ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GHIANDOLA PERIFERICA
Elenco dei principali ormoni in base alla struttura chimica.
Ormoni proteici
Proteine e polipeptidi
AdrenocorticotropoACTH
Angiotensina II
Ormone Antidiuretico (ADH)
Calcitonina (CT)
Colecistochinina (CCK)
Fattore natriuretico atriale (ANF)
Gastrina
Glucagone
Insulina
Ormone di rilascio del corticotropo (CRH)
Ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)
Ormone di rilascio del Somatotropo (GHRH)
Ormone di rilascio del tiretropo (TRH)
Ossitocina
Paratormone PTH
Polipeptide intestinale vasoattivo (VIP)
Polipeptide pancreatico (PP)
Prolattina (PRL)
Proopiomelanocortina (POMC)
Renina
Secretina
Somatomedina c (IGF-I)
Somatostatina (SRIH)
Somatotropo (GH)
Glicoproteine
Eritropoietina
Follicolostimolante (FSH)
Gonadotropina Corionica (CG)
Luteotropo (LH)
Tireotropo (TSH)
Ormoni Steroidei
Aldosterone
Corticosterone
Cortisolo
Diidrotestosterone (DHT)
Estradiolo (E2)
Progesterone (Pg)
Testosterone (Te)
1,25-didrossicolecalciferolo
Ormoni derivanti da aminoacidi
Derivanti dal triptofano
Serotonina (5-HT)
Melatonina
Derivanti dalla tiroxina
Adrenalina
Dopamina (DA)
Noradrenalina (NA)
Tiroxina (T4)
Triiodotironina (T3)
Istamina
Derivanti dell’istidina
Ormoni derivanti da acidi grassi poliinsaturi
Leucotrieni
Prostaglandine
Trombossani
Preormone: include il peptide di segnale ( traduzione )
Proormone: dopo la perdita del peptide di segnale
l’ormone contiene ancora aminoacidi non presenti
nella molecola definitiva.
Proopiomelanocortina à ACTH, MSH, b-lipotropina-endorfina
Proinsulina
Assembramento di subunità codificate da geni
distinti: sono costituiti da una subunità a comune a
tutti e da una subunità b specifica:
Gonadotropina corionica TSH LH, FSH
Granuli o vescicole
à microtubuli
à apparato di Golgi
àprocesso di maturazione della molecola ormonale:
i proormoni vengono scissi in ormoni; viene
completata
la
glicosilazione
degli
ormoni
glicoproteici.
Granuli di secrezione provvisti di membrana. Deposito
Esocitosi
à
à
à
à
Rallentano il catabolismo periferico.
Costituiscono un serbatoio di ormone
Frazione libera (biologicamente attiva) e frazione
legata
Lungo:Ghiandola periferica su ipofisi/ipotalamo
METABOLISMO PERIFERICO ED ELIMINAZIONE
ReneàUrine
FegatoàFeci
Trasformazione attiva di alcuni ormoni :
Testosteroneàestradiolo e progesterone per effetto
delle aromatasi;
T4àT3 per effetto delle desiodasi periferiche
Esempio di controllo della secrezione ormonale dell’asse ipotalamoipofisi-ghiandola periferica: il sistema TRH-TSH-ORMONI TIROIDEI.
(Nucleo ipotalamico soprachiasmatico)
Ritmi circadiani o nictemerali: 24 ore
ACTH: Nadir h 24; Zenith h 6-8
ritmi ultradiani < 24 ore
Gonadotropine
Fasi REM e non REM del sonno notturno
Ritmi infradiani > 24 ore
Circamensili
Stagionali
Circannuali
Esogeni: condizionati da segnali esterni
(luce-buio)
Melatonina à inibisce CRH. Jet lag
Endogeni: generati autonomamente dall’organismo
Recettori nucleari
(Steroidi, ormoni tiroidei, vitamina D)
Recettori ad attività tirosinochinasica
(Insulina, IGF-I, EGF, PDGF)
Recettori associati a tirosinochinasi citoplasmatiche
(GH, prolattina, eritropietina, interleuchine)
Recettori accoppiati alle proteine G
(catecolamine, ormoni glicoproteici, glucagone, Somatostatina,
Vasopressina, ACTH, TRH, GHRH, GnRH, etc)
1. Modificazione diretta dell’attività cellulare: Es.: Insulina
e fattori di crescitaàstimolano direttamente (senza secondo
messaggero) l’attività tirosinchinasica propria della
subunità citoplasmatica del recettore stesso.
2. Attraverso il secondo messaggero:
cAMP, cGMP, Ca++, fosfatidilinositolo
Proteine G: famiglia di proteine omologhe che legano e idrolizzano GTP.
La subunità alega il GTP mentre bg serve da ancoraggio alla membrana
citoplasmatica.
