Di Iorio "Anestetici locali"
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S.S.N. REGIONE CAMPANIA A.O.R.N. “A. CARDARELLI”- NAPOLI DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE GENERALI E SPECIALISTICHE DIRETTORE: Prof. Prof. Carlo Carlo Di Di Iorio Iorio DIRETTORE: Carlo Di Iorio GLI ANESTETICI LOCALI Cenni di storia XVI secolo: foglie di Erytroxylon Coca, usate dagli indigeni del Perù, per vincere la fatica, e dagli Incas, a scopi rituali. 1860: la cocaina fu isolata da Nieman, che ne osservò l’effetto anestetico sulla lingua. 1884: Freud studiò gli effetti della sostanza e la usò per disassuefare un collega morfinomane 1884: Koller la introdusse nella pratica oftalmologica e Hall in odontoiatria. Cenni di storia 1889: Halsted dimostrò che la cocaina può interrompere la trasmissione nervosa 1889: Corning eseguì una peridurale nel cane 1898: Bier effettuò nell’uomo la prima anestesia spinale con cocaina, segnalando le cefalee 1880: Ritsert scoprì la Benzocaina 1895: Braun scoprì la Procaina, primo anestetico locale idrosolubile, con buon indice terapeutico 1930: Tetracaina 1943: Lidocaina 1957: Bupivacaina e Mepivacaina nell’ultimo decennio la Ropivacaina e per ultima la Levobupivacaina STRUTTURA una catena intermedia lunga da 6 a 9Ä; -allungamento aumenta la liposolubilità, potenza e tossicità -accorciamento favorisce l’idrosolubilità. -miglior equilibrio con una catena tra 1 e 3 atomi un polo lipofilo: nucleo aromatico (ac. benzoico o paraaminobenzoico) che regola la diffusione e la fissazione un polo idrofilo, derivato aminico terziario dell’alcool etilico o dell’ac. acetico, che regola: la ripartizione nel sangue la sua ionizzazione la distribuzione il legame alle proteine plasmatiche l’intensità e la durata d’azione La scomparsa di questo polo non sopprime l’azione anestetica locale, ma ne limita l’attività all’uso topico STRUTTURA il legame tra catena intermedia e polo lipofilo distingue le 2 grandi classi di a.l.: di tipo esterico: rapida idrolisi enzimatica in molecole inattive eliminate senza modificazioni di tipo amidico: degradazione epatica lenta con formazione di metaboliti ancora attivi e quindi dotati di azione prolungata. ESTERI AMIDI Proprietà chimico fisiche significato clinico Potenza anestetico locale: può essere influenzata: dalla liposolubilità: quanto più alta tanto più facilmente raggiunge il sito d’azione con concentrazioni più alte dal legame con le proteine della membrana del nervo 1. a bassa potenza (procaina) 2. a media potenza (lidocaina, mepivacaina, prilocaina) 3. ad alta potenza (bupivacaina, etidocaina, ropivacaina, levobupivacaina) Onset dell’effetto: dipende dal valore di pKa: più è basso, maggiore base di a.l. può diffondere verso i siti di membrana e più breve è l’onset, accelerato anche da più alte concentrazioni di a.l. Anestetici locali:potenza comparata (%) Lidocaine Mepivacaine Prilocaine Bupivacaine Etidocaine Chloroprocaine Procaine 0.5 1 1.5 2 0.5 1 1.5 2 0.5 1 1.5 2 0.125 0.25 0.375 0.5 0.75 0.25 0.5 0.75 1 1.5 0.5 1 1.5 2 3 1 2 Proprietà chimico fisiche significato clinico Durata dell’effetto: dipende dalla dose e concentrazione del farmaco, dal suo legame alle proteine di membrana e dal suo riassorbimento Equipotenza: gli a.l. a media durata d’azione hanno più o meno la stessa potenza clinica gli a.l. a lunga durata d’azione producono profili di blocchi differenti: o l’etidocaina, la più lipofila, produce un blocco principalmente motorio o la ropivacaina principalmente sensitivo o la bupivacaina e la levobupivacaina sia motorio che sensitivo Ropivacaina Levobupivacaina Bupivacaina Motorio Sensitivo Etidocaina Relazione tra pKa, % di base e onset AGENT Prilocaine Lidocaine Etidocaine Bupivacaine Tetracaine Procaine pKa 7.7 7.7 7.7 8.1 8.6 8.9 % Base a pH 7.4 35 35 35 20 5 2 Onset (min) 2-4 2-4 2-4 5-8 10-15 14-18 Distribuzione Metabolismo ed escrezione Tessuti a lenta distribuzione Compartimento vascolare Tessuti a rapida distribuzione T/2 ore T/2 T/2 Volume di distribuzione (l) AGENTE Lidocaina 1.6 ± 0.03 0.016 ± 0.003 91 ± 15 0.16 ± 0.03 Mepivacaina 1.9 ± 0.8 0.012 ± 0.007 84 ± 35 0.12 ± 0.04 Bupivacaina 3.5 ± 2.0 0.045 ± 0.02 72 ± 31 0.46 ± 0.15 Etidocaina 2.6 ± 1.1 0.036 ± 0.01 133 ± 75 0.31 ± 0.09 Distribuzione Nel plasma gli a.l. si trovano in 3 forme: una forma legata alle proteine plasmatiche albumina e meno gammaglobuline; una forma libera ionizzata la cui azione è condizionata dal pH ambientale e dal pKa; una forma libera non dissociata, unica in grado di diffondere fuori dal circolo, varia in base: alla costante di dissociazione alla ionizzazione al legame proteico La lidocaina poco dissociata e poco legata alle proteine, rispetto alla mepi e soprattutto bupivacaina, diffonderà più facilmente nei tessuti, anche a tassi plasmatici ridotti Distribuzione Lo studio della distribuzione degli a.l. ha beneficiato dell’uso dei radioisotopi. Si è vista così: la maggiore distribuzione agli organi ben vascolarizzati (70%) con la minore distribuzione ai muscoli e grassi (21%) l’eccezionale affinità del tessuto polmonare per gli a.l., (lidocaina e bupivacaina) per le modifiche del pH tessutale a causa delle alte concentazioni di CO2 Distribuzione In conclusione la curva di distribuzione degli a.l. è il risultato di 3 pendenze: una prima pendenza iniziale (α) : rapida distribuzione nei tessuti più vascolarizzati una seconda (β) un po’ più lenta : distribuzione nei tessuti meno vascolarizzati una terza (γ) molto lenta : legata al metabolismo ed escrezione Farmacocinetica L’assorbimento mucoso varia da specie a specie La maggior parte delle mucose, tranne quella vescicale, assorbe bene gli a.l.. La via tracheale determina tassi plasmatici vicini a quelli da via e.v.; la via esofago-faringea è più lenta Le concentrazioni plasmatiche, a parità di dosaggi, dipendono direttamente dalla vascolarizzazione del tessuto ed inversamente dal suo contenuto lipidico Esiste una competizione tra assorbimento, distribuzione e metabolismo dell’anestetico locale L’assorbimento dipende anche da altri fattori: il peso molecolare, la concentrazione ed il volume dell’a.l., l’associazione con un vasocostrittore. vasocostrittore (adrenalina 1/200000 o nor-adrenalina 1/100000) effetti favorevoli: diminuzione velocità di diffusione e assorbimento; riduzione concentrazioni plasmatiche; prolungamento durata d’azione; riduzione tossicità e tachifilassi; effetti collaterali: reazioni spiacevoli: angoscia, palpitazioni, senso di costrizione toracica, sudorazione, etc. rare necrosi e frequenti ritardi di cicatrizzazione nei tessuti delle estremità (dita, ali nasali, lobi auricolari, cuoio capelluto), ove esiste un circolo di tipo terminale, ed in presenza di edemi Metabolismo Gli esteri sono facilmente idrolizzati in acido aromatico e in aminoalcole. Le amidi più resistenti ad una idrolisi rapida, dovranno subire una o più degradazioni preliminari prima di essere idrolizzate. La biotrasformazione dipende anche da pH e temperatura e varia da specie a specie. Metabolismo GLI ESTERI La prima tappa della degradazione è un clivaggio idrolitico sul legame estere. L’idrolisi per gli esteri dell’ac. paraminobenzoico avviene principalmente nel plasma, mentre altri a.l., come la piperocaina, che contiene altri ac. aromatici, sono idrolizzati più nel fegato. L’idrolisi della procaina da luogo all’ac. paraminobenzoico e al dietilaminoetanolo : l’acido, dopo coniugazione è escreto nelle urine, l’alcole subisce certamente altre tappe metaboliche, perché nelle urine se ne riscontrano solo esigue tracce. Metabolismo GLI ESTERI La procainaesterasi è una pseudocolinesterasi che idrolizza anche la succinilcolina Oltre una certa concentrazione la procaina inibisce la sua esterasi, prolungando l’azione. Per la rapida caduta dei livelli plasmatici la tossicità ma anche la durata dell’effetto è relativamente bassa. L’unica eccezione è la tetracaina La velocità di idrolisi delle diverse molecole di esteri di a.l. varia molto da un prodotto all’altro, in funzione della diversa struttura molecolare Metabolismo LE AMIDI Prilocaina la degradazione produce ortotoluidina, cancerogena e metemoglobinizzante, mentre l’idrossilazione del nucleo aromatico aminofenolo Tra gli a.l. a media durata d’azione è il meno tossico: da usare nei