V` E - Carlo Capelli

Fisiologia della respirazione
13.Controllo Neurale della
Ventilazione durante
Esercizio Muscolare
Carlo Capelli – Fisiologia
Facoltà di Scienze Motorie-Università di
Verona
Risposte ventilatorie durante
esercizio-stato stazionario
• