S.S.N. REGIONE CAMPANIA
A.O.R.N. “A. CARDARELLI”- NAPOLI
DIPARTIMENTO DI SCIENZE
CHIRURGICHE GENERALI E
SPECIALISTICHE
DIRETTORE: Prof.
Prof. Carlo
Carlo Di
Di Iorio
Iorio
DIRETTORE:
Carlo Di Iorio
GLI ANESTETICI LOCALI
Cenni di storia
XVI secolo: foglie di Erytroxylon Coca, usate
dagli indigeni del Perù, per vincere la fatica, e
dagli Incas, a scopi rituali.
1860: la cocaina fu isolata da Nieman, che ne
osservò l’effetto anestetico sulla lingua.
1884: Freud studiò gli effetti della sostanza e
la usò per disassuefare un collega morfinomane
1884: Koller la introdusse nella pratica
oftalmologica e Hall in odontoiatria.
Cenni di storia
1889: Halsted dimostrò che la cocaina può
interrompere la trasmissione nervosa
1889: Corning eseguì una peridurale nel cane
1898: Bier effettuò nell’uomo la prima anestesia
spinale con cocaina, segnalando le cefalee
1880: Ritsert scoprì la Benzocaina
1895: Braun scoprì la Procaina, primo anestetico
locale idrosolubile, con buon indice terapeutico
1930: Tetracaina
1943: Lidocaina
1957: Bupivacaina e Mepivacaina
nell’ultimo decennio la Ropivacaina e per ultima
la Levobupivacaina
STRUTTURA
una catena intermedia lunga da 6 a 9Ä;
-allungamento aumenta la liposolubilità, potenza e tossicità
-accorciamento favorisce l’idrosolubilità.
-miglior equilibrio con una catena tra 1 e 3 atomi
un polo lipofilo: nucleo aromatico (ac. benzoico o paraaminobenzoico) che regola la diffusione e la fissazione
un polo idrofilo, derivato aminico terziario dell’alcool
etilico o dell’ac. acetico, che regola:
la ripartizione nel sangue
la sua ionizzazione
la distribuzione
il legame alle proteine plasmatiche
l’intensità e la durata d’azione
La scomparsa di questo polo non sopprime l’azione
anestetica locale, ma ne limita l’attività all’uso topico
STRUTTURA
il legame tra catena intermedia e polo
lipofilo distingue le 2 grandi classi di a.l.:
di tipo esterico: rapida idrolisi enzimatica in
molecole inattive eliminate senza modificazioni
di tipo amidico: degradazione epatica lenta
con formazione di metaboliti ancora attivi e
quindi dotati di azione prolungata.
ESTERI
AMIDI
Proprietà chimico fisiche
significato clinico
Potenza anestetico locale: può essere influenzata:
dalla liposolubilità: quanto più alta tanto più facilmente
raggiunge il sito d’azione con concentrazioni più alte
dal legame con le proteine della membrana del nervo
1. a bassa potenza (procaina)
2. a media potenza (lidocaina, mepivacaina, prilocaina)
3. ad alta potenza (bupivacaina, etidocaina, ropivacaina,
levobupivacaina)
Onset dell’effetto: dipende dal valore di pKa: più è
basso, maggiore base di a.l. può diffondere verso i siti
di membrana e più breve è l’onset, accelerato anche da
più alte concentrazioni di a.l.
Anestetici locali:potenza comparata (%)
Lidocaine
Mepivacaine
Prilocaine
Bupivacaine
Etidocaine
Chloroprocaine
Procaine
0.5
1
1.5
2
0.5
1
1.5
2
0.5
1
1.5
2
0.125 0.25 0.375 0.5 0.75
0.25 0.5 0.75
1
1.5
0.5
1
1.5
2
3
1
2
Proprietà chimico fisiche
significato clinico
Durata dell’effetto: dipende dalla dose e
concentrazione del farmaco, dal suo legame alle
proteine di membrana e dal suo riassorbimento
Equipotenza:
gli a.l. a media durata d’azione hanno più o meno
la stessa potenza clinica
gli a.l. a lunga durata d’azione producono profili di
blocchi differenti:
o l’etidocaina, la più lipofila, produce un blocco
principalmente motorio
o la ropivacaina principalmente sensitivo
o la bupivacaina e la levobupivacaina sia motorio che
sensitivo
Ropivacaina
Levobupivacaina
Bupivacaina
Motorio
Sensitivo
Etidocaina
Relazione tra pKa, % di base e onset
AGENT
Prilocaine
Lidocaine
Etidocaine
Bupivacaine
Tetracaine
Procaine
pKa
7.7
7.7
7.7
8.1
8.6
8.9
% Base a
pH 7.4
35
35
35
20
5
2
Onset
(min)
2-4
2-4
2-4
5-8
10-15
14-18
Distribuzione
Metabolismo
ed escrezione
Tessuti a lenta
distribuzione
Compartimento