blocchi diagnostici e terapeutici con rischio d’iniezione vascolare (ganglio stellato e ganglio cervicale superiore). Dose max 400mg. Durata effetto 2-3h. Emivita 93min. Metabolismo LE AMIDI Lidocaina metabolizzata nel fegato da ossidasi e amilasi mitocondriali. via principale: deetilazione ossidativa con formazione di monoetilglicinaxilide (MGEX) ed un’acetaldeide. via sussidiaria: idrossilazione con formazione di metaidrossilidocaina e metaidrossi MGEX. Tutti i derivati della lidocaina sono biologicamente attivi sia a livello nervoso che cardiovascolare. Dose max 200mg. Durata effetto 2h. Emivita 96 min. Metabolismo LE AMIDI Mepivacaina metabolismo epatico quasi totale con escrezione urinaria dall’1 al 16% del prodotto iniziale via catabolica principale: idrossilazione che produce 3-idrossi-mepivacaina. può subire una dealchilazione con formazione di pipecolilxilidide (PPX) prodotti di degradazione meno tossici ed attivi Dose max 300mg. Durata effetto 2-3h. Emivita 114 min. Metabolismo LE AMIDI Bupivacaina molto liposolubile, strettamente legata alle proteine plasmatiche e molto resistente all’idrolisi la prima tappa di degradazione è una dealchilazione dell’azoto dell’anello piperidinico con formazione di pipecolilxilidide (PPX), come la mepivacaina, 1/8 meno attivo e meno tossico della molecola base Dose max 150mg. Durata effetto 3-20 ore. Emivita 190 min Metabolismo LE AMIDI Ropivacaina S-enantiomero puro è metabolizzato nel fegato tramite l’idrossilazione aromatica. l’1% è escreto nelle urine immodificato. Il metabolita è la 3idrossiropivacaina. bassa tossicità per un a.l. a lunga durata: rispetto alla bupivacaina: più elevato indice terapeutico e più favorevole cinetica recettoriale sui canali del sodio Dose max 250mg. Durata effetto 3-7 ore. Emivita 120 min Metabolismo LE AMIDI Levobupivacaina isomero levo della bupivacaina a metabolizzazione epatica i microsomi CYP3A7 e CYP1A2 mediano il suo metabolismo a desbutil-levobupivacaina e a 3idrossi-levobupivacaina, suo metabolita principale escreto nelle urine sotto forma di ac. glicuronico e coniugato di estere solfato. Meno tossica della bupi con onset più breve e lunga durata d’effetto. Dose max 150mg. Durata effetto 8-24 ore. Emivita 102 min Escrezione Escrezione è quasi del tutto urinaria: nella forma degradata (libera e coniugata) e, in maniera marginale, non degradata (indissociata e ionizzata). Rapporto tra forma degradata ed integra varia da molecola a molecola: per la procaina solo il 3% della dose viene escreta come integra per la lidocaina meno del’1%. Escrezione renale è pH dipendente: la diminuzione del pH aumenta la forma ionizzata, favorendone l’eliminazione per riduzione del riassorbimento tubulare. L’effetto benefico dell’acidificazione urinaria riguarda soprattutto la lidocaina, la mepivacaina e la bupivacaina. L’eliminazione fecale è trascurabile. Meccanismo d’azione blocco reversibile della depolarizzazione e della propagazione del potenziale d’azione lungo il nervo, impedendo l’apertura dei canali di Na+ e mantenendo in tal modo uno stato di polarizzazione diminuisce la velocità di salita della curva di depolarizzazione, impedendo il raggiungimento del valore soglia di eccitazione mantenendo il potenziale di membrana a riposo. Meccanismo d’azione Molti a.l. sono relativamente insolubili in acqua e sono preparati come sale solubile idrocloridrico: vanno incontro alla seguente reazione : LAHCl→LAH + + Cl La forma anionica di a.l. al pH corporeo si dissocia in: LAH +(anion) ↔ LA (base) + H +. Più alto è il pKa: minore è la quantità di base non ionizzata che si forma, in grado di penetrare l’epineurio e la membrana del nervo per raggiungere l’assoplasma. L’assoplasma è un mezzo acquoso e per raggiungerlo la base non ionizzata deve dissociarsi in forma anionica ionizzata e forma basica non ionizzata. È’ la forma anionica che guadagna l’accesso ai canali di Na+, rendendoli impermeabili Meccanismo d’azione La benzocaina, che non si ionizza al pH corporeo, supera la membrana ma non raggiunge l’assoplasma, agendo mediante un’espansione della membrana che occlude i canali di Na, (meccanismo simile agli