Quando O lega R, il GDP legato ad a viene sostituito da GTP e quindi si
dissocia da bg. Alfa attiva l’effettore, quindi è specifica.
abg
S
I
Q
Classe
Effettori
Secondi messaggeri
Gi
adenilato-ciclasi
canali del
potassio
Canali del calcio
(-) cAMP
(+)polarizzazione
membrana
(-) influsso di calcio
Gs
Adenilato-ciclasi
canali del calcio
Fosfolipasi C
Fosfolipasi A2
Gq
Fosfolipasi C
(+) cAMP
(+) influsso di Calcio
(+) IP3, DAG, Calcio
(+) idrolisi acido
arachidonico
(+)IP3, DAG, Calcio
O+R àProteina Gs (oppure Gi)
GTPàGDPà
a+ bgà effettore citoplasmatico (es.l’Adenilatociclasi) attivandoloà
ATPàcAMP+PP àProtein kinasi inattive àprotein kinasi
attiveàfosforilazione di proteine cellulari
EFFETTO DELL’ORMONE SULLA CELLULA BERSAGLIO.
aà
à
O+Rà Proteina Gq
GTPàGDPà
a+ bgà effettore citoplasmatico (Fosfolipasi C) attivandoloà
fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (PIP2)àinositolo-1,4,5-trifosfato
(IP3) + Diacilglicerolo (DAG)
DAGàattiva la proteinchinasi Càfosforilazione di proteine
IP3àaumenta i livelli intracellulari di Calcio
àCalmodulinaàattiva vari enzimi calcio dipendenti
(RF ipotalamici, ADH)
O+RàProteina Gà
attivazione della Fosfolipasi Cà
ITP e Diacilgliceroloà
liberazione di ioni Ca++ citoplasmaticià
legame alla CALMODULINA e attivazione della
fosfodiesterasi e della proteinchinasi Ca++ calmodulina
dipendenti.
PATOLOGIA GENERALE DEL SISTEMA ENDOCRINO
Sindromi da eccesso ormonale
Sindromi da deficit ormonale
Neoplasia
ipofunzione secondaria e terziaria
Iperfunzione secondaria e terziaria
Alterazione del metabolismo
ormonale
Iperfunzione primaria
Iperplasia
Produzione ectopica di ormoni
Difetti della biosintesi ormonale
Alterazione del metabolismo
ormonale
Ipersensibilità periferica
Malattie autoimmuni
Leakage ormonale
iatrogene e factitiae
Ipofunzione primaria
Difetti della biosintesi ormonale
Diminuita responsività periferica
Riduzione dell'attività biologica
malattie autoimmuni
Malattie iatrogene
Terziaria:Secrezione ectopica di sostanze ACTH simili
La diagnosi delle endocrinopatie è in gran parte resa
possibile dalla misurazione diretta della concentrazione dei
singoli ormoni nel siero.
In alcuni casi sono necessari
TEST DINAMICI DISTIMOLAZIONE O DI INIBIZIONE
L’ipofisi anteriore e l’ipotalamo sono connessi
attraverso il sistema vascolare portale ipofisario.
ipofisario
Ormoni rilascianti o inibenti, secreti dai neuroni
ipotalamici, entrano nel plesso primario dei vasi portali
ipofisari e passano attraverso le vene portali nel
peduncolo ipofisario al plesso secondario,
secondario una rete
capillare che irrora le cellule dell’ipofisi anteriore.
Le cellule ipofisarie anteriori secernono i loro ormoni
in risposta ai RH. Poiché né l’ipotalamo, né l’ipofisi
anteriore sono isolati dalla barriera emato-encefalica, i
segnali di feedback hanno accesso diretto ai siti di
regolazione. L’ipofisi posteriore è costituita dalla
porzione terminale dei neuroni che originano
nell’ipotalamo.
L’asse ipotalamo-ipofisi fornisce un insieme di capacità di
adattamento ormonali e neurali.
I neuroni dell’ipotalamo hanno ricche connessioni
sinaptiche che permettono stimoli aminergici, peptidergici e
oppioidi.
Inoltre, essendo oltre la barriera ematoencefalica, è
sensibile e risponde ai livelli di glucosio, cortisolo, sodio e
altre sostanze circolanti.
L’ipotalamo è anche il sito dei maggiori controlli
omeostatici, compreso quello della fame, della sete,
dell’osmolarità,
della
pressione
sanguigna,
della
temperatura corporea e della respirazione.
CRH
GHRH
GnRH
TRH
Vasopressina
Ossitocina
VIP (Vasoactive intestinal polipeptide)
Somatostatina
Dopamina
GH o Somatotropo
PRL o Prolattina
ACTH o corticotropina
TSH o tireotropina
LH o Ormone luteinizzante (gonadotropina)
FSH o Ormone follicolo-stimolante (gonadotropina)
La secrezione degli ormoni ipofisari non è continua,
ma pulsatile ed è strettamente dipendente da ritmi
biologici.
I livelli di cortisolo riflettono la secrezione pulsatile
dell’ACTH, che raggiunge un picco alle 6 del
mattino.
Cortisolo, ACTH, GH, Prolattina hanno un
andamento di secrezione correlato al sonno. Per LH
ciò si verifica durante la pubertà, ma non nell’adulto.
