana, sono basate fondamentalmente su studi effettuati sull’acido acetilsalicilico e sull’indometacina (vedi
N02BA01, M01A).
M01AH – Coxib
Si tratta di una classe di farmaci antireumatici di recente commercializzazione, inibitori selettivi della
cicloossigenasi 2 (COX-2).
Celecoxib – M01AH01
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non sono disponibili dati clinici relativi all’impiego di celecoxib in gravidanza. Studi nell’animale (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni. Il rischio potenziale derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non
può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib
può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante il terzo trimestre di gravidanza. Celecoxib è controindicato in caso di gravidanza accertata o possibile. In caso di gravidanza nel
corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso … Negli studi convenzionali di tossicità embrio-fetale la comparsa di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio
in seguito a esposizione sistemica al farmaco in forma libera è stata di circa 5 volte (ratto) e 3 volte (coniglio) più elevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo (400
mg). È stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicità peripost natale, che prevedeva l’esposizione durante il periodo dell’organogenesi. In questo studio, la più
bassa esposizione sistemica a cui si è verificata quest’anomalia in un singolo animale è stata stimata pari
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Farmaci e gravidanza
a 3 volte la dose raccomandata nell’uomo. Nell’animale, l’esposizione a celecoxib durante le prime fasi
dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto. Questi effetti sono attesi
in quanto conseguenti all’inibizione della sintesi delle prostaglandine. In studi peri-post natali effettuati
sul ratto è stata osservata tossicità fetale”.
Rofecoxib – M01AH02
Disponibile in Italia dal 2001.
Studi di coorte senza controlli
■ Merck (2003), Pregnancy Registry Vioxx: 11 gravidanze riportate prospetticamente, esposte nel 1° trimestre: 9 nati sani e 2 aborti spontanei. 6 gravidanze monitorate prospettivamente, esposte nel 1° trimestre: 1 aborto spontaneo, 1 IVG, 4 nati sani.
Scheda tecnica: ”L’uso del rofecoxib, come quello di altri farmaci noti per inibire la COX-2 non è raccomandato nelle donne che intendono affrontare una gravidanza. L’uso del rofecoxib è controindicato nell’ultimo trimestre di gravidanza in quanto, come con altri farmaci noti per inibire la sintesi delle
prostaglandine, può causare inerzia uterina o chiusura prematura del dotto arterioso. Non vi sono studi
adeguati e ben controllati sull’uso del rofecoxib nella donna in gravidanza; di conseguenza il rofecoxib
non deve essere utilizzato nei primi due trimestri di gravidanza a meno che il beneficio potenziale per
la paziente giustifichi il potenziale rischio per il feto … Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il
rofecoxib non è genotossico, mutagenico o cancerogeno … Studi di tossicità sulla riproduzione hanno
mostrato che il rofecoxib (al dosaggio uguale o superiore 2 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo basata sull’esposizione sistemica), ha ridotto la fertilità e la sopravvivenza embrio/fetale nel
ratto. È stata anche osservata una riduzione del diametro del dotto arterioso correlata al trattamento
che è noto essere associata ai FANS. Studi di tossicità sulla riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno dimostrato l’evidenza dello sviluppo di anomalie ad un dosaggio superiore a 50
mg/kg/die (nel ratto questo rappresenta circa 29 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo,
sulla base dell’esposizione sistemica)”.
M01AX – Altri farmaci
antinfiammatori/antireumatici non steroidei
Si tratta di sostanze che non hanno azione inibente le prostaglandine, ad eccezione della nimesulide.
Nabumetone – M01AX01
Chetone liposolubile non acido appartenente ad una nuova classe di FANS, i Naftil-alcaloni. Disponibile in
Italia dal 1990.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Studi su animali di laboratorio
■ Toshiyaki et al (1988): non teratogeno nel ratto (160 mg/kg) e nel coniglio (320 mg/kg).
Scheda tecnica: ”il farmaco non va somministrato in gravidanza … Gli studi sulla riproduzione, condotti
nel ratto e nel coniglio, hanno dimostrato che il nabumetone è sprovvisto di effetti teratogeni e non
influenza lo sviluppo fetale; solo nel coniglio ed ai dosaggi più alti (300 mg/kg/die) il farmaco ha influito
negativamente sul processo di impianto, determinando delle perdite embrionali precoci di non trascurabile entità”.
Acido niflumico – M01AX02 – M02AA17
Derivato dell’acido nicotinico. Brevettato nel 1964.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: insufficienza renale
(Chevallier et al 1992), oligoidramnios e insufficienza renale transitoria (Alessandri et
al 1994).
Scheda tecnica: ”L’innocuità dell’acido niflumico in gravidanza non è stata determinata”.
Glucosamina – M01AX05
Condrotrofico. Aminozucchero naturale, costituente delle cartilagini, presente in tutti i mammiferi.
Brevettato nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Le sperimentazioni sugli animali non hanno mostrato effetti sfavorevoli sulle funzioni
riproduttive. Ciò nonostante si raccomanda di limitare l’uso del farmaco ai casi di riconosciuta necessità
e sotto controllo medico … Embriotossicità (teratogenesi): Le seguenti dosi di glucosamina solfato somministrate durante il periodo critico della gravidanza non hanno provocato differenze significative rispetto ai controlli: nella ratta S.D. dosi orali da 100 a 2500 mg/kg – nella ratta S.D. dosi i.m. di 200 e 300
mg/kg – nella coniglia NZ dosi orali da 100 a 2500 mg/kg – nella coniglia NZ dosi e.v. di 40 e 80 mg/kg.
Fertilità: Nel ratto le dosi orali di 300, 900 e 2700 mg/kg, riferite a glucosamina solfato (cristallina), somministrate ai maschi per 10 settimane prima dell’accoppiamento e durante l’accoppiamento o alle femmine per 2 settimane prima dell’accoppiamento, durante l’accoppiamento, la gravidanza e l’allattamento non hanno provocato differenze significative rispetto ai controlli”.
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Farmaci e gravidanza
Benzidamina – M01AX07 – A01AD02 – G02CC03 – M02AA05
Brevettato nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non esistono controindicazioni all’uso topico della benzidamina in gravidanza. La benzidamina non esplica effetti teratogeni e non interferisce con il normale sviluppo embrionale”.
Nimesulide – M01AX17 – M02AA49
Blando inibitore delle prostaglandine, appartenente alla classe delle sulfonanilidi. Brevettato nel 1970.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Effetti feto-neonatali: in esposti dopo la 24a settimana sono stati segnalati casi di
oligoidramnios e insufficienza renale (Peruzzi et al 1999, Landau et al 1999,
Balasubramaniam 2000, Holmes e Stone 2000, Grigsby et al 2000, Locatelli et al
2001, Paternoster et al 2003), chiusura precoce del dotto arterioso (Simbi et al 2002).
Scheda tecnica: ”Sebbene la ricerca sperimentale non abbia evidenziato per la nimesulide tossicità
embrio-fetale se ne sconsiglia l’impiego in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di insufficienza
renale acuta e cronica in neonati le cui madri avevano assunto la nimesulide in gravidanza … Tossicità
fetale ratto SD assente fino a 45 mg/kg/die, coniglio, coniglio NZ assente fino a 5 mg/kg/die. La somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale”.
Diacereina – M01AX21
Non è dotato di azione antiprostaglandinica o antitrombossanica. Brevettato nel 1976.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Nonostante non siano stati evidenziati effetti teratogeni e tossicità fetale negli animali, è sconsigliabile somministrare il farmaco in gravidanza … Il farmaco inoltre non è risultato né
teratogeno né mutageno, privo di effetti sulla fertilità maschile e femminile e di tossicità peri e postnatale nel ratto”.
Morniflumato – M01AX22
Disponibile in Italia dal 1990.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Sebbene negli studi sperimentali non si siano evidenziati fenomeni di tossicità
embrionale l’uso del prodotto è sconsigliabile in gravidanza … Morniflumato non ha manifestato effetti sulla fertilità e gametogenesi, non è risultato teratogeno (ratto, coniglio) e non ha presentato tossicità peri o post-natale (ratto)”.
Conclusioni classe M01A: Le conoscenze sugli effetti legati all’uso di inibitori delle prostaglandine appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana sono basate fondamentalmente su studi effettuati per la classe
farmacologica in generale con specifiche disponibili solo per i farmaci più
comuni (es.: ibuprofen e indometacina). Le conoscenze sui coxib sono ancora troppo limitate e richiedono un’attenzione maggiore nella prescrizione prospettiva.Per quanto riguarda le esposizioni nel 1° trimestre di gravidanza il
presumibile ampio uso non è accompagnato da un’ampia disponibilità di
studi. Il rischio di malformazioni in generale non è aumentato, ma due studi
recenti di buona qualità e unici per potenza statistica a studiare modesti
rischi per specifiche malformazioni, suggeriscono un modesto aumento di
rischio per cardiopatie e schisi orali (in particolare per il naproxene). Pur trattandosi di osservazioni da confermare con studi indipendenti è opportuno che
tali dati non siano trascurati e per un principio di massima precauzione: a)
evitare la prescrizione prospettiva; b) consigliare ecografie in centri di terzo
livello in caso di avvenuta esposizione.
Due studi recenti indicano un’associazione tra assunzione di FANS e aborto
spontaneo (Nielsen et al 2001, Li et al 2003) nel secondo studio è stata stimato un RR di 1.8 (IC 95%: 1.0-3.2) tenendo sotto controllo vari fattori
confondenti ed è presente effetto dose (durata del trattamento) e effetto temporale (rischio maggiore per assunzioni più vicine al concepimento). L’effetto
può essere mediato dall’inibizione dell’azione fisiologica delle prostanglandine. In questo studio, seppure limitato per la numerosità dei casi esposti, il
paracetamolo non risulta associato a rischio di aborto spontaneo. Tutti i FANS,
seppure con una probabile variabilità non ancora completamente accertata, se
somministrati dopo la 34a-35a settimana di gravidanza possono determinare la
chiusura precoce del dotto arterioso di Botallo, con conseguente possibile
ipertensione polmonare del neonato. In caso di necessità di trattamento è
opportuno monitorare regolarmente la circolazione fetale con metodiche ecodoppler.
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490
Farmaci e gravidanza
M01C – Sostanze antireumatiche specifiche
M01CB – Preparati a base di oro
Sodio aurotiosolfato – M01CB02
Auranofin – M01CB03
Hanno un’azione immunodepressiva e agisce anche sul meccanismo prostaglandinico. Disponibili in Italia
dal 1984.
Segnalazioni di casi
■ Rogers et al (1980): 1 nato esposto a 20 mg a settimane alterne dal concepimento alla
20a settimana, con LPS, ipertelorismo, orecchie malformate, alterazione craniale occipitale. All’esame autoptico: assenza degli emisferi cerebrali, cisti di Dandy Walker al cervelletto.
■ Cohen (1981), Tarp e Graudal (1985), Fuchs e Lippert (1986), Obstensen et al (1986): 13
nati sani esposti nel 1° trimestre.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Miyamoto et al (1974): 119 esposizioni a sali d’oro nel 1° trimestre (26 per tutta la gravidanza). 1 nato con lussazione dell’anca e 1 con acetabolo piatto.
Scheda tecnica: “il prodotto ha manifestato effetti teratogeni in alcune specie animali e pertanto non
deve essere normalmente usato in gravidanza se non vi sia un potenziale beneficio per la madre tale da
giustificare i potenziali rischi per il feto”.
Conclusioni: Gli studi disponibili non suggeriscono un aumento del rischio
riproduttivo di base. L’auranofin, come altri farmaci inibitori delle prostaglandine, se somministrata dopo la 34a-35a settimana di gravidanza teoricamente
può determinare la chiusura precoce del dotto arterioso di Botallo, con conseguente possibile ipertensione polmonare del neonato; inoltre la sua attività
immunosoppressiva può determinare una compromissione transitoria del sistema immune del neonato esposto nel 2°-3° trimestre (Little 1997).
Penicillamina – M01CC01
Chelante dei metalli pesanti. Brevettato nel 1956.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Revisioni di segnalazioni di casi
■ Endres (1981): 85 gravidanze esposte: 2 nati con cutis laxa (Mjolnerod et al 1971; Solomon
et al 1977).
■ Rosa (1986): 5 nati esposti nel 1° trimestre di gravidanza, con con cutis laxa (Endres
1981, Linares et al 1979, Beck et al 1981, Harpey et al 1983), altri 4 nati con difetti
congeniti ma non cutis laxa segnalati alla FDA (Gal e Ravenel 1984) (idrocefalo; paralisi cerebrale con cecità e piede torto bilaterale; artrogriposi con idrocefalo ed emorragia interventricolare; sindattilia).
Segnalazioni di casi
■ Laver e Farley (1971): 1 nato esposto nel 1° trimestre di gravidanza con cutis laxa.
■ Fukuda et al (1977), Gregory e Mansell (1983), Morimoto et al (1986), Avramovi et al
(1992), Pilishegyi et al (1993), Messner et al (1998), Hlinst’ak et al (1999), Furman et al
(2001): 19 nati sani esposti nel 1° trimestre.
■ Martinez-Frias et al (1998): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con LPS.
Studi di coorte senza controlli
■ Lyle (1978): 27 esposizioni in gravidanza: 8 nell’ultimo periodo; 19 esposizioni nel 1° trimestre: 1 nato con DIV non attribuibile al farmaco.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Tarnacka et al (2000): 46 gravidanze in donne affette da morbo di Wilson. Esposti:
15; controlli: 31. Abortività spontanea (4) 26,6% nelle esposte vs (8) 26% nei controlli. Nessun nato esposto con difetto congenito vs 3 difetti cardiovascolari nei controlli.
Effetti feto-neonatali: numerose segnalazioni di nati sani (59) esposti dopo il 1° trimestre (Laver e Farley 1971, Scheinberg e Sternlieb 1975, Lyle 1978, Dupont et al 1990,
Chin 1991).
Scheda tecnica: “La sicurezza dell’uso del farmaco durante la gravidanza non è ancora stata stabilita.
Numerose gravidanze sono state portate a termine con successo in pazienti con malattia di Wilson, senza
effetti sfavorevoli a carico del feto”.
Conclusioni: La teratogenicità della penicillamina è provata seppure basata
su segnalazioni di casistica, è suffragata anche dalla specificità del danno
fetale e dalla analogia con quanto osservato negli animali di laboratorio. Su
circa 180 esposizioni sono stati segnalati 6 casi di cutis laxa, in alcuni casi
reversibile.
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Farmaci e gravidanza
M03B – Miorilassanti ad azione centrale
M03BA – Esteri dell’acido carbamico
Carisoprodol – M03BA52
Disponibile in Italia dal 1989.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 326 esposti nel 1° trimestre, 20 nati con difetti maggiori,
14 attesi: RR=1.4 (IC 95%: 0.9-2.2).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: la sostanza è stata considerata insieme con altri miorilassanti
ad azione centrale per complessivi 29 esposti nelle prime 16 settimane, di cui 14 a carisoprodol, 2 nati con difetti congeniti nell’intero gruppo. ARR per l’intero gruppo = 1.5
(IC 95%: 0.4-5.8).
Scheda tecnica: non reperibile.
Conclusioni: Gli studi specifici sull’uso della sostanza nella gravidanza umana
sono molto limitati. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio
riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di
anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena
sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per
la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
M03BX – Altri miorilassanti ad azione centrale
Baclofene – M03BX01
Derivato dall’acido gamma-aminobutirrico. Brevettato nel 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Delhaas e Verhagen (1992), Munoz et al (2000): 3 nati sani esposti per via intratecale per
tutta la gravidanza.
■ Ratnayaka et al (2001): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza con convulsioni neonatali (dopo 7 giorni) da sospensione del farmaco.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Studi su animali di laboratorio
■ Hirooka (1976 a-b) Hirooka et al (1976): non effetti teratogeni nel topo (15 mg/kg per os),
ratto (12.5 mg/kg per os) e coniglio (4.55 mg/kg per os).
Scheda tecnica: ”Durante la gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, si somministrerà il prodotto
solo nei casi di assoluta necessità, valutando il rapporto rischio-beneficio per il bimbo e la madre. Il baclofene attraversa la barriera placentare”.
Tizanidina – M03BX02
Derivato imidazolinico. Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Nakajima et al (1985): anomalie minime scheletriche nel ratto trattato con 3-10 mg/kg/die.
Scheda tecnica: ”Non essendo stata accertata la sicurezza del prodotto in gravidanza, se ne sconsiglia
l’uso. … Tizanidina non presenta attività embriotossica e teratogena”.
Pridinolo – M03BX03
Brevettato nel 1941.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza. Nell’ulteriore periodo usare solo in
caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico … Nel topo trattato con dosi fino a 25
mg/kg/die di pridinolo mesilato non si sono osservati effetti teratogenici”. “L’uso del farmaco in gravidanza non ha mai evidenziato effetti dannosi; tuttavia, quale regola generale, è opportuno evitare l’impiego del farmaco durante il 1° trimestre di gravidanza … Le prove di tossicità acuta, subacuta, cronica e
fetale, nonché di tollerabilità locale eseguite con il farmaco hanno dimostrato che il prodotto è sprovvisto di effetti lesivi di qualsiasi tipo ed è ottimamente tollerata localmente”.
Tiocolchicoside – M03BX05
Analogo di sintesi dell’alcaloide naturale colchicina. Può determinare riduzione del tono uterino.
Disponibile in Italia dal 1972.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Benché negli studi animali non sia stato osservato un effetto teratogeno se non
quando tiocolchicoside è stato somministrato a dosi molto superiori a quelle raccomandate nella terapia umana (più di 10 volte la dose terapeutica) a scopo precauzionale l’impiego del prodotto è controindicato in corso di gravidanza … Gli studi di teratogenesi sono risultati negativi a dosi di 3 mgk-1
die-1. Gli studi di mutagenesi sono negativi”.
Ciclobenzaprina – M03BX08
Miorilassante triciclico, strutturalmente e farmacologicamente simile a amitriptilina e imipramina.
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Flannery (1989): un nato esposto dal 22° al 29° giorno di gestazione con orofaringe
imperforata, anomalie costovertebrali e auricolari.
Scheda tecnica: ”Sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogenici in studi eseguiti su animali, la
sicurezza in gravidanza non è stata confermata da studi clinici. Dato che gli studi nella riproduzione
animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco in gravidanza deve essere
impiegato solo se necessario. Non si sa se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Teratogenicità:
studi nei topi e nei conigli non hanno evidenziato nessuna prova di letalità embrionale o teratogenicità
a dosi orali di 5-10 o 20 mg/kg/die. Carcinogenicità: Il cloridrato di ciclobenzaprina non ha avuto nessun effetto sulla comparsa, incidenza o distribuzione di neoplasie quando è stato somministrato a dosi
orali di 2 mg, 5 mg o 10 mg/kg/die a topi per 81 settimane o a ratti per 105 settimane”.
Conclusioni classe M03BX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata segnalazione di
anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
M03C – Miorilassanti ad azione diretta
Dantrolene – M03CA01
Miorilassante ad azione diretta, utilizzato nel trattamento dell’ipertermia maligna. Derivato idantoinico.
Brevettato nel 1965.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Nagaoka et a (1977 a, b): dosaggi fino a 60 mg/kg per os in ratto e coniglio ai dosaggi
massimi determina anomalie scheletriche minori.
Effetti feto-neonatali: nessun problemi neonatale in esposti nei giorni precedenti al
parto per la prevenzione dell’ipertensione maligna (Morison 1983, Cupryn et al 1984,
Glassenberg e Cohen 1984, Shime et al 1988).
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo medico”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza
di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
M04A – Antigottosi
Allopurinolo – M04AA01
Antigottoso, inibitore dell’enzima xantino-ossidasi che catalizza la formazione dell’acido urico. Utilizzato
come antiiperuricemico nei trattamenti chemioterapici antitumorali. Sono reperibili esposizioni, non valutabili per quanto riguarda il rischio riproduttivo, in associazione con antiblastici nel 2° e 3° trimestre.
Brevettato nel 1956.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Coddington et al (1979), Wellcome (1990): 2 nati sani esposti nel 1° trimestre.
Studi su animali di laboratorio
■ Chaube e Murphy (1968): non teratogeno nel ratto a 50-500 mg/kg.
Effetti feto-neonatali: nessun problema neonatale in esposti nel terzo trimestre
(Gulmezoglu et al 1997).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”Nelle donne in gravidanza o in età fertile l’uso del prodotto sarà valutato in base al
rapporto fra il potenziale benefico e l’eventuale rischio per il feto, benché negli animali il farmaco non
abbia dimostrato effetti teratogeni … Somministrato durante la gravidanza a ratti e conigli, l’allopurinolo è stato ottimamente tollerato sia dalle madri sia dai feti, e pertanto non è teratogeno o embriotossici”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza
di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Colchicina – M04AC01
Alcaloide del Colchicum Autumnale. Ha effetto antimitotico per blocco in metafase delle cellule in
mitosi.
Studi sperimentali
■ Herreros et al (1966) hanno indotto sperimentalmente in vitro forme diploidi in colture di
linfociti umani utilizzando colcemide e fitoemagglutinina.
Revisioni di segnalazioni di casi
■ Nicholson (1968): 16 nati sani esposti in vari periodi della gravidanza.
Segnalazioni di casi
■ Deuschle e Wiggins (1953), Katsilambros (1963), Chimoni e Shalev (1990), Cousin et al
(1991), Vergoulas et al (1992), Mordel et al (1993), Tanchel et al (1993), Ditkoff e Sauer
(1996): riportano complessivamente 15 nati sani esposti nel 1° trimestre.
■ Cestari et al (1965): 1 nato con sindrome di Down da padre in trattamento con colchicina, prima del concepimento.
■ Zemer et al (1976): 3 nati sani da padri in trattamento con colchicina. 4 nati sani esposti
nel 1° trimestre ed 1 aborto spontaneo.
■ Dudin et al (1989): 1 nato esposto nel 1° trimestre con malformazioni vertebrali
Studi su casi senza controlli
■ Ferreira e Buonicorti (1968): 27 nati con sindrome di Down, 2 esposti a colchicina. Non
specificata età materna.
■ Walker (1969): 200 soggetti con sindrome di Down. Nessun esposto a colchicina prima o
al momento del concepimento.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Studi di coorte senza controlli
■ Ehrenfeld et al (1987): 17 nati sani esposti per febbre familiare mediterranea materna.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Cohen et al (1977): non aumento di danni cromosomici nei linfociti di 19 maschi e 19 femmine in trattamento con colchicina (studiati prima e dopo il trattamento con il farmaco) vs
10 controlli non in trattamento. 4 pazienti (3 maschi ed 1 femmina) concepirono durante
il trattamento, 1 gravidanza in corso, 3 nati sani.
■ Rabinovitch et al (1992): esposti: 131, di cui 91 per tutta la gravidanza e 40 al momento
del concepimento con sospensione nel 1° trimestre; controlli: 94. 16 aborti spontanei negli
esposti (12.2%), vs 19 nei controlli (20.2%). 2 nati con sindrome di Down tra gli esposti
(non specificata età materna). Non aumento di frequenza di difetti congeniti negli esposti
seguiti fino all’età di 10 anni.
Scheda tecnica: ”Non utilizzare il farmaco in corso di gravidanza”.
Conclusioni: Il possibile incremento di anomalie cromosomiche nelle madri (e
nei padri) trattati con colchicina per lunghi periodi e nel periodo preconcezionale non può essere escluso vuoi per le osservazioni sull’uomo vuoi per le osservazioni di aumento di anomalie cromosomiche osservate in embrioni di roditori
trattati con colchicina, sebbene a 25-30 volte superiori a quelli usati nell’uomo
(Ishikawa e Endo 1998, Sieber et al 1978). In caso di esposizione peri-concezionale casi è raccomandata la diagnosi prenatale (Livneh et al 1996).
Piperazina – M04AX49
Alcalinizzante delle urine e coadiuvante nella litiasi uratica e nella diatesi urica. Disponibile in Italia dal
1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazioni di casi
■ Leach (1990): 2 nati esposti nel 1° trimestre con difetti congeniti (PS+anoftalmia+ displasia anca bilaterale; difetto piede).
Studi su animali di laboratorio
■ Wilk (1993): non palatoschisi nel ratto dopo iniezione amniotica di 50 µg, in 13a giornata.
Scheda tecnica: ”Durante la gravidanza utilizzare solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
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Farmaci e gravidanza
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione, un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di
azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
M05BA – Bifosfonati
Inibitori del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Vengono inglobati nella matrice ossea ed
incorporati dagli osteoclasti durante il riassorbimento osseo. Sono scarsamente assorbiti dall’intestino. Si
tratta di sostanze di recente immissione in commercio con indicazioni (osteopenia postmenopausale)
poco frequenti nelle donne in età fertile.
Acido etidronico – M05BA01
Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Nolen e Buhehler (1971): non teratogeno nel ratto (500 mg/kg) e nel coniglio.
■ Educhi et al (1982): diminuita mineralizzazione ossea nel topo (200 mg/kg sottocute in
11a-17a giornata).
■ Sakiyama et (1988): danno degli odontoblasti nel topo (200 mg/kg intraperitoneo in 10°
giornata).
Scheda tecnica: ”L’etidronato può causare danni al feto e/o al neonato, a causa dei suoi effetti sulla
omeostasi del calcio. Studi preclinici su ratti a cui è stato somministrato etidronato durante l’organogenesi e la fase fetale hanno mostrato alterazioni nella formazione ossea, la cui rilevanza nell’uomo non è
chiarita. Pertanto, il farmaco non deve essere somministrato in gravidanza”.
Acido clodronico M05BA02
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non essendo stata accertata la sicurezza d’impiego, si sconsiglia l’uso del prodotto
nelle donne in stato di gravidanza”.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Acido alendronico – M05BA04
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Segnalazione di casi
■ Rutgers-Verange et al (2003): un nato sano seguito fino ad un anno di età, esposto per
tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Minsker et al (1993): non teratogeno nel ratto.
■ Sagawara et al (1994): non teratogeno nel ratto (0.1-2.5 mg/kg e.v.).
■ Shigeki et al (1994): non teratogeno nel ratto (2.5 mg/kg e.v.).
■ Sunao et al (1994): non teratogeno nel coniglio (0.5 mg/kg).
■ Ikegava et al (1994): non teratogeno nel coniglio (0.005-0.5 mg/kg e.v.).
■ Patlas et al (1999): aumento della trabecolazione ossea, ma non difetti congeniti nel ratto
(0.1 mg/kg sottocute).
Scheda tecnica: ”Il farmaco non è stato studiato in donne in gravidanza; quindi, è controindicato in
tale condizione … In studi di tossicologia sullo sviluppo non sono stati osservati effetti indesiderati in
ratti e conigli trattati rispettivamente con dosi fino a 25 mg/kg/die e 35 mg/kg/die … Tossicità su sviluppo e riproduzione. L’alendronato non ha effetti sulla fertilità e la capacità riproduttiva (maschile e
femminile) nei ratti fino a dosi orali di 5 mg/kg/die. L’unico effetto attribuito al farmaco osservato in
questi studi è stato il parto distocico nei ratti, che è direttamente correlato all’ipocalcemia iatrogena.
Questo effetto può essere prevenuto nei ratti con integratori di calcio. Inoltre, è stato dimostrato che
1,25 mg/kg/die è il livello di dosaggio con il quale chiaramente non si osserva alcun effetto. Negli studi
tossicologici sullo sviluppo non si sono verificati effetti indesiderati in ratti e conigli fino a dosi di 25
mg/kg/die e 35 mg/kg/die rispettivamente”.
Acido risedronico – M05BA07
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Non sono disponibili dati sul trattamento di donne in gravidanza con risedronato sodico. Gli studi effettuati sugli animali hanno dimostrato effetti tossicologici sulla riproduzione. La rilevanza di
tali risultati nell’uomo non è nota. Il farmaco non deve essere somministrato in gravidanza o in donne che
allattano al seno … Negli studi di tossicità riproduttiva per esposizioni prossime a quelle cliniche, sono state osservate variazioni dell’ossificazione a livello sternale e/o cranico nei feti dei ratti trattati e ipocalcemia
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Farmaci e gravidanza
e mortalità nelle femmine trattate che hanno partorito. Non vi è alcuna prova di teratogenesi alla dose di
3,2 mg/kg/die nel ratto e a quella di 10 mg/kg/die nel coniglio, sebbene i dati siano disponibili unicamente
su un numero limitato di conigli. La tossicità materna ha impedito lo studio di dosi maggiori. Gli studi in corso sulla genotossicità e la carcinogenesi non hanno dimostrato alcun rischio particolare per l’uomo”.
Acido neridronico – M05BA49
Disponibile in Italia dal 2002.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”il prodotto non è stato studiato in donne in gravidanza quindi, è controindicato in tale
condizione”.
Conclusioni classe M05BA: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso
delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza
umana. Negli studi sperimentali sugli animali alcuni bifosfonati, come riportato anche nella scheda tecnica, hanno mostrato alterazioni nella formazione
ossea, la cui rilevanza nell’uomo non è chiara.
M05BX – Altri farmaci che agiscono
sulla mineralizzazione
Ipriflavone – M05BX01
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Mitzutani et al (1985): non teratogeno nel coniglio (3000 mg/kg gavage in 6a-18a giornata) e nel ratto.
Scheda tecnica: ”Ipriflavone è in grado di oltrepassare la barriera placentare, pertanto, per misura precauzionale, se ne sconsiglia la somministrazione in caso di gravidanza accertata o presunta …
Ipriflavone non ha prodotto influenze rilevabili sulla fertilità del ratto fino a 3000 mg/kg/die, effetti
teratogeni o embriotossici su ratto e coniglio per dosi fino a 3000 mg/kg/die, effetti negativi sullo sviluppo peri- e post-natale delle figliate nel ratto fino a 1000 mg/kg/die”.
Gruppo M – Sistema muscoloscheletrico
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della sostanza nella gravidanza umana. L’unica valutazione possibile è legata all’assenza
di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
M09AX – Altri farmaci per le affezioni
del sistema muscolo-scheletrico
Acido ialuronico – M09AX01 – D03AX05 – S01XA20
Disponibile in Italia dal 1962.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nonostante sia stata evidenziata nell’animale la non teratogenicità del sodio ialuronato, non è stata ancora stabilita la sicurezza per la donna gravida, pertanto sarà opportuno non somministrare il farmaco alla donna in gravidanza … Studi di tossicità acuta, di tossicità subacuta, cronica e fetale, di fertilità, di tossicità peri e post-natale e di mutagenesi, di immunogeneticità e di tollerabilità intraarticolare hanno dimostrato che il farmaco è praticamente privo di tossicità”.
Galatturoglicano solfato – M09AX49
Disponibile in Italia dal 1987.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Anche se sono da escludere effetti teratogeni, si raccomanda, come per tutti i farmaci di recente introduzione, un uso oculato del prodotto durante la gravidanza … Le indagini relative alla
tossicità fetale di il farmaco, condotte sul ratto (50 mg/kg) e sul coniglio (100 mg/kg) somministrando il
prodotto per via parenterale durante la fase organogenetica dello sviluppo fetale, hanno rilevato l’assenza di sfavorevoli effetti sul decorso della gravidanza e sullo sviluppo fetale. Benché sulla base di questi dati
sembri ragionevole affermare che l’impiego di il farmaco non comporti rischi di embriotossicità o teratogenesi, va comunque impiegato con cautela nel periodo della gravidanza”.
Conclusioni classe M09AX: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. L’unica valutazione possibile è legata all’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
501
N – SISTEMA
NERVOSO
N02 – Analgesici
N02A – Oppiodi
Sostanze derivate dall’oppio, con effetti analoghi, ma con molte variazioni per quanto riguarda potenza
e specificità. Nati nel tentativo di separare l’effetto analgesico da quello stupefacente.
N02AA – Alcaloidi naturali dell’oppio
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 46 esposti ad alcaloidi dell’oppio di varia natura non specificata nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetti congeniti: ARR=0.5 (IC 95%: 0.03.3).
Morfina – N02AA01
Passaggio placentare molto rapido.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 70 esposti nelle prime 16 settimane, 3 nati con difetti congeniti: ARR=1.0 (IC 95%: 0.3-2.9).
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 458 nati con difetti congeniti, 911 controlli sani. 7 nati con difetti congeniti esposti nel 1° trimestre a morfina vs 12 nei controlli: OR=1.2 (IC 95%: 0.53.0).
Effetti feto-neonatali: depressione respiratoria neonatale in caso di utilizzo durante il travaglio (Gilbert e Dixon 1943, Eddy et al 1957, Campbell et al 1961, Way et al
1965), diminuzione dei movimenti fetali (Kopecky et al 2000), sindrome da astinenza
(Cobrinik et al 1959, Levy e Spino 1993, Fischer et al 1999).
Scheda tecnica: “L’uso di morfina cloridrato, come di tutti gli analgesici stupefacenti è da attuarsi con
cautela in gravidanza, tenendo presente che può provocare depressione respiratoria nel neonato se somministrato acutamente o sindrome d’astinenza se somministrato ripetutamente. In ogni caso la somministrazione acuta deve essere evitata nei parti prematuri o durante la seconda fase del travaglio quando la
dilatazione del collo uterino raggiunge i 4-5 cm”.
504
Farmaci e gravidanza
N02AB – Derivati della fenilperidina
Petidina (Meperidina) – N02AB02 – N02AG03 – N02AB72 – N02AB52
Passaggio placentare molto rapido. Brevettata nel 1937.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 62 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 3
attesi: RR=1.0 (IC 95%: 0.2-2.9).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 268 esposti nelle prime 16 settimane, 12 nati con difetti
congeniti: ARR=1.0 (IC 95%: 0.6-1.7).
Studi caso-controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 458 nati con difetti congeniti, 911 controlli sani. 1 nato con
difetto congenito minore esposto nel 1° trimestre a petidina vs 0 nei controlli.
Effetti feto-neonatali: L’assunzione cronica o nell’ultima parte della gravidanza, può
determinare sindrome d’astinenza neonatale che perdura per i primi 3 giorni di vita
(Hodgkinson e Husain 1982, Zimmer et al 1997, Sharma et al 1997), depressione
respiratoria dose-dipendente (Belfrage et al 1968, Morrison et al 1973), alterazioni
comportamentali e modificazioni EEG transitorie (Borgetedt e Rosen 1968,
Hodgkinson et al 1978).
Scheda tecnica: non disponibile.
Fentanil – N01AH01 – N02AB03
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Regan et al (2000): 1 nato sano con segni modesti di sindrome d’astinenza nelle prime 96
ore, esposto per tutta la gravidanza a cerotto transcutaneo con 125 µg/ora per dolore
cronico.
Studi su animali di laboratorio
■ Fujinaga et al (1986): non teratogeno nel ratto Sprague-Dawley.
Gruppo N – Sistema nervoso
Effetti feto-neonatali: in caso di utilizzo durante il travaglio: depressione respiratoria neonatale (Carrie et al 1981), non osservata in 137 esposti (Rayburn et al 1989);
rigidità dei muscoli respiratori (Lindemann 1998), alterazioni del ritmo (Johnson e
Colley 1980).
Scheda tecnica: ”Non è stata accertata la sicurezza di impiego di fentanil per quanto concerne possibili effetti indesiderati sullo sviluppo fetale. Pertanto,il farmaco non dovrebbe essere somministrato alle
donne in gravidanza accertata o presunta a meno che i benefici potenziali non superino i possibili rischi”.
N02AC – Derivati della fenilpropilamina
Destroproxifene – N02AC04
Chimicamente simile al metadone. Brevettato nel 1953.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Geber e Schramm (1975): anencefalia e cranioschisi nel criceto dose dipendente (205-952
mg/kg sottocute).
Effetti feto-neonatali: non alterazioni della frequenza cardiaca, né depressione
respiratoria nel neonato (Onnis et al 1983).
Scheda tecnica: ”In gravidanza accertata o presunta il prodotto non può essere somministrato se non
in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
N02AD – Derivati del benzomorfano
Pentazocina – N02AD01
Brevettato nel 1961.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Dunn e Reynolds (1982), Chasnoff et al (1983), Chasnoff et al (1986), Little et al (1990):
complessivamente 57 nati esposti per tutta la gravidanza per uso illecito ad associazioni
pentazocina/tripelennamina e pentazocina/metilfenidato. Nessun aumento di difetti congeniti rispetto alla popolazione generale. Il ridotto accrescimento intrauterino riscontrato
può essere riferito allo stile di vita della madre (fumo, alcol, ecc).
505
506
Farmaci e gravidanza
■ von Almen e Miller (1986): 51 nati senza difetti congeniti esposti tutta la gravidanza per
uso illecito ad associazione pentazocina/tripelennamina.
■ Debooy et al (1993): 39 nati esposti tutta la gravidanza per uso illecito all’associazione pentazocina/metilfenidato: 4 nati con difetti congeniti (DIV; polidattilia; 2 gemelli con sindrome fetoalcolica a conferma di abusi multipli).
Effetti feto-neonatali: in seguito ad assunzione in prossimità del parto: sindrome
d’astinenza neonatale (Goetz e Bain 1974, Scanlon 1974, Kopelman 1975, Reeds
1975, Preis et al 1977, Debooy et al 1993), depressione respiratoria neonatale
(Freedman et al 1967, Refstad e Lindbaek 1980).
Scheda tecnica: ”Non è stata verificata la sicurezza dell’uso della pentazocina in corso di gravidanza
ad eccezione del travaglio di parto … Le indagini sulla riproduzione animale non hanno evidenziato
effetti teratogeni od embriotossici. Tuttavia, la pentazocina dovrà essere somministrata alle gestanti, ad
eccezione che in travaglio di parto, soltanto quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superino i possibili rischi. Raramente sono state riferite possibili sindromi da astinenza in neonati dopo uso
prolungato di pentazocina in gravidanza. Le pazienti alle quali è stato somministrato il farmaco durante il travaglio di parto, non hanno mostrato effetti collaterali, tranne quelli osservati con altri analgesici comunemente usati. Il farmaco dovrà essere usato con cautela nelle donne impegnate in parto prematuro”.
N02AE – Derivati dell’oripavina
Buprenorfina – N02AE01
Alcaloide dell’oppio. Azione morfinosimile. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Mori et al (1982): non teratogeno nel ratto (0.05-5 mg/kg in 1a-17a e 17a-21a giornata).
■ Heel et al (1979): non teratogeno nel ratto e nel coniglio (5 mg/kg i.m. in 1a-17a e 17a-21a
giornata).
Effetti feto-neonatali: in seguito ad assunzione in prossimità del parto: sindrome da
astinenza neonatale (Marquet et al 1997; Regini et al 1998), non confermata da altri
studi (Celleno et al 1991, Cohen et al 1992 a, b, Lehmann et al 1992, Roy e Basu
1992). La sindrome da astinenza neonatale (revisione su 309 nati esposti), sembra
essere presente nel 62% dei casi (Johson et al 2003).
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: ”Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità a livello delle funzione riproduttiva. Il
potenziale rischio per l’uomo non è noto … Verso la fine della gravidanza possono indurre depressione
respiratoria nel neonato anche dopo un periodo di somministrazione breve. La somministrazione prolungata di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può provocare sindrome da astinenza nel
neonato. Buprenorfina è pertanto controindicata durante la gravidanza. Teratogenesi: ratto SD i.m. e s.c.;
coniglio DB i.m. e s.c. nessun effetto teratogeno o fetotossico riscontrato fino alla dose di 5 mg/kg/die”.
N02AX – Altri oppioidi
Tramadolo – N02AX02
Brevettato nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana.
Segnalazioni di casi
■ Meyer et al (1997): 1 nato esposto tutta la gravidanza con sindrome da astinenza.
Studi su animali di laboratorio
■ Yamamoto et al (1972): non teratogeno nel ratto (60 mg/kg per os e sottocute) e nel topo
(120 mg/kg per os e sottocute).
Effetti feto-neonatali: utilizzato per analgesia prima del parto hanno mostrato
minore incidenza di sindromi da astinenza o depressione respiratoria nei neonati,
rispetto ad esposti a petidina (Husslein et al 1987, Bitsch et al 1980, Suvonnakote et
al 1986, Prasertsawat et al 1986, Bredow 1992, Kainz et al 1992, Viergas et al 1993).
Scheda tecnica: ”Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo in gravidanza. Pertanto il farmaco non deve essere usato in tale periodo … Tramadolo si è dimostrato privo di effetti genotossici,
embriofetotossici e non ha alterato la capacità riproduttiva”.
Conclusioni classe N02A: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre di gravidanza per questa classe di farmaci non suggeriscono un aumento
del rischio di difetti congeniti. L’assunzione cronica può determinare sindrome
da astinenza neonatale e depressione respiratoria.
507
508
Farmaci e gravidanza
N02BA – Salicilati
Acido acetilsalicilico – N02BA01 – A01AD05 –
B01AC06 – M01BA03 – N02BA51 – N02BA71
Antiaggregante piastrinico. FANS, salicilato, inibitore irreversibile delle prostaglandine, antinfiammatorio,
antipiretico, antireumatico. Utilizzato a bassi dosaggi (60-150 mg/die) nella prevenzione dell’ipertensione
gravidica e del ritardo di sviluppo intrauterino con risultati di efficacia non concordi; i bassi dosaggi inibiscono selettivamente la produzione di trombossano A2 e non quello della prostaciclina, senza determinare effetti negativi nella madre o nel neonato (Wallenburg et al 1986, Wallenburg e Rotmans 1987,
Trudiger et al 1988, Schiff et al 1989). Infatti sembra che l’ipertensione indotta dalla gravidanza sia dovuta ad un alterato equilibrio tra la formazione di prostaciclina vascolare e trombossano A2, che risulterebbe aumentato. Prevarrebbero in tal caso gli effetti aggreganti e vasocostrittori del trombossano A2.
È il più antico (introduzione sul mercato mondiale nel 1899) e usato FANS del mondo.
Revisione sistematica
■ Kozer et al (2002): revisione sistematica di ottima qualità per valutare il rischio di difetti
congeniti in seguito ad esposizione ad aspirina nel 1° trimestre di gravidanza, eseguita
attraverso una ricerca su Medline ed ogni altra possibile fonte informativa eccetto studi
non pubblicati. Identificati 180 possibili studi, 22 studi (15 studi caso controllo, 6 studi di
coorte prospettici o retrospettivi, ed 1 trial clinico randomizzato)) rispondevano ai criteri di
inclusione (studi controllati, con almeno 6 esposti, in inglese, chiara indicazione di esposizione nel 1° trimestre, chiare indicazioni sui difetti congeniti). È stato possibile esaminare
specifici difetti, ma nessuna possibilità di analisi per dosaggio e motivo di assunzione dell’aspirina. Risultati principali:
– OR per difetti congeniti di ogni tipo in esposti nel 1° trimestre su 8 studi disponibile per
l’analisi dei difetti in generale (5 studi di coorte: Turner e Collins 1975, Slone et al 1976,
Newman et al 1977, Aselton et al 1985, Siffel e Czeizel 1995, 2 caso-controllo: Nelson
e Forfar 1971, Richards 1972, 1 studio randomizzato: Pattison et al 2000) = 1.3 (IC 95%:
0.9-1.9). L’analisi per sottogruppi di tipologia di studi indicava per gli studi caso controllo indica un aumento di rischio: OR=1.6 (IC 95%: 1.3-2.0), mentre tale aumento non era
presente negli studi di coorte e nello studio randomizzato controllato: OR = 1.0 (IC 95%:
0.9-1.1). In tale analisi per sottogruppi non era presente al loro interno eterogeneità dei
risultati. Tali risultati suggeriscono in modo molto chiaro la presenza del recall bias negli
studi caso controllo, che utilizzavano come controlli nati sani.
– OR per difetti del SNC in esposti nel 1° trimestre (1 studio di coorte: Slone et al 1976; 3
caso-controllo Richards 1972, Winship et al 1984, Karkinen-Jaaskelainen e Saxen 1974)
= 1.4 (IC 95%: 0.9-2.2). L’analisi dei soli studi caso controllo indica un aumento di
rischio: OR=1.7 (IC 95%: 1.2-2.3), in parte attribuibile al bias di memoria spesso presente in questi studi.
– OR di difetti del DTN in esposti nel 1° trimestre (3 studi caso-controllo: Richards 1972,
Gruppo N – Sistema nervoso
–
–
–
–
–
–
–
Lynberg et al 1994, Shaw et al 1998) = 2.2 (IC 95%: 0.9-5.2).
OR di cardiopatia congenita in esposti nel 1° trimestre (2 studi di coorte: Turner e Collins
1975, Slone et al 1976, 4 caso-controllo: Richards 1972, Zierler e Rothman 1985, Werler
et al 1989, Tikkanen e Heinonen 1992) = 1.0 (IC 95%: 0.9-1.1).
OR di gastroschisi in esposti nel 1° trimestre (5 studi caso-controllo: Gierup e Lundkvist
1979, Drongowski et al 1991, Werler et al 1992, Torfs et al 1996, Martinez-Frias et al
1997) = 2.4 (IC 95%: 1.4-3.9).
OR di difetti gastrointestinali in esposti nel 1° trimestre (1 studio di coorte: Slone et
al 1976; 1 studio caso controllo: Richards 1972) = 1.0 (IC 95%: 0.6-1.5). Studi eterogenei.
OR di labiopalatoschisi in esposti nel 1° trimestre (2 studi caso controllo: Richards 1972,
Saxen 1975) = 2.9 (IC 95%: 2.0-4.0).
OR di difetti muscoloscheletrici in esposti nel 1° trimestre (1 studio di coorte: Slone et al
1976; 1 studio caso controllo: Richards 1972) = 0.9: (IC 95%: 0.8-1.1).
OR di ipospadia in esposti nel 1° trimestre (2 studi di coorte: Correy et al 1991, Slone et
al 1976) = 1.8 (IC 95%: 0.6-5.7).
OR di stenosi del piloro in esposti nel 1° trimestre (studio caso controllo: Richards 1972)
= 2.2 (IC 95%: 1.0-5.0).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 1709 esposti nel 1° trimestre, 83 nati con difetti maggiori,
73 attesi: RR=1.1 (IC 95%: 0.9-1.4).
Studi caso-controllo specifici
■ Abe et al (2003): 192 nati con difetti dell’apparato renale tra cui 6 esposti nel 1° trimestre,
3.029 controlli sani, proporzionalmente appaiati per anno ed ospedale di nascita, tra cui
29 esposti. AOR=3.5 (IC 95%: 1.4-8.8), nessuna differenza tra anomalie renali e anomalie
ostruttive. L’esposizione riguardava assunzione di farmaci da banco senza prescrizione
medica, possibile quindi l’influenza di un bias di memoria e di intervista.
Medveczky et al (2004), Hungarian CCSCA: 1202 nati con DTN tra cui 13 esposti durante il 2° mese di gestazione (periodo critico per i DTN), 38 151 controlli sani, tra cui 173
esposti con OR=2.0 (IC 95%: 1.2-3.6), 22 475 controlli con tutti gli altri difetti congeniti, tra cui 148 esposti con OR=1.5 (IC 95%: 0.8-2.6). Risultato interpretabile, in accordo
con gli autori, come dovuto al bias di memoria.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: Casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 52 esposti ad acido acetilsalicilico nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 5920 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.0 (IC 95%: 0.8-1.3).
Kallen (2003), Swedish MBR: Casi: 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 7 esposti
509
510
Farmaci e gravidanza
a acido acetilsalicilico nel 1° trimestre; Controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 5920
esposti. OR=0.7 (IC 95%: 0.3-1.4).
Effetti feto-neonatali:
■ Kozer et al (2003 b), metanalisi:
– RR per rischio di aborto spontaneo per trattamento con acido acetilsalicilico vs
placebo (analisi di 7 studi: Parazzini et al 1993, Vinikka et al 1993, CLAPS 1994,
ECPPA 1996, Tulppala et al 1997, Rotchell et al 1998, Pattison et al 2000) = 0.9
(IC 95%: 0.7-1.2).
– RR per rischio di parto pretermine per trattamento con acido acetilsalicilico vs
placebo (analisi di 22 studi: Wallenburg et al 1986, Schiff et al 1989, Benigni et
al 1989, Schrocksnadel et al 1992, Parazzini et al 1993, Hauth et al 1993, Sibai
et al 1993, Caspi et al 1994, CLAPS 1994, Leslie et al 1995, ECPPA 1996, Morris
et al 1996, Wang et al 1996, Gallery et al 1997, Tewari et al 1997, Hermida et
al 1997, Rotchell et al 1998, Byaruhanga et al 1998, Caritis et al 1998, Golding
et al 1998, Erdmann et al 1999, Pattison et al 2000) in ogni fase della gravidanza = 0.9 (IC 95%: 0.9-1.0); per trattamento iniziato prima della 24a settimana di
gestazione = 0.9 (IC 95%: 0.8-1.0); per trattamento iniziato dopo la 24a settimana di gestazione = 0.7 (IC 95%: 0.4-1.0).
– RR per mortalità perinatale per trattamento con acido acetilsalicilico vs placebo
(analisi di 20 studi: Wallenburg et al 1986, Benigni et al 1989, McParland et al
1990, Parazzini et al 1993, Sibai et al 1993, Vinikka et al 1993, Caspi et al 1994,
CLAPS 1994, Leslie et al 1995, ECPPA 1996, Cowchock et al 1997, Gallery et al
1997, Hermida et al 1997, Rotchell et al 1998, Byaruhanga et al 1998, Caritis et
al 1998, Golding et al 1998, McCowan et al 1999, Harrington et al 2000,
Pattison et al 2000) = 0.9 (IC 95%: 0.8-1.1).
– RR per piccoli per età gestazionale per trattamento con acido acetilsalicilico vs
placebo (analisi di 12 studi: Wallenburg et al 1986, Benigni et al 1989, Schiff et
al 1989, Schrocksnadel et al 1992, Parazzini et al 1993, Sibai et al 1993,
Newnham et al 1995, Morris et al 1996, Caritis et al 1998, McCowan et al 1999,
Harrington et al 2000, Pattison et al 2000) = 1.0 (IC 95%: 0.9-1.1).
– RR per rischio di sanguinamenti neonatali per trattamento con acido acetilsalicilico vs placebo (analisi di 12 studi: Schiff et al 1989, Loden et al 1992,
Schrocksnadel et al 1992, Sibai et al 1993, Roy et al 1994, CLAPS 1994,
Newnham et al 1995, ECPPA 1996, Rotchell et al 1998, Caritis et al 1998,
Golding et al 1998, McCowan et al 1999) = 1.0 (IC 95%: 0.9-1.3).
Inoltre sono stati segnalati:
– Precoce chiusura del dotto arterioso; (Levin et al 1979, Perkin et al 1980, Collins
1981), ipertensione polmonare persistente in uno studio con valutazione dell’esposizione attraverso l’analisi dei FANS (circa la metà aspirina) nel meconio,
OR=8.1 (IC 95%: 3.3-20.1) (Alano et al 2001).
Gruppo N – Sistema nervoso
●
●
Intossicazione congenita da salicilati (Earle 1961, Levy e Garrettson 1974, Lynd
et al 1976).
Diminuito QI per uso nel 1° trimestre (studio su 421 bambini, Streissguth et al
1987), non confermato dalla rianalisi dei dati del CPP di Heinonen et al 1977,
che al contrario hanno rivelato un aumento di 2 punti nel QI dei figli di consumatrici, rispetto ai figli di non consumatrici di aspirina (studio su 19 000 bambini, Klebanoff e Berendes 1988).
Scheda tecnica: “Gli studi condotti nell’animale hanno messo in evidenza un effetto teratogeno dell’
acido acetilsalicilico. Primo e secondo trimestre: a) acido acetilsalicilico in trattamento occasionale: i risultati degli studi epidemiologici sembrano escludere qualsiasi effetto malformativo particolare per l’acido
acetilsalicilico. b) acido acetilsalicilico in trattamento cronico: non esistono attualmente dati sufficienti per
valutare un eventuale effetto malformativo dell’ acido acetilsalicilico quando è somministrato in trattamento cronico al di sopra di 150 mg/die.
Pertanto, l’acido acetilsalicilico potrà essere prescritto, se occorre, come terapia occasionale. Per precauzione, nelle terapie croniche è preferibile evitare la somministrazione dell’acido acetilsalicilico a dosi
superiori a 150 mg/die; Terzo trimestre: L’acido acetilsalicilico a dosi di >500 mg/die, come gli altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, potrà esporre a) i feti a: tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura dei dotti arteriosi e ipertensione polmonare); disfunzioni renali, potenzialmente fino al
punto di indurre insufficienza renale con oligoidramnios; b) la madre e il neonato: al possibile prolungamento del tempo di sanguinamento al termine della gravidanza. Tale effetto anti-aggregante potrà
verificarsi anche a dosi molto basse. Pertanto, ad eccezione delle limitazioni cardiologiche e ostetriche
che, secondo giudizio medico e monitoraggio specialistico, giustificano la somministrazione del farmaco, l’uso di qualsiasi prodotto contenente acido acetilsalicilico è controindicato durante l’ultimo trimestre di gravidanza”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre ad aspirina
sono molti e sono stati analizzati in una revisione sistematica di ottima qualità. La qualità dei singoli studi ovviamente risente di tutti i problemi tipici
degli studi osservazionali, in particolare il bias di accertamento negli studi
caso-controllo e la difficoltà di eliminare fattori confondenti importanti quali
l’ipetermia. Il quadro generale fornito dalla revisione sistematica e da ulteriori studi pubblicati in seguito, può essere riassunto nei seguenti punti: a) l’aspirina non è associata ad un rischio sensibilmente più elevato di difetti congeniti; b) un aumentato rischio di specifici difetti (es.: difetti dell’apparato
renale, DTN, schisi orali o gastroschisi) non dovrebbe essere completamente
escluso. Infatti se da una parte può essere accantonato essendo attribuibile
al bias di accertamento (tali rischi sono emersi solo da studi caso-controllo,
ma non può essere che così poiché studi di coorte non hanno la potenza sufficiente per individuare rischi modesti per specifici difetti), dall’altra non
vanno sottovalutati due argomentazioni: a) l’effetto farmacologico dell’aspiri-
511
512
Farmaci e gravidanza
na che comprende anche vasocostrizione o ipoperfusione (Monada e Vane
1978; Corby 1978; Schoenfeld et al 1980); b) l’assenza di risultati analoghi
con il paracetamolo, farmaco usato per indicazioni simili all’aspirina, e quindi soggetto agli stessi bias di accertamento. Dal punto di vista pratico è
opportuno: a) nella prescrizione prospettiva tener presente l’alternativa del
paracetamolo, preferibile a tutti gli altri FANS; b) nella consulenza in caso di
avvenuta esposizione ricordare l’ipoteticità dei rischi, peraltro minimi quelli
assoluti; c) nella programmazione di ricerche ulteriori dare la preferenza ai
disegni di studio che eliminino completamente i bias di accertamento.
L’utilizzo dell’aspirina nell’ultimo periodo di gravidanza a dosaggi elevati,
come per gli altri inibitori delle prostaglandine, può determinare una chiusura precoce del dotto arterioso di Botallo con possibile ipertensione polmonare nel neonato. Il rischio di tale effetto sembra tuttavia essere molto basso.