vascolare
Tessuti a rapida
distribuzione
T/2
ore
T/2
T/2
Volume di
distribuzione (l)
AGENTE
Lidocaina
1.6 ± 0.03
0.016 ± 0.003
91 ± 15
0.16 ± 0.03
Mepivacaina
1.9 ± 0.8
0.012 ± 0.007
84 ± 35
0.12 ± 0.04
Bupivacaina
3.5 ± 2.0
0.045 ± 0.02
72 ± 31
0.46 ± 0.15
Etidocaina
2.6 ± 1.1
0.036 ± 0.01
133 ± 75
0.31 ± 0.09
Distribuzione
Nel plasma gli a.l. si trovano in 3 forme:
una forma legata alle proteine plasmatiche
albumina e meno gammaglobuline;
una forma libera ionizzata la cui azione è
condizionata dal pH ambientale e dal pKa;
una forma libera non dissociata, unica in grado di
diffondere fuori dal circolo, varia in base:
alla costante di dissociazione
alla ionizzazione
al legame proteico
La lidocaina poco dissociata e poco legata alle proteine,
rispetto alla mepi e soprattutto bupivacaina, diffonderà
più facilmente nei tessuti, anche a tassi plasmatici ridotti
Distribuzione
Lo studio della distribuzione degli a.l. ha beneficiato
dell’uso dei radioisotopi. Si è vista così:
la maggiore distribuzione agli organi ben
vascolarizzati (70%) con la minore distribuzione
ai muscoli e grassi (21%)
l’eccezionale affinità del tessuto polmonare per
gli a.l., (lidocaina e bupivacaina) per le modifiche
del pH tessutale a causa delle alte concentazioni
di CO2
Distribuzione
In conclusione la curva di distribuzione degli
a.l. è il risultato di 3 pendenze:
una prima pendenza iniziale (α) : rapida
distribuzione nei tessuti più vascolarizzati
una seconda (β) un po’ più lenta :
distribuzione nei tessuti meno
vascolarizzati
una terza (γ) molto lenta : legata al
metabolismo ed escrezione
Farmacocinetica
L’assorbimento mucoso varia da specie a specie
La maggior parte delle mucose, tranne quella
vescicale, assorbe bene gli a.l..
La via tracheale determina tassi plasmatici vicini a
quelli da via e.v.; la via esofago-faringea è più lenta
Le concentrazioni plasmatiche, a parità di dosaggi,
dipendono direttamente dalla vascolarizzazione del
tessuto ed inversamente dal suo contenuto lipidico
Esiste una competizione tra assorbimento,
distribuzione e metabolismo dell’anestetico locale
L’assorbimento dipende anche da altri fattori:
il peso molecolare,
la concentrazione ed il volume dell’a.l.,
l’associazione con un vasocostrittore.
vasocostrittore
(adrenalina 1/200000 o nor-adrenalina 1/100000)
effetti favorevoli:
diminuzione velocità di diffusione e assorbimento;
riduzione concentrazioni plasmatiche;
prolungamento durata d’azione;
riduzione tossicità e tachifilassi;
effetti collaterali:
reazioni spiacevoli: angoscia, palpitazioni, senso di
costrizione toracica, sudorazione, etc.
rare necrosi e frequenti ritardi di cicatrizzazione
nei tessuti delle estremità (dita, ali nasali, lobi
auricolari, cuoio capelluto), ove esiste un circolo di
tipo terminale, ed in presenza di edemi
Metabolismo
Gli esteri sono facilmente idrolizzati in acido
aromatico e in aminoalcole.
Le amidi più resistenti ad una idrolisi rapida,
dovranno subire una o più degradazioni
preliminari prima di essere idrolizzate.
La biotrasformazione dipende anche da pH e
temperatura e varia da specie a specie.
Metabolismo
GLI ESTERI
La prima tappa della degradazione è un clivaggio
idrolitico sul legame estere.
L’idrolisi per gli esteri dell’ac. paraminobenzoico
avviene principalmente nel plasma, mentre altri
a.l., come la piperocaina, che contiene altri ac.
aromatici, sono idrolizzati più nel fegato.
L’idrolisi della procaina da luogo all’ac.
paraminobenzoico e al dietilaminoetanolo :
l’acido, dopo coniugazione è escreto nelle urine,
l’alcole subisce certamente altre tappe metaboliche,
perché nelle urine se ne riscontrano solo esigue tracce.
Metabolismo
GLI ESTERI
La procainaesterasi è una pseudocolinesterasi che
idrolizza anche la succinilcolina
Oltre una certa concentrazione la procaina
inibisce la sua esterasi, prolungando l’azione.