anestetici generali ) Le biotossine, (tetradotossina e saxitossina, a.l. molto potenti) esistono solo nella forma ionizzata e non possono attraversare la membrana. Per bloccare la conduzione si attaccano direttamente ad altri siti dei canali del Na+ Il pKa regola l’equilibrio tra la forma libera, indissociata e non ionizzata, e la forma anionica, ionizzata: la sede di dissociazione è il polo idrofilo o aminico. Fibre nervose e cronologia del blocco Funzione Aα Motilità Mielinizzazio ne Diametro (μM) Abbon dante 12-20 Cronologia del blocco Segni di blocco nervoso 5 Perdita Aβ Aγ Aδ B C Tatto e Proprio Dolori Vasocos Dolore pressione cezione Tempe trizione Tempe ratura ratura Media Media Scarsa Scarsa Nulla 5-12 5-10 1-4 4 3 2 Perdita 1-3 1 Elevazione temperatura cutanea Perdita sensazione temperatura Perdita Alleviamento dolore 0.5-1 2 Fibre nervose e Anestetici locali Fibre di piccolo calibro più sensibili delle fibre di calibro più grande Latenza per la diffusione dell’ a.l. dalla guaina al cuore della fibra Le fibre più grandi sono mielinizzate e la mielina rappresenta un sito di fissazione aspecifico per gli a.l. Canali di Na+ più radi con l’aumento di taglia delle fibre, con sensibilità e blocchi differenziati a varie concentrazioni di a.l. Gli a.l. agiscono a livello dei nodi di Ranvier impedendo la depolarizzazione da 3 a 4 nodi adiacenti nelle fibre mielinizzate Oltre il tipo e la taglia delle fibre, anche la grandezza del nervo misto è importante I nervi sono circondati dal perineurio, tessuto connettivale, che ostacola la diffusione dell’a.l. Nel liquor manca il perineurio: il blocco si ottiene facilmente con dosi pari al 10-20% di quelle richieste per un blocco peridurale. Farmacodinamica S.N.C. Attraversano facilmente la membrana emato-meningea,dando effetti in base alla dose e velocità di somministrazione. A piccole dosi:inibizione dei focolai epilettogeni per depressione dei neuroni corticali facilitatori ipereccitabili o per inibizione competitiva di alcuni siti recettoriali. A dosi intermedie:stimolazione diffusa delle formazioni corticali, per depressione dei sistemi centrali di inibizione. EEG: diminuzione di attività alfa ed incremento di attività delta e teta, mentre nel sistema limbico compaiono vere punte-onda. Clinicamente : senso di gonfiore e pizzicore della lingua e labbra, vertigine ed ebbrezza, visione annebbiata con difficoltà all’accomodazione, anomala percezione uditiva. Spesso si associano segni obiettivi: logorrea o disartria, nistagmo, tremori alle estremità, fascicolazioni muscolari, specie al volto, incoordinazione motoria. Farmacodinamica S.N.C. A dosi grandi:vere crisi epilettiche generali tipo grande male. A dosi elevate:notevole depressione delle zone corticali e sottocorticali con arresto respiratorio coma e decesso. L’E.A.B. influenza la soglia convulsivante degli a.l.: una ipercapnia abbassa la soglia, così come l’acidosi respiratoria e ancor più l’acidosi metabolica. ipercapnia → iperafflusso di sangue al cervello → ↑ a.l. contatto verbale col paziente poiché i sintomi di tossicità del SNC sopraggiungono o subito o entro il primo quarto d’ora dall’iniezione Farmacodinamica Muscolo striato e placca motrice Effetti evidenti solo per alte concentrazioni in situ: ipotonia riduzione delle risposte motorie a stimoli singoli e tetanici ridotta risposta alla acetilcolina Cause: effetto stabilizzante di membrana a livello della placca inibizione dei recettori colinergici inibizione movimenti del Ca++ nel reticolo sarcoplasmatico secondo Ruff e Post l’origine del decremento della conduzione sarebbe dovuto alla formazione nello spazio post-sinaptico di un complesso mediatore-recettore-a.l. Farmacodinamica Apparato cardiovascolare Lidocaina a dosi non tossiche : prolungamento o abolizione della depolarizzazione lenta accorciamento potenziale d’ azione e del periodo refrattario efficace. Effetto legato all’aumento della permeabilità al K+, soprattutto a livello ventricolare e non atriale: uso solo nelle aritmie ventricolari. Lidocaina a dosi tossiche: diminuisce la velocità di depolarizzazione delle fibre di Purkinje e di tutte le fibre