E.fattori di trascrizione

Fattori
di crescita
Membrana
citoplasmatica
Recettori di fattori
di crescita
Proteine trasduttrici
del segnale
Nucleo
Fattori trascrizionali
Proteine del ciclo cellulare
Ciclo di
divisione cellulare
Fattori di Trascrizione
I fattori di trascrizione sono necessari per l’inizio della sintesi dell’RNA di tutti i
geni di classe II (geni che codificano per proteine). Essi formano con la RNA pol II
un complesso in prossimità del punto di inizio della trascrizione, determinando il
sito d’inizio; questo complesso è chiamato complesso basale di trascrizione.
Fattori di Trascrizione
Legano specifiche sequenze (enhancer) del
DNA
Sono up-regulatori della trascrizione
Rendono la regione del promotore
accessibile alla RNA polimerasi II
Molti fattori di trascrizione sono i bersagli
finali di specifiche vie di trasduzione
fattori di trascrizione ligandodipendenti
•
•
La cromatina condensata (eterocromatina) e’ trascrizionalmente silente, perchè
il DNA non è accessibile
La condensazione della cromatina dipende ANCHE dalla acetilazione degli
istoni
Metilazione del DNA
• La citosina puo’ essere metilata:
• La metilazione del DNA e’ coinvolta nell’inattivazione di molti geni
Acetilazione degli Istoni
•
•
•
Gruppi acetilici (CH3COO–) legati covalentemente a aminoacidi basici neutralizzano le
cariche positive
Eliminano le interazioni ioniche con il DNA
Diminuiscono la condensazione  Il macchinario di trascrizione puo’ accedere al DNA
meno condensato
Repressori: deacetilazione degli Istoni
•
•
Alcuni repressori attirano delle deacetilasi
Prevengono l’accesso del macchinario di
trascrizione al DNA
Fattori di Trascrizione
I fattori di trascrizione appartengono a ciascuna delle diverse classi basate su specifici tipi di domini di
legame
Molti contengono un a-elica, che si inserisce nel solco maggiore del DNA
Motivi comuni ai fattori di trascrizione
Zinc finger:
Zn coordinato a due cisteine ​e due istidine
Leucine zipper
Leucine zipper
Cerniere di leucina
Helix-loop-helix
Elica –giro-elica
2 eliche separate da un loop
I meccanismi di attivazione dei fattori di
trascrizione ligando-dipendenti
1. Attivazione trascrizionale (Fos)
2. Fosforilazione (Fos, Jun, CREB, STAT)
3. Defosforilazione (Jun, CREB)
1. Scambio di Partner (Myc, Jun)
2. Rilascio da inibitori (NFkB, SMADs)
3. Legame del ligando (‘recettori’ nucleari)
i fattori di trascrizione AP-1 (activator protein 1) sono substrati della
trasduzione
Famiglia FOS
C-fos
Fra 1
Fra 2
Fos B
Famiglia JUN
C-jun
Jun B
Jun D
PI3K
P
PDK
PKA
P
PKC
MAPK
(ERK/JNK)
fos-jun leucine-zipper domains
P
P
jun-jun
AP-1
p90rsk
9
Myc ha una emivita di 30 min; la sua stabilità è controllata dalla fosforilazione su Ser-62 e Thr-58.
La fosforilazione su Ser-62 stabilizza Myc, mentre quella su Thr-58, successiva alla fosforilazione Ser-62, promuove la
degradazione
GF
PI3K
ERK
_
PKB/Akt
Myc
GSK-3
Ser 62
P
Myc
P
STABILE
Myc
P
Myc
INSTABILE
UBIQUITIN
cis  trans
P
FWB7
T58-MYC è target della
ubiquitina ligasi FWB7
Thr 58
P
Myc
PIN-1
P
PP2A
trans-MYC è substrato di PP2A
P
Myc
la fosforilazione operata da
GSK-3 promuove il legame
di prolyl isomerasi (PIN-1)
che cambia la
configurazione di MYC da
prolina cis a prolina trans
c-myc
L’attivazione di myc avviene attraverso molti
meccanismi:
amplificazione genica –
double-minutes e espansione di regioni di cromosomi
– translocazioni che pone myc sotto il controllo di
altri promotori.
Amplificazioni of c-myc
-Breast carcinoma
-neuroblastoma (gene N-myc)
- cancro polmone a piccole cell. (gene L-myc)
TRASLOCAZIONI del gene c-myc si verificano nel linfoma di
Burkitt, un tumore delle cellule B.
La traslocazione dal
cromosoma 8q24 al
cromosoma 14q32 porta cmyc vicino al gene che
codifica per la catena
pesante delle
immunoglobuline. In questi
casi la traslocazione porta ad
una continua stimolazione del
gene c-myc da parte degli
enhancers posti vicino ai geni
per le immunoglobuline.
Nel 10-15% delle leucemie linfoblastiche acute delle
cellule T (T-ALL), la trascrizione di c-myc è sotto il
controllo degli elementi regolatori all'interno del
locus della catena alfa del recettore delle cellule T.
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