Per la rapida caduta dei livelli plasmatici la
tossicità ma anche la durata dell’effetto è
relativamente bassa. L’unica eccezione è la
tetracaina
La velocità di idrolisi delle diverse molecole di
esteri di a.l. varia molto da un prodotto all’altro,
in funzione della diversa struttura molecolare
Metabolismo
LE AMIDI
Prilocaina
la degradazione produce ortotoluidina,
cancerogena e metemoglobinizzante, mentre
l’idrossilazione del nucleo aromatico aminofenolo
Tra gli a.l. a media durata d’azione è il meno
tossico: da usare nei blocchi diagnostici e
terapeutici con rischio d’iniezione vascolare
(ganglio stellato e ganglio cervicale superiore).
Dose max 400mg. Durata effetto 2-3h. Emivita
93min.
Metabolismo
LE AMIDI
Lidocaina
metabolizzata nel fegato da ossidasi e amilasi
mitocondriali.
via principale: deetilazione ossidativa con
formazione di monoetilglicinaxilide (MGEX) ed
un’acetaldeide.
via sussidiaria: idrossilazione con formazione di
metaidrossilidocaina e metaidrossi MGEX.
Tutti i derivati della lidocaina sono biologicamente
attivi sia a livello nervoso che cardiovascolare.
Dose max 200mg. Durata effetto 2h. Emivita 96
min.
Metabolismo
LE AMIDI
Mepivacaina
metabolismo epatico quasi totale con escrezione
urinaria dall’1 al 16% del prodotto iniziale
via catabolica principale: idrossilazione che
produce 3-idrossi-mepivacaina.
può subire una dealchilazione con formazione di
pipecolilxilidide (PPX)
prodotti di degradazione meno tossici ed attivi
Dose max 300mg. Durata effetto 2-3h. Emivita
114 min.
Metabolismo
LE AMIDI
Bupivacaina
molto liposolubile, strettamente legata alle
proteine plasmatiche e molto resistente
all’idrolisi
la prima tappa di degradazione è una
dealchilazione dell’azoto dell’anello piperidinico
con formazione di pipecolilxilidide (PPX), come la
mepivacaina, 1/8 meno attivo e meno tossico della
molecola base
Dose max 150mg. Durata effetto 3-20 ore.
Emivita 190 min
Metabolismo
LE AMIDI
Ropivacaina
S-enantiomero puro è metabolizzato nel fegato
tramite l’idrossilazione aromatica. l’1% è escreto
nelle urine immodificato. Il metabolita è la 3idrossiropivacaina.
bassa tossicità per un a.l. a lunga durata:
rispetto alla bupivacaina: più elevato indice
terapeutico e più favorevole cinetica
recettoriale sui canali del sodio
Dose max 250mg. Durata effetto 3-7 ore.
Emivita 120 min
Metabolismo
LE AMIDI
Levobupivacaina
isomero levo della bupivacaina a metabolizzazione
epatica
i microsomi CYP3A7 e CYP1A2 mediano il suo
metabolismo a desbutil-levobupivacaina e a 3idrossi-levobupivacaina, suo metabolita principale
escreto nelle urine sotto forma di ac. glicuronico
e coniugato di estere solfato. Meno tossica della
bupi con onset più breve e lunga durata d’effetto.
Dose max 150mg. Durata effetto 8-24 ore.
Emivita 102 min
Escrezione
Escrezione è quasi del tutto urinaria: nella forma
degradata (libera e coniugata) e, in maniera marginale,
non degradata (indissociata e ionizzata).
Rapporto tra forma degradata ed integra varia da
molecola a molecola:
per la procaina solo il 3% della dose viene escreta
come integra
per la lidocaina meno del’1%.
Escrezione renale è pH dipendente: la diminuzione del
pH aumenta la forma ionizzata, favorendone
l’eliminazione per riduzione del riassorbimento tubulare.
L’effetto benefico dell’acidificazione urinaria riguarda
soprattutto la lidocaina, la mepivacaina e la bupivacaina.
L’eliminazione fecale è trascurabile.
Meccanismo d’azione
blocco reversibile della depolarizzazione e
della propagazione del potenziale d’azione
lungo il nervo, impedendo l’apertura dei
canali di Na+ e mantenendo in tal modo uno
stato di polarizzazione
diminuisce la velocità di salita della curva
di depolarizzazione, impedendo il
raggiungimento del valore soglia di
eccitazione mantenendo il potenziale di
membrana a riposo.
Meccanismo d’azione
Molti a.l. sono relativamente insolubili in acqua e sono
preparati come sale solubile idrocloridrico:
vanno incontro alla seguente reazione :
LAHCl→LAH + + Cl La forma anionica di a.l. al pH corporeo si dissocia in:
LAH +(anion) ↔ LA (base) + H +.
Più alto è il pKa: minore è la quantità di base non ionizzata
che si forma, in grado di penetrare l’epineurio e la
membrana del nervo per raggiungere l’assoplasma.
L’assoplasma è un mezzo acquoso e per raggiungerlo la base
non ionizzata deve dissociarsi in forma anionica ionizzata e
forma basica non ionizzata. È’ la forma anionica che
guadagna l’accesso ai canali di Na+, rendendoli impermeabili
Meccanismo d’azione
La benzocaina, che non si ionizza al pH corporeo, supera la
membrana ma non raggiunge l’assoplasma, agendo mediante
un’espansione della membrana che occlude i canali di Na,
(meccanismo simile agli anestetici generali )
Le biotossine, (tetradotossina e saxitossina, a.l. molto
potenti) esistono solo nella forma ionizzata e non possono
attraversare la membrana. Per bloccare la conduzione si
attaccano direttamente ad altri siti dei canali del Na+
Il pKa regola l’equilibrio tra la forma libera, indissociata e
non ionizzata, e la forma anionica, ionizzata: la sede di
dissociazione è il polo idrofilo o aminico.
Fibre nervose e cronologia del blocco
Funzione
Aα
Motilità
Mielinizzazio
ne
Diametro (μM)
Abbon
dante
12-20
Cronologia del
blocco
Segni di
blocco
nervoso
5
Perdita
Aβ
Aγ
Aδ
B
C
Tatto e Proprio Dolori Vasocos Dolore
pressione cezione Tempe trizione Tempe
ratura
ratura
Media
Media Scarsa Scarsa Nulla
5-12
5-10
1-4
4
3
2
Perdita
1-3
1
Elevazione
temperatura
cutanea
Perdita
sensazione
temperatura
Perdita Alleviamento
dolore
0.5-1
2
Fibre nervose e Anestetici locali
Fibre di piccolo calibro più sensibili delle fibre di calibro più grande
Latenza per la diffusione dell’ a.l. dalla guaina al cuore della fibra
Le fibre più grandi sono mielinizzate e la mielina rappresenta un
sito di fissazione aspecifico per gli a.l.
Canali di Na+ più radi con l’aumento di taglia delle fibre, con
sensibilità e blocchi differenziati a varie concentrazioni di a.l.
Gli a.l. agiscono a livello dei nodi di Ranvier impedendo la
depolarizzazione da 3 a 4 nodi adiacenti nelle fibre mielinizzate
Oltre il tipo e la taglia delle fibre, anche la grandezza del nervo
misto è importante
I nervi sono circondati dal perineurio, tessuto connettivale, che
ostacola la diffusione dell’a.l.
Nel liquor manca il perineurio: il blocco si ottiene facilmente con
dosi pari al 10-20% di quelle richieste per un blocco peridurale.
Farmacodinamica
S.N.C.
Attraversano facilmente la membrana emato-meningea,dando
effetti in base alla dose e velocità di somministrazione.
A piccole dosi:inibizione dei focolai epilettogeni per
depressione dei neuroni corticali facilitatori ipereccitabili
o per inibizione competitiva di alcuni siti recettoriali.
A dosi intermedie:stimolazione diffusa delle formazioni
corticali, per depressione dei sistemi centrali di inibizione.
EEG: diminuzione di attività alfa ed incremento di attività delta
e teta, mentre nel sistema limbico compaiono vere punte-onda.
Clinicamente : senso di gonfiore e pizzicore della lingua e labbra,
vertigine ed ebbrezza, visione annebbiata con difficoltà
all’accomodazione, anomala percezione uditiva. Spesso si associano
segni obiettivi: logorrea o disartria, nistagmo, tremori alle
estremità, fascicolazioni muscolari, specie al volto, incoordinazione
motoria.
Farmacodinamica
S.N.C.
A dosi grandi:vere crisi epilettiche generali tipo
grande male.
A dosi elevate:notevole depressione delle zone
corticali e sottocorticali con arresto respiratorio
coma e decesso. L’E.A.B. influenza la soglia
convulsivante degli a.l.:
una ipercapnia abbassa la soglia, così come l’acidosi
respiratoria e ancor più l’acidosi metabolica.
ipercapnia → iperafflusso di sangue al cervello → ↑ a.l.
contatto verbale col paziente poiché i sintomi di
tossicità del SNC sopraggiungono o subito o
entro il primo quarto d’ora dall’iniezione
Farmacodinamica
Muscolo striato e placca motrice
Effetti evidenti solo per alte concentrazioni in situ:
ipotonia
riduzione delle risposte motorie a stimoli singoli e tetanici
ridotta risposta alla acetilcolina
Cause:
effetto stabilizzante di membrana a livello della placca
inibizione dei recettori colinergici
inibizione movimenti del Ca++ nel reticolo sarcoplasmatico
secondo Ruff e Post l’origine del decremento della
conduzione sarebbe dovuto alla formazione nello spazio
post-sinaptico di un complesso mediatore-recettore-a.l.
Farmacodinamica
Apparato cardiovascolare
Lidocaina a dosi non tossiche :
prolungamento o abolizione della depolarizzazione lenta
accorciamento potenziale d’ azione e del periodo
refrattario efficace.
Effetto legato all’aumento della permeabilità al K+,
soprattutto a livello ventricolare e non atriale:
uso solo nelle aritmie ventricolari.
Lidocaina a dosi tossiche:
diminuisce la velocità di depolarizzazione delle fibre di
Purkinje e di tutte le fibre miocardiche;
diminuisce l’ampiezza del potenziale d’azione.
Effetto tossico dovuto all’inibizione della conduzione del
Na++, come per i blocchi dei nervi periferici
Farmacodinamica
Apparato cardiovascolare
Mepi e bupi: attività antiaritmica solo a dosi tossiche:
aumentano il periodo refrattario sia nodale che ventricolare;
innalzano la soglia di eccitabilità miocardica;
prolungano la durata della conduzione.
Nell’uomo dosi di lidocaina antiaritmiche non alterano la
contrattilità miocardica
Un aumento progressivo di posologia riduce la contrattilità
miocardica, le pressioni ventricolari e la gittata cardiaca
La compromissione miocardica sembra essere l’elemento
determinante nel collasso terminale
Farmacodinamica
Apparato cardiovascolare
A livello vascolare periferico lo studio in vitro della
reattività del muscolo liscio vascolare agli a.l. ha
dimostrato una risposta bifasica:
a basse dosi aumentano il tono basale di queste
fibrocellule, ma a differenza dell’effetto inotropo
negativo tale azione non è legata alla potenza anestetica
L’effetto vasocostrittore iniziale è presente anche se si
blocca il tono vasale (uso di alfa-litici, sezione midollare )
Farmacodinamica
Apparato cardiovascolare
L’aumento della dose provoca:
inibizione progressiva dell’attività miogena in vitro
vasodilatazione,non proporzionale alla potenza anestetica,
quanto alla durata dell’anestesia.
la cocaina è il solo agente che provoca vasocostrizione
periferica alle dosi abituali in clinica, con effetto bifasico,
ma inverso:
vasodilatazione iniziale
prolungata vasocostrizione
Effetto bifasico degli a.l.
E’ legato all’antagonismo competitivo con i Ca++ :
Gli a.l. spiazzano gli ioni Ca dai siti di membrana,
provocandone la diffusione nel citoplasma del
muscolo liscio e la interazione con le proteine
contrattili con vasocostrizione
Successivamente l’aumento delle dosi indurrà la
diminuzione delle concentrazioni citoplasmatiche
di Ca++ con rilassamento muscolare e conseguente
vasodilatazione
Farmacodinamica
Apparato respiratorio
A basse dosi
stimolazione centrale con tachipnea
lieve broncodilatazione
A dosi alte
diminuzione volume corrente
diminuzione attività dei chemiocettori e dei
recettori tracheobronchiali e faringolaringei
arresto respiratorio
A livello polmonare vasocostrizione che
interessa prima il versante venoso e poi con
l’aumento delle dosi anche il versante arterioso.
Farmacodinamica
utero e digerente
Nella donna gravida gli a.l. inducono un moderato
ipotono uterino con rallentamento delle fasi
iniziali del travaglio: (lidocaina > bupivacaina)
A livello gastrico:
dosi medie aumentano l’attività dello sfintere
pilorico e facilitano lo svuotamento gastrico
dosi alte producono vomito per azione centrale
A livello enterico effetto spasmolitico con
riduzione del tono di base e della frequenza
delle contrazioni
Considerazioni farmacodinamiche
La tossicità degli a.l. si correla alla potenza anestetica:
Etidocaina > bupivacaina > levobupivacaina > ropivacaina >
lidocaina > mepivacaina > prilocaina > procaina
determinata da un certo numero di fattori:
liposolubilità
specie animale:topo→gatto→coniglio:DL50 :15 → 27mg/kg
via di somministrazione (intrarteriosa più pericolosa)
velocità di somministrazione, specie per la via parenterale
velocità di assorbimento e diffusione
sovradosaggio in aree ad alta perfusione ematica
interazioni farmacologiche (↑↓tossicità)
alterazioni dell’ E.A.B. e delle condizioni di ossigenazione
sensibilità individuale, imprevedibile di un paziente
Tachifilassi
Sviluppo di una tolleranza acuta: una data dose di
a.l., (singola iniezione o infusione), diventa sempre
meno efficace con l’uso ripetuto nel tempo.
In clinica si manifesta in 2 modi:
minor numero di dermatomeri bloccati con
iniezioni ripetute nonostante la somministrazione
di identici volumi e concentrazioni di a.l.
riduzione di un precedente stabile livello
dermatomerico anestetico e analgesico durante
un’infusione epidurale continua e costante
Tachifilassi
Fenomeno irregolare per le variazioni individuali
sull’onset e sull’offset degli a. l.
