Modificazioni istoni……………………….
Attivazione della trascrizione
Attivatori
Attivatori
Il complesso proteico
attivatore della trascrizione
recluta l’enzima RNA
polimerasi ed i suoi cofattori
a livello della regione del
promoter. Il TATA è un fattore
di attivazione specifico. Il
TATA interagisce sia col
complesso attivatore della
trascrizione che gli
enhancers, sequenze
specifiche del DNA, vicine al
gene.
Direzione trascrizione
Regione promoter
Regolando l’espressione di questi specifici fattori di trascrizione si può regolare
l’espressione di un gran numero di geni che sono sotto il controllo di un particolare
fattore di trascrizione. Ogni gene tende ad avere multipli fattori di trascrizione che
agiscono in combinazione con gli enhencers. Questo sistema consente una fine
regolazione dei patterns di espressione dei geni.
Impacchettamento del DNA
DNA nudo; ratio=1
DNA organizzato in nucleosomi; ratio=6-7. La fibra
del cromosoma è di 11nm
Nucelosomi impacchettati uno sull’altro; ratio=40.
La fibra misura 30nm
Il DNA è impacchettato nella cromatina per consentire il compattamento genoma in uno
spazio ristretto adeguato al nucleo che lo contiene. La cromatina è, poi impacchettata nei
cromosomi con un alto grado di concentrazione. Esistono, perciò, vari livelli di
condensazione del DNA.
Il nucleosoma è l’unità di base di impacchettamento del
DNA nella cromatina, formato da un segmento di genoma
avvolto attorno ad un ottamero di 8 proteine istoniche.
Questa struttura è spesso paragonata ad un filo avvolto
attorno ad un rocchetto. L’ottamero comprende 4 coppie di
due subunità: H2A, H2B, H3, H4
Gli istoni regolano la cromatina, sia
fornendo siti di riconoscimento che
modificandone la struttura, la carica
elettrostatica e, quindi, il comportamento
Signals and combinatorial functions of histone modifications.Suganuma T, Workman JL
Annu Rev Biochem. 2011; 80():473-99.
Impacchettamento del DNA nel
cromosoma degli eucarioti
Ogni cromosoma contiene il DNA
avvolto attorno a clusters di proteine
istoniche
Queste fibre di perle sono
ulteriormente ripiegate
L’impacchettamento del DNA blocca
l’ espressione genica impedendo
l’accesso ai fattori di trascrizione
Le modificazioni degli
istoni nella struttura
cromatinica è molto
importante nella
regolazione
dell’espressione genica e
nella cancerogenesi
The histone modifications in chromatin structure
play important role in the gene regulations and
carcinogenesis (Sawan C and Herceg Z 2010).
Eucromatina
Eterocromatina
Nucleosma
Si trascrizione
Proteine istoniche
No trascrizione
Code istoniche
Le proteine istoniche
coordinano lo switch tra DNA
estremamente compatto
(eterocromatina) e DNA
disteso e, perciò, esposto
(eucromatina).
L’eucromatina è aperta e
consente la trascrizione.
L’eterocromatina è chiusa e
non consente la trascrizione.
Gene acceso
Eterocromatina
Cromatina metilata
Istoni deacetilati
Cromatina compatta e chiusa
Gene spento
Cromatina non metilata
Istoni acetilati
Cromatina distesa ed esposta
Eucromatina
La fibra di 30nm non è accessibile per la
trascrizione, mentre la fibra di 11nm è
accessibile. Lo switch da uno stato all’altro è
determinato dalla modificazione posttraslazionale delle code istoniche che formano
delle appendici degli istoni.
Le modificazioni consistono in:
acetilazione di molti diversi residui
di lisina, metilazione di residui di
arginina e lisina, forsforilazione.
Enzimi specifici sono responsabili
di queste modificazioni o della loro
rimozione.
Le code istoniche possono essere
modificate
I due enzimi, con azione
opposta, responsabili del
rimodellamento della
cromatina sono:
Istone deacetilasi
(HDAC)
Istone acetil transferasi
(HAT)
‘’Take Home
message’’
Molti studi hanno dimostrato che
i fitochimici alimentari sono
coinvolti nel processo di
rimodellamento
della cromatina agendo sugli
enzimi HAT e HDAC.
Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer.Hardy TM, Tollefsbol
TO Epigenomics. 2011 Aug; 3(4):503-18.
Silencing of Wnt5a during colon cancer metastasis involves histone
modifications.Li Q, Chen H Epigenetics. 2012 Jun 1; 7(6):551-8.