Durante la vita fetale la crescita è influenzata da:
Fattori genetici
Fattori materni
Livello di ossigenazione e nutrizione del feto
Fattori ormonali: HPL o lattogeno placentare
Dopo la nascita intervengono :
Fattori ormonali
Fattori nutrizionali
Fattori ambientali
à
Disturbi psicoaffettivi
Basse stature
Definizione di centile
I centili sono la rappresentazione grafica di un fenomeno
statistico.
A una determinata età i valori dell’altezza possono
variare, in più o in meno, rispetto alla media aritmetica
(che corrisponde al 50° centile). Un bambino al 75°
centile di altezza ha il 75% dei coetanei di altezza
inferiore e il 25% di altezza superiore.
Per praticità si considerano normali le persona tra 10° e
90° centile, in una condizione parafisiologica quelli
compresi tra il 10° e 3° e tra il 90° e 97° centile e
presumibilmente patologica quelli al disotto del 3° e al di
sopra del 97° centile.
Varianti “normali” della crescita
Anomalie cromosomiche
Osteocondrodistrofie
Malattie croniche sistemiche
Malattie endocrine
Sindromi da resistenza
Bassa statura familiare
Ritardo costituzionale di crescita
Small Delay
Sindrome di Turner
Sindrome di Down
Cause: Mutazioni del recettore 3 dell’FGF
(Fibriblast Growth Factor).
La forma più frequente è la acondrodisplasia
.
Deficit di GH (1/5000, prevalenza
1. Deficit congenito.
:
Etiologia:
Difetto di GH, isolato o associato ad altre
gonadotropine fino al panipopitutarismo.
Patogenesi:
Forma idiopatica, la più frequente
Deficit isolato su base geneticaàridotta sintesi di
GH o GH biologicamente inattivo.
Tipo IA: totale assenza di GH
Tipo II si accompagna ad iperinsulinemia e
scarsa risposta al Gh esogeno
2. Deficit acquisito
Lesioni ipotalamo-ipofisarie in età evolutiva
3. Disfunzione neurosecretoria.
Deficit di GHRH o eccesso di SRIH. Rispondono bene
alla terapia con GH.
Sintomatologia
Livello basale
Assenza del picco notturno di GH
determinazione del GH
urinario su campioni di urina nelle 24 ore
Prove funzionali di stimolazione
Ipoglicemia insulinica (Insulina pronta 0,05-0,1 U/Kg ev:
prelievi da –30 a più 60 min ogni 15-30 min).
Clonidina (agonista a-adrenergico) (100-200 mg per os,
prelevi da –30 a 120 min, ogni 30 min). Si considera
normale un aumento di GH ³ 10 ng/ml.
GHRH per valutare la capacità di secrezione dell’ipofisi
(1mg/kg peso corporeo ev, prelievi da –30 a + 120 min,
ogni 30 min). La presomministrazione dipiridostigmina
(60 mg/os) e la contemporanea infusione di arginino (0,5
gr/Kg peso corporeo) rimuovno il tono centrale
somatostatinergico e potenziano la risposta al GHRH.
Ipotiroidismo congenito
Ipotiroidismo acquisito in età evolutiva
Sindrome di Cushing.
Cushing L’ipercortisolismo sopprime la
secrezione di GH e influenza il ricambio proteico
Diabete mellito insulino-dipendente, se la malattia
diabetica non è adeguatamente controllata.
Pseudoipoparatiroidismo
Resistenza al GH. Nanismo di Laron. -GH e ¯IGF-I.
Autosomica recessiva, Peruviani ed Ebrei Sefarditi.
Deficit recettoriale.
Disturbi nella sintesi di IGF-I. Pigmei.
ALTE STATURE
Gigantismo costituzionale o genetico
Ipogonadismo primario. Abitus eunucoide.
Disarmonico per abnorme lunghezza degli
arti.
Gigantismo ipofisario.
Acromegalia.
Adenoma ipofisario GH-dipendente. Più rara
è la produzione in eccesso di GHRH da tumori
in sede ipotalamica o produzione ectopica di
GHRH.
Segno
%
Sintomo
%
Estremità ingrossate
98 Restringimento scarpe
88
Visceromegalia
90 Artralgie
80
Sella ampliata
Cute umida e oleosa
Artrosi
Diastasi dentaria
Ipertensione arteriosa
Gozzo
Ipertricosi (femminile)
Aumento ponderale
(-)tolleranza glucosio
Diabete
Difetti campimetrici
Galattorrea
93 Restringimento anelli
70 Iperidrosi, seborrea
76 Modificazione lineamenti
65 Problemi masticatori
55 Disturbi del sonno
40
Irregolarità mestruale
43 Cefalea
40 Astenia
40 Ridotta potenza
25 Sindrome del tunnel carpale
25
4
Disturbi del visus
Alterazioni dell’umore
87
68
67
55
52
36
42
35
30
28
18
10
Elevati livelli di GH, non sopprimibili dopo carico
orale di glucosio.
OGTT: prova da carico orale di glucosio (100
gr/os, prelievi da –60 a +180, ogni 30 min).
Soppressione nel normale dei livelli del Gh dopo
60-90 min.