L’aspirina a bassi dosaggi viene utilizzata nella prevenzione e nel trattamento
del ritardo di crescita intrauterina e della ipertensione gestazionale senza
effetti collaterali sebbene la sua efficacia sia tutta da dimostrare (Italian
Study of Aspirin in Pregnancy 1993).
Diflunisal – N02BA11
Derivato dell’acido salicilico. Brevettato nel 1967.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Nakatsua e Fujii (1979), Clark et al (1984): non teratogeno nel ratto e coniglio a dosaggi
rispettivamente 5 e 2 volte superiori a quelli umani. Nel coniglio a dosaggi tossici materni,
aumento della mortalità fetale ed anomalie vertebrali.
Scheda tecnica: ”Il diflunisal non deve essere somministrato durante la gravidanza… Dagli studi non
è emerso alcun effetto teratogeno, salvo un aumento della durata media della gestazione con le posologie più elevate; la somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto
arterioso fetale”.
Guacetisal – N02BA14
Costituito dalla condensazione del guaiacolo con acido acetilsalicilico. Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: “Il prodotto non va utilizzato nell’ultimo mese di gravidanza per evitare ritardi di parto”.
Imidazato – N02AC – N02BA16
Disponibile in Italia dal 1983.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni classe N02BA: Le conoscenze su questa classe terapeutica derivano dagli studi effettuati sull’uso dell’acido acetilsalicilico nella gravidanza
umana (vedi N02BA01).
N02BB Pirazoloni
Metamizolo sodico (Noramidopirina – Aminopirina – Dipirone –
Sulpirina – Noraminofenazone) – N02BB02 – N02BB52 – N02BB72
Brevettato nel 1922.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: è stato valutato insieme con altri analgesici per complessive 27 esposizioni (3 a metamizolo) nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetto congenito. ARR per l’intero gruppo = 0.8 (IC 95%: 0.1-5.6).
Studi caso-controllo specifici
■ Sharpe et al (1996): studio condotto in Brasile, 109 bambini con tumore di Wilms, 218
controlli (ricoverati negli stessi ospedali per condizioni diverse da quelle in studio). Interviste
condotte senza cecità dello stato di caso o di controllo. Analizzati vari possibili fattori di
rischio ambientali compresa l’esposizione a farmaci nel periodo prenatale, nessuna associazione con le 10 classi farmacologiche considerate. L’analisi per specifici farmaci e per
livello socio-economico ha individuato una OR di 10.9 (IC 95%: 2.4-50.0) solo per il dipirone e solo nella classe di livello economico basso. Studio che genera, solo un’ipotesi di
associazione, peraltro debolmente, dato il disegno di studio e dato il gran numero di confronti effettuati.
Effetti feto-neonatali: per esposizione al termine di gravidanza: oligoidramnios
transitorio (Catalan et al 1995), ipertensione polmonare (Marti Solè e Pasarisas 1996).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”In gravidanza presunta od accertata (particolarmente nel 1° trimestre e nelle ultime 6
settimane) il farmaco va somministrato in caso di assoluta necessità e sotto il diretto controllo medico …
I risultati degli studi di teratogenesi, condotti con 100, 400 ed 800 mg/kg/die nel ratto e con 25, 100 e
400 mg/kg/die nel coniglio, non evidenziano effetti teratogeni”.
Propifenazone – N02BB04 – NO2BB74 – N02BB54
Brevettato nel 1931.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Burday et al (2001): non teratogeno nel ratto (210 mg/kg per os in 8a-14a giornata).
Scheda tecnica: “Durante la gravidanza, specialmente nei primi 3 mesi, il farmaco deve essere usato solo
in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. L’uso di farmaci inibitori della prostaglandin-sintetasi comporta la possibilità di inerzia uterina e/o di prematura chiusura del dotto arterioso:
pertanto, il farmaco non dovrebbe essere somministrato durante le ultime 4 settimane di gravidanza”.
Conclusioni classe N02BB04: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica.
Trattandosi di inibitori delle prostaglandine vanno utilizzate le informazioni
disponibili per questa classe farmacologica in generale (vedi M01A e
N02BA01).
N02BE – Anilidi
Paracetamolo (Acetaminofene) –
N02BE01 – N02BE51 – R01BA52 – R05DA20
Derivato del paraminofenolo con blanda attività antiprostaglandinica, che sembra si eserciti principalmente a livello del sistema nervoso centrale. Brevettato nel 1958.
Segnalazioni di casi
■ Harley et al (1964): 1 nato esposto nel 1° trimestre con cataratta congenita.
■ Char et al (1975): 1 nato esposto a 1.3 g/die per tutta la gravidanza, deceduto per insufficienza renale.
■ Beckitt Turkel (1980): 1 nato esposto nel 3°-4° mese di gravidanza, con ipoplasia degli arti
e artrogriposi.
Gruppo N – Sistema nervoso
Studi di coorte senza controlli
■ Riggs et al (1989), Rocky Mountain Poison and Drug Center: 60 esposizioni a overdose. 19
nel 1°, 22 nel 2°, 19 nel 3° trimestre. 1 solo nato con difetto congenito peraltro esposto
nel 3° trimestre.
McElhatton et al (1990 e 1997), TIS Londra: 300 esposizioni a overdose. 118 nel 1°, 103
nel 2°, 79 nel 3° trimestre. 219 nati sani di cui 61 esposti nel 1° trimestre. 11 nati con
difetti congeniti esposti tra 16a e 32a settimana. 1 IVG per ernia diaframmatica esposto
in 18a settimana.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Jick et al (1981), Seattle GHC: 493 esposti nel 1° trimestre solo a paracetamolo: 3 nati
con difetti congeniti (0.6%) non specificati. 328 esposizioni all’associazione paracetamolo + codeina nel 1° trimestre: 5 nati con difetti congeniti (1.5%) non specificati. RR
per qualsiasi esposizione = 0.8 (IC 95%: 0.4-1.7).
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 350 esposizioni nel 1° trimestre solo a paracetamolo:
2 nati con difetti congeniti (0.6%) non specificati. 347 esposizioni all’associazione paracetamolo + codeina nel 1° trimestre: 3 nati con difetti congeniti (0.9%) non specificati.
RR per qualsiasi esposizione = 0.5 (IC 95%: 0.2-1.1).
Rosa (1993), Michigan MSS: 9.146 esposti nel 1° trimestre, 426 nati con difetti maggiori, 416 attesi: RR = 1.0 (IC 95%: 0.9-1.1).
Thulstrup et al (1999), PEP Database North Jutland: 58 nati esposti nel 1° trimestre,
7472 controlli. OR di difetti congeniti in esposti nel 1° trimestre = 0.7 (IC 95%: 0.1-5.5).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 226 esposizioni nelle prime 16 settimane, 14 nati con difetti congeniti: ARR=1.4 (IC 95%: 0.8-2.3).
Studi caso controllo aspecifici
Nelson e Forfar (1971): 458 nati con difetti congeniti, 911 controlli sani. 4 nati con difetti congeniti esposti nel 1° trimestre a paracetamolo vs 9 nei controlli: OR=0.9 (IC 95%:
0.2-3.2).
Studi caso controllo specifici
Winship et al (1984): casi: 764 nati con difetti congeniti del SNC; controlli: 764 nati sani.
OR per esposizione a preparati contenenti paracetamolo nel 1° trimestre = 1.0 (IC 95%:
0.5-2.0).
Zieler e Rothman (1985): casi: 298 nati con difetti cardiaci; controlli: 738 nati sani. OR
per esposizione a paracetamolo nel 1° trimestre = 1.1 (IC 90%: 0.8-1.4).
Werler et al (1992): casi: 76 nati con gastroschisi; controlli: 2142 nati con altre malformazioni "maggiori". AOR per esposizione nel 1° trimestre a paracetamolo = 1.7 (IC
95%: 1.0-2.9). Questo studio ha generato una suggestiva ipotesi interpretabile come
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Farmaci e gravidanza
risultato dell’effetto confondente della ipertermia, per altro non confermata in uno studio successivo.
Torfs et al (1996): casi 110 nati con gastroschisi; controlli 220 nati sani. 28 nati esposti
tra i casi vs 56 tra i controlli. AOR per esposizione nel 1° trimestre a paracetamolo = 1.0
(IC 95%: 0.6-1.7).
Abe et al (2003): 192 nati con difetti dell’apparato renale tra cui 5 esposti nel 1° trimestre, 3029 controlli sani, proporzionalmente appaiati per anno ed ospedale di nascita,
tra cui 47 esposti. AOR=1.7 (IC 95%: 0.6-4.5), nessuna differenza tra anomalie renali e
anomalie ostruttive.
■ Cleves et al (2004): casi: 168 nati con difetti del setto interventricolare muscolare, isolati
(133) associati ad altri difetti cardiaci minori (18) o associati ad altri difetti congeniti non
cardiaci (17); controlli: 692 nati sani. AOR di DIV muscolare isolata per esposizione a paracetamolo nel 1° trimestre = 1.1 (IC 95%: 0.7-1.7). Nessuna differenza tra casi isolati e totali, nessuna differenza tra esposti nel 1° mese prima del concepimento ed esposti nel 1° trimestre, e nessuna differenza tra esposti con e senza febbre.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 332 esposti a paracetamolo
nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 36 626 esposti. OR per difetti cardiovascolari
= 1.1 (IC 95%: 0.97-1.2).
Kallen (2003), Swedish MBR: casi 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 62 esposti
a paracetamolo nel 1° trimestre; controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 36 626 esposti. OR = 1.0 (IC 95%: 0.7-1.2).
Effetti feto-neonatali: Assunto a dosaggi tossici in gravidanza può determinare
grave danno epatico fetale con possibile morte fetale (Rollins et al 1979, Haibach et
al 1984, Wang et al 1997, Gill et al 2002), in altri casi di sovradosaggio non è stato
riscontrata tossicità epatica fetale (Bayer et al 1982, Lederman et al 1983, Stokes
1984, Roberts et al 1984, Robertson et al 1986, Ludmir et al 1986, Rosevear e Hope
1989, Friedmanet al 1993, McElhatton et al 1997, Sancewicz-Pach et al 1999).
Overdose alla 31a e 32a settimana: danno epatico materno, arresto movimenti fetali,
diminuzione frequenza cardiaca, ipoglicemia neonatale, transitoria difficoltà respiratoria, ittero da immaturità, neonato normale a 6 mesi di vita (Rosevear e Hope 1989).
Non aumento di episodi emorragici cerebrali in prematuri e in nati di basso peso esposti a paracetamolo vs controlli non esposti e vs esposti ad aspirina (Rumach et al
1981). Non alterazioni del QI in esposti nel 1° trimestre a 4 anni di età (Streissguth et
al 1987). Aumento di rischio di asma a 30-42 mesi di età dopo esposizione a 20-32
settimane ma non a <18-20 settimane (9400 nati studiati) con OR vs non esposti =
2.1 (IC 95%: 1.3-3.4), non aumento di eczema a 18-30 mesi (10 216 nati studiati)
(Shaheen et al 2002).
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: ”Nonostante studi clinici in pazienti gravide non abbiano rilevato particolari controindicazioni all’uso di Paracetamolo, né provocato effetti indesiderati a carico della madre o del bambino, si
consiglia di somministrare il prodotto solo in casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico … Il Paracetamolo è risultato privo di effetti embriotossici e teratogeni ed è stato ben tollerato anche
in specifici studi di carcinogenesi”.
Conclusioni: Gli ampi studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre a paracetamolo non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. Anche negli altri periodi della gravidanza non sono stati evidenziati effetti dannosi per il neonato. L’uso del paracetamolo a dosaggi terapeutici viene considerato scevro da rischi
feto-neonatlai ed è considerato il farmaco di prima scelta in gravidanza per il trattamento di stati dolorosi di media gravità e come antipiretico da ADEC, FASS, WGZ.
Propacetamolo – N02BE05
Forma iniettiva del paracetamolo. Disponibile in Italia dal 1996.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
sostanza nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerata la mancata
segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’analogia
chimica con il paracetamolo, ampiamente studiato.
N02BG – Altri analgesici ed antipiretici
Viminolo – N02BG05
Brevettato nel 1970.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Pur non essendosi dimostrato teratogeno negli animali, l’uso del viminolo durante la
gravidanza va evitato o tenuto entro i limiti eventualmente considerati di stretta necessità … Lavori sperimentali sugli effetti del viminolo sul ciclo riproduttivo nel ratto e nel coniglio non dimostrano effetti teratogenici, né effetti pregiudicanti la condizione di salute delle gestanti e dei feti”.
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Farmaci e gravidanza
Nefopam – N02BG06
Brevettato nel 1969.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Case et al (1975): non teratogeno nel topo (80 mg/kg) e nel coniglio.
Scheda tecnica: ”Durante la gravidanza, accertata o presunta, il prodotto deve essere somministrato
solo in caso di effettiva necessità e sotto controllo medico … Tossicità fetale assente (ratte Wistar e
coniglie Fulvo di Borgogna)”.
Conclusioni classe N02BG: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questo gruppo terapeutico nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono: la mancata segnalazione di anomalie nel lungo periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita
dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
N02C – Antiemicranici
N02CA – Alcaloidi della segale cornuta
Gli alcaloidi naturali dell’ergot aumentano la contrattilità uterina e determinano costrizione arteriosa e
venosa.
Diidroergotamina – N02CA01
Derivato dell’ergotamina, vasocostrittore con attività ossitocica. Brevettato nel 1941.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: la sostanza è stata considerata insieme con altri derivati dell’ergotamina per complessive 32 esposizioni (3 a diidroergotamina) nelle prime 16 settimane. 1 nato con difetto congenito: ARR per l’intera classe considerata = 0.7 (IC 95%:
0.1-4.8).
Effetti feto-neonatali: Non effetti negativi in 240 nati esposti dopo la 28a settimana (Goeschen et al 1984); parto prematuro in seguito a trattamento alla 36a settimana (Lippert e Bohm 1984).
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: “Durante la gravidanza il farmaco dovrebbe essere somministrato solo in condizioni di
stretta necessità”.
Ergotamina – N02CA02 – N02CA52
Alcaloide della Segala Cornuta. Ha azione vasocostrittrice. È utilizzata nell’emicrania e come ossitocico.
Brevettato nel 1945.
Segnalazioni di casi
■ Peeden et al (1979): 1 nato esposto per via inalatoria nelle prime 8 settimane, ano e vagina imperforati.
■ Spranger et al (1980): 1 nato esposto nel 2° mese di gravidanza a ergotamina+caffeina,
con idrocefalo, agenesia sacrale, ipoplasia dita e muscolare, contrattura articolazioni, bassa
statura, seno pilonidale.
■ Graham et al (1983): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a dosaggi elevati di ergotamina+caffeina, con atresia digiunale. Nella stessa donna 4 aborti spontanei, 1 prematuro:
tutti esposti a ergotamina.
■ Hughes e Goldstein (1988): 1 nato esposto nel 1° trimestre a dimenidrinato, ergotamina+caffeina+belladonna+pentobarbital, paracetamolo+codeina, propranololo, con microcefalia, paraplegia, ipotonia arti inferiori, displasia anche, piede equinovaro bilaterale, lissencefalia, ventricolomegalia.
■ Verloes et al (1990): 1 nato esposto al 4° mese e mezzo di gravidanza a ergotamina + caffeina, con paraplegia e artrogriposi.
■ Graf e Shepard (1997): 1 nato esposto a caffeina ed ergotamine al 39° giorno di gravidanza, con sindrome di Moebius.
Studi caso-controllo aspecifici
Czeizel (1989), Hungarian CCSCA: 9.460 nati con difetti congeniti: esposti 13, controlli
16.477: esposti 18. OR=1.3 (IC 95%: 0.6-2.7). 4 dei 13 casi esposti presentavano difetti del tubo neurale vs nessuno tra i controlli.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 25 esposti nelle prime 16 settimane. 2 nati con difetti congeniti: ARR = 1.8 (IC 95%: 0.5-6.7).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 59 esposti nel 1° trimestre, 9 nati con difetti maggiori, 2
attesi: RR=4.5 (IC 95%: 2.1-8.5).
Effetti feto-neonatali: contrazioni uterine e tachicardia fetale dopo esposizione alla
38a settimana (de Groot et al 1993), morte fetale da overdose per tentato suicidio (Au
et al 1985), parto prematuro e morte neonatale dopo esposizione alla 34a settimana
(Hosking 1996).
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: disponibile soltanto per il prodotto in associazione: “L’associazione ergotamina-caffeina è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. L’associazione ergotamina-caffeina nella proporzione 1:100 (= compresse), somministrata per os nel ratto e nel coniglio durante la fase di organogenesi a dosi notevolmente superiori a quella massima terapeutica giornaliera, non ha indotto fenomeni tossici né sulle madri né sul prodotto del concepimento”.
Conclusioni classe N02CA: Le varie segnalazioni di nati esposti ad alcaloidi
della segale cornuta (es.: ergotamina, ergonovina) suggeriscono un effetto
teratogeno di questo farmaco abbastanza specifico per difetti da ipovascolarizzazione. Poiché Il meccanismo d’azione di questi farmaci è compatibile con
questo effetto, è ragionevole immaginare una relazione causa-effetto.
Probabilmente il rischio è modesto. Permanendo la controindicazione della prescrizione prospettiva, in caso di avvenuta esposizione sarà opportuno valutare
le circostanze e il risultato delle ecografie prenatali.
N02CC – Agonisti selettivi dei recettori-5HT1
Sumatriptan – N02CC01
Agonista selettivo dei recettori vascolari della 5-idrossitriptamina1, presenti prevalentemente a livello dei
vasi cranici ed è mediatore della vasocostrizione; è privo di effetti sugli altri sub-tipi di recettori 5HT.
Disponibile in Italia dal 1997.
Studi di coorte prospettici senza controlli
Wilton et al (1996): 35 esposizioni nel 1° trimestre: 23 nati sani, 4 aborti spontanei, 3
interruzioni, 5 persi al follow-up.
■ Sumatriptan Pregnancy Registry (2002), Glaxo-Wellcome 1996-2002: 348 gravidanze
seguite prospettivamente di cui 316 esposte nel 1° trimestre: 269 nati vivi, 20 aborti spontanei, 11 IVG precoci, 4 nati morti, 12 nati con difetti congeniti non specifici.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Kallen e Lygner (2001), Swedish MBR: 912 nati esposti ad antiemicranici, di cui 658 a
sumatriptan nel 1° trimestre. 18 nati con difetti congeniti: OR=0.9 (IC 95%: 0.5-1.4).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Shuhaiber et al (1998), TIS Motherisk Program: 96 esposti (di cui 95 nel 1° trimestre), 96
controlli con emicrania non esposti, 96 controlli esposti a sostanze notoriamente non
teratogene. 1 nato con reflusso vescico-ureterale bilaterale. Non aumento di incidenza
di difetti congeniti negli 82 nati esposti rispetto ai 2 gruppi di controllo: RR=1.05 vs 90
Gruppo N – Sistema nervoso
nati di controllo con emicrania non esposti; RR=1.06 vs 91 nati di controllo esposti a
sostanze notoriamente non teratogene.
■ O’Quinn et al (1999), Glaxo-Wellcome: 76 esposizioni a sumatriptan nel 1° trimestre: 8
aborti spontanei (10.5%), 1 gravidanza ectopica (1.3%), 67 nati sani. 92 controlli esposti
a sumatriptan prima del concepimento: 11 aborti spontanei (12%), 1 gravidanza ectopica,
2 interruzioni volontarie, 1 nato morto, 4 nati con difetti minori, 73 nati sani.
Effetti feto-neonatali: aumento di prematurità e basso peso negli esposti in uno
studio (Olesen et al 2000), ma non in un altro (Kallen e Lygner 2001).
Scheda tecnica: ”Sono disponibili dati post-marketing sull’uso di Sumatriptan durante il 1° trimestre in
oltre 1000 donne. Sebbene questi dati non contengano informazioni sufficienti per trarre conclusioni definitive, essi non hanno rilevato un incremento nel rischio di difetti congeniti. L’esperienza con l’uso di
Sumatriptan nel secondo e terzo trimestre è limitata … La valutazione degli studi sperimentali condotti
negli animali non indica effetti teratogeni diretti o effetti dannosi sullo sviluppo peri o post-natale.
Tuttavia, nel coniglio, può alterare la vitalità embriofetale. Somministrazione di Sumatriptan deve essere
presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di qualsiasi possibile rischio
per il feto. È stata osservata embrioletalità nei conigli, senza difetti teratogenici evidenti. Non è nota la
rilevanza per l’uomo di tali osservazioni”.
Zolmitriptan – N02CC03
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ”Nella donna non è stata stabilita la sicurezza di questo farmaco per l’uso in gravidanza … La valutazione di studi sperimentali negli animali non indica effetti teratogeni diretti. Tuttavia, alcuni risultati degli studi di embriotossicità suggeriscono una compromissione della vitalità embrionale. La
somministrazione di zolmitriptan deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la
madre è maggiore di qualsiasi rischio possibile per il feto”.
Rizatriptan – N02CC04
Disponibile in Italia dal 1999.
Studi di coorte senza controlli
■ Merck Pregnancy Registry for Maxalt (2002): 29 esposizioni prospettive: 3 aborti spontanei, 1 IVG (anomalia cromosomica), 25 nati sani. 3 esposizioni retrospettive: 1 anencefalia, 1 anomalia cromosomica (da età materna), 1 nato sano.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: ”La sicurezza dell’uso del rizatriptan durante la gravidanza nella specie umana non è
stata accertata. Gli studi su animali a livelli di dosaggio superiori a quelli terapeutici non indicano effetti
dannosi sullo sviluppo dell’embrione o del feto, né sul corso della gestazione, del parto e dello sviluppo
postatale … Poiché studi di riproduzione e sviluppo nell’animale non sono sempre predittivi della risposta
nell’uomo, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di effettiva necessità”.
Almotriptan – N02CC05
Disponibile in Italia dal 2002.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: ” La sicurezza dell’uso di almotriptan durante la gravidanza nell’uomo non è stata accertata. Studi effettuati su animali hanno dimostrato che almotriptan non ha effetti nocivi sulla gestazione, il
parto o lo sviluppo postnatale; non si sono inoltre riscontrati difetti alla nascita associati al farmaco nel ratto e nel coniglio. Tuttavia, dato che gli studi di tossicità riproduttiva negli animali non sono sempre predittivi degli effetti sul’uomo, la somministrazione di almotriptan deve essere presa in considerazione solo se i
benefici attesi per la madre sono maggiori dei possibili rischi per il feto … Negli studi di farmacologia per la
valutazione della sicurezza, di tossicità a dose ripetuta e di tossicità riproduttiva, gli effetti avversi sono stati osservati solo a livello di esposizione ben al di sopra di quelli dell’uomo. Almotriptan non ha mostrato alcuna attività mutagena in una serie standard di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e nessun potenziale carcinogeno è stato osservato negli studi condotti nel topo e nel ratto”.
Eletriptan – N02CC06
Disponibile in Italia dal 2002.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non sono disponibili dati clinici sull’impiego del prodotto in gravidanza. Gli studi sugli
animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto
o sviluppo post-natale. Il prodotto deve essere utilizzato in gravidanza solo se strettamente necessario …
I dati preclinici non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’uomo come dimostrato dagli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenesi e tossicità
riproduttiva”.
Conclusioni classe N02CC: Si tratta di sostanze di relativa recente immissione sul mercato. Sono disponibili soltanto studi sul sumatriptan, sufficienti a
fornire l’indicazione di non aumento del rischio di difetti congeniti. Per gli altri
farmaci appartenenti a questa classe si può solo utilizzare il principio di analogia farmacologica
Gruppo N – Sistema nervoso
N02CX – Altri antiemicranici
Pizotifene – N02CX01
Bloccante dei recettori H1 dell’istamina ad attività antiserotoninica. Brevettato nel 1966.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Ujhazy et al (1988): non teratogeno nel topo (0.24-1.2 mg/kg per os in 4a-16a giornata).
Scheda tecnica: ”Nessun effetto nocivo del prodotto in gravidanza è stato evidenziato. Tuttavia, come
ogni altro farmaco, è consigliabile prescrivere il farmaco in gravidanza solo in caso di stretta necessità…
Studi di tossicità fetale nell’animale hanno evidenziato che il farmaco non è teratogeno”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle
sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In
caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono: mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione ed assenza di azione
teratogena sugli animali di laboratorio.
N03A – Antiepilettici
(FAE=Antiepilettici, AZL=Acetazolamide, BZD=Benzodiazepine, CBZ=Carbamazepina, CNZ=Clonazepam, DZP=Diazepam, ESM=Etosuccimide, FBM=Felbamato, GBP=Gabapentin, LTG=Lamotrigina,
MPB=Metilfenobarbital, OCBZ=Oxcarbazepina, PB=Fenobarbital, PHT=Fenitoina, PRM=Primidone,
SUL=Sultiame, TGB=Tiagabina, TPM=Topiramato, VGB=Vigabatrina, VPA=Acido Valproico).
Revisioni sistematiche
■ Gutierrez-Alvarez (2003): revisione sistematica con meta-analisi di buona qualità di tutti gli
studi caso controllo o di coorte (con controlli interni o esterni) reperiti tramite varie fonti
bibliografiche ed in grado di fornire precisazioni sul trattamento e sul tipo di malformazioni
osservate. Considerati 14 studi, 10 di coorte e 4 caso-controllo (Speidel 1972; Fedrick
1973; Bjerkedal 1973; Jager Roman 1986; Martinez Frias 1990; Tanganelli e Regesta 1992;
Dravet 1992; Czeizel 1992; Waters 1994; Steegers 1998; Olafsson 1998; Fonager 2000;
Holmes 2001) dei 29 possibili studi reperiti. (Scartati: Sawhney et al 1996, Skolnik et al
1994, Diav Citrin et al 2001, Meyer 1973, Annegers et al 1974, Nakane et al 1980,
Monson et al 1973, South 1972, Lowe 1973, Annegers et al 1988, Koch et al 1992,
Bjerkadal e Bahna 1973, Kondo et al 1996, Stelmasiak 2002). OR cumulativa dei 14 studi
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Farmaci e gravidanza
= 2.7 (IC 95%: 2.0-3.6) con una incidenza di difetti congeniti del 9.8% tra i nati esposti a
FAE. (Il range della OR dei vari studi variava tra 0.8 e 5.1, con una mediana di 3.0).
Nonostante l’ampia eterogeneità degli studi e alcune inspiegabili lacune (studi non considerati né citati tra quelli scartati) questo studio fornisce la migliore stima “formale” del
rischio associato all’epilessia in trattamento con FAE, peraltro già suggerita in numerose
revisioni.
■ Fried et al (2004): revisione sistematica con meta-analisi di buona qualità di tutti gli studi
reperiti tramite le classiche banche bibliografiche (10 studi) che fornivano indicazioni su
coorti di nati esposti alla sola storia materna di epilessia ma non trattate con FAE durante
la gravidanza. I 10 studi per un totale di 400 nati fornivano una OR cumulativa, nei confronti dei nati da madri senza storia di epilessia, di 1.0 (IC 95%: 0.5-2.0) tenendo conto
del pubblication bias di cui vi era evidenza. In quegli stessi studi analizzati la OR di difetti
congeniti associati ad esposizione a FAE è risultata di 3.3 (IC 95%: 2.2-4.9), confermando
quindi una conoscenza assodata. Questo studio definisce chiaramente l’annoso problema
dell’attribuzione del rischio associato ad esposizione a FAE: è dunque attribuibile ai FAE
piuttosto che all’epilessia di per sé.
■ Matalon et al (2002): revisione sistematica che ha avuto come obiettivo principale il trattamento con CBZ. Sono stati identificati tramite Medline 16 studi prospettici (Hiilesma et
al 1981, Kaneko et al 1988, Jones et al 1989, Van Pol et al 1991, Rosa 1991, Kaneko et
al 1992, Lindhout et al 1992, Water et al 1994, Scolnik et al 1994, Ornoy e Cohen 1996,
Lindhout et al 1997, Canger et al 1999, Samren et al 1999, Wide et al 2000, Diav-Citrin
et al 2001, Holmes et al 2001). Tra questi, 8 erano controllati con un totale di 1020 esposti, 6% l’incidenza di malformazioni e OR cumulativa pesata = 2.6 (1.8-3.7). In questo studio gli autori forniscono anche indicazioni sulla frequenza di malformazioni nelle monoterapie (5.5%) e nelle politerapie (8.6% con due farmaci; 18.2% con più di 2 farmaci) sottolineando che la terapia CBZ+VPA+PB presenta il più elevato rischio di malformazioni con
un’incidenza del 38.5%. Le malformazioni più frequenti in monoterapia con CBZ risultano
quelle cardiovascolari (1.8%), dell’apparato urinario (0.8%) e del SNC (spina bifida e idrocefalo soltanto) (0.5%). Le schisi orali avevano una frequenza di 0.4% in monoterapia e
1.4% in politerapia.
Revisione narrativa
■ Dansky e Finnell (1991): hanno pubblicato la più completa revisione narrativa sull’epilessia
in gravidanza eanalizzando 29 studi di coorte retrospettivi pubblicati dal 1938 al 1988 e
15 studi di coorte prospettici pubblicati dal 1967 al 1990. Gran parte di tali studi hanno
informazioni sulla coorte degli esposti, senza controlli (nati da madri senza epilessia). La
tendenza fornita da questo insieme di studi (l’analisi più precisa presentata dagli autori,
cumulando i dati di tutti gli studi disponibili senza considerare il loro peso e utilizzando
come controlli per tutti gli studi solo quelli forniti da alcuni di essi, ha poco valore) è:
– Incidenza di difetti congeniti tra i nati esposti a FAE intorno all’8-10% circa 2-3 volte
superiore a quella della popolazione generale di controllo;
Gruppo N – Sistema nervoso
–
–
–
Incidenza di difetti congeniti tra i nati da madri con storia di epilessia ma non in trattamento con FAE, simile a quella dei nati della popolazione generale (2-4%);
Incidenza di cardiopatie congenite tra i nati da donne con epilessia trattate con FAE di
circa il 2% vs 0.65% dei nati non esposti;
Incidenza di labio-palatoschisi tra i nati da donne con epilessia trattate con FAE dell’1.5%
vs lo 0.15% tra i nati non esposti.
Studi di coorte sul rischio di malformazioni
La letteratura comprende un’ampia serie di studi di coorte (e loro revisioni es.: Janz 1975,
Neubert e Heldge 1975, Annegers et al 1983, Kelly 1984, Holmes 1988, Mastroiacovo et al
1993, Schardein 2000) non considerati nelle revisioni citate sopra che sostanzialmente confermano quanto in esse indicato (es.: Heinonen et al 1977, Rating et al 1982 comprendente
una revisione specifica sugli effetti del primidone, Neri et al 1983, D’Souza et al 1991, Kaneko
et al 1992, Gladstone et al 1992, Battino et al 1992, Samren et al 1997, Jick e Terris 1997,
Kaneko et al 1999, Vajda et al 2003). Utile tener presenti alcuni studi per le loro peculiarità:
■ Bertollini et al (1987): 577 nati da madri con epilessia trattate con FAE in monoterapia (tra
cui PB 250, PHT 153, CBZ 70, VPA 62) osservate in Francia, Italia e Svezia. Incidenza di
malformazioni totale 3.5% (2.8% negli esposti a PB, 4.6% a PHT, 1.4% a CBZ, 8.2% a
VPA; non differenze statisticamente significative tra i vari farmaci). L’esiguità del campione
(nonostante la sua omogeneità) non consente altre conclusioni se non quella che (a) nel
suo insieme l’incidenza delle malformazioni con trattamenti monoterapici è più bassa di
quella osservata nei nati esposti a FAE (mono e politerapie), (b) non esistono differenze
importanti di incidenza delle malformazioni tra le varie monoterapie, (c) il solo caso di spina
bifida è stato osservato in esposti a VPA, (d) non si evidenzia un incremento di schisi orali
o cardiopatie.
■ King et al (1996): analisi dei certificati di nascita Norvegesi 1967-1992. Su 7588 nati da
donne con epilessia è stato osservato un rischio per schisi orali in diminuizione da 3.0 a 1.1
(prima e dopo il 1981) e per spina bifida in aumento da 1.5 a 4.4. Questo studio dimostra
come i rischi possono variare nel tempo con il modificarsi dei regimi terapeutici prevalenti
nei diversi periodi.
■ Canger et al (1999): studio prospettico svolto in un singolo centro (Milano), buona classificazione dei difetti, esclusi i minori, nei nati visitati alla nascita e a 5 giorni. Su 427 esposti a FAE sono state osservati 42 nati con difetti congeniti (9.3%); nessuno con difetti congeniti tra 25 nati da donne con epilessia non esposte a FAE. Tra i 313 esposti a mononoterapia la frequenza di malformazioni è stata = CBZ 12/113; PB 4/83; VPA 8/44; Primidone
3/35; PHT 3/31; Clonazepam 0/6.
■ Holmes et al (2001): studio prospettico condotto in un unico centro con disegno di studio
esemplare (es.: osservazione in cieco delle coorti in studio; definizione delle malformazioni maggiori e minori molto accurata). Esposti: 316 a FAE (223 in monoterapia – 87 a PHT,
64 a PB, 58 a CBZ – e 93 in politerapia); 93 a solo anamnesi positiva materna per epilessia senza FAE in gravidanza; controlli: nati da donne senza storia di epilessia 508.
525
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Farmaci e gravidanza
RR per difetti congeniti di ogni tipo:
– tra esposti a monoterapie = 2.6 (IC 95%: 0.8-8.3) con incidenza di malformazioni del
4.5%;
– tra esposti a politerapie = 5.1 (IC 95%: 1.0-21.1) con incidenza malformazioni
dell’8.6%;
– tra esposti solo a epilessia senza FAE, non calcolabile con 0 casi su 93 nati;
– RR per almeno uno dei segni della sindrome da FAE (malformazione maggiore, microcefalia, ritardo di accrescimento, ipoplasia mediofacciale, ipoplasia di una o più dita);
– tra esposti a monoterapie = 2.8 (IC 95%: 1.1-9.7) con incidenza di 20.6%;
– tra esposti a politerapie = 4.2 (IC 95%: 1.1-5.1) con incidenza del 28.0%;
– tra esposti solo a epilessia senza FAE = 0.7 (IC 95%: 0.2-2.4) con incidenza del 6.1%.
Questo studio dunque dimostra: (a) nessun rischio per i nati da madri affette da epilessia ma non esposte a FAE, (b) nessuna differenza sostanziale tra i vari farmaci in monoterapia, (c) incremento di rischio per i nati esposti a politerapia.
■ Kaaja et al (2003), Helsinki 1980-1998: studio effettuato in una unica maternità: 740 esposti nel 1° trimestre a FAE con incidenza di difetti congeniti di 3.8% (IC 95%: 2.5-5.4%) e
239 non esposti a FAE ma figli di donne senza epilessia, con incidenza di difetti congeniti
dello 0.8% (IC 95%: 0.1-3.0%) dimostra chiaramente l’influenza dei FAE e l’assenza di
rischio per l’epilessia non trattata in gravidanza. Da notare che tra gli esposti 7 presentavano una schisi orale (0.9%), un’incidenza maggiore di quella osservata in altri studi, forse
per l’influenza del background genetico (la popolazione finlandese presenta incidenza elevata di schisi orali). Per valutare l’influenza dei singoli farmaci gli autori hanno effettuato
uno studio caso controllo utilizzando i non esposti a FAE come controlli. AOR di difetti congeniti in generale in esposti nel 1° trimestre a CBZ=2.5 (IC 95%: 1.0-6.0), a PHT=1.7 (0.64.6), a VPA=4.1 (IC 95%: 1.6-10.5).
Studi caso-controllo
Czeizel et al (1992), Hungarian CCSCA: 10 698 nati con malformazioni in generale,
21 546 controlli sani. OR per esposizione a FAE (escluso PB) basato su 95 esposti = 2.9
(IC 95%: 2.1-3.8)
Studi caso-controllo specifici
■ Shaw et al (1992): 141 nati con difetti cardiaci isolati di vario tipo, 176 controlli sani. OR
per esposizione ad FAE=2.5 (IC 95%: 0.2-28.0).
■ Loffredo et al (1994): 450 nati con schisi orali (354 labio-palatoschisi, 96 palatoschisi), 455
controlli sani. OR per FAE=2.4 (IC 95%: 1.7-3.5).
Arpino et al (2000), MADRE Database: tra 8005 nati con difetti congeniti sono stati
identificati come casi (a rotazione) i soggetti con una qualunque malformazione registrata, come controlli sono stati utilizzati i soggetti con altre malformazioni non in studio. L’analisi dell’esposizione è stata condotta per ogni FAE sia in mono che in politerapia. Tutte le OR vanno interpretate con cautela data la tipologia dei controlli (esposti ad
Gruppo N – Sistema nervoso
altri farmaci e comunque con difetti congeniti). Sono stati riscontrati OR significativi per
monoterapie:
– con PB per cardiopatia (OR=2.2; IC 95%: 1.0-4.7) e labio/palatoschisi (OR=3.0; IC
95%: 1.4-6.2);
– con VPA per spina bifida (OR=7.0; IC 95%: 3.4-14.3), per cardiopatia (OR=1.7; IC
95%: 1.0-2.9), per ipospadia (OR=2.5; IC 95%: 1.3-5.0), per porencefalia (OR=10.9;
IC 95%: 1.5-48.6), per anomalie della faccia (OR=10.8:IC 95%;1.5-48.4), per coartazione dell’aorta (OR=7.9; IC 95%: 1.1-33.2), per ipo-agenesia degli arti (OR=5.1; IC
95%: 1.8-14.1);
– con CBZ per spina bifida (OR=3.8; IC 95%: 1.1-10.6).
Medveczky et al (2004), Hungarian CCSCA: 1202 nati con DTN, 38 151 controlli sani:
– PB 8 esposti, OR=1.7 (IC 95%: 0.8-3.8)
– CBZ 3 esposti, OR=7.1 (IC 95%: 1.9-23.5)
– PHT 1 esposto, OR=0.9 (IC 95%: 0.1-6.6)
– PRM 1 esposto, OR=2.6 (IC 95%: 0.3-20.6)
– VPA 2 esposti, OR=11.1 (IC 95%: 2.2-57.5)
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 19 esposti ad antiepilettici
nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 1386 esposti. OR per difetti cardiovascolari =
1.6 (IC 95%: 1.0-2.5).
Kallen (2003), Swedish MBR: casi 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 5 esposti
ad antiepilettici nel 1° trimestre; controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 1370 esposti.
OR=2.2 (IC 95%: 0.7-5.1).
Studi di coorte per la valutazione dello sviluppo psicomotorio
■ Vari studi di coorte prospettici hanno studiato lo sviluppo di bambini figli di madri affette
da epilessia trattate con FAE o no, durante la gravidanza con un follow up breve (Shapiro
et al 1976, Latis et al 1982, Granstrom 1982, Vert et al 1982, Jager-Roman et al 1986, Hill
et al 1982, Nomura et al 1984) o più opportunamente con follow up fino all’età scolare
ed oltre (Nelson et al 1982, Hattig et al 1987, Gaily et 1988, van der Pol et al 1991,
Vanoverloop et al 1992, Steinhausen et al 1994, Scolnik et al 1994, Ornoy e Cohen 1996).
In tutti gli studi viene individuato un aumento di problemi dello sviluppo associati ai FAE in
particolare in politerapia. Gli studi più recenti che hanno fornito maggiori contributi originali o che hanno potuto valutare anche l’effetto delle monoterapie sono:
■ Koch et al (1999): studio prospettico su 67 bambini di età scolare ed adolescenti nati da
madri con epilessia non trattata con FAE in gravidanza (13), trattata con FAE in monoterapia (31) o in politerapia (23). Controlli 49 bambini normali. Valutazione del QI (Wechsler),
di prevalenza di problemi neuro-comportamentali e di anomalie EEG. Analisi eseguita
tenendo sotto controllo lo stato socioeconomico della famiglia. Le anomalie EEG, i distur-
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Farmaci e gravidanza
■
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bi neurocomportamentali e un QI basso avevano frequenza decrescente nei gruppi trattati con esposti a politerapia – esposti a monoterapia – non esposti a FAE - normali (nessuna differenza tra questi ultimi due gruppi). Il basso QI era associato soprattutto al primidone con effetto dose.
Wide et al (2000): studio di intervento e di valutazione. Gli autori hanno seguito le gravidanze afferenti al loro centro cercando di utilizzare i FAE il più possibile in monoterapia e
alla più bassa dose possibile. All’età di nove mesi dei 100 bambini nati hanno effettuato
la valutazione del test di Griffiths di sviluppo psicomotorio, e l’hanno confrontata con
quella effettuata in 100 controlli. I risultati sono stati del tutto simili. Era comunque presente una maggior frequenza di anomalie minori, in generale e facciali, nei bambini esposti a FAE. Questo studio suggerisce che le anomalie minori sono quelle “più difficili” da
prevenire, mentre uno sviluppo psicomotorio, almeno fino a 9 mesi, normale è un obiettivo raggiungibile.
Holmes et al (2000): 57 bambini di 6-16 anni figli di madri con storia di epilessia non trattate con FAE durante la gravidanza (ma non perfettamente “guarite” tanto che il 53%
delle madri avevano ricominciato la terapia dopo il parto) e 57 bambini di controllo,
appaiati per età e stato socio-economico. Nessuna differenza ai test intellettivi, nessun
bambino con dismorfismi da FAE. Questo studio suggerisce che l’epilessia di per sé non
rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo intellettivo e di nuovo punta il dito principalmente sui FAE.
Dessens et al (1998, 1999, 2000): si tratta di studi su adulti svolti ad Amsterdam per valutare lo sviluppo intellettivo e comportamentale di persone esposte in utero a FAE, prevalentemente PHT e PB, in combinazione o monoterapia. Tutti e tre gli studi sono controllati con volontari non esposti a FAE e appaiati per sesso, età, età materna al parto. I risultati ottenuti mostrano una modesta difficoltà di orientamento spaziale, difficoltà di apprendimento (maggiori nelle terapie PHT+PB che nelle monoterapie PB), possibili problemi di
identità sessuale.
Adab et al (2001): studio retrospettivo; identificate tutte le possibili madri con epilessia,
quindi studiati i loro figli che andavano a scuola (400) per valutare la necessità di “aiuti scolastici ulteriori” nelle attività scolastiche. I dati dei bambini di madri esposte a varie monoterapie e a politerapia sono stati confrontati con quelli di bambini non esposti a FAE (figli
comunque di madri affette da epilessia). La frequenza di “aiuti scolastici ulteriori” in quest’ultimo gruppo (utilizzato come controllo) è risultata di 11% (20/176). Le OR per esposizioni a FAE sono risultate di: 3.4 (IC 95%: 1.6-7.1) per VPA; 0.3 (IC 95%: 0.1-1.2) per CBZ;
2.5 (IC 95%: 1.0 –6.1) per politerapia con VPA. Lo studio dimostra significative differenza
tra i diversi regimi terapeutici, la CBZ risulta meno rischiosa, le politerapie e il VPA sono
associati a più problemi.
Gaily et al (2004): studio prospettico controllato in cieco sullo sviluppo intellettivo
(Wechsler e varianti) su bambini nati da madri con epilessia di 5-12 anni e 141 controlli di
simile età. Il QI verbale è risultato: 85 (IC 95%: 80-90) negli esposti a politerapie; 82 (IC
95%: 78-87) negli esposti a VPA in monoterapia; 96 (IC 95%: 93-100) negli esposti a CBZ
Gruppo N – Sistema nervoso
in monoterapia; 95 (IC 95%: 92-97) nei controlli. Lo studio mostra chiaramente, ancora
una volta, le differenze tra i diversi regimi terapeutici.
N03AA – Barbiturici e derivati
Fenobarbital – N03AA02
Brevettato nel 1912.
Usato come anticonvulsivante.
Segnalazioni di casi
■ Bethenod e Federich (1975): 6 nati con facies peculiare esposti in gravidanza a PB in monoterapia.
■ Seip (1976): 2 fratelli con sindrome fetale idantoino simile esposti in gravidanza ad alte dosi
di PB.
■ Thakker et al (1976): 3 nati con ipoplasia delle falangi esposti a PB in monoterapia
Studi di coorte prospettici senza controlli
Jones et al (1992), TIS: 76 esposizioni a PB all’inizio della gravidanza: 12 aborti spontanei, 1 IVG, 63 nati vivi. Su 46 nati esaminati personalmente dagli autori 7 (15%) presentavano facies tipica della cosiddetta sindrome da (2 presentavano anche epispadia ed
ernia inguinale + DIV), 11 (24%) presentavano ipoplasia ungueale del 5° dito. 2 su 16
nati sottoposti a test psicologici hanno mostrato ritardo.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 334 esposti a PB nel 1° trimestre, 20 nati con difetti maggiori, 14 attesi: RR=1.4 (IC 95%: 0.9-2.2). 8 nati con difetti cardiovascolari vs 3 attesi:
RR=2.7 (IC 95%: 1.2-5.3).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Holmes et al (2004), Registro Nord Americano delle Gravidanze Esposte a FAE su base ospedaliera: 77 nati da madri arruolate prospettivamente, senza ancora aver eseguito ecografie
prenatalei, in monoterapia con PB. Incidenza di difetti congeniti = 6.5% che confrontata
con analoga coorte di donee della popolazione generale risulta 4 volte più elevata.
Usato come ipnotico/sedativo, in modo episodico
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 1415 esposizioni a PB nelle prime 16 settimane, 74 nati con
difetti congeniti: RR per ogni tipo di malformazione = 1.0 (IC 95%: 0.8-1.2).
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Farmaci e gravidanza
■ Czeizel et al (1984, 1987, 1997): in Ungheria sono state studiate circa una ventina di
donne che avevano tentato il suicidio durante l’intero arco della gravidanza con dosaggi
elevati di PB. Non emergono particolari rischi di difetti congeniti.
Studi caso-controllo specifici
Rothman et al (1979): 390 nati con difetti cardiaci, 1254 controlli sani. OR per esposizione a PB nel 1° trimestre = 4.9 (IC 90%:1.6-15).
Scheda tecnica: “In caso di gravidanza accertata o presunta il preparato va somministrato solo in caso
di assoluta necessità e sotto il diretto controllo del medico. In neonati di madri trattate con fenobarbitale può insorgere una sindrome emorragica che può essere prevenuta da un trattamento della madre con
vitamina K il mese precedente il parto”.
Primidone – N03AA03
Viene parzialmente metabolizzato in fenobarbital. Brevettato nel 1950.
Segnalazioni di casi
■ Sono stati segnalati numerosi casi di nati con dismorfismi facciali e anomalie minori (es.:
ipoplasia delle falangi terminali) riconducibili alla cosiddetta sindrome da PHT (Goodman
1976, Lander et al 1977, Rudd e Freedom 1979, Hoyme et al 1986, Kristjansson et al
1988, Thomas e Buchanan 1981, Myhre e Williams 1981, Krauss et al 1984).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 36 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 2
attesi: RR=0.5 (IC 95%: 0.0-2.8).
Scheda tecnica: “È stato segnalato un aumentato rischio di anomalie congenite nei figli di donne
affette da epilessia. Si deve tenere presente quindi l’eventuale responsabilità della terapia anticonvulsivante e valutare la prosecuzione del trattamento durante la gravidanza sulla base del lieve rischio di
anomalie fetali e dei rischi derivanti alla madre dalla sospensione del trattamento. La terapia anticonvulsivante prolungata può essere associata a una riduzione dei livelli sierici di folati. Poiché in corso di
gravidanza le richieste di acido folico sono aumentate, si consiglia di sottoporre le pazienti a rischio a
regolari controlli e si dovrebbe prendere in considerazione, sebbene la cosa sia controversa, la somministrazione di acido folico e di vitamina B12. Nei neonati, alle cui madri è stato somministrato primidone durante l’ultimo periodo di gravidanza, si possono verificare sintomi da sospensione del trattamento. La terapia anticonvulsivante in corso di gravidanza è stata alle volte associata a disordini della
coagulazione nei neonati. Per tale motivo le pazienti gravide devono essere trattate durante l’ultimo
mese di gravidanza e fino al momento del parto con vitamina K1. In assenza di questo pretrattamento, è consigliabile somministrare alla partoriente 10 mg di vitamina K1 al momento del parto e 1 mg
al neonato subito dopo la nascita”.
Gruppo N – Sistema nervoso
Barbexaclone – N03AA04
Composto ottenuto dall’associazione tra PB (60%) e il simpaticomimetico propilesedrina (40%).
Disponibile in Italia dal 1984.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi sull’animale di laboratorio..
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di riconosciuta ed elettiva indicazione, sotto diretto controllo medico”.
N03AB – Derivati dell’idantoina
Fenitoina – N03AB02
Brevettato nel 1966.
Segnalazioni di casi
Sin dal 1968 sono stati pubblicati numerosissimi case report di bambini figli di madri affette da epilessia trattate con in monoterapia o in politerapia con altri FAE, che presentavano
un quadro caratteristico, seppure variabile, di anomalie craniofacciali (naso corto con radice larga ed appiattita, epicanto, ipertelorismo, impianto basso o anomalo delle orecchie,
ptosi palpebrale, strabismo, bocca larga con labbra prominenti, fontanelle ampie) associato talvolta a difetti delle mani (ipoplasia delle falangi distali e delle unghie, anomalie dei
dermatoglifi) e, in alcuni casi, a ritardo di sviluppo psico-fisico e/o a difetti maggiori
(Meadow 1968, Loughnan et al 1973, Hill et al 1973-1974, Allen et al 1980, Kousseff
1982, Allen 1984, Bostrom e Nesbit 1983, Pinto et al 1977, Hoyt 1978, Wilson et al 1970,
Apt e Gaffney 1977, Tunnesson e Lowenstein 1976, Dabee et al 1975, Taylor et al 1980,
Anderson 1976, Seller et al 1979, Koussef 1981, Stankler 1980, Ringrose 1972, Pettiflor
1975, Barr et al 1974, Biale et al 1975, Yang et al 1978, Aase 1974, Pendergrass 1976,
Lewin 1973, Zellweger 1974, Sherman 1976, Mallow et al 1980, Ramilo 1979, Jimenez et
al 1981, Zapadlo e Kredba 1980, Bustamante 1978, Bartoshesky et al 1982, Krauss et al
1984, Verloes et al 1986, Kotzot et al 1993). Tale quadro è stato definito sindrome da
Hanson e Smith (1975). In seguito “la sindrome” è stata osservata anche con altri FAE.
Negli anni 70 sono apparse anche numerose segnalazioni di bambini esposti a PHT con
tumori (in presenza o non con la sindrome dismorfica), in particolare neuroblastoma
(Pendergrass e Hanson 1976, Sherman e Roizen 1976, Blattner et al 1977, Seeler et al
1979, Ramilo et al 1979, Allen et al 1980, Delgado et al 1980, Taylor et al 1980, Ehrenbard
e Chaganti 1981, Jimenez et al 1981, Allen 1984, Lipson e Bale 1985, Bostrom e Nesbit
1983, Sholler et al 1987, Al Shammri et al 1992, Murray et al 1996, Koren et al 1996).
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Farmaci e gravidanza
Satgé et al (1998) hanno eseguito una revisione sistematica dei tumori infantili descritti in
associazione ad esposizione a farmaci in gravidanza. L’associazione tra neuroblastoma e
PHT appare più che una semplice ipotesi, ma sufficientemente provata, sebbene il rischio
sia estremamente basso.
Studi di coorte
Vedi sopra. Merita di essere ricordato:
■ Gaily (1990) ha misurato radiologicamente le ossa falangee e i metacarpi, all’età media
di 5,5 anni, a 76 nati esposti nelle prime 20 settimane a (44 in monoterapia), 21 esposti nelle prime 20 settimane ad altri FAE, 14 nati da madri epilettiche non esposti, e 96
controlli. La lunghezza delle falangi distali significativamente ridotta negli esposti a
(11%), specie a carico del 2° e 5° dito. Non erano presenti altre anomalie.
Studi su casi senza controlli e caso-controllo
Vedi sopra. Merita di essere sottolineato:
■ Koren et al (1989): analisi di 188 casi di neuroblastoma diagnosticati al Children’s Hospital
di Toronto tra il 1969 e il 1988, nessuno di essi risultava esposto a PHT. Questo studio suggerisce soprattutto che il rischio di neuroblastoma è estremamente basso.
Scheda tecnica: “Dato che nella specie umana non è stata stabilita con sicurezza la completa innocuità
della Fenitoina sodica sul feto, l’uso di questo farmaco in gravidanza può essere praticato solo dopo averne valutato il vantaggio terapeutico per la madre nei confronti di un potenziale rischio per il feto. È accertato il passaggio transplacentare della Fenitoina sodica che negli animali di laboratorio ha provocato effetti embrio-feto-tossici e teratogeni (5-25 mg/kg nel 1o periodo di gravidanza: aumento dei riassorbimenti
fetali ed anomalie scheletriche). Qualche effetto embriotossico a 80 mg/kg (dose 12-16 volte superiore a
quella terapeutica)”.
N03AD – Derivati della Succimide
Etosuccimide – N03AD01
Brevettato nel 1958.
Vedi sopra. Scarsi gli studi sull’etosuccimide in monoterapia. Non trovata differenza su 13
esposti (Samren et al 1997).
Scheda tecnica: “Da non usare in gravidanza accertata o presunta. Etosuccimide non ha effetto sulla
riproduzione, come risulta da studi condotti su ratti e conigli”.
Gruppo N – Sistema nervoso
N03AE – Derivati benzodiazepinici
Clonazepam – N03AE01
Brevettato nel 1962.
Segnalazioni di casi clinici (monoterapia)
■ Fisher et al (1985): 1 nato senza difetti congeniti, esposto per tutta la gravidanza a CNZ
con crisi di apnea, cianosi ed ipotonia alla nascita, per 10 giorni.
Studi controllati
■ Vedi sopra. Non emerge alcuna differenza sostanziale con gli altri FAE seppure la frequenza d’uso del clonazepam, soprattutto in monoterapia sia veramente molto bassa (Canger
et al 1999, Fisher et al 1985, Samren et al 1997 e 1999, Pardi et al 1982, Robert e Guibaud
1982, Lander e Eadie 1990, Czeizel et al 1992, Eskazan e Aslan 1992, Ornoy et al 1998,
Sabers et al 1998, Hvas et al 2000).
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza; nell’ulteriore periodo, così come
nella prima infanzia, il farmaco deve essere somministrato solo in caso di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico”.
N03AF – Derivati della carbossinamide
Carbamazepina – N03AF01
Disponibile in Italia dal 1960.
Revisioni
■ Rosa (1991) ha effettuato una revisione specifica per valutare la frequenza di spina bifida
dopo esposizione a CBZ. Sono stati considerati 22 studi (Fedrick 1973, Meyer 1973, Millar
e Nevin 1973, Starreveld-Zimmerman et al 1973, Barry e Danks 1974, Nakane et al 1980,
Hiilesmaa et al 1981, Kuhnz et al 1983, FILAE 1984, Kelly et al 1984, Kallen et al 1986,
Robert et al 1986, Bertollini et al 1987, Chitayat et al 1987, Kaneko et al 1988, Johnson
et al 1989, Jones et al 1989, Lindhout 1989, Di Giambattista et al 1990, Gladstone et al
1990, Holmes et al 1990, Rosa 1991) e valutate 984 esposizioni tra cui 9 nati con spina
bifida (0.9%), 5 in monoterapia (0.5%) e 4 in associazione (ma non con VPA).
Segnalazioni di casi
■ Rosa (1995), FDA: ha raccolto 6 segnalazioni di oloprosencefalia in esposti a CBZ in
monoterapia (2) o in politerapia (CBZ+PH+VPA; CBZ+PRM+PH; CBZ+GBP).
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Farmaci e gravidanza
■ Sutcliffe et al (1998): 4 nati esposti durante la gravidanza con malformazioni oculari
(anoftalmia; 2 microftalmie; coloboma).
Studi di coorte
■ Vedi sopra. Il dato più rilevante è la non differenza di incidenza globale di malformazioni
negli esposti a monoterapie e la specificità nei confronti della spina bifida con un rischio
assoluto dello 0.5-1%. Degni di maggiore attenzione:
Jones et al (1989), TIS: analisi prospettica di 54 nati esposti a CBZ (48 esaminati personalmente dall’autore) che mette in evidenza la maggior frequenza di bambini con 3 o più difetti minori negli esposti = 38 vs 6% (p<0.001) osservati tra 70 controlli non esposti.
■ Ornoy e Cohen (1996): 47 bambini tra i 6 mesi e i 6 anni di età esposti in gravidanza a CBZ
in monoterapia; 47 controlli non esposti di simile stato socioeconomico. 6 degli esposti
presentavano dismorfismi minori facciali inquadrabili nella “sindrome da CBZ”. Non differenze tra i due gruppi per accrescimento fisico o incidenza di difetti congeniti maggiori. La
media dei QI degli esposti era inferiore ai controlli a causa dei 6 nati con facies dismorfica
che avevano tutti QI <90. Due nati con palatoschisi tra gli esposti presentavano anamnesi
familiare positiva per lo stesso difetto.
Studi caso controllo specifici
■ Vedi sopra e:
■ Kroes et al (2002), Northen Netherlands: per valutare l’associazione tra CBZ e difetti
oculari gli autori hanno valutato i dati del registro delle malformazioni dell’ Olanda del
Nord. Tra 77 casi di difetti oculari (a-microftalmia 57 casi, coloboma irideo 27 casi), nessuno risultava esposto a CBZ. Tra i restanti 7271 nati con malformazioni 7 risultavano
esposti a CBZ.
Scheda tecnica: “Rischio correlato all’epilessia e ai farmaci FAE in generale. È stato dimostrato che nei
figli di donne epilettiche la prevalenza di malformazioni è 2-3 volte superiore alla percentuale di circa
il 3% riscontrata nella popolazione generale. Nelle pazienti sottoposte a trattamento è stato osservato un aumento di malformazioni in seguito a politerapia, ma non è stata ancora chiarita la misura in
cui il trattamento e/o la malattia siano rispettivamente responsabili di queste manifestazioni. Le malformazioni più frequentemente riscontrate sono difetti della fusione labiale e malformazioni cardiovascolari. Rischio legato a carbamazepina Il farmaco si è dimostrato teratogeno negli animali. Per quanto
riguarda le donne sottoposte a trattamento con carbamazepina nel 1° trimestre di gravidanza nei diversi studi prospettici, il numero è ancora troppo limitato per stabilire se questo rischio di malformazione
sia reale. Tuttavia alcuni studi suggeriscono la possibilità di un aumento delle anomalie della chiusura
del tubo neurale (spina bifida, mielomeningocele), malformazioni per le quali è possibile una diagnosi
prenatale. Attenzione: Carbamazepina può essere utilizzata durante la gravidanza solo dopo attenta
valutazione rischio/beneficio. Le donne in età feconda devono essere avvertite della necessità di pianificare e monitorare la gravidanza. Se una donna è gravida o prevede di restare incinta si deve riconsiderare la necessità del trattamento in caso di epilessia e, se possibile, prescrivere carbamazepina in
Gruppo N – Sistema nervoso
monoterapia, almeno all’inizio del 1° trimestre di gravidanza. Durante la gravidanza non deve essere
interrotto il trattamento antiepilettico efficace con carbamazepina, poiché l’aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre che per il feto. Controllo e prevenzione: la prevenzione di anomalie del
tubo neurale dovute ad acido folico in donne gravide trattate con carbamazepina non è pienamente
dimostrata al momento attuale; tuttavia, tenendo conto del fatto che una carenza di acido folico dovuta all’induzione enzimatica provocata dalla carbamazepina può essere un fattore che contribuisce a
malformazioni fetali, può essere utile assumere l’acido folico prima (due mesi) e durante la gravidanza. Una diagnosi prenatale specifica può essere consigliata anche a donne con un trattamento supplementare di acido folico”.
Oxcarbazepina – N03AF02
Derivato della carbamazepina.
■ Vedi sopra e vedi CBZ di cui è un derivato. Non emerge alcuna differenza sostanziale dagli
altri FAE seppure la frequenza d’uso dell’OCBZ, soprattutto in monoterapia sia veramente
molto bassa (Morrell 1996, Frys et al 1993, Lindhout et al 1992, Lindhout e Omtzigt 1994,
Kaaja et al 2003, Samren et al 1999, Hvas et al 2000, Meischenguiser et al 2003, Isojarvi
2003, Sabers et al 1998 e 2004).
N03AG – Derivati degli acidi grassi
Acido Valproico – N03AG01
Disponibile in Europa dal 1967.
Valpromide – N03AG02
Segnalazioni di casi
Sin dal 1980 sono comparse varie segnalazioni di casistica per richiamare l’attenzione sugli
specifici effetti nocivi del VPA (ritenuto inizialmente più sicuro di altri FAE) in nati esposti
durante la gravidanza:
■ dismorfismi facciali – ipoplasia medio-facciale, epicanto, naso piccolo, sella nasale ipoplasico, labbro superiore fino, labbro inferiore spesso, micrognatia – soltanto o associati a malformazioni maggiori (es.: labioschisi, cardiopatie) (Meinardi 1977, Dalens et al
1980 e 1981, Thomas e Buchanan 1981, Clay et al 1981, Di Liberti et al 1984, Hanson
et al 1984, Tein e MacGregor 1985, Winter et al 1987, Chitayat et al 1988, Palea 1991,
Ishikiriyama et al 1993, Carter e Stewart 1989, Christianson et al 1994, Clayton-Smith
e Donnai 1995, Moore et al 2000, Kozma 2001);
■ trigonocefalia (Ardinger et al 1988, Lajeunie et al 2001, Malm et al 2002);
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536
Farmaci e gravidanza
■ spina bifida (Gomez 1981, Stanley e Chambers 1982, Blaw e Woody 1983, Oakeshott e
Hunt 1989);
■ difetti radiali (Verloes et al 1990, Robert e Jouk 1991, Sharony et al 1993);
■ più recentemente autismo (Christianson et al 1994, William e Hersh 1997, Moore et al
2000, Bescoby-Chambers et al 2001, Williams et al 2001).
Studi controllati
Vedi sopra: il rischio per le varie malformazioni non differisce da quello generale per i FAE. Il
VPA presenta un rischio specifico per:
● spina bifida lombo-sacrale (non per i DTN in generale, l’anencefalia ad esempio è
stata raramente osservata, e tra i vari tipi di spina bifida prevalgono le forme meno
gravi). La dimensione del rischio stimata in vari studi di coorte (Lindhout e Schmidt
1986, Jeavons 1982, Samren et al 1997, Omtzigt et al 1992, Canger et al 1999,
Moore et al 2000) e caso controllo (Robert e Guibaud 1982, Mastroiacovo et al
1983, Bjerkedal et al 1982, Martinez-Frias et al 1989, Prieto e Martinez-Frias 1999,
Arpino 2000) è dell’1-2% con una modesta variabilità dipendente dall’incidenza di
base del difetto nella popolazione generale nei singoli paesi e soprattutto dal dosaggio utilizzato di VPA;
● ipo-agenesie degli arti in particolare di tipo pre-assiale, con un rischio assoluto stimato
di 0,42% (Rodriguez-Pinilla et al 2000);
● ipospadia.
Merita infine di essere ricordato:
■ Glover et al (2002): studio retrospettivo condotto in Inghilterra, su 46 casi esposti a FAE,
tra cui 37 esposti a VPA (29 in monoterapia). Miopia nel 50% dei casi esposti a VPA in
monoterapia. Disturbi oculari nell’intero gruppo degli esposti a FAE: strabismo (20%),
astigmatismo (24%) ed anisometropia (11%).
Scheda tecnica: “Rischio associato all’epilessia e agli FAE: Nei figli di madri epilettiche trattate con FAE
durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel
caso di terapie con più farmaci, non è stato realmente stabilito quanto nell’insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate più frequentemente
sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. L’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica può
determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale situazione può essere dannosa per il feto.
Rischio associato al sodio valproato Nell’animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati
effetti teratogeni. Nell’uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a somministrazione di valproato durante il 1° trimestre di gravidanza non è superiore al rischio descritto per altri FAE. Sono stati
riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti non è ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida.
La frequenza di questi effetti è stimata nell’ordine dell’1-2%”.
Gruppo N – Sistema nervoso
In considerazione dei dati soprariportati:
– Una gravidanza programmata può offrire l’opportunità di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica
è indicata; può essere preso in considerazione un supplemento di folato.
– Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se è risultato efficace. In questi casi si raccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve
essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l’eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo
neurale o di un’altra malformazione”.
Vigabatrina – N03AG04
Inibitore selettivo irreversibile dell’enzima GABA-aminotransferasi, enzima deputato alla degradazione del
GABA nel sistema nervoso centrale. L’aumento del GABA cerebrale a livello sinaptico a livello del cervello e nel fluido spinale è responsabile dell’attività anticonvulsivante del farmaco. Disponibile in Italia dal
2002.
Revisioni
■ Battino (2002): revisione dei dati disponibili su nuovi FAE, 107 nati esposti, 13 con difetti
congeniti.
Segnalazioni di casi
■ Cissoko et al (2002): 6 nati sani esposti per tutta la gravidanza a VGB in politerapia.
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Morrell (1996): segnalazioni post-marketing effettuate alla ditta produttrice, segnalate più
di 80 esposizioni in gravidanza in periodo non specificato “riferito” 18% di nati con difetti congeniti senza elementi di similitudine tra di loro e tutti esposti a politerapie FAE. Vedi
anche scheda tecnica per un aggiornamento in possesso della ditta produttrice.
Wilton et al (1998): 47 esposizioni: un nato con tibie incurvate e ipertonia, uno con plagiocefalia.
Scheda tecnica: “Sono disponibili i dati relativi ad un numero limitato (n = 192) di gravidanze esposte
al farmaco. Nel 14,5% delle gravidanze esposte sono state riferite anomalie congenite, di cui il 64,5%
era rappresentato da gravi malformazioni. Un aborto spontaneo è stato riferito nel 10,9% delle gravidanze esposte al farmaco. Non si può trarre alcuna conclusione definitiva per stabilire se vigabatrin determini un maggior rischio di malformazioni se assunto durante la gravidanza a causa dei dati limitati, dell’epilessia stessa e della presenza di concomitanti medicinali FAE durante ciascuna gravidanza riferita. Non
esistono informazioni sulla possibile comparsa di difetti del campo visivo in bambini che siano stati esposti a vigabatrin in utero. Studi eseguiti nell’animale hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere il
Paragrafo 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza d’impiego). Non si conosce la rilevanza di questi dati per l’uomo. Se una paziente resta incinta o desidera avere un bambino, il trattamento deve essere riesaminato.
L’improvvisa interruzione di un trattamento antiepilettico efficace può portare ad un aggravamento delle
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538
Farmaci e gravidanza
condizioni della madre che risultano dannose per il feto. Vigabatrin deve essere usato durante la gravidanza solo se è chiaramente necessario”.
Tiagabina – N03AG06
Inibitore selettivo della ricaptazione del GABA nei neuroni e nelle cellule gliali. Disponibile in Italia dal
1997.
Revisioni
■ Battino (2002): revisione dei dati disponibili su nuovi FAE, 9 nati esposti, 1 con difetti congeniti
Studi di coorte senza controlli
■ Morrell (1996): segnalazioni post-marketing effettuate alla ditta produttrice, segnalate 23
esposizioni in gravidanza in periodo non specificato: 9 nati tra cui 1 nato con difetto congenito esposto a politerapia FAE.
Scheda tecnica: “Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto teratogeno della tiagabina”.
N03AG49 – Vari
Buxamina – N03AG49
La buxamina (acido gamma-amino-beta-idrossibutirrico) è fisiologicamente presente nel cervello e ha,
insieme al GABA, di cui è il derivato idrossilato, un ruolo importante nel processo di inibizione della trasmissione dell’impulso nervoso. Disponibile in Italia dal 1961.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato in caso di necessità e
sotto il controllo del medico”.
N03AX – Altri Antiepilettici
Lamotrigina – N03AX09
Ha una struttura chimica completamente differente dagli altri FAE. Agisce sui canali del sodio della
membrana neuronale, inibendo il rilascio di neurotrasmettitori, ha attività inibitrice sulla diidrofolato
reduttasi (Sander e Patsalos 1992). Ha un’emivita di 1 giorno. Disponibile in Italia dal 1999.
Gruppo N – Sistema nervoso
Revisioni
■ Battino (2002): revisione dei dati disponibili su nuovi FAE, 135 nati esposti, 10 con difetti
congeniti.
Segnalazioni di casi
■ Cissoko et al (2002): 4 nati sani esposti per tutta la gravidanza a LTG (2 in monoterapia).
1 nato esposto per tutta la gravidanza a LTG e VPA, con aplasia del muscola del labbro
inferiore.
■ Ozkinay et al (2003): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a VPA e LTG, con facies dismorfica, ritardo motorio e cariotipo 47,XXX.
Studi di coorte senza controlli
■ Morrell (1996): segnalazioni post-marketing effettuate alla ditta produttrice, segnalate 53
esposizioni in gravidanza in periodo non specificato: 36 nati tra cui 2 con difetti congeniti
(esposti a politerapie FAE) non specificati.
■ Tennis et al (2002), Glaxo Smith Kline Lamotrigine Pregnancy Registry 1992-2001: raccolta di casisitica da 26 paesi (possibile sovrapposizione con Morrell 1996 e Quattrini et
al 1996): 334 esposizioni nel 1° trimestre a LTG in monoterapia o politerapia, rispettivamente 168 e 166. Incidenza di difetti congeniti in esposti:
–
a monoterapia = 1.8% (3/168) (IC 95%: 0.5-5.5);
–
a LTG + VPA (5/50) = 10% (IC 95%: 3.7-22.6%);
–
a LTG in politerapia senza VPA (5/116) = 4.3% (IC 95%: 1.6-10.3%).
Nessun pattern malformativo specifico.
■ Sabers et al (2004): 147 esposizioni in gravidanza a FAE, di cui 51 a LTG. 1 nato con cardiopatia (DIV) esposto a LTG + OCBZ.
Scheda tecnica: “Fertilità: Negli studi sulla riproduzione animale la somministrazione di lamotrigina non
ha compromesso la fertilità. Non vi sono dati circa gli effetti di lamotrigina sulla fertilità umana.
Teratogenesi: La Lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi. Con la somministrazione
di inibitori dei folati durante la gravidanza esiste il rischio teorico di malformazioni fetali. Lamotrigina non
ha causato effetti teratogeni negli studi sulla riproduzione animale. Gravidanza: Non sono disponibili dati
sufficienti sull’uso di Lamotrigina durante la gravidanza nella donna per valutarne la sicurezza.
Lamotrigina non deve essere somministrato in gravidanza a meno che ad opinione del medico i potenziali benefici del trattamento della madre superino ogni possibile rischio per il feto”.
Felbamato – N03AX10
È un dicarbamato con meccanismo d’azione ancora sconosciuto. Sembra che il farmaco eserciti la sua attività antiepilettica aumentando la soglia convulsiva e prevenendo la diffusione della convulsione.
Disponibile in Italia dal 1995.
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Farmaci e gravidanza
Revisioni
■ Battino (2002): revisione dei dati disponibili su nuovi FAE, 4 nati esposti sani
Studi di coorte senza controlli
■ Morrell (1996): 10 esposizioni in gravidanza in periodo non specificato: 1 aborto spontaneo, 2 IVG, 7 nati sani.
Scheda tecnica: ”La sicurezza d’uso del prodotto in gravidanza non è stata stabilita. Gli studi di riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato alcuna alterazione della fertilità o danni fetali imputabili al farmaco. Si è osservato passaggio placentare di felbamato nei cuccioli. Poiché gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta negli esseri umani, e data la potenziale
soppressione del midollo osseo fetale, felbamato non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza. Gli
studi di tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli hanno dimostrato che felbamato non presenta tossicità
riproduttiva, non è teratogeno e non ha alcun effetto sul parto”.
Topiramato – N03AX11
Monosaccaride sulfamato. Agisce per blocco dei canali del sodio della membrana neuronale, potenzia
l’attività dei GABA, Disponibile in Italia dal 1999.
Revisioni
■ Battino (2002): revisione dei dati disponibili su nuovi FAE, 36 nati esposti, 13 con difetti
congeniti
Segnalazioni di casi
■ Ohman et al (2002): non effetti negativi in 5 nati esposti valutati per studi di farmacocinetica
■ Cissoko et al (2002): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza a TPM, con difficoltà alla
suzione alla nascita.
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Morrell (1996): segnalazioni post-marketing effettuate alla ditta produttrice, segnalate 8
esposizioni in gravidanza in periodo non specificato, 3 nati sani.
■ Hoyme et al (1998): 3 nati tra cui uno con anomalie minori multiple esposto al topiramato in monoterapia (700 mg/due volte al dì) consistenti con la sindrome da FAE.
Wilton et al (1998): 17 esposizioni nel 1° trimestre, 11 nati sani.
Scheda tecnica: “Il topiramato, come altri farmaci FAE, si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto e
nel coniglio. Nel ratto il topiramato supera la barriera placentare. Non ci sono studi sull’uso di topiramato in gravidanza. Comunque topiramato dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il possibile beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Dall’esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di
ipospadia nei bambini di sesso maschile esposti durante la gravidanza a topiramato, anche in associazio-
Gruppo N – Sistema nervoso
ne con altri farmaci FAE; tuttavia, non è stata definita una correlazione causale diretta con topiramato.
Nonostante si sia rilevata tossicità materna e paterna a dosi di 8 mg/kg/die, non è stato riscontrato alcun
effetto sulla fertilità nei ratti trattati fino a 100 mg/kg/die. Come altri farmaci FAE, anche il topiramato si
è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto e nel coniglio. Nel topo, si è osservata riduzione del peso fetale e ritardi nell’ossificazione a dosi di 500 mg/kg/die, in correlazione alla tossicità materna. Il numero globale di malformazioni fetali è risultato aumentato in tutti i gruppi trattati con il farmaco (20, 100, 500
mg/kg/die), ma non sono emerse differenze significative o relazioni dose/effetto per tutte o alcune specifiche malformazioni, suggerendo l’ipotesi che altri fattori, come la tossicità materna, possano essere chiamati in causa. Nei ratti la tossicità materna dose-correlata e la tossicità embrio-fetale (riduzione del peso
e/o dell’ossificazione) sono state osservate a dosi >20 mg/kg/die; gli effetti teratogeni (anomalie agli arti)
sono comparsi a dosi di 400 mg/kg/die o superiori.
Nei conigli, la tossicità materna è stata rilevata a dosi >10 mg/kg/die, la tossicità embrio-fetale (aumento
della mortalità) a dosi >35 mg/kg/die e gli effetti teratogeni (malformazioni alle coste e colonna vertebrale) a dosi di 120 mg/kg/die. Gli effetti teratogeni riscontrati nel ratto e nel coniglio sono analoghi a
quelli osservati con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, farmaci non teratogeni per l’uomo. Si sono riscontrati effetti sulla crescita (peso ridotto alla nascita e durante l’allattamento) dei piccoli di femmine di ratto
trattate con dosi di 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l’allattamento. Nei ratti, il topiramato
supera la barriera placentare. In una serie di prove di mutagenesi condotte sia "in vitro" che "in vivo" è
stato evidenziato che il topiramato non possiede proprietà genotossiche”.
Gabapentina – N03AX12
Disponibile in Italia dal 2000.
Revisioni
■ Battino (2002): revisione dei dati disponibili su nuovi FAE, 10 nati esposti, 3 con difetti congeniti
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Morrell (1996): segnalazioni post-marketing effettuate alla ditta produttrice, segnalate 15
esposizioni in gravidanza in periodo non specificato: 10 nati tra cui 3 nati con difetti congeniti.
■ Montouris (2003), Registro delle Gravidanze Esposte a Gabapentin: non aumento di difetti congeniti o altri eventi avversi in 44 nati vivi esposti a topiramato.
Scheda tecnica: “Studi sulla funzione riproduttiva nel topo, nel ratto e nel coniglio con dosi rispettivamente fino a 42, 28 e 21 volte la dose umana non hanno messo in evidenza riduzione della fertilità
o effetti dannosi sul feto dovuti alla somministrazione di gabapentin. Tuttavia non sono disponibili adeguati e ben controllati studi in donne gravide. Uso in gravidanza: Il rischio di effetti dannosi a carico
del feto a seguito di assunzione di gabapentin non è escluso; pertanto l’uso di gabapentina in gravidanza è da riservare al giudizio del medico ai casi di effettiva necessità. In caso di terapia informare il
proprio medico nel caso si accerti uno stato di gravidanza; occorre consultarlo altresì qualora si desi-
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542
Farmaci e gravidanza
deri pianificare una gravidanza. Nelle donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre
esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assunta un’efficace copertura anticoncezionale. Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo
osseo di hamster”.
Levetiracem – N03AX14
Derivato pirrolidinico, non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti. Il suo
meccanismo d’azione non è noto. Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di levetiracem in donne gravide. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Levetiracem
non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario. L’interruzione dei trattamenti FAE può comportare un aggravamento della malattia, nocivo per la madre e per il feto. In studi
di tossicità riproduttiva nei ratti, levetiracetam ha indotto una tossicità sullo sviluppo (aumento di variazioni scheletriche/anomalie minori, crescita ritardata, aumento di mortalità nei piccoli) a livelli di esposizione simili o più elevati rispetto ai livelli di esposizione nell’uomo. Nel coniglio sono stati osservati, in presenza di tossicità materna, effetti sul feto (morte embrionale, aumento di anomalie scheletriche ed
aumento di malformazioni)”.
Conclusioni N03A: Tra tutti i farmaci oggi in commercio i FAE sono stati senza
dubbio quelli più studiati per valutarne la tossicità embrio-fetale, neonatale e
a distanza. Nonostante una serie molto lunga di problemi di studio il quadro
appare recentemente più chiaro, almeno per quanto riguarda i FAE classici e di
più classico uso, e anche se non in modo conclusivo.
543
Gruppo N – Sistema nervoso
Problemi che impediscono una “semplice” valutazione della tossicità in gravidanza
dei FAE
Problema
Motivo
Conseguenza
Possibile soluzione
Dimensione
del campione
Epilessia in gravidanza
3-5 per mille; malformazioni globalmente
2-4%, individualmente
rare
Coorti di esposti di dimensioni troppo piccole per dare
risposte robuste
Coorti “prolungate nel
tempo”
Coorti senza controlli
Dimensioni campionarie prestabilite sulla base dell’ipotesi di studio; studi casocontrollo più efficienti,
soprattutto se annidati in
coorti con accertamento
prospettico dell’esposizione
La malattia
di base
Eterogeneità eziologica e di gravità all’interno della stessa
eziologia
Eterogeneità prognostica
Diventa fattore di confondi- Analisi multivariate controlmento forte; l’esposizione a lando per fattori eziologici e
FAE non è casuale; le forme indicatori di gravità
più gravi richiedono più probabilmente una politerapia,
quelle più lievi possono
anche sospendere il trattamento
Eterogeneità dello stile di
vita delle persone affette;
frequente la co-morbidità e
la necessità di prendere
anche altri farmaci in gravidanza che possono interagire
con i FAE
La ricerca produce
Variabilità
dell’esposizione sempre nuovi farmaci
e nuove indicazioni
Esiti
Analisi multivariate controllando per variabili socioeconomiche e biologiche
Analisi di pazienti che assumuno FAE per indicazioni
diverse dall’epilessia
Analisi di pazienti che non
prendono FAE “solo” nel
periodo embrio-fetale/gravidico
Difficoltà di accumulare casi- Studi su casistiche
stiche omogene nel tempo e omogenee
nello spazio
Malformazioni, anoma- Definizioni troppo spesso
lie minori come indi- inaccurate
catori di alterato sviluppo, disturbi dello
sviluppo e comportamentali
Studi di coorte con lungo
follow-up; studi caso controllo
544
Farmaci e gravidanza
Difetti congeniti maggiori
I dati forniti dalla recente meta-analisi di Gutierrez-Alvarez (2003) forniscono un
punto fermo formale sulla dimensione del rischio di difetti congeniti associato a
FAE. L’incidenza di difetti congeniti tra i nati di donne con epilessia in trattamento con FAE è intorno al 10%, circa 3 volte superiore a quello osservato in nati da
madri senza epilessia e studiati in modo analogo. Questo dato conferma quanto riportato precedentemente in letteratura in numerose revisioni sull’argomento. Il
rischio non è omogeneo per tutte le malformazioni, dipende dal tipo di esposizione e naturalmente dal rischio di base. Quindi le malformazioni più comuni tra i nati esposti a FAE rimangono le cardiopatie congenite (1 su 70 invece che 1 su 150)
e le schisi orali (labioschisi 1 su 300 invece che 1 su 2000, palatoschisi 1 su 800 invece che 1 su 2500).
L’annoso problema del rischio attribuibile proprio ai farmaci o all’epilessia di per sé
sembra essere risolto grazie ad un buon numero di studi effettuati su donne con
storia di epilessia, ma che non avevano preso farmaci in gravidanza. Non del tutto. Queste donne infatti probabilmente non hanno la stessa patologia di base di
quelle che hanno avuto bisogno di continuare la terapia.
Il rischio associato ai FAE è variabile e dipende dal regime terapeutico, con un rischio più elevato nelle politerapie e quando vengono utilizzati dosaggi elevati.
Ciò è stato osservato ripetutamente. L’associazione VPA+CBZ+PB presenta un rischio più elevato delle altre. Il rischio associato ai singoli farmaci in monoterapia
è abbastanza simile. Esistono tuttavia delle differenze tra i vari farmaci:
– VPA presenta un rischio più elevato per spina bifida (1-2%) ma anche per
ipospadia, difetto preassiale degli arti (raro, ma specifico) ed altri difetti, ed
è dose dipendente.
– CBZ presenta un rischio più elevato di spina bifida (0.5%).
– PB e PHT presentano un rischio più elevato per schisi orali e cardiopatie.
– PHT è più spesso associata a ipolasia delle unghie e falangi terminali delle
dita e a ipertelorismo.
Difetti congeniti minori
Appare chiaro che difetti minori siano più frequenti nei neonati trattati con
FAE, talvolta fino a configurare un vero e proprio quadro sindromico. Tale quadro sembra essere più frequente con la PHT, ma non è esclusivo di questo farmaco. La frequenza della sindrome da PHT (difetti minori e problemi dello sviluppo psico-motorio e somatico), o meglio da FAE, è inferiore a quella stimata
inizialmente, probabilmente inferiore al 5%.