miocardiche; diminuisce l’ampiezza del potenziale d’azione. Effetto tossico dovuto all’inibizione della conduzione del Na++, come per i blocchi dei nervi periferici Farmacodinamica Apparato cardiovascolare Mepi e bupi: attività antiaritmica solo a dosi tossiche: aumentano il periodo refrattario sia nodale che ventricolare; innalzano la soglia di eccitabilità miocardica; prolungano la durata della conduzione. Nell’uomo dosi di lidocaina antiaritmiche non alterano la contrattilità miocardica Un aumento progressivo di posologia riduce la contrattilità miocardica, le pressioni ventricolari e la gittata cardiaca La compromissione miocardica sembra essere l’elemento determinante nel collasso terminale Farmacodinamica Apparato cardiovascolare A livello vascolare periferico lo studio in vitro della reattività del muscolo liscio vascolare agli a.l. ha dimostrato una risposta bifasica: a basse dosi aumentano il tono basale di queste fibrocellule, ma a differenza dell’effetto inotropo negativo tale azione non è legata alla potenza anestetica L’effetto vasocostrittore iniziale è presente anche se si blocca il tono vasale (uso di alfa-litici, sezione midollare ) Farmacodinamica Apparato cardiovascolare L’aumento della dose provoca: inibizione progressiva dell’attività miogena in vitro vasodilatazione,non proporzionale alla potenza anestetica, quanto alla durata dell’anestesia. la cocaina è il solo agente che provoca vasocostrizione periferica alle dosi abituali in clinica, con effetto bifasico, ma inverso: vasodilatazione iniziale prolungata vasocostrizione Effetto bifasico degli a.l. E’ legato all’antagonismo competitivo con i Ca++ : Gli a.l. spiazzano gli ioni Ca dai siti di membrana, provocandone la diffusione nel citoplasma del muscolo liscio e la interazione con le proteine contrattili con vasocostrizione Successivamente l’aumento delle dosi indurrà la diminuzione delle concentrazioni citoplasmatiche di Ca++ con rilassamento muscolare e conseguente vasodilatazione Farmacodinamica Apparato respiratorio A basse dosi stimolazione centrale con tachipnea lieve broncodilatazione A dosi alte diminuzione volume corrente diminuzione attività dei chemiocettori e dei recettori tracheobronchiali e faringolaringei arresto respiratorio A livello polmonare vasocostrizione che interessa prima il versante venoso e poi con l’aumento delle dosi anche il versante arterioso. Farmacodinamica utero e digerente Nella donna gravida gli a.l. inducono un moderato ipotono uterino con rallentamento delle fasi iniziali del travaglio: (lidocaina > bupivacaina) A livello gastrico: dosi medie aumentano l’attività dello sfintere pilorico e facilitano lo svuotamento gastrico dosi alte producono vomito per azione centrale A livello enterico effetto spasmolitico con riduzione del tono di base e della frequenza delle contrazioni Considerazioni farmacodinamiche La tossicità degli a.l. si correla alla potenza anestetica: Etidocaina > bupivacaina > levobupivacaina > ropivacaina > lidocaina > mepivacaina > prilocaina > procaina determinata da un certo numero di fattori: liposolubilità specie animale:topo→gatto→coniglio:DL50 :15 → 27mg/kg via di somministrazione (intrarteriosa più pericolosa) velocità di somministrazione, specie per la via parenterale velocità di assorbimento e diffusione sovradosaggio in aree ad alta perfusione ematica interazioni farmacologiche (↑↓tossicità) alterazioni dell’ E.A.B. e delle condizioni di ossigenazione sensibilità individuale, imprevedibile di un paziente Tachifilassi Sviluppo di una tolleranza acuta: una data dose di a.l., (singola iniezione o infusione), diventa sempre meno efficace con l’uso ripetuto nel tempo. In clinica si manifesta in 2 modi: minor numero di dermatomeri bloccati con iniezioni ripetute nonostante la somministrazione di identici volumi e concentrazioni di a.l. riduzione di un precedente stabile livello dermatomerico anestetico e analgesico durante un’infusione epidurale continua e costante Tachifilassi Fenomeno irregolare per le variazioni individuali sull’onset e sull’offset degli a. l. Il suo insorgere e la sua velocità di progressione non sono correlati con: il sesso il peso la superficie corporea la concentrazione serica di albumina la durata e la sede della chirurgia la durata del blocco aumenta con l’età del paziente (negli anziani è presente una refrattarietà alla tachifilassi) Tachifilassi Somministrazione di iniezioni intermittenti associata a più alta incidenza di tachifilassi Bupi 0,125% associata a minore incidenza di tachifilassi rispetto a bupi a 0,250%. Lidocaina e altri a.l. del gruppo ad azione brevemedia associati ad alta incidenza di tachifilassi Associazione di vasocostrittore riduce l’incidenza di tachifilassi. Tachifilassi IPOTESI 1. farmacocinetica (ridotto arrivo di a.l sui canali di Na+ ) 2. farmacodinamica (canali del Na+ più resistenti all’a.l. ) 3. neuroplastica (aumentata trasmissione nocicettiva e sensibilizzazione centrale e periferica dei nocicettori) Ipotesi farmacocinetica Tachifilassi dimostrata sull’organismo in toto e non sul nervo isolato. Edema perineurale Acidificazione del liquor: a pH più basso minore quantità di a.l. disponibile per la diffusione L’irrigazione di nervo sciatico di ratto con iniezioni ripetute di soluzioni acidificate di bupi dimostra che nonostante una differenza di (H+) 400 volte inferiore, non vi è tachifilassi: obiezione sulla validità dell’esperimento! Ipotesi farmacocinetica L’incrementata clearance dell’a.l. dallo spazio epidurale ( aumentato flusso ematico) e la sua alterata distribuzione, legata anche a fenomeni di fibrosi, giocano un ruolo importante (Mogensen-clearance di Xe133) Un incremento della concentrazione di ioni Na+ nello spazio epidurale o perineurale, (uso di volumi elevati di sol. Fis. per diluire l’a.l.), riduce la quota di farmaco diffusibile Ipotesi farmacodinamica Sia in vivo che in vitro lo studio del blocco del nervo sciatico con procaina suggerisce che la tachifilassi può essere mediata dall’adenina e dai nucleotidi ciclici, come cAMP, che accorciano la durata del blocco, senza incidere sulla frequenza, l’onset e la profondità. Ipotesi neuroplastica L’ipotesi più intrigante per giustificare la tachifilassi coinvolge la fisiopatologia del sistema nocicettivo. Studi sperimentali hanno dimostrato un incremento della trasmissione algogena ed una sensibilizzazione centrale e periferica dei nocicettori dopo trauma periferico Lo stimolo nocicettivo che parte dalle strutture profonde induce modifiche neuroplastiche maggiori rispetto a quello originato dalle strutture cutanee superficiali Nel post-operatorio l’incremento di stimoli algogeni e l’ipereccitabilità dei neuroni delle corna posteriori potrebbe antagonizzare l’effetto del blocco epidurale Le modifiche neuroplastiche e quindi la tachifilassi possono essere prevenute da un’analgesia bilanciata (a.l. + oppioidi) Espansione dei campi recettivi dei neuroni delle corna posteriori Espansione dei campi recettivi dei neuroni delle corna posteriori Ipotesi meccanismo tachifilassi Hypothesis Pharmacokinetic • Limitation of diffusion by perineural edema • Acidification of CSF, epidural space and neural tissue reduces quantity of lipid-soluble forms • Enhanced elimination or altered distubution of local anesthetic • Increased sodium concentration in the epidural space reduces of diffusable anesthetic Pharmacodynamics • Increased cAMP Neuroplastic • Increased nociceptive transmission and peripheral and central sensitization of nociciptors Analgesia sinergica Prolungata ed accentuata antinocicezione, ottenuta con una co-somministrazione di dosi ridotte a livello neurassiale (epidurale e subaracnoideo) di oppioidi e anestetici locali. Analgesia sinergica Vantaggi riduzione dosi e incidenza di effetti collaterali; stabilità emodinamica; incremento intensità del blocco e minore tachifilassi; analgesia equivalente o superiore a quella indotta da anestetico locale o da oppioide da solo; prolungamento della durata dell’analgesia; incremento della abilità funzionale nei segmenti interessati dal blocco (es. più rapida canalizzazione intestinale e ripresa motoria degli arti); maggiore efficacia analgesica sul dolore incidens; riduzione degenza post-operatoria: minori costi. Effetto della morfina e.v. durante peridurale continua con bupivacaina Inibizione della tachifilassi: co-somministrazione per via epidurale di anestetico locale e morfina Analgesia sinergica Piccole dosi di oppioidi somministrate prima degli stimoli algogeni possono prevenire l’ipereccitabilità centrale Si può ritenere che una singola dose preoperatoria di analgesico dovrebbe prevenire il dolore post-operatorio Molti studi sulla “pre-emptive analgesia” non hanno dato simili risultati Taglio cute: “priming” algogeno Analgesia sinergica Un’anestesia regionale già da sola agisce come una “pre-emptive analgesia”, Analgesia bilanciata: oppioide + anestetico locale: tecnica che interessa tutto il sistema nocicezione: dalla genesi alla sinapsi primaria midollare: Traduzione Trasmissione Modulazione OPPIOIDI Determinano, a differenza degli a.l., analgesia senza blocco motorio, permettendo una precoce deambulazione nel post-operatorio La mancanza di effetti sul sistema nervoso simpatico li rende ideali per il trattamento del dolore nei pazienti con instabilità emodinamica Oppioidi: farmacodinamica L’effetto antalgico degli oppiacei è dose-dipendente. LIVELLO SPINALE (sostanza grigia delle corna posteriori) amplificano l’azione fisiologicamente svolta dalle endorfine sui recettori μ, δ e κ -inibendo la liberazione di neurotrasmettitori algogeni (sostanza P) -aumentando la polarizzazione di membrana LIVELLO SOVRASPINALE -rafforzano l’inibizione noradrenergica e serotoninergica agli stimoli nocicettivi Somministrazione epidurale Un oppioide somministrato nello spazio epidurale va incontro a diversi destini: si lega al grasso peridurale entra nelle vene epidurali→nel circolo sistemico entra nelle arterie spinali posteriori e si libera direttamente nel midollo; attraversa la dura a livello della cuffia ed entra nel liquor mediante le granulazioni aracnoidee del Pacchioni. Oppioidi: vie di assorbimento dopo iniezione epidurale DORSAL HORN SPINAL ARTERIES SYSTEMIC CIRCULATION EPIDURAL VEINS EPIDURAL OPIOID Dural transfer BRAIN CSF EPIDURAL VEINS (ARACNOID GRANULATION) BRAIN EPIDURAL FAT NONSPECIFIC BINDING Somministrazione epidurale Gli oppioidi ad alta liposolubilità (es. fentanyl o sufentanil) sono assorbiti dal grasso e dai vasi sanguigni epidurali il che riduce la diffusione nel liquor attraverso le granulazioni della cuffia durale. La diffusione del farmaco nel sistema venoso ne determina un livello plasmatico sistemico (effetti sovraspinali) L’assorbimento attraverso l’arteria spinale può liberare il farmaco sulle corna dorsali (rapido onset) Somministrazione epidurale Gli oppioidi idrofili più facilmente si accumulano nel liquor, portando a 2 effetti: lunga durata dell’analgesia migrazione rostrale con analgesia più alta Se alte concentrazioni di oppioide raggiungono il tronco cerebrale compare vomito e depressione respiratoria Modello farmacocinetico per oppioidi idrofili D0 :forma neutra D+: forma ionizzata Modello farmacocinetico per oppioidi lipofili D0 :forma neutra D+: forma ionizzata Somministrazione epidurale • per ottimizzare l’analgesia e ridurre gli effetti collaterali: catetere epidurale nell’interspazio del dermatomero del punto medio dell’incisione chirurgica; • oppioidi liposolubili con limitata diffusibilità nel liquor: più dipendenti dalla sede del catetere; • oppioidi idrosolubili con alta diffusibilità nel liquor: molto meno dipendenti dal sito d’iniezione: la morfina nello spazio epidurale produce analgesia in dermatomeri distanti dal sito d’iniezione. Caratteristiche cliniche degli oppioidi epidurali Lipid-soluble Agents (prototype = fentanyl) (prototype = morphine) Onset of analgesia Rapid Slow Duration of analgesia Short Prolonged Early (systemic uptake) Late ( Rostral flow) Respiratory depression Hydrophilic Agents Analgesia segmentaria e oppioidi Fentanyl – Sufentanil Lipofilici Efficaci in infusione continua per via EP Obbligatorio il corretto posizionamento dermatomerico in sede di lesione chirurgica Preferibile il posizionamento toracico o toracolombare La somministrazione singola IT è utile in caso di uso intraoperatorio (effetto di potenziamento e di risparmio a.l.) Utile l’associazione con adrenalina Molto utile l’associazione a piccole dosi di a.l. Morfina Idrofilica Indicazioni all’uso clinico: Efficace per somministrazioni EP in bolo; non necessaria infusione continua Non necessario il posizionamento toracico per l’analgesia sovraombelicale (un bolo lombare) Oppioide di scelta per la somministrazione singola IT per la copertura antalgica postoperatoria Non necessaria l’associazione con adrenalina Utile l’associazione a piccole dosi di a.l. Somministrazione subaracnoidea L’ iniezione di piccole dosi di oppioidi nel liquor produce una potente analgesia con un onset molto rapido L’utilizzo di oppioidi lipofili per questa via non è consigliato La presenza di zone ad alto contenuto lipidico nelle corna posteriori (che legano gli oppioidi lipofili) rende imprevedibile l’effetto degli stessi per via subaracnoidea (dosi di fentanyl da 6,25 a 50μg possono dare lo stesso grado di analgesia) Si dovrebbe utilizzare solo la morfina che determina adeguata analgesia (oltre 24 h), a dosi pari a 1/10 ad 1/5 di quelle usate per via epidurale. Oppioidi usati in subaracnoidea Drugs Morphine (mg) Dose Onset Duration (min) (h) 0.1-0.75 15-30 10-30 Meperidine (mg) 10-30 5 10-30 Fentanyl (μg) 10-50 5 4-6 COMMENTS Doses > 0.5 mg may produce high incidence of side effects; lower doses may be efficaciuous after cesarean delivery High doses have been used for surgical anesthesia Higher doses may not prolong or intensify analgesia Meccanismo molecolare dell’azione analgesica degli α2-agonisti L’α2 recettore è una glicoproteina con una singola catena polipeptidica Il legame col farmaco attiva la formazione di GDP che induce modifica nella conduttanza ionica della membrana cellulare (processo membrana-limitato o mediante un enzima effettore) α2-agonisti:clonidina α2 agonista con rapporto di affinità tra α2 e α1 di 200:1 Inibisce attività medullo-surrenalica per ridotto rilascio di neurotrasmettitore adrenergico nello spazio sinaptico e per una inibizione presinaptica. Riduce livelli plasmatici di adrenalina Coronarodilatazione mediante riduzione di catecolamine e per rilascio di un fattore endoteliale vasodilatatore Ipotensione per azione sul centro vasomotore Bradicardia legata a: iperattività dei barorecettori inibizione presinaptica del rilascio di noradrenalina azione vagomimetica. α2-agonisti:clonidina Lieve riduzione della performance respiratoria, inferiore a quella provocata dagli oppioidi e non additiva A livello gastrointestinale riduce gli effetti del vago Sul S.N.C. ha un effetto bifasico: a basse dosi è sedativa (α2 recettori), ad alte dosi è ansiogena (α1 recettori) L’analgesia mediata dagli α2 agonisti è legata in parte ad azione oppioide-dipendente, revertita dal naloxone, ed in parte ad azione oppioide-indipendente attraverso il potenziamento delle vie discendenti di modulazione α2-agonisti:clonidina Per via epidurale:da 100 a 900μg per il trattamento del dolore post-operatorio danno una buona analgesia fino a 5h. Associazione con sufentanil prolunga l’analgesia Per via subaracnoidea: 300μg analgesia di 18h in conclusione L’associazione tra anestetici locali, oppioidi e α2 agonisti rappresenta il golden standard dell’analgesia bilanciata. bilanciata Prima del blocco 1. Informazione preoperatoria Spiegare la procedura di iniezione Riferire i potenziali effetti collaterali e le complicanze Documentare il colloquio 2. Stabilire lo stato neurologico del paziente 3. Escludere controindicazioni 4. Evitare la premedicazione nei pazienti ambulatoriali e nei blocchi a rischio di iniezione intravasale (ganglio stellato o cervicale sup) 5. Assicurare una posizione ottimale del paziente 6. Assicurare un accesso venoso 7. I vasopressori addizionali sono controindicati nella terapia del dolore 8. Studiare prima l’aspetto anatomico e tecnico per i blocchi utilizzati raramente Durante l’iniezione 1. Eseguire test di aspirazione prima e dopo l’iniezione 2. La somministrazione di una dose test è necessaria in più blocchi 3. Iniettare sempre l’anestetico locale in dosi incrementali (parecchie dosi test) 4. Mantenere il contatto verbale con il paziente 5. Prendere nota accurata del blocco