Il suo insorgere e la sua velocità di progressione
non sono correlati con:
il sesso
il peso
la superficie corporea
la concentrazione serica di albumina
la durata e la sede della chirurgia
la durata del blocco aumenta con l’età del paziente
(negli anziani è presente una refrattarietà alla tachifilassi)
Tachifilassi
Somministrazione di iniezioni intermittenti
associata a più alta incidenza di tachifilassi
Bupi 0,125% associata a minore incidenza di
tachifilassi rispetto a bupi a 0,250%.
Lidocaina e altri a.l. del gruppo ad azione brevemedia associati ad alta incidenza di tachifilassi
Associazione di vasocostrittore riduce
l’incidenza di tachifilassi.
Tachifilassi
IPOTESI
1. farmacocinetica (ridotto arrivo di a.l sui
canali di Na+ )
2. farmacodinamica (canali del Na+ più
resistenti all’a.l. )
3. neuroplastica (aumentata trasmissione
nocicettiva e sensibilizzazione centrale e
periferica dei nocicettori)
Ipotesi farmacocinetica
Tachifilassi dimostrata sull’organismo in toto e non
sul nervo isolato.
Edema perineurale
Acidificazione del liquor: a pH più basso minore
quantità di a.l. disponibile per la diffusione
L’irrigazione di nervo sciatico di ratto con
iniezioni ripetute di soluzioni acidificate di bupi
dimostra che nonostante una differenza di (H+)
400 volte inferiore, non vi è tachifilassi:
obiezione sulla validità dell’esperimento!
Ipotesi farmacocinetica
L’incrementata clearance dell’a.l. dallo spazio
epidurale ( aumentato flusso ematico) e la sua
alterata distribuzione, legata anche a fenomeni
di fibrosi, giocano un ruolo importante
(Mogensen-clearance di Xe133)
Un incremento della concentrazione di ioni Na+
nello spazio epidurale o perineurale, (uso di
volumi elevati di sol. Fis. per diluire l’a.l.), riduce
la quota di farmaco diffusibile
Ipotesi farmacodinamica
Sia in vivo che in vitro lo studio del blocco
del nervo sciatico con procaina suggerisce
che la tachifilassi può essere mediata
dall’adenina e dai nucleotidi ciclici, come
cAMP, che accorciano la durata del blocco,
senza incidere sulla frequenza, l’onset e
la profondità.
Ipotesi neuroplastica
L’ipotesi più intrigante per giustificare la tachifilassi
coinvolge la fisiopatologia del sistema nocicettivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato un incremento della
trasmissione algogena ed una sensibilizzazione centrale e
periferica dei nocicettori dopo trauma periferico
Lo stimolo nocicettivo che parte dalle strutture profonde
induce modifiche neuroplastiche maggiori rispetto a quello
originato dalle strutture cutanee superficiali
Nel post-operatorio l’incremento di stimoli algogeni e
l’ipereccitabilità dei neuroni delle corna posteriori
potrebbe antagonizzare l’effetto del blocco epidurale
Le modifiche neuroplastiche e quindi la tachifilassi possono
essere prevenute da un’analgesia bilanciata (a.l. + oppioidi)
Espansione dei campi recettivi dei
neuroni delle corna posteriori
Espansione dei campi recettivi dei
neuroni delle corna posteriori
Ipotesi meccanismo tachifilassi
Hypothesis
Pharmacokinetic
• Limitation of diffusion by perineural edema
• Acidification of CSF, epidural space and neural tissue
reduces quantity of lipid-soluble forms
• Enhanced elimination or altered distubution of local
anesthetic
• Increased sodium concentration in the epidural space
reduces of diffusable anesthetic
Pharmacodynamics
• Increased cAMP
Neuroplastic
• Increased nociceptive transmission and peripheral and
central sensitization of nociciptors
Analgesia sinergica
Prolungata ed accentuata antinocicezione,
ottenuta con una co-somministrazione di dosi
ridotte a livello neurassiale (epidurale e
subaracnoideo) di oppioidi e anestetici locali.
Analgesia sinergica
Vantaggi
riduzione dosi e incidenza di effetti collaterali;
stabilità emodinamica;
incremento intensità del blocco e minore tachifilassi;
analgesia equivalente o superiore a quella indotta da
anestetico locale o da oppioide da solo;
prolungamento della durata dell’analgesia;
incremento della abilità funzionale nei segmenti
interessati dal blocco (es. più rapida canalizzazione
intestinale e ripresa motoria degli arti);
maggiore efficacia analgesica sul dolore incidens;
riduzione degenza post-operatoria: minori costi.
Effetto della morfina e.v. durante
peridurale continua con bupivacaina
Inibizione della tachifilassi:
co-somministrazione per via epidurale di
anestetico locale e morfina
Analgesia sinergica
Piccole dosi di oppioidi somministrate
prima degli stimoli algogeni possono
prevenire l’ipereccitabilità centrale
Si può ritenere che una singola dose
preoperatoria di analgesico dovrebbe
prevenire il dolore post-operatorio
Molti studi sulla “pre-emptive analgesia”
non hanno dato simili risultati
Taglio cute: “priming” algogeno
Analgesia sinergica
Un’anestesia regionale già da sola agisce come una
“pre-emptive analgesia”,
Analgesia bilanciata: oppioide + anestetico locale:
tecnica che interessa tutto il sistema nocicezione:
dalla genesi alla sinapsi primaria midollare:
Traduzione
Trasmissione
Modulazione
OPPIOIDI
Determinano, a differenza degli a.l., analgesia
senza blocco motorio, permettendo una precoce
deambulazione nel post-operatorio
La mancanza di effetti sul sistema nervoso
simpatico li rende ideali per il trattamento del
dolore nei pazienti con instabilità emodinamica
Oppioidi: farmacodinamica
L’effetto antalgico degli oppiacei è dose-dipendente.
LIVELLO SPINALE (sostanza grigia delle corna posteriori)
amplificano l’azione fisiologicamente svolta dalle
endorfine sui recettori μ, δ e κ
-inibendo la liberazione di neurotrasmettitori algogeni
(sostanza P)
-aumentando la polarizzazione di membrana
LIVELLO SOVRASPINALE
-rafforzano l’inibizione noradrenergica e
serotoninergica agli stimoli nocicettivi
Somministrazione epidurale
Un oppioide somministrato nello spazio epidurale
va incontro a diversi destini:
si lega al grasso peridurale
entra nelle vene epidurali→nel circolo sistemico
entra nelle arterie spinali posteriori e si libera
direttamente nel midollo;
attraversa la dura a livello della cuffia ed entra
nel liquor mediante le granulazioni aracnoidee
del Pacchioni.
Oppioidi: vie di assorbimento dopo
iniezione epidurale
DORSAL
HORN
SPINAL
ARTERIES
SYSTEMIC
CIRCULATION
EPIDURAL
VEINS
EPIDURAL
OPIOID
Dural
transfer
BRAIN
CSF
EPIDURAL
VEINS
(ARACNOID
GRANULATION)
BRAIN
EPIDURAL
FAT
NONSPECIFIC
BINDING
Somministrazione epidurale
Gli oppioidi ad alta liposolubilità (es. fentanyl o
sufentanil) sono assorbiti dal grasso e dai vasi
sanguigni epidurali il che riduce la diffusione nel
liquor attraverso le granulazioni della cuffia durale.
La diffusione del farmaco nel sistema venoso ne
determina un livello plasmatico sistemico (effetti
sovraspinali)
L’assorbimento attraverso l’arteria spinale può
liberare il farmaco sulle corna dorsali (rapido onset)
Somministrazione epidurale
Gli oppioidi idrofili più facilmente si
accumulano nel liquor, portando a 2 effetti:
lunga durata dell’analgesia
migrazione rostrale con analgesia più alta
Se alte concentrazioni di oppioide
raggiungono il tronco cerebrale compare
vomito e depressione respiratoria
Modello farmacocinetico per oppioidi idrofili
D0 :forma
neutra
D+: forma
ionizzata
Modello farmacocinetico per oppioidi lipofili
D0 :forma
neutra
D+: forma
ionizzata
Somministrazione epidurale
• per ottimizzare l’analgesia e ridurre gli effetti
collaterali: catetere epidurale nell’interspazio del
dermatomero del punto medio dell’incisione chirurgica;
• oppioidi liposolubili con limitata diffusibilità nel
liquor: più dipendenti dalla sede del catetere;
• oppioidi idrosolubili con alta diffusibilità nel liquor:
molto meno dipendenti dal sito d’iniezione:
la morfina nello spazio epidurale produce analgesia in
dermatomeri distanti dal sito d’iniezione.
Caratteristiche cliniche degli
oppioidi epidurali
Lipid-soluble Agents
(prototype = fentanyl)
(prototype = morphine)
Onset of analgesia
Rapid
Slow
Duration of analgesia
Short
Prolonged
Early
(systemic uptake)
Late
( Rostral flow)
Respiratory depression
Hydrophilic Agents
Analgesia segmentaria e oppioidi
Fentanyl – Sufentanil
Lipofilici
Efficaci in infusione continua per via EP
Obbligatorio il corretto posizionamento
dermatomerico in sede di lesione chirurgica
Preferibile il posizionamento toracico o
toracolombare
La somministrazione singola IT è utile in caso di
uso intraoperatorio (effetto di potenziamento
e di risparmio a.l.)