Sviluppo psicomotorio
Lo sviluppo psicomotorio dei bambini esposti a FAE può essere alterato anche per
questo esito esiste una certa variabilità che dipende dal tipo di FAE e dalla gravità
Gruppo N – Sistema nervoso
della malattia (che condiziona la sospensione di FAE in gravidanza). La non esposizione (e quindi le forme meno gravi ?) non sembra essere associata a problemi di
sviluppo. Di fatto tutti i figli di madre con epilessia (in trattamento o no) devono
essere considerati bambini a rischio di problemi di sviluppo e seguiti in modo più
attento per ventuali disturbi sensoriali, motori, comportamentali, di apprendimento, per offire loro un aiuto efficace il più precoce possibile.
Raccomandazioni per la prevenzione dei difetti congeniti associati a FAE
1. Consulenza preconcezionale ripetuta più volte per stabilire la possibile
sospensione di FAE o identificare il migliore regime terapeutico per iniziare
la gravidanza.
2. Preferire quando possibile le monoterapie.
3. Utilizzare i dosaggi minimi efficaci, controllando livelli ematici.
4. Evitare picchi durante la giornata, utilizzando dosi frazionate (soprattutto
per VPA).
5. Assunzione di dosi aggiuntive di acido folico (nonostante l’efficacia sia per
ora solo teorica).
6. Diagnosi prenatale in centri di terzo livello.
Effetti feto-neonatali: Il principale effetto neonatale attribuibile ai FAE, in generale,
è la sindrome da astinenza soprattutto per esposizioni a dosi elevate nell’ultimo periodo della gravidanza (Allen e Guttmacher 1990). Le segnalazioni aneddotiche di incremento di emorragie neonatali per carenza di vitamina K non sono state confermate in
uno studio controllato di 204 nati da madri trattate con FAE in vicinanza del parto che
(eccetto una) non avevano eseguito la profilassi con vitamina K (Choulika et al 2002).
L’indicazione alla profilassi materna non sembra quindi giustificata. L’altro effetto spesso segnalato è la diminuzione del peso e della circonferenza cranica (Majewski e Steger
1984, Hiilesmaa et al 1981, Mastroiacovo et al 1988, Van der Pol et al 1991,
Vestermark e Vestermark 1991). Infine da tener presente le segnalazioni di ipocalcemia
neonatale (Kayemba et al 1997) e ipoglicemia (Thisted e Ebbesen 1993, Ebbesen et al
2000) segnalata per VPA.
N04 – Antiparkinsoniani
N04A – Sostanze anticolinergiche
N04AA – Amine terziarie
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Farmaci e gravidanza
Triesifenilide – N04AA01
Brevettato nel 1949.
Segnalazioni di casi
■ Rieder et al 1975: un nato con difetti multipli (anencefalia, cardiopatia) esposto alla sostanza nei primi 7 mesi di gestazione.
■ Lemoine et al (2000): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con ipospadia.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: hanno considerato la sostanza insieme con altri parasimpaticolitici per complessive 60 esposizioni (di cui 9 a triesifenidile) nelle prime 16
settimane, 2 nati con difetti congeniti: ARR per l’intera classe considerata = 0.7 (IC
95%: 0.1-3.0).
Scheda tecnica: “Se ne sconsiglia l’uso in tali condizioni. Il farmaco va somministrato solo nei casi di
effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Il farmaco non ha evidenziato effetti teratogeni
e non ha influenzato la fertilità degli animali trattati”.
Biperidene – N04AA02
Brevettato nel 1957.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Nako et al (2001): 1 nato sano con trombocitosi e sindrome da astinenza, esposto per tutta la gravidanza a aloperidolo, biperidene, prometazina, nitrazepam e clorpromazina.
Effetti feto-neonatali: enterocolite necrotizzante (Meut et al 1994).
Scheda tecnica: “Non essendone ancora stata stabilita la sicurezza, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza”.
Metixene – N04AA03
Brevettato nel 1958.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Segnalazione di casi
■ Fedrick (1973): un nato sano esposto in gravidanza.
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: “Prove condotte nell’animale gravido hanno evidenziato che il prodotto non possiede attività teratogenetica. Studi di teratogenesi per via orale nel ratto e nel coniglio hanno messo in
evidenza che il metixene non ha azione teratogena. Così negli studi di fertilità e negli studi peri e postnatali il metixene non ha influito né sulla fertilità, né sullo sviluppo del feto e della prole”.
Bornaprina – N04AA11
Brevettato nel 1956.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni classe N04AA: Non sono disponibili in letteratura gli studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questo gruppo terapeutico nella gravidanza umana. Trattandosi di sostanze anticolinergiche vedi anche atropina. È
segnalata assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle
banche dati).
N04AB – Eteri chimicamente correlati
agli antistaminici
Orfenadrina – N04AB02
Brevettato nel 1951.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 411 esposti nel 1° trimestre, 11 nati con difetti maggiori,
16 attesi: RR=0.7 (IC 95%:0.3-1.2).
Scheda tecnica: “ La sperimentazione su animali non ha evidenziato effetti embriotossici e teratogeni.
Tuttavia, come per tutti i farmaci, durante la gravidanza e l’allattamento al seno è consigliabile una certa
cautela e conviene valutare i rischi eventuali con il beneficio atteso. Pertanto, l’impiego del prodotto deve
essere stabilito dal medico nei casi di effettiva necessità. L’orfenadrina cloridrato è priva di effetti embriotossici e teratogeni né esplica attività mutagena”.
Conclusioni: Gli studi specifici sull’uso dell’orfenadrina nella gravidanza umana
sono limitati.
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Farmaci e gravidanza
N04B – Sostanze Dopaminergiche
N04BA – Dopa e suoi derivati
Levodopa – N04BA01
Profarmaco della dopamina. Brevettato nel 1963.
Carbidopa – N04BA02
Inibitore della decarbossilasi. Brevettato nel 1961.
Segnalazioni di casi
■ Cook e Klawans (1985), Allain et al (1989), Ball e Sagar (1995), Bauherz (1994), Lurie
et al (1996), Arai et al (1997), Nomoto et al (1997), Hagell et al (1998), Kupsch e Oertel
(1998), Thulin et al (1998), Shulman et al (2000): 11 nati sani esposti per tutta la gravidanza a carbidopa/levodopa o a solo levodopa.
■ Golbe (1987): 5 nati sani esposti a carbidopa/levodopa e 1 nato con ernia inguinale esposto a carbidopa/levodopa e amantadina.
Studi di coorte senza controlli
■ von Graeventiz et al (1996), Roche Drug Safety Database: 6 esposizioni a levodopa/ benserazide. 2 IVG, 1 aborto spontaneo, 2 nati sani, 1 perso al follow-up.
Effetti feto-neonatali: Diminuzione della prolattina in esposizioni nel 3° trimestre
(Pujol–Amat et al 1973, Kaulhausen et al 1982). Nessun effetto negativo per madre
e neonato per esposizioni dopo il 1° trimestre (Pujol–Amat et al 1973, Datta et al
1976, Chajek et al 1977, Kaulhausen et al 1982).
Scheda tecnica: “Sebbene gli effetti del prodotto nella donna in gravidanza siano sconosciuti, sia la
levodopa che combinazioni di carbidopa e levodopa hanno causato malformazioni viscerali o scheletriche in conigli. Perciò, il prodotto non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne nell’età fertile
alle quali viene somministrata del prodotto dovranno essere protette da una contraccezione efficace”.
Benserazide – N04BA02
Inibitore della decarbossilasi. Brevettato nel 1962.
Segnalazioni di casi
■ Kupsch e Oertel (1998), Hagell et al (1998): 2 nati sani esposti per tutta la gravidanza a
levodopa/benserazide.
■ Hagell et al (1998): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza a levodopa e benserazide,
al momento del concepimento era stato esposto anche a selegina.
Gruppo N – Sistema nervoso
Studi di coorte senza controlli
■ von Graeventiz et al (1996), Roche Drug Safety Database: 6 esposizioni a levodopa/ benserazide. 2 IVG, 1 aborto spontaneo, 2 nati sani, 1 perso al follow-up.
Effetti feto-neonatali: non segni di tossicità da farmaco in esposto dal 5° mese
(Allain et al 1989).
Scheda tecnica: non disponibile.
Conclusioni classe N04BA: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso delle sostanze appartenenti a questo gruppo terapeutico nella gravidanza umana, dato lo scarso uso in donne in età fertile. L’unica valutazione
possibile si basa sul risultato degli studi sugli animali di laboratorio che non
hanno mostrato una chiara azione teratogena (documentazione fornita dalla
ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
N04BB – Derivati dell’adamantano
Amantadina – N04BB01
Amina triciclica utilizzata anche come antivirale nel trattamento e nella profilassi dell’influenza A.
Brevettato nel 1964.
Segnalazioni di casi
■ Nora et al (1975): 1 nato esposto nel 1° trimestre con ventricolo singolo e atresia polmonare.
■ Cook et al (1985): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza a carbidopa/levodopa e al
momento del concepimento ad amantadina.
■ Golbe (1987): 1 nato esposto per tutta la gravidanza a carbidopa/levodopa e amantadina,
con ernia inguinale.
■ Levy et al (1991): 2 nati sani esposti da prima e per tutta la gravidanza in 2 gravidanze per
sclerosi multipla materna.
■ Qamar et al (1993) e Pandit et al (1994): 1 nato esposto in 6a-7a settimana di gravidanza,
con tetralogia di Fallot ed emimelia tibiale.
Studi retrospettivi con controlli interni
Rosa 1993, Michigan MSS: 51 esposti nel 1° trimestre, 5 nati con difetti maggiori, 2
attesi.
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550
Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “il prodotto non è stato studiato in donne gravide. Non sono peraltro noti casi di
malformazioni o di tossicità fetale di il prodotto nell’uomo. Tuttavia, in base agli studi di embriotossicità e teratogenesi condotti nell’animale, il prodotto deve essere prescritto solo in casi di estrema necessità, e sotto il diretto controllo del medico, in tutti i casi di gravidanza accertata o presunta… Effetti
embriotossici e teratogenici sono stati dimostrati nel ratto alla dose di 50 mg/kg/die (circa 12 volte la
dose terapeutica nell’uomo), ma non a 37 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti embriotossici e
teratogenici nel coniglio fino a dosi 25 volte superiori a quelle terapeutiche”.
Conclusioni: In letteratura è reperibile un solo studio di modeste dimensioni
e alcune segnalazioni di casi (quasi tutti di nati sani). In caso di avvenuta
esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base
tenendo conto del lungo periodo di commercializzazione e della sostanziale
negatività degli studi di teratogenicità su animali di laboratorio.
N04BC – Agonisti della dopamina
Bromocriptina – N04BC01 – vedi G02CB01
Pergolide – N04BC02
Disponibile in Italia dal 1995.
Segnalazione di casi
■ De Mari et al (2002): un nato sano esposto per tutta la gravidanza.
Studi di coorte senza controlli
■ Ditta produttrice Athens Neurosciences (2003): registrate in fase di pre-marketing 38 gravidanze. Tra queste 3 nati con difetti maggiori e 2 con difetti minori.
Scheda tecnica: “L’uso della pergolide è controindicato durante la gravidanza. Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. In studi pre-registrativi si sono verificate 33 gravidanze
con bambini nati sani e 6 gravidanze con nascita di bambini portatori di anomalie congenite; tuttavia
non è stato evidenziato un nesso di causalità con il farmaco. Comunque non ci sono dati sull’uomo in
trattamento con pergolide che permettano di concludere sull’assenza di un potenziale rischio. In studi
effettuati su topi e conigli somministrando dosi giornaliere di pergolide rispettivamente fino a 375 e
133 volte la dose massima giornaliera utilizzata nell’uomo (6 mg/die) in studi clinici controllati, non
sono stati evidenziati danni al feto imputabili alla pergolide. Il potenziale mutageno è stato valutato
con una serie di tests. In un solo test (test di valutazione delle mutazioni puntiformi in cellule di mammifero) solamente dopo attivazione metabolica con microsomi epatici di ratto è stata osservata una
debole risposta, mentre gli altri 5 test sono risultati negativi. La ricaduta sull’uomo non è nota.
Gruppo N – Sistema nervoso
Alterazioni della fertilità sono state osservate nel topo ai livelli di dosaggio più elevati (5,6 mg/kg/die).
Questo fatto può essere correlato con la diminuzione dei livelli di prolattina”.
Diidroergocriptina – N04BC03
Derivato dell’ergotamina. Disponibile in Italia dal 1988.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Il prodotto non ha evidenziato alcun effetto tossico. Inoltre, nel ratto e nel coniglio,
non si sono evidenziati effetti teratogeni”.
Ropinirolo – N04BC04
Disponibile in Italia dal 1997.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Solomon et al (1996): studio riferito in dettaglio nella scheda tecnica
Scheda tecnica: “Negli studi sugli animali, la somministrazione di ropinirolo a ratte gravide, a dosaggi
tossici per le madri, ha evidenziato riduzione del peso corporeo dei feti con la dose di 60 mg/kg, aumento della mortalità fetale a 90 mg/kg e malformazioni alle dita a 150 mg/kg. Non sono stati osservati fenomeni di teratogenicità nel ratto al dosaggio di 120 mg/kg e, nel coniglio, non sono stati rilevati effetti sullo
sviluppo. Non sono stati condotti studi sulla donna gravida; di conseguenza, l’uso di ropinirolo è controindicato durante la gravidanza. In caso di accertata gravidanza durante terapia con ropinirolo, si rende
necessario il parere dello specialista”.
Pramipexolo – N04BC05
Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Non sono stati studiati nella donna gli effetti sulla gravidanza. Il pramipexolo non si è
dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma è risultato embriotossico nel ratto a dosaggi tossici per
la madre. Il prodotto non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne che sia chiaramente necessario, cioè solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Gli effetti potenziali del
pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è
risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per
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Farmaci e gravidanza
la madre. Viste le specie animali studiate e i limitati parametri valutati, gli eventi avversi del pramipexolo
sulla gravidanza e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti”.
Cabergolina – N04BC06 – vedi G02CB03
Agonista della dopamina, derivato dell’ergolina. Disponibile in Italia dal 1994.
Lisuride – N04BC49 – G02CB02
Derivato ergotaminico, agonista dopaminergico. Ha azione ossitocica. Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kodama et al (1981): non teratogeno nel topo (30 mg/kg in 6a giornata) e nel coniglio
(10 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “in considerazione del fatto che allo stato attuale delle conoscenze non esiste sufficiente esperienza sull’effetto dei farmaci dopaminergici nella prima fase della gravidanza, la lisuride non
deve essere precauzionalmente assunta appena si sia constatato il concepimento”.
Conclusioni: Controindicata in gravidanza per la sua possibile azione ossitocica. Vedi anche ergotamina (N02CA02).
Conclusioni classe N04BC: Gli studi disponibili in letteratura sull’uso delle
sostanze appartenenti a questo gruppo terapeutico nella gravidanza umana
sono limitati.
N04BD – Inibitori delle monoaminoossidasi
di tipo B
Selegilina – N04BD01
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Gruppo N – Sistema nervoso
Segnalazioni di casi
■ Kupsch e Oertel (1998): 1 nato sano seguito fino a 10 anni di età esposto per tutta la gravidanza a selegina, levodopa e benserazide.
Scheda tecnica: “Date le specifiche indicazioni del prodotto, non è previsto l’uso in pazienti in età fertile. In ogni caso, il prodotto è generalmente controindicato in gravidanza. Tossicità fetale –
Teratogenesi: La selegilina è priva di effetti tossici diretti sulla fertilità e funzione riproduttiva né esercita effetti teratogeni”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
selegina nella gravidanza umana, dato lo scarso uso in donne in età fertile.
L’unica valutazione possibile si basa sul risultato degli studi sugli animali di
laboratorio che non hanno mostrato azione teratogena, come riportato dagli
studi effettuati dalla ditta produttrice ed utilizzati per la registrazione dei prodotti, ma non reperibili nelle banche dati.
N04BX – Altre sostanze dopaminergiche
Entacapone – N04BX02
Disponibile in Italia dal 1999.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo
osseo. Non si sono osservati evidenti effetti teratogeni né effetti fetotossici primari negli studi condotti
in animali in cui i livelli di esposizione ad entacapone erano marcatamente superiori ai livelli terapeutici.
Poiché non vi è alcuna esperienza nelle donne gravide, entacapone non deve essere usato durante la
gravidanza”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
selegina nella gravidanza umana, dato lo scarso uso in donne in età fertile.
L’unica valutazione possibile si basa sul risultato degli studi sugli animali di
laboratorio che non hanno mostrato azione teratogena, come riportato dagli
studi effettuati dalla ditta produttrice ed utilizzati per la registrazione dei prodotti, ma non reperibili nelle banche dati.
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Farmaci e gravidanza
N05 – Psicolettici
N05A – Antipsicotici
Fenotiazine
Sintetizzate in Europa alla fine del 19o secolo durante la ricerca di nuovi coloranti, introdotte nella terapia delle malattie mentali in Francia nel 1951. da un punto di vista chimico si dividono in alifatiche, piperaziniche, piperidiniche.
Studi di coorte senza controlli
■ Farkas e Farkas (1971): esposti: 152 nati esposti a basse dosi di fenotiazine e 162 nati esposti a clorpromazina+prometazina+proclorperazina (0.61%) per iperemesi gravidica nel 1°
trimestre. Non aumento di frequenza di difetti congeniti (1.97%).
■ Milkovich e Van den Berg (1976): esposti 543 esposte nel 1° trimestre a fenotiazione; non
aumento di difetti congeniti.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Rumeau-Rouquette et al (1976): 133 esposti a fenotiazine alifatiche (clorpromazina, metotrimeprazina, trimeprazina, oxometazina) tra cui 8 nati con difetti congeniti vs 10 921 controlli tra cui 178 con difetti congeniti. RR=3.9 (IC 95%: 1.7-8.3). Nessuna analogia tra le 8
malformazioni (un caso con test positivo per toxoplasmosi, un nato con microcefalia di
natura genetica). Classico esempio di bias di pubblicazione e di bias da confronti multipli.
Gli autori hanno condotto un’ampio studio su farmaci e gravidanza (pubblicato in un testo
dell’INSERM, l’ente di appartenenza dei ricercatori) valutando tutti i farmaci. Sono state
individuate tre associazioni “statisticamente significative” (fenotiazine alifatiche –basata su
8 casi –, carbamati – basata su 4 casi –, inibitori dell’anidrasi carbonica – basato su 1 caso
tra 5 esposti –), in letteratura sono comparsi due articoli di questo studio: l’associazione
qui riferita e la problematica degli ormoni.
Heinonen et al (1977), CPP: 1309 esposti nelle prime 16 settimane, 66 nati con difetti
congeniti: ARR=1.1 (IC 95%: 0.8-1.4).
Studi caso-controllo aspecifici
Greenberg et al (1977): 836 casi con difetti congeniti tra cui 23 esposti, altrettanti controlli sani tra cui 19 esposti. OR=1.2 (IC 95%: 0.6-2.4).
Studi caso-controllo specifici
Rothman et al (1979): 390 nati con cardiopatia tra cui 5 esposti, 1254 controlli tra cui
4 esposti, OR=4.1 (IC 90%: 1.3 – 13.0).
Zierler e Rothman (1985): 298 nati con cardiopatia tra cui 5 esposti, controlli 738 tra cui
13 esposti, OR=1.0 (IC 90%: 0.4-2.2).
Gruppo N – Sistema nervoso
N05AA – Fenotiazine con catena laterale
alifatica
Clorpromazina – N05AA01
Utilizzata dagli anni ‘50 per il trattamento della nausea e vomito in ogni periodo della gravidanza.
Disponibile in Italia dal 1950.
Segnalazioni di casi
■ O’Leary e O’Leary (1964): 1 nato esposto dal 28° al 42° giorno dopo il concepimento
(anche a meclizina), con assenza di un arto e onfalocele.
■ Vacaflor et al (1970): 1 nato esposto a clorpromazina, litio ed altri farmaci nel 1° trimestre,
con difetti congeniti multipli.
■ Ho et al (1975): 1 nato esposto nel 1° trimestre a clorpromazina, proclorperazina ed altri
farmaci, con palatoschisi, micrognatia, cardiopatia, ipoplasia degli arti inferiori, polidattilia,
displasia dell’anca.
■ O’Connor et al (1981), Nako et al (2001): 2 nati sani esposti per tutta la gravidanza a clorpromazina e altri farmaci.
Studi di coorte senza controlli
■ Sobel (1960): 52 gravidanze esposte dal concepimento al 4° mese. Non difetti congeniti
nei nati.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 142 esposti nelle prime 16 settimane, 6 nati con difetti congeniti: ARR=0.9 (IC 95%: 0.4-2.0).
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: reazioni extrapiramidali
(rigidità muscolare, ipertonia generalizzata, tremori) sintomatologia transitoria, che
può durare anche alcuni mesi (Hill et al 1966, Ayd 1968, Tamer et al 1969, Levy e
Wisniewski 1974, O’Connor et al 1981); tachipnea, ipotonia, letargia e ittero, regrediti in 3 settimane (Hammond e Toseland 1970), difficoltà respiratoria (Sobel 1960),
ileo paralitico (Falterman e Richardson 1980), trombocitosi e sindrome da astinenza
(Nako et al 2001).
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza, il prodotto deve essere usato solo
quando ritenuto essenziale e sempre sotto il diretto controllo del medico. Quando impiegato come antiemetico, il prodotto deve essere usato in gravidanza solo in casi di sintomatologia conclamata per la quale
non sia possibile un intervento alternativo e non nei frequenti e semplici casi di emesi gravidica e tantomeno con fini preventivi di essa … La clorpromazina non ha mostrato effetti negativi sul ciclo riproduttivo del ratto, e non è risultata teratogena”.
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Farmaci e gravidanza
Levomepromazina (Metotrimeprazina) – N05AA02
Fenotiazina alifatica. Brevettato nel 1958.
Segnalazioni di casi
■ Lemoine et al (2000): 1 nato esposto per tutta la gravidanza con ipospadia.
Studi di coorte senza controlli
■ Rumeau-Rouquette et al (1976): 18 nati esposti nel 1° trimestre: 2 nati con difetti congeniti (idrocefalo; cardiopatia).
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza né durante l’allattamento (si legga
attentamente il paragrafo "Controindicazioni"): al di là di questo periodo il prodotto deve essere usato
solo quando ritenuto essenziale e sempre sotto il diretto controllo del medico. Quando impiegato come
antiemetico, il prodotto deve essere usato in gravidanza solo nei casi di sintomatologia conclamata per la
quale non sia possibile un intervento alternativo e non nei frequenti e semplici casi di emesi gravidica e
tantomeno con fini preventivi di essa”.
Promazina – N05AA03
Brevettato nel 1950.
Segnalazioni di casi
■ Beghi (1963): 9 esposizioni nel 1° trimestre: 8 nati sani e 1 nato morto.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 50 esposti nelle prime 16 settimane, 2 nati con difetti congeniti: ARR=0.9 (IC 95%: 0.2-3.4).
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza. Nell’ulteriore periodo il prodotto
deve essere usato solo quando ritenuto essenziale e sempre sotto il diretto controllo del medico. Inoltre il
prodotto è risultato privo di qualsiasi azione teratogena e fetotossica”.
N05AB – Fenotiazine con struttura piperazinica
Dixirazina – N05AB01
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: “In gravidanza il farmaco va somministrato solo in caso di effettiva necessità e sempre
sotto il diretto controllo medico”.
Flufenazina – N05AB02
Brevettato nel 1962.
Revisioni
■ De Wet (1965): 245 gravidanze esposte nel 1° trimestre. Non aumento di difetti congeniti nei nati.
Segnalazioni di casi
■ Cleary (1977) O’Connor et al (1981): 2 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
■ Donaldson e Bury (1982): 1 nato esposto a flufenazina mensilmente per tutta la gravidanza con labiopalatoschisi, ano imperforato, ipospadia, scroto bifido, facies dismorfica.
■ Merlob et al (1993): 1 nato esposto a flufenazina e alprazolam per tutta la gravidanza,
con reflusso gastroesofageo e idronefrosi sinistra. Una seconda gravidanza esposta a
flufenazina e triesifenidile è esitata in un nato senza difetti congeniti.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 13 esposti nel 1° trimestre, 1 nati con difetti maggiori, 0.6
attesi: RR=1.7 (IC 95%: 0.0-9.3).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: hanno considerato la sostanza insieme con altre fenotiazine per complessive 71 esposizioni (di cui 9 a flufenazina) nelle prime 16 settimane, 5
nati con difetti congeniti. ARR per ogni tipo di malformazione, per l’intero gruppo considerato = 1.6 (IC 95%: 0.7-3.6).
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: reazioni extrapiramidali
(rigidità muscolare, ipertonia generalizzata, tremori) (Cleary 1977; O’Connor et al
1981; Nath et al 1996).
Scheda tecnica: “Nella donna in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità, sotto il diretto controllo del medico. Studi sulla riproduzione: Prove su ratte e coniglie gravide. Le ratte sono state trattate con 10 mg/kg ogni 4 giorni per via sottocutanea dal 1 al 20 giorno dall’accoppiamento, mentre le coniglie hanno ricevuto 5 mg/kg a giorni alterni dal 7 al 15 giorno. Dai
risultati riscontrati il farmaco non risulta interferire con il normale sviluppo fetale”.
Perfenazina – N05AB03
Brevettato nel 1956.
557
558
Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casi
■ Wertelecki et al (1980): 1 nato esposto a dosi tossiche di perfenazina e amitriptilina a scopo
suicida in 8a giornata di gravidanza, con difetti multipli.
Studi di coorte senza controlli
■ Harer (1958): 56 esposizioni nel 1° trimestre senza evidenza di aumento di difetti congeniti.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 140 esposti nel 1° trimestre, 5 nati con difetti maggiori, 6
attesi: RR=0.8 (IC 95%: 0.3-1.9).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 63 esposti nelle prime 16 settimane, 2 nati con difetti congeniti: ARR=0.7 (IC 95%: 0.2-2.7).
Scheda tecnica: ”Non somministrare nel corso del 1° trimestre di gravidanza. Nell’ulteriore periodo, il
prodotto deve essere somministrato solo quando ritenuto essenziale e comunque sempre sotto il diretto
controllo del medico”.
Trifluoperazina – N05AB06
Brevettato nel 1956.
Segnalazioni di casi
■ Corner (1962): una coppia di gemelli esposti nei primi 6 mesi di gravidanza, entrambi con
ipo-agenesie dei 4 arti.
■ Canadian Department of National Health and Welfare (1962): 8 nati esposti con ipo-agenesie degli arti.
■ Hall (1963): 1 nato esposto a trifluoperazina per 2-3 giorni intorno alla 25a giornata di
gestazione, con ipo-agenesia degli arti.
Queste segnalazioni hanno suscitato un grande allarme (l’epidemia di talidomide era appena
stata individuata!) e hanno dato seguito a ulteriori valutazioni
■ Altri casi di malformazione riferiti da Bergamaschi e Berlingeri (1968) – teratoma sacrococcigeo; Anonimo, New Zealand Committe of Adverse Drug Reaction 1968 – anencefalia; Vince (1969) – trasposizione dei grossi vasi.
Studi di coorte prospettici senza controlli
■ Ditta produttrice Moriarity e Nance (1963) Schrire (1963): Ditta produttrice: 480 esposti
nella prima parte della gravidanza con incidenza di difetti congeniti 1.1%. Utilizzando un
gruppo di controllo di 8472 controlli con incidenza dello 0.8% gli autori hanno calcolato
RR di 0.7 (IC 95%: 0.3-1.7). È possibile un bias di sottoaccertamento delle malformazioni
Gruppo N – Sistema nervoso
data la bassa incidenza osservata. In seguito la casisitica è aumentata a 700 gravidanze
esposte senza modificare i risultati Moriarity (1963).
■ General Practitioner Research Group (1963) e Weathley (1964): 59 nati esposti nel 1° trimestre di gravidanza, con di incidenza di difetti congeniti non aumento di incidenza di
difetti congeniti (1.7%).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 29 esposti nel 1° trimestre, 1 nato con difetti maggiori, 1
atteso: RR=1.0 (IC 95%: 0.0-5.6).
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: 42 esposti nelle prime 16 settimane, 3 nati con difetti congeniti: ARR=1.6 (IC 95%: 0.5-4.7).
Effetti feto-neonatali: in esposti al termine di gravidanza: reazioni extrapiramidali
(rigidità muscolare, ipertonia generalizzata, tremori) (Hill et al 1966).
Scheda tecnica: “Gli studi sulla riproduzione degli animali e l’esperienza clinica non hanno dimostrato
finora che la trifluoperazina sia priva di effetti teratogeni. Quindi, come per ogni altro medicamento, il
prodotto può essere usata nelle gestanti solo se, a giudizio del medico è necessaria per la salute della
paziente. Tuttavia è bene evitare l’uso del prodotto, specie nel 1° trimestre”.
N05AC – Fenotiazine con struttura piperidinica
Periciazina – N05AC01
Brevettato nel 1957.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva
necessità e sotto il diretto controllo del medico”.
Tioridazina – N05AC02
Brevettato nel 1966.
Segnalazioni di casi
■ Vince (1969): 1 nato esposto a tioridazina e trifluoperazina nel primo periodo di gravidanza, con trasposizione dei grossi vasi.
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560
Farmaci e gravidanza
Studi di coorte senza controlli
■ Scanlon (1972): 23 nati sani esposti nel 1° trimestre. 20 in follow-up per 13 anni: non
effetti negativi.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Heinonen et al (1977), CPP: hanno considerato la sostanza insieme con altre fenotiazine
per complessive 71 (di cui 13 a tioridazina) nelle prime 16 settimane di gravidanza. ARR
per ogni tipo di malformazione, per l’intero gruppo considerato = 1.6 (IC 95%: 0.7-3.6).
Scheda tecnica: “La tioridazina non deve essere somministrata in gravidanza se non per ragioni di assoluta necessità. Non ci sono prove sufficienti a dimostrare che il farmaco sia sicuro nelle donne gravide,
mentre da alcuni studi (non tutti) condotti sugli animali sono risultati effetti dannosi. I neonati da madri
trattate con tioridazina nelle ultime fasi della gravidanza possono mostrare segni di intossicazione, come
ad esempio eccessiva sonnolenza, tremore e iperattività. Non sono stati condotti studi di fertilità e carcinogenicità con la tioridazina”.
Conclusioni della classe N05AA-AB-AC: Le segnalazioni di casi isolati che
hanno ipotizzato un’associazione tra fenotiazine e ipo-agenesie degli arti non
sono state confermate. In caso di avvenuta esposizione un aumento del rischio
riproduttivo di base non è ipotizzabile, considerato l’insieme degli studi disponibili per l’intera classe.
N05AD – Derivati del butirofenone
Per la spiccata lipofilia nel cervello, polmoni ed altri tessuti con elevata irrorazione sanguigna e possono
essere rinvenuti nelle urine fino a 6 mesi dopo l’ultima dose.
Aloperidolo – N05AD01
Brevettato nel 1959.
Segnalazioni di casi
■ Dieulangard et al (1966): 1 nato esposto nel 1° trimestre ad aloperidolo e altri farmaci non
specificati, con ipoplasia bilaterale degli arti.
■ Lemoine et al (2001): 1 nato esposto nel 1° trimestre con ipospadia.
Studi su casi
■ Hanson e Oakley (1975), Metropolitan Atlanta Congenital Defect Program: 86 nati con
ipo-agenesia degli arti, tra cui 38 nati con "gravi" difetti; nessuno esposto ad aloperidolo.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Godet e Marie-Cardine (1991): studio su 199 nati da madri con schizofrenia, effettuato
Gruppo N – Sistema nervoso
tramite questionario postale, 29 nati erano stati esposti a con aloperidolo nel 1° trimestre,
3 con difetti congeniti, lievi e diversi tra loro.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
■ Van Waes e Van den Velde (1969): 98 gravidanze (di cui 90 nel 1° trimestre e 8 nel 2°)
esposte a bassi dosaggi per iperemesi. Non aumento di difetti congeniti.
Rosa (1993), Michigan MSS: 56 esposti nel 1° trimestre, 3 nati con difetti maggiori, 2
attesi: RR=1.5 (IC 95%: 0.3-4.4).
Effetti feto-neonatali: non effetti indesiderati in nati esposti dopo il 1° trimestre di gravidanza o durante il travaglio di parto (Magnier 1964, Donaldson 1982, Nurnberg 1980,
Ayd 1972), segnalto un nato con ipocinesia fetale ed oligoidramnios esposto a dosi elevate per tentato suicidio materno a 34 settimane (Hansen et al 1997). In esposti per tutta la gravidanza: non effetti negativi su peso neonatale, durata gravidanza, mortalità fetale o neonatale (Van Waes e Van den Velde 1969). Sindrome da astinenza (Sexson e Barak 1989), trombocitosi e sindrome da astinenza, esposto per tutta la gravidanza anche
a biperidene, prometazina, nitrazepam e clorpromazina (Nako et al 2001).
Scheda tecnica: ”Da non impiegarsi in caso di gravidanza accertata o presunta. Tossicità fetale: assenza di tossicità relativa a fertilità, riproduzione e di embriotossicità e teratogenesi”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’esposizione nel 1° trimestre non indicano un aumento del rischio riproduttivo di base. Anche l’uso negli altri periodi
della gravidanza, non ha evidenziato effetti dannosi per il neonato.
Pipamperone – N05AD05
Brevettato nel 1962.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Da non impiegarsi in caso di gravidanza accertata o presunta”.
Bromperidolo – N05AD06
Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
561
562
Farmaci e gravidanza
Studi su animali di laboratorio
■ Imai et al (1984): non teratogeno nel ratto a dosaggi fino a 50 volte quelli terapeutici
umani.
Scheda tecnica: “Da non impiegarsi in caso di gravidanza accertata o presunta”.
N05AF – Derivati del tioxantene
Zuclopentixolo – N05AF05
Disponibile in Italia dal 1991.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Lo zuclopentixolo acetato non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza
a meno che il beneficio atteso per la paziente non superi il potenziale rischio per il feto”.
N05AG – Derivati della difenilbutilpiperidina
Pimozide – N05AG02
Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Fukuhara et al (1980) e Baldwin e Ridings (1986): non teratogeno in ratto e coniglio a
dosaggi fino a 8 volte superiori a quelli terapeutici umani.
Scheda tecnica: “La sicurezza sull’uso della pimozide durante la gravidanza non è stata stabilita.
Pertanto, il farmaco non deve essere somministrato in caso di gravidanza accertata o presunta ed in
particolare durante il 1° trimestre di gravidanza, a meno che, a giudizio del medico, il beneficio atteso
per la madre superi il potenziale rischio per il feto … Tossicità fetale assente (ratta W., coniglia N.Z.)”.
Conclusioni classe N05AD N05AF-AG: Non sono disponibili in letteratura
studi specifici sull’uso delle sostanza appartenenti a questa classe nella gravi-
Gruppo N – Sistema nervoso
danza umana, eccetto che per l’aloperidolo (peraltro scarsi). In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono: mancata segnalazione di
incremento di anomalie nel periodo di commercializzazione e assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
N05AH – Diazepine, ossazepine e tiazepine
Clozapina – N05AH02
Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Walderman e Safferman (1993), Barnas et al (1994), Tenyi et al (1994), Di Michele et al
(1996), Stoner et al (1997) Dikson et al (1998), Nguyen e Lalonde (2003): 21 nati sani
esposti per tutta la gravidanza.
Rosa (1995), FDA: sono stati segnalati esiti negativi in gravidanze esposte: 2 aborti
spontanei; 1 IVG per difetti multipli non specificati; sindrome di Turner; cecità congenita; clinodattilia.
Studi di coorte senza controlli
■ Novartis Pharmacovigilance Epidemiology Service (2002) in Nguyen e Lalonde (2003): 200
casi riportati spontaneamente, incidenza di difetti congeniti negli esposti 6%. Possibile bias
di segnalazioni per nati con difetti congeniti.
Effetti feto-neonatali: ipocalcemia e convulsioni; emorragia cerebrale (Rosa 1995);
convulsioni (Stoner et al 1997); non effetti negativi in 19 nati esposti (Lieberman e
Safferman 1992).
Scheda tecnica: “Studi di riproduzione nell’animale con la clozapina non hanno evidenziato alterazioni
della fertilità o danni fetali. Comunque non ne è stata accertata la sicurezza d’impiego in gravidanza; pertanto è controindicato l’uso in tale circostanza … La clozapina fino alla dose di 40 mg/kg/die non altera
la fertilità e non ha proprietà teratogene”.
Conclusioni: Gli studi specifici sull’uso della clozapina nella gravidanza umana
sono limitati. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
mancata segnalazione di incremento di anomalie nel periodo di commercializzazione e assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio.
563
564
Farmaci e gravidanza
Olanzapina – N05AH03
Disponibile in Italia dal 1998.
Segnalazioni di casi
■ Malek-Ahmadi (2001), Neuman e Frasch (2001): 3 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Studi di coorte senza controlli
■ Lilly Worldwide Pharmacovigilance Safety Database (2001) in Carrie et al (2002): 96 esposizioni prospettiche: 12 aborti spontanei (12.5%), 3 nati morti (3.1%), 69 nati sani
(71.9%), 2 prematuri (2.1%), 1 nato con difetto congenito non specificato.
Effetti feto-neonatali: non effetti negativi in esposti dopo il 1° trimestre (Littrell et
al 2000, Kircheiner et al 2000, Nagy et al 2001).
Scheda tecnica: “Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico nel caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto
… Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore, ipertonia, letargia e sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza. Tossicità
sulla riproduzione: Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le capacità di
accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell’uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati
somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell’uomo). La prole di ratti trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività”.
Conclusioni: Gli studi specifici sull’uso della olanzapina nella gravidanza
umana sono molto limitati. In caso di avvenuta esposizione l’unica informazione disponibile è l’assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio
(documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
Quetiapina – N05AH04
Disponibile in Italia dal 2000.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Gruppo N – Sistema nervoso
Segnalazioni di casi
■ Tenyi et al (2002): un nato sano esposto a 300 mg/die per le prime 20 settimane e a 200
mg/die in seguito.
Scheda tecnica: “La sicurezza e l’efficacia del prodotto non sono state valutate durante il periodo di gravidanza. Pertanto in caso di gravidanza del prodotto deve essere somministrato solamente se il beneficio
giustifica i potenziali rischi. Studi di riproduttività: Sono stati visti nel ratto effetti collaterali all’aumento
dei livelli di prolattina (diminuzione marginale della fertilità dei maschi e pseudogravidanza, periodi prolungati di diestro, aumento dell’intervallo precedente il coito e ridotta frequenza di gravidanza) sebbene
tali effetti non siano direttamente riferibili all’uomo data la diversità del meccanismo ormonale di controllo della riproduzione tra le specie … Quetiapina non possiede effetti teratogeni”.
Conclusioni: Non sono disponibili in letteratura studi specifici sull’uso della
quetiapina nella gravidanza umana per cui l’unica valutazione possibile è basata su studi sugli animali di laboratorio che non hanno mostrato azione teratogena (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non
disponibile nelle banche dati).
N05AL – Benzamidi
Sulpiride – N05AL01
Viene rapidamente eliminata, il 50% della dose iniziale in 8 ore e mezzo e l’80% entro 24 dalla somministrazione. Determina iperprolattinemia. Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Tuchmann-Duplessis (1975): nessun effetto sullo sviluppo sessuale nel ratto (30 mg/kg) dal
15° giorno fino al parto.
Scheda tecnica: “Da non usarsi in caso di gravidanza accertata o presunta … Teratogenesi: il prodotto
non ha evidenziato effetti negativi sulla gestante, sul feto e sullo sviluppo della gravidanza”.
Tiapride – N05AL03
Brevettato nel 1973.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
565
566
Farmaci e gravidanza
Studi su animali di laboratorio
■ Suzuki et al (1985): non teratogeno nel ratto (500 mg) nel periodo organogentico.
Scheda tecnica: “Gli studi nell’animale non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Tuttavia l’estrapolabilità di tali dati nell’uomo non è completo. A causa della mancanza di dati clinici nella specie
umana, é sconsigliato l’impiego del farmaco nei primi mesi della gravidanza. Durante la gravidanza il
farmaco deve essere utilizzato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Sono stati recentemente osservati sintomi extrapiramidali in neonati le cui madri sono state trattate, a lungo termine, con neurolettici ad alte dosi. È consigliabile monitorare la funzionalità neurologica e gastrointestinale in caso di trattamento associato con farmaci antiparkinson. Tale monitoraggio
dovrà essere esteso anche al neonato. Se possibile al termine della gravidanza è preferibile ridurre il
dosaggio giornaliero sia dei neurolettici che dei farmaci antiparkinson a causa degli effetti atropinosimili di questi ultimi”.
Amisulpride – N05AL05
Antidopaminergico, benzamide sostitita. A livello dell’adenoipofisi favorisce la liberazione di prolattina.
Disponibile in Italia dal 1993.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Da non usarsi in caso di gravidanza accertata o presunta … L’amisulpride è priva di
effetti sia teratogeni che embriotossici (ratto, topo, coniglio)”.
Veralipride – N05AL06
Utilizzato nei disturbi della menopausa. Disponibile in Italia dal 1982.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “L’uso del prodotto durante la gravidanza non è pertinente in quanto tale prodotto
trova la sua indicazione terapeutica nel trattamento dei disturbi della sindrome menopausale … Gli studi
di mutagenesi e teratogenesi sono risultati negativi”.
Levosulpiride – N05AL49
Antidopaminergico di sintesi. Disponibile in Italia dal 1985.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana, non sono disponibili neppure studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta”.
Gruppo N – Sistema nervoso
Conclusioni classe N05AL: Non sono disponibili in letteratura studi specifici
sull’uso delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica nella gravidanza umana. In caso di avvenuta esposizione gli argomenti utilizzabili sono:
mancata segnalazione di incremento di anomalie nel periodo di commercializzazione e assenza di azione teratogena sugli animali di laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle
banche dati).
Litio – N05AN01
Usato sin dal 1947 nel trattamento delle sindromi maniaco-depressive.
Segnalazioni di casi
■ Numerose segnalazioni di difetti congeniti, in particolare di anomalia di Ebstein o altre cardiopatie in esposti al litio nel 1° trimestre di gravidanza (Lewis e Suris 1970, Vacaflor 1970,
Aoki e Ruedy 1971, Nora et al 1974, Weinstein 1977, Rane et al 1978, Park et al 1980,
Arnon et al 1981, Allan et al 1982, Long e Willis 1984, Robert e Francannet 1990,
Steffelaar e van Wesemael 1991, Filkins 1994, Eikmeier 1996, Tekin e Ellison 2000,
Lemoine et al 2001).
Studi di coorte senza controlli
■ Lithium Baby Register. Si tratta di un registro di “bambini esposti al litio” iniziato nel 1968
in Danimarca e che poi ha raccolto casi da tutto il mondo. In teoria avrebbe dovuto raccogliere tutti i casi esposti, in pratica ha registrato più bambini con difetti congeniti, con
un bias per i difetti cardiaci e per l’anomalia di Ebstein che ha suscitato il maggior interesse dopo la segnalazione di Nora (1974). L’ultimo resoconto di questo registro di
Frankenburg e Lipinski (1983) riferisce, fino al marzo 1983, 275 nati esposti, 25 con difetti congeniti, 18 dei quali a carico del sistema cardiovascolare tra cui 6 anomalie di Ebstein.
Ovviamente qualsiasi stima del rischio da questi dati è del tutto fuorviante.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Jacobson et al (1992), 4 TIS USA e Canada: 148 donne seguite prospettivamente per
esposizione al litio nel 1° trimestre (dose media 927 mg/die); 1 IVG per Ebstein.
Incidenza di difetti congeniti 2.8%, simile a quella del gruppo di controllo (3/123, 2.4%)
tra cui una sola cardiopatia (VSD). I neonati esposti presentavano un peso neonatale
superiore a quello dei controlli (3475 g vs 3383 g) nonostante simile età gestazionale e
una maggior prevalenza di esposizione al fumo materno.
Kallen e Tandberg (1983), Swedish MBR: dopo avere identificato tutti i nati in Svezia
da madri con disturbi maniaco-depressivi (350) nel periodo 1973-1979, hanno valutato l’esposizione a farmaci (registrati prospettivamente alle visite prenatali), 59 erano
567
568
Farmaci e gravidanza
stati esposti a litio (41 in monoterapia), 7 avevano difetti congeniti (11.9%) (4 cardiopatie: 6.7%, nessun Ebstein); 228 non erano esposti a litio (nessun farmaco o altri
farmaci) 9 avevano difetti congeniti (3.9%) (2 cardiopatie: 0.9%). Le donne che usavano litio erano più spesso fumatrici.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 62 esposti nel 1° trimestre, 2 nati con difetti maggiori, 3
attesi: RR = 0.7 (IC 95%: 0.1-2.4).
Studi caso controllo
■ 3 studi caso controllo e 2 su casi soltanto sull’anomalia di Ebstein, uno (Kallen 1988) su
atresia della tricuspide, uno su tutte le malformazioni.
Autore
Casi
esposti/
totale
Controlli
esposti/
totale
OR (IC 95%)
Kallen 1988
Ebstein
0/25
0/69
non calcolabile
Kallen 1988
Atresia tricuspide
0/44
0/69
non calcolabile
Shepard e Van Allen
(in Warkany 1988)
Ebstein
0/16
Sipek 1989
Ebstein
0/89
Zalzstein et al 1990
Ebstein
0/59
1/168
non calcolabile
Edmonds e
Oakley 1990
Ebstein
0/34
0/34
non calcolabile
Czeizel et al 1990
Tutte
malformazioni
6/10 698
5/21 546
2.4 (IC 95%: 0.7-9.1)
MADRE
Database, 2004*
Cardiopatie
2/3 041
9/12 154
0.9 (IC 95%: 0.1-4.3)
non calcolabile
non calcolabile
* Dati non pubblicati; le due cardiopatie esposte erano TGV e ipoplasia del cuore sinistro; la
stima dell’esposizione tra i controlli è ragionevole, tale da far ritenere assente una sottoregistrazione dell’esposizione.
Effetti feto-neonatali: gli effetti neonatali legati alla tossicità del litio regrediscono
in 1-2 settimane:
– ipotonia/letargia (Wilbanks et al 1970, Silverman et al 1971, Woody et al 1971,
Tunnessen e Hertz 1972, Shou et al 1973, Strothers et al 1973, Piton et al 1973,
Karlsson et al 1975, Mizrahi et al 1979, Filtenborg 1982, Morrell et al 1983, Krause
et al 1990, Flaherty e Krenzelok 1997);
– cianosi (Woody et al 1971, Tunnessen e Hertz 1972, Piton et al 1973, Rane et al
1978, Mizrahi et al 1979, Park et al 1980, Arnon et al 1981, Filtenborg 1982,
Morrell et al 1983, Chapman 1989, Krause et al 1990);
Gruppo N – Sistema nervoso
– cardiomegalia (Piton et al 1973, Schou 1976, Wilson et al 1983, Morrell et al 1983,
Krause et al 1990, Pinelli et al 2002);
– alterazioni del ritmo (Tunnessen e Hertz 1972, Strothers et al 1973, Stevens et al
1974, Rane et al 1978, Park et al 1980, Arnon et al 1981, Filtenborg 1982, Wilson
et al 1983, Morrell et al 1983, Krause et al 1990);
– alterazioni tiroidee (Shou et al 1973, Karlsson et al 1975, Nars e Girard 1977,
Mizrahi et al 1979, Filtenborg 1982, Robert e Francannet 1990);
– diabete insipido (Mizrahi et al 1979, Morrell et al 1983, Ang et al 1990, Krause et
al 1990, Pinelli et al 2002);
– ipoglicemia (Rane et al 1978, Mizrahi et al 1979, Morrell et al 1983, Krause et al
1990, Pinelli et al 2002);
– sanguinamento gastrointestinale (Stevens et al 1974);
– epatomegalia (Morrell et al 1983, Krause et al 1990);
– polidramnios (Krause et al 1990, Ang et al 1990).
Scheda tecnica: “Il litio può causare danni fetali alle donne in gravidanza e passa nel latte materno.
Pertanto il prodotto è controindicato in caso di gravidanza, accertata o presunta”.
Conclusioni: Il litio può causare difetti cardiaci, in particolare l’anomalia di
Ebstein. La stima del rischio proposta inizialmente da Nora et al (1974) per l’anomalia di Ebstein del 2% (RR=400, data un’incidenza di anomalia di Ebstein
di 1 su 20 000) o del 5% (dati 6 casi su 118 osservati nel Lithium Baby
Register), spesso citata nella letteratura degli anni ‘70-’90 è molto probabilmente sovrastimata, dato che nessun caso è risultato esposto tra le 208 anomalie di Ebstein di studi caso-controllo o su casi, da cui si può stimare che il
rischio massimo è inferiore all’1%. Per la cardiopatie in generale i due studi di
coorte stimano un rischio assoluto intorno al 3%, (5 volte più elevato di quello della popolazione generale). L’ecografia prenatale di terzo livello potrà individuare precocemente questo possibile rischio. In conclusione la bassa teratogenicità del litio va controbilanciata con la possibile efficacia, anche durante
la gravidanza.
N05AX – Altri antipsicotici
Risperidone – N05AX08
Disponibile in Italia dal 1995.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
569
570
Farmaci e gravidanza
Segnalazioni di casi
■ Mackay et al (1998): 7 nati sani esposti in vari e non specificati periodi della gravidanza.
■ Carrie et al (2002): 1 nato esposto in periodo non specificato con agenesia del corpo calloso.
■ Ratnayake e Libretto (2002): 2 nati sani esposti per tutta la gravidanza.
Studi su animali di laboratorio
■ Van Cauteren et al (1993): non teratogeno nel ratto (2.5-10 mg/kg per os).
Scheda tecnica: “La sicurezza di impiego del prodotto durante la gravidanza non è stata definita.
Sebbene negli animali da esperimento risperidone non abbia mostrato una tossicità diretta sul sistema
riproduttivo, sono stati osservati alcuni effetti indiretti prolattino- e SNC- mediati. In nessuno studio clinico sono stati osservati effetti teratogeni da attribuire a risperidone. Pertanto, risperidone dovrebbe
essere usato in gravidanza solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali connessi con l’impiego
del farmaco”.
Clotiapina – N05AX09
Disponibile in Italia dal 1983.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kohn (1969): non teratogeno nel coniglio (6 mg/kg) e nel criceto (15 mg/kg).
Scheda tecnica: “In gravidanza il farmaco deve essere somministrato soltanto in caso di assoluta
necessità e sotto il diretto controllo del medico il prodotto non è teratogeno, né ha mostrato di influenzare la fertilità … Il rischio di effetti dannosi a carico del feto a seguito di assunzione di clotiapina non
è escluso; pertanto l’uso del prodotto in gravidanza è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità”.
Conclusioni classe N05AX: Non sono disponibili in letteratura studi sull’uso
delle sostanze appartenenti a questa classe terapeutica. In caso di avvenuta
esposizione non è ipotizzabile un aumento del rischio riproduttivo di base,
considerati i nati esposti sani, la mancata segnalazione di anomalie nel periodo di commercializzazione e l’assenza di azione teratogena sugli animali di
laboratorio (documentazione fornita dalla ditta produttrice per la registrazione, non disponibile nelle banche dati).
571
Gruppo N – Sistema nervoso
N05B – Ansiolitici
N05BA – Derivati benzodiazepinici
Le benzodiazepine (BDZ) sono farmaci con proprietà anticonvulsivanti, ansiolitiche e miorilassanti. Sono costituite da un anello benzenico associato ad un anello diazepinico a 7 atomi. Le modificazioni della struttura
di base hanno creato composti con attività simile, che esercitano effetti qualitativamente simili, ma presentando differenze quantitative per farmacodinamica e farmacocinetica, hanno applicazioni terapeutiche diverse. Sono sostanze liposolubili, con elevato legame proteico; sono classificate in base alla loro emivita in
BZD: ad azione breve (< 6 oreclonazepam, clorazepato, midazolam, triazolam), ad azione media (6-24 ore: alazepam, alprazolam, clordiazepossido, estazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam), ad azione lunga
(>24 ore: diazepam, flurazepam, quazepam) (Goodman e Gilman 1996). Agiscono a livello dei recettori GABA e di recettori specifici, che sono presenti nell’embrione umano a partire dal 2° trimestre. Attraversano la
placenta e si accumulano nella circolazione fetale a livelli 1-3 volte superiori a quelli del siero materno.
Revisioni sistematiche
■ Dolovich et al (1998): revisione sistematica con meta-analisi dei risultati di ottima qualità.
Gli autori hanno utilizzato ogni possibile fonte bibliografica per individuare dapprima 74
studi per poi utilizzarne 23 che rispondevano ai criteri di inclusione (studi controllati, esposizione nel 1° trimestre, analizzate in modo specifico le malformazioni) per un totale di 27
studi (13 su malformazioni in generale, 11 solo su schisi orali, 3 su altre malformazioni).
Sintesi dei risultati della revisione sistematica con meta-analisi
Tipo
di studio
N
studi
Totale
esposti o casi
Per malformazioni in generale
Coorte su non
7
1090 esposti
affette da epilessia
OR cumulativa
(IC 95%)
Studi inclusi
0.9 (0.6-1.4)
Milkovich 1974, Crombie
1975, Hartz 1975, Kullander
1976, Laegreid 1992,
Pastuszak 1996, Ornoy 1997
Coorte su
affette da epilessie
2
121 esposti
1.6 (0.9-3.1)
Nakane 1980,
Robert 1986
Caso controllo
4
3897 casi
3.0 (1.3-6.8)
Greenberg 1977, Bracken
1981, Noya 1981, Laegreid
1990
Coorte,
non epilessia
3
2543 esposti
1.2 (0.3-4.2)
Shiono 1984, Bergman
1992, Ornoy 1997,
Coorte, epilessia
2
121 esposti
1.0 (0.2-4.0)
Nakane 1980, Robert 1986
Caso controllo
6
2847 casi
1.8 (1.1-2.8)
Safra 1975, Saxen 1975,
Rosenberg 1986, Czeizel
1987-88, Laegreid 1990
Per schisi orofacciali
572
Farmaci e gravidanza
Per malformazioni cardiache
Caso controllo
2
3781 casi
1.6 (1.0-2.3)
Tikkanen 1992, CoreeaVillasenor 1994
28 casi
1.0 (0.5-2.1)
Winship 1984
Per malformazioni del SNC
Caso controllo
1
È utile notare che:
1. In totale nei tre studi di coorte analizzati per schisi orofacciali si è verificato 1 solo caso su
2543 nati, per effetto degli aggiustamenti agli “zero” presenti nei singoli studi emerge il RR
di 1.21!
2. La suddivisione tra studi condotti su figli di madre affetta da epilessia e non, non è assoluta, vale solo per gli studi di coorte. Negli studi caso-controllo, la distinzione non è stata
fatta. L’associazione che emerge dagli studi caso-controllo dunque può essere spiegata da
altre terapie concomitanti utilizzate per l’epilessia.
3. La qualità degli studi è diversa, in particolare tra gli studi caso-controllo, che utilizzando
controlli normali sono particolarmente soggetti al bias di memoria ed intervista. Gli studi
caso-controllo forniscono un rischio più elevato per il solo effetto di questi bias.