Utile l’associazione con adrenalina
Molto utile l’associazione a piccole dosi di a.l.
Morfina
Idrofilica
Indicazioni all’uso clinico:
Efficace per somministrazioni EP in bolo; non
necessaria infusione continua
Non necessario il posizionamento toracico per
l’analgesia sovraombelicale (un bolo lombare)
Oppioide di scelta per la somministrazione
singola IT per la copertura antalgica
postoperatoria
Non necessaria l’associazione con adrenalina
Utile l’associazione a piccole dosi di a.l.
Somministrazione subaracnoidea
L’ iniezione di piccole dosi di oppioidi nel liquor produce una
potente analgesia con un onset molto rapido
L’utilizzo di oppioidi lipofili per questa via non è consigliato
La presenza di zone ad alto contenuto lipidico nelle corna
posteriori (che legano gli oppioidi lipofili) rende
imprevedibile l’effetto degli stessi per via subaracnoidea
(dosi di fentanyl da 6,25 a 50μg possono dare lo stesso
grado di analgesia)
Si dovrebbe utilizzare solo la morfina che determina
adeguata analgesia (oltre 24 h), a dosi pari a 1/10 ad 1/5
di quelle usate per via epidurale.
Oppioidi usati in subaracnoidea
Drugs
Morphine
(mg)
Dose
Onset Duration
(min)
(h)
0.1-0.75
15-30
10-30
Meperidine
(mg)
10-30
5
10-30
Fentanyl
(μg)
10-50
5
4-6
COMMENTS
Doses > 0.5 mg may produce
high incidence of side effects;
lower doses may be
efficaciuous after cesarean
delivery
High doses have been used for
surgical anesthesia
Higher doses may not prolong
or intensify analgesia
Meccanismo molecolare dell’azione
analgesica degli α2-agonisti
L’α2 recettore è una
glicoproteina con una
singola catena
polipeptidica
Il legame col farmaco
attiva la formazione
di GDP che induce
modifica nella
conduttanza ionica
della membrana
cellulare (processo
membrana-limitato o
mediante un enzima
effettore)
α2-agonisti:clonidina
α2 agonista con rapporto di affinità tra α2 e α1 di 200:1
Inibisce attività medullo-surrenalica per ridotto rilascio
di neurotrasmettitore adrenergico nello spazio sinaptico
e per una inibizione presinaptica.
Riduce livelli plasmatici di adrenalina
Coronarodilatazione mediante riduzione di catecolamine
e per rilascio di un fattore endoteliale vasodilatatore
Ipotensione per azione sul centro vasomotore
Bradicardia legata a:
iperattività dei barorecettori
inibizione presinaptica del rilascio di noradrenalina
azione vagomimetica.
α2-agonisti:clonidina
Lieve riduzione della performance respiratoria, inferiore
a quella provocata dagli oppioidi e non additiva
A livello gastrointestinale riduce gli effetti del vago
Sul S.N.C. ha un effetto bifasico: a basse dosi è sedativa
(α2 recettori), ad alte dosi è ansiogena (α1 recettori)
L’analgesia mediata dagli α2 agonisti è legata in parte ad
azione oppioide-dipendente, revertita dal naloxone, ed in
parte ad azione oppioide-indipendente attraverso il
potenziamento delle vie discendenti di modulazione
α2-agonisti:clonidina
Per via epidurale:da 100 a 900μg per il
trattamento del dolore post-operatorio danno una
buona analgesia fino a 5h. Associazione con
sufentanil prolunga l’analgesia
Per via subaracnoidea: 300μg analgesia di 18h
in conclusione
L’associazione tra anestetici locali, oppioidi e α2
agonisti rappresenta il golden standard
dell’analgesia bilanciata.
bilanciata
Prima del blocco
1.
Informazione preoperatoria
Spiegare la procedura di iniezione
Riferire i potenziali effetti collaterali e le complicanze
Documentare il colloquio
2. Stabilire lo stato neurologico del paziente
3. Escludere controindicazioni
4. Evitare la premedicazione nei pazienti ambulatoriali e nei
blocchi a rischio di iniezione intravasale (ganglio stellato o
cervicale sup)
5. Assicurare una posizione ottimale del paziente
6. Assicurare un accesso venoso
7. I vasopressori addizionali sono controindicati nella
terapia del dolore
8. Studiare prima l’aspetto anatomico e tecnico per i
blocchi utilizzati raramente
Durante l’iniezione
1. Eseguire test di aspirazione prima e dopo
l’iniezione
2. La somministrazione di una dose test è
necessaria in più blocchi
3. Iniettare sempre l’anestetico locale in dosi
incrementali (parecchie dosi test)
4. Mantenere il contatto verbale con il paziente
5. Prendere nota accurata del blocco