4. Sono stati pubblicati altri studi caso-controllo dopo questa meta-analisi, che non osservano un incremento di rischio (vedi sotto).
In conclusione questa revisione sistematica non suggerisce un aumento di rischio associato
alle BZD, se non (semmai molto modesto) associato all’uso di BZD in donne con epilessia.
Mette inoltre in evidenza come gli studi caso-controllo possano fornire una stima delle dimensioni del rischio più elevata, vuoi per effetto del bias di memoria e intervista, vuoi per effetto
del confondimento da farmaci antiepilettici.
ULTERIORI STUDI NON UTILIZZATI NELLA REVISIONE SISTEMATICA
Studi di coorte senza controlli
■ Czeizel e Lendvay (1989), Czeizel et al (1997), Czeizel e Mosonyi (1997): su un totale di
559 donne che avevano tentato suicidio 8 avevano preso BDZ alla 3a-4a settimana di gestazione (5 con 90-200 mg di diazepam) 2 nati con difetti congeniti: 1 con criptorchidismo
bilaterale e 1 con piede torto. Sul totale di 58 donne esposte a BDZ in qualsiasiasi periodo
della gravidanza nessuna “sindrome da BDZ”.
Arnod e Ornoy (1992), TIS Gerusalemme: 70 esposizioni a BZD in gravidanza. 6 aborti
spontanei, 9 IVG, 51 nati sani, 4 nati con difetti congeniti (2 polidattilie (diazepam 1°
trimestre); ipospadia (alprazolam); sindrome di Down (alprazolam).
■ Flint et al (2002): in uno studio condotto in Danimarca su 62 nati esposti a tentativo di suicidio materno con overdose di farmaci, 9 esposti entro i primi 90 giorni di gestazione a
BZD nessun difetto congenito.
Gruppo N – Sistema nervoso
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Pastuszak et al (1996), TIS Motherisk Program: 137 esposizioni a BZD (43 a diazepam,
33 a lorazepam), a bassi dosaggi, altrettanti controlli. 127 esposizioni fino alla 13a settimana e 3 dalla 14a alla 26a. 1 nato esposto con difetto congenito vs 3 tra i controlli:
RR=0.4 (IC 95%: 0.0-3.4). 19 aborti spontanei tra gli esposti (13.9%) vs 10 tra i controlli
(7.3%): RR=1.9 (IC 95%: 0.9-4.0). Nessuno dei 106 nati presentava schisi facciali.
Studi caso-controllo aspecifici
Eros et al (2002), Hungarian CCSCA: casi: 22 865 nati con difetti congeniti, controlli:
38 151 nati sani. 57 casi esposti a BZD (nitrazepam, medazepam, tofisopam, alprazolam, clonazepam), vs 75 nei controlli: OR = 1.3 (IC 95%: 0.9-1.8).
Studi caso-controllo specifici
■ Aarskog (1975): 111 nati con schisi orali isolate (99 LS e 12 PS), 362 nati sani di controllo.
7 casi esposti nel 1° trimestre (6.3%) vs 4 tra i controlli (1.1%). 52 casi avevano precedenti
familiari per schisi orale. OR = 6.0 (IC 95%: 1.6-25.0).
Rothman et al (1979): casi: 390 nati con difetti cardiaci, esposti 15; controlli 1.254,
esposti 22. OR per esposizione nel 1° trimestre a diazepam = 2.2 (IC 90%: 1.3-3.9).
Zierler e Rothman (1985): 298 nati con difetti cardiaci, 738 controlli sani. OR per esposizione a diazepam nel 1° trimestre di gravidanza = 0.99 (IC 90%: 0.3-2.6).
Bracken (1986) riutilizza lo studio Bracken e Holford (1981): 330 nati con difetti cardiaci, 3002 controlli sani. OR per esposizione nel 1° trimestre = 1.6 (IC 95%: 0.9-2.9).
Considerando solo trasposizioni dei grossi vasi (27 casi): OR=3.1 (IC 95%: 0.7-13.2).
■ Laegreid (1990) comprende altri studi pubblicati sull’argomento dallo stesso gruppo. Casi
25 nati con embriopatie aspecifiche, anomalie del SNC non specificate, schisi orali, difetti
dell’apparato urinario) tra 10 646 nati nel 1985-86 a Goteborg. Controlli: 109 controlli,
quelli nati dopo i casi. Per 18 casi e 60 controlli era disponibile un prelievo di sangue eseguito alla 12a settimana di gestazione. Quindi lo studio è stato eseguito tra 18 casi e 60
controlli. Tra i casi 8 risultavano positivi a BZD (valium in 7) concentrazione media 162
ng/ml, tra i controlli 2 erano positivi (80 e 122 ng/ml). Gli autori concludono per l’esistenza di una “sindrome da BZD” caratterizzata da variabile presenza di dismorfismi minori,
difetti del SNC e dell’aparato urinario, e schisi orali, associata a esposizione a “elevati” e
“non episodiche” assunzioni di BZD (in particolare valium). L’esistenza di questa sindrome
è stata contestata da alcuni autori (Winter 1987; Gerhardsson e Alfredsson 1987; Czeizel
e Lendvay 1987; Dolovich et al 1998). Di fatto nessuno studio ha rivalutato questa osservazione negandone l’esistenza, e soprattutto non è stata considerata a sufficienza l’associazione con “dosi elevate di BZD” che rende “non impossibile né irragionevole” l’associazione descritta. Vedi anche sotto.
■ Correa-Villasenor et al (1994): casi: 44 nati con anomalia di Ebstein; controlli: 3572. 3 casi
esposti a BZD, vs 35 tra i controlli: OR di anomalia di Ebstein = 5.3 (IC 95%: 1.5-18.5).
■ Lagreid (1992 a-b), Viggedal et al (1993): studio sullo sviluppo psico-motorio fino a 18
573
574
Farmaci e gravidanza
mesi, di 17 nati esposti a dosi terapeutiche di BZD, controlli 29 nati non esposti a farmaci.
I risultati mostrano lievi differenze in vari test di sviluppo.
Studi caso-controllo specifici “annidati” nella coorte prospettica di tutti i nati
Kallen e Otterblad Olausson (2003), Swedish MBR: casi = 5015 nati con difetti cardiovascolari (esclusi associati ad anomalie cromosomiche) tra cui 15 esposti a BZD nel 1° trimestre, 577 730 controlli tra cui 1009 esposti. OR per difetti cardiovascolari = 1.6 (IC
95%: 1.0-2.8).
Kallen (2003), Swedish MBR: casi: 1044 nati con LPS non sindromiche tra cui 1 esposto
a BZD nel 1° trimestre; controlli (nati in totale) 576 873, tra cui 1009 esposti. OR = 0.6
(IC 95%: 0.0-2.6).
Effetti feto-neonatali: l’uso per periodi prolungati nelle ultime 12 settimane di gravidanza o al momento del parto a dosaggi superiori a 30-40 mg/die, può determinare floppy syndrome caratterizzata da ipertermia, letargia, problemi respiratori, difficoltà alla suzione (Stirrat et al 1974, Scanlon 1975, Gillberg 1977, Haram 1977,
Rementeria e Bhatt 1977, Speight 1977, Woods e Malan 1978, Whitelaw et al 1981,
McAuley et al 1982, Sanchis et al 1991, Perault et al 2000), apnea e ipotermia nel
neonato (Owen et al 1972, Cree et al 1973, Gillbert 1977, Speight 1977). Il trattamento cronico può determinare sindrome da astinenza caratterizzata da tremori, irritabilità, ipertonia, diarrea e vomito, voracità nella suzione nel neonato, bradicardia
(Scher et al 1972, Thearle e Dunn 1973, Scanlon 1975, Athinarayanan et al 1976,
Haram 1977, Mazzi 1977, Rementeria e Bhatt 1977, Backes e Cordero 1980,
McAllister 1980, Van Geijn et al 1980, Kanto 1982, Barry e StClair 1987, Cerqueira
et al 1988, Laegreid et al 1989), diminuzione dei movimenti fetali (Birger et al 1980),
basso peso alla nascita e ridotta circonferenza cranica (Laegred et al 1992).
Diazepam – N05BA01
Può determinare accumulo anche con un’unica somministrazione giornaliera. Brevettato nel 1959.
Segnalazioni di casi
■ Rivas et al (1984): 1 nato esposto 29 giorni dopo il concepimento a 580 mg di diazepam
in unica dose, con labiopalatoschisi, asimmetria facciale, ipertelorismo e appendici periauricolari bilaterali.
■ Lizcano-Gil et al (1995): 1 nato esposto a 30 mg/die per tutta la gravidanza, con onfalocele, estrofia vescica, ano imperforato, pene bifido, difetti scheletrici, agenesia renale sn.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Aselton et al (1985), Seattle GHC: 59 esposizioni nel 1° trimestre: 1 nato con difetto
congenito (0.6%) non specificato.
Gruppo N – Sistema nervoso
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Farkas (1974): 136 nati esposti. 84 controlli non esposti. 2.2% nati esposti con difetti congeniti vs 2.38% nei controlli.
Heinonen et al (1977), CPP: hanno considerato il diazepam insieme con altri tranquillanti e sedativi non barbiturici per complessive 68 esposizioni (di cui 10 a diazepam) nelle
prime 16 settimane, 5 nati con difetti congeniti: ARR per l’intero gruppo considerato =
1.6 per malformazioni di ogni tipo (IC 95%: 0.7-3.8).
Studi caso controllo specifici
Medveczky et al (2004), Hungarian CCSCA: 1.202 nati con DTN tra cui 25 esposti durante il 2° mese di gestazione (periodo critico per i DTN), controlli sani 38 151 tra cui 266
esposti e OR=2.9 (IC 95%: 1.9-4.3), controlli con altri difetti congeniti 22 475 tra cui 198
esposti con OR=2.3 (IC 95%: 1.5-2.5). Tale associazione non è stata confermata quando sono stati analizzati i libretti sanitari usati durante la gravidanza.
Effetti feto-neonatali: in caso di dosaggi superiori a 30-40 mg o trattamenti cronici: “floppy syndrome” caratterizzata da ipotermia, letargia, problemi respiratori, difficoltà alla suzione (Scanlon 1975, Gillberg 1977, Haram 1977, Rementeria e Bhatt
1977, Speight 1977, Woods e Malan 1978, Perault et al 2000), sindrome da astinenza (Flowers et al 1969, Mazzi 1977, Backers e Cordero 1980).
Scheda tecnica: “Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per
quanto riguarda la sospensione del medicinale; se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi
effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza. Nell’ulteriore periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico … Il diazepam non è teratogeno nel ratto e nel coniglio”.
Clordiazepossido – N05BA02
Può determinare accumulo, perché dotato di metaboliti attivi a lunga emivita, anche con un’unica somministrazione giornaliera. Brevettato nel 1959.
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Farkas (1974): 184 nati esposti, 84 controlli. 2.17% nati esposti con difetti congeniti vs
2.38% nei controlli.
■ Hartz et al (1975), CPP: 501 bambini esposti a clordiazepossido in gravidanza, 33 073 con-
575
576
Farmaci e gravidanza
trolli, seguiti in follow-up a 8 mesi e a 4 anni. I test motori e mentali e il QI non presentavano differenze tra esposti e controlli.
Heinonen et al (1977), CPP: 257 esposizioni nelle prime 16 settimane, 11 nati con
difetti congeniti. ARR per ogni tipo di malformazione = 0.8 (IC 95%: 0.4-1.6), per
malformazioni maggiori = 0.6 (IC 95%: 0.3-1.4), per malformazioni minori = 1.2 (IC
95%: 0.4-2.7).
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS: 788 esposti nel 1° trimestre, 44 nati con difetti maggiori,
34 attesi: RR=1.3 (IC 95%: 0.9-1.7). RR per cardiopatia = 1.4 (IC 95%: 0.7-2.6).
Effetti feto-neonatali: per esposizione in prossimità del parto: “floppy syndrome”
caratterizzata da ipotermia, letargia, problemi respiratori, difficoltà alla suzione
(Bitnun 1969, Stirrat et al 1974, Athinarayanan et al 1976, Perault et al 2000).
Scheda tecnica: come per diazepam.
Oxazepam – N05BA04
Metabolita del diazepam (vedi N05BA01), del prazepam e del temazepam. Non determina fenomeni di
accumulo. Brevettato nel 1962.
Vedi diazepam.
Scheda tecnica: come per diazepam ed in aggiunta: “… L’assunzione di benzodiazepine durante la gravidanza può causare danni al feto. Un aumentato rischio di malformazioni congenite associato con l’uso
di agenti ansiolitici, quali il clordiazepossido, il diazepam ed il meprobamato, è stato suggerito in diversi
studi. Nell’uomo i livelli ematici, ottenuti dal cordone ombelicale, indicano che le benzodiazepine e i loro
glucuronidi passano attraverso la placenta. … Teratogenesi: numerose prove condotte su diverse specie
animali escluderebbero effetti teratogenetici dell’oxazepam”.
Clorazepato dipotassico – N05BA05
Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nel 1° trimestre della
gravidanza umana, non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Segnalazioni di casi
■ Patel e Patel (1980): 1 nato con difetti multipli esposto in gravidanza.
Scheda tecnica: come per diazepam ed in aggiunta: “… La possibile attività teratogena è stata studiata nel topo, nel ratto e nel coniglio. Il farmaco è stato somministrato alle dosi di 12,5 mg/kg e 50 mg/kg
Gruppo N – Sistema nervoso
per via orale nel topo e nel ratto (tra il VII ed il XVIII giorno di gravidanza), per via sottocutanea nel coniglio (tra il VII ed il XX giorno). In nessun caso sono state riscontrate malformazioni fetali, nè alterazioni
istologiche dei diversi organi”.
Effetti feto-neonatali: per esposizione in prossimità del parto: “floppy syndrome”
caratterizzata da ipertermia, letargia, problemi respiratori, difficoltà alla suzione
(Perault et al 2000).
Lorazepam – N05BA06
Non determina fenomeni di accumulo. Chimicamente correlabile al diazepam. Brevettato nel 1967.
Segnalazioni di casi
■ Di Michele et al (1996): 1 nato sano esposto per tutta la gravidanza a lorazepam e clotiapina.
Studi di coorte retrospettivi senza controlli
■ Bonnot et al (2003): studio caso controllo rotatorio su 13 703 nati con malformazioni per
valutare eventuali associazioni con BZD. Casi: 10 specifici difetti (tra cui schisi orali), controlli: tutti gli altri nati con malformazini non inclusi tra i casi. Analisi caso-controllo multivariata controllata per età e parità materna. L’unica associazione emersa è stata tra lorazepam e atresia anale con AOR=6.2 (IC 95%: 2.4–15.7). Si tratta di un’ipotesi tutta da rivalutare su materiale indipendente.
Scheda tecnica: come per diazepam e in aggiunta “… Il lorazepam non interferisce sullo sviluppo
embrionale né sui processi riproduttivi. Numerose prove condotte su conigli, ratti e topi escludono effetti teratogeni di lorazepam”.
Effetti feto-neonatali: per esposizione in prossimità del parto: “floppy syndrome”
caratterizzata da ipotermia, letargia, problemi respiratori, difficoltà alla suzione
(Witelaw et al 1981, McAuley et al 1982, Sanchis et al 1991).
Bromazepam – N05BA08
Brevettato nel 1963.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Oketani et al (1983): non teratogeno nel ratto a 30-40 mg/kg.
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza; nel periodo successivo il prodotto
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578
Farmaci e gravidanza
deve essere usato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente deve essere avvertita dell’opportunità di contattare il suo medico per interrompere l’assunzione del prodotto nel caso intenda iniziare una gravidanza
o sospetti di essere incinta. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio a dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria, dovuti all’azione del farmaco. Inoltre, neonati nati da
madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Teratogenesi: Il prodotto somministrato a ratte gravide dal 2° al 19° giorno di gravidanza ed a coniglie gravide dal 4° al 29° giorno di gestazione, alle dosi di 5 e 15 mg/kg/die
per os, non ha determinato effetti teratogeni o embriotossici”.
Clobazam – N05BA09
Può determinare accumulo anche con un’unica somministrazione giornaliera. Utilizzato anche come anticonvulsivante (vedi N03). Brevettato nel 1974.
Studi di coorte senza controlli
■ Sono riportati diversi studi in letteratura che riferiscono complessivamente 30 nati sani
esposti a clobazam per epilessia materna (Buchan 1993, Lindhout e Omtzigt 1994,
Sabers et al 1998, Samren et al 1999), sono anche presenti segnalazioni di nati con
difetti congeniti di vario tipo esposti anche ad altri FAE (Omtzigt et al 1993, Buchan
1993, Lindhout e Omtzigt 1994, McElhatton et al 1996, Samren et al 1999, Moore
2000).
Scheda tecnica: “Il prodotto, come tutte le benzodiazepine, non deve essere somministrato durante il 1°
trimestre di gravidanza; nel periodo successivo può essere somministrato soltanto in caso di effettiva necessità, sotto diretto controllo medico e per brevi periodi. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età
fertile, ella deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se, per gravi motivi medici, il
prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio alle dosi elevate,
possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine
cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono
presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale … Gli studi specifici, effettuati nel topo e nel ratto per valutare l’attività teratogena, danno risultati negativi”.
Ketazolam – N05BA10
Brevettato nel 1971.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Gruppo N – Sistema nervoso
Scheda tecnica: “Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente deve mettersi in
contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per
quanto riguarda la sospensione del medicinale. Il prodotto non deve essere usato nel 1° trimestre di gravidanza; successivamente deve essere somministrato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo medico. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di
gravidanza o durante il travaglio a dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati
nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi da
astinenza nel periodo postnatale … Studi condotti su topi, ratti e conigli hanno indicato che il ketazolam
non è teratogeno”.
Prazepam – N05BA11
Può determinare accumulo anche con un’unica somministrazione giornaliera. Brevettato nel 1965.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Kuriyama et al (1978): idrope fetale e difetti della coda nel ratto a dosi tossiche materne
(2 g/kg), pari a 1700-3300 volte la dose terapeutica umana. Non teratogeno (250 mg/kg)
a dosi pari a 40-400 volte la dose terapeutica umana.
■ Ota et al (1979): non teratogeno nel coniglio a dosi 8-80 volte la dose terapeutica umana.
Scheda tecnica: “Non somministrare nel 1° trimestre di gravidanza. Se il prodotto viene prescritto ad
una donna in età fertile, ella deve essere avvertita di mettersi in contatto con il proprio medico, sia se
intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del
medicinale. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia
e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da
madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postatale … Ricerche di teratogenesi condotte su due specie animali (ratto e coniglio)
hanno escluso la comparsa di malformazioni fetali”.
Alprazolam – N05BA12
Triazolobenzodiazepina ad azione lenta, non dà accumulo anche per trattamenti prolungati. Proprietà ed
attività simili al diazepam. Brevettato nel 1972.
Segnalazioni di casi
■ Ayd (1987): 1 nato esposto nei primi 2 mesi con sindrome di Pierre Robin.
579
580
Farmaci e gravidanza
■ BIF Ministero Salute Italiano (1988): 1 nato esposto nelle prime 4 settimane con gastroschisi e sindattilia. L’iniziale associazione al farmaco è stata esclusa con l’esecuzione del
cariotipo del neonato: trisomia 13 (sindrome di Patau).
■ Vendittelli et al (1995): 1 nato esposto da prima del concepimento fino al 2° mese di gravidanza ad alprazolam, fluoxetina, eptaminolo e vit. B1 e B6, con lipomeningocele.
Studi di coorte senza controlli
■ St. Clair e Schirmer (1992): Dati segnalati alla ditta produttrice. 411 esposizioni nel 1° trimestre su segnalazioni volontarie: 263 nati vivi sani, 13 nati (3.2%) con difetti congeniti
(idrocefalo; difetto interatriale; soffio cardiaco; displasia anca; metatarso varo; palatoschisi; stenosi pilorica; ascite con idrocele bilaterale; ipospadia; trisomia 18; lipoma), 42 aborti
spontanei, 5 nati morti, 88 IVG. Non pattern malformativo, né aumento di difetti congeniti, né di abortività spontanea.
Schick-Boschetto e Zuber (1992), TIS Pregnancy Healthline Pensillvania e Pregnancy Risk
Information Service New Jersey: 161 esposizioni nel 1° trimestre: 15 (8.15%) aborti spontanei, 18 IVG, 123 nati sani, 5 (2.9%) nati con difetti congeniti compresi lievi o minori.
Effetti feto-neonatali: per esposizione per via in prossimità del parto: sindrome da
astinenza (Barry e StClair 1987).
Scheda tecnica: “Non può essere valutata la possibilità di effetti dannosi, poiché sono disponibili dati
insufficienti concernenti l’impiego delle benzodiazepine durante la gravidanza umana. Le osservazioni in
soggetti umani indicano che la sostanza può esporre le gravidanze a rischio (il feto e il parto). Di conseguenza, l’uso in gravidanza è permesso solo se esiste un’indicazione molto importante. I medici che prescrivono alprazolam alle donne di età feconda devono avvisare le loro pazienti di consultarli in merito alla
possibile sospensione del trattamento se credono di essere gravide oppure se stanno programmando una
gravidanza. In base alla sua azione farmacologica, si può prevedere che questa sostanza abbia un effetto (ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria) sul neonato. Di conseguenza, il suo impiego
durante il parto, è permesso solo se vi è un’indicazione fondamentale. Inoltre i figli di madri che hanno
usato regolarmente benzodiazepine al termine della loro gravidanza possono presentare sintomi di astinenza durante il periodo postatale”.
Pinazepam – N05BA14
Può determinare accumulo anche con un’unica somministrazione giornaliera. Brevettato nel 1973.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Scrollino et al (1975): non teratogeno nel coniglio (25 mg/kg per os) e nel ratto (200 mg/kg
per os).
Gruppo N – Sistema nervoso
Etizolam – N05BA19
Brevettato nel 1975.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana.
Studi su animali di laboratorio
■ Hamada et al (1979 a, b, c): non teratogeno nel ratto (100 mg/kg per os) e nel coniglio (25
mg/kg per os). Aumento di esencefalia nel topo alla dose massima di 500 mg/kg per os.
Scheda tecnica: “Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto
con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio, alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i
sintomi da astinenza nel periodo post-natale. L’etizolam, inoltre, è risultato privo di effetti sfavorevoli sulla
fertilità e sulla gestazione, non è embrio nè fetotossico ed è sprovvisto di azione mutagena e teratogena”.
Clotiazepam – N05BA21
Brevettato nel 1974.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
Scheda tecnica: “Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto
con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione medicinale.Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo
periodo di gravidanza, o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco.Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della
gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postatale … Inoltre clotiazepam non si è dimostrato teratogeno”.
Delorazepam – N05BA49
Disponibile in Italia dal 1978.
Nessuno studio specifico è disponibile in letteratura in rapporto all’uso nella gravidanza
umana non sono neppure disponibili studi su animali di laboratorio.
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Farmaci e gravidanza
Scheda tecnica: “Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per
quanto riguarda la sospensione del medicinale. Il farmaco non deve essere somministrato nel 1° trimestre
di gravidanza, mentre nell’ulteriore periodo, soltanto in caso di effettiva necessità e sotto diretto controllo medico. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia
e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da
madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale”.
Conclusioni classe N05BA: Dall’insieme degli studi disponibili, più che sufficienti a trarre alcune conclusioni, non emerge che l’uso di BZD nel 1° trimestre, soprattutto se non prolungato e a dosi comunemente utilizzate, sia associato ad un incremento del rischio di malformazioni congenite. L’ipotesi di un
incremento di schisi orali suggerita da alcuni studi presenta molti punti deboli di carattere metodologico (vedi anche revisione sistematica) e non è confermata in un ampio e recente studio di buona qualità.
L’esistenza di una embriofetopatia da BZD (ritardo accrescimento intrauterino,
dismorfismi peculiari, ritardo psicomotorio, difetti del SNC e altre malformazioni) ipotizzata soltanto dal gruppo Svedese di Laegreid può essere presa in
considerazione solo se il feto è stato esposto per periodi prolungati e costantemente a dosaggi elevati.
In seguito ad esposizioni nell’ultima parte della gravidanza sono stati osservati
sintomi da astinenza nei neonati (floppy infant sindrome). Se l’uso di BZD in gravidanza è essenziale, è importante utilizzare il più basso dosaggio efficace. È preferibile utilizzare sostanze ad azione breve ed interrompere il trattamento prima
del parto. Per quanto riguarda possibili alterazioni di tipo comportamentale, osservate negli animali di laboratorio, e ipotizzate da alcuni studi di piccole dimensioni meritano attenzione per indirizzare la ricerca verso questi esiti.
N05BB – Derivati del difenilmetano
Idroxizina – N05BB01
Antagonista dei recettori H1 dell’istamina, appartenente al gruppo delle piperazine. Brevettato nel 1954.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993) e (Schatz e Petitti), Michigan MSS: 828 esposti nel 1° trimestre, 48 nati con
difetti maggiori, 42 attesi: RR=1.1 (IC 95%: 0.8-1.5).
Gruppo N – Sistema nervoso
Studi di coorte prospettici con controlli interni
■ Erez et al (1971): studio randomizzato in doppio cieco con 50 mg di idroxina per valutarne l’efficacia dell’idroxizina come antinausea. Su 50 nati, esposti nel 1° trimestre, un solo
caso di malformazioni (non specificato).
Kullander e Kallen (1976): 16 nati esposti in gravidanza (periodo e dosaggio non specificati): 2 nati con difetti congeniti minori.
Heinonen et al (1977), CPP: 50 esposti nelle prime 16 settimane, 1 nato con difetti congeniti: ARR = 0.44 (IC 95%: 0.1-3.1).
Einarson et al (1993), TIS Motherisk Program: 81 esposizioni, di cui 53 nel 1° trimestre;
110 controlli. Nel gruppo degli esposti: 6 IVG, 3 aborti spontanei, 66 nati sani, 2 nati
con difetti maggiori (DIV; cardiopatia complessa esposta anche a carbamazepina) e 4
con difetti minori (idrocele; ernia inguinale; ipotiroidismo esposta anche a propiltiouracile; strabismo), vs 5 aborti spontanei e 5 nati con difetti minori (displasia anca, deficit
di GH, frenulo linguale corto, 2 non specificati) tra i controlli.
Effetti feto-neonatali: sindrome d’astinenza in nato sano esposto per tutta la gravidanza (Prenner 1977), nessun effetto negativo in esposto nel 3° trimestre (Romero
et al 1983).
Scheda tecnica: “il prodotto è controindicato in gravidanza accertata o presunta”.
Conclusioni: Gli studi disponibili sull’idrossizina non forniscono alcuna prova
di incremento del riproduttivo di base.
N05BC – Carbamati
Meprobamato – N05BC01
Brevettato nel 1955.
Segnalazioni di casi
■ Gauthier et al (1965): 1 nato esposto nel 1° trimestre a meprobamato e altri farmaci, con
agenesia parizale arto superiore.
■ Daube e Chou (1966): 1 nato esposto nel 1° trimestre a meprobamato e altri farmaci, con
lissencefalia.
■ Ringrose (1972): 1 nato esposto nel 1° trimestre a meprobamato e propossifene, con difetti multipli (onfalocele, difetto di chiusura della parete addominale, del diaframma, cardiopatia, displasia delle anche).
■ Bogdanoff et al (1972): 1 nato esposto nel 1° trimestre a meprobamato e altri farmaci e
LSD, con difetti degli occhi e del sistema nervoso centrale.
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Farmaci e gravidanza
Studi di coorte senza controlli
■ Crombie et al (1975): 67 nati esposti nelle prime 13 settimane: 4 con difetti congeniti
non specificati (5.9%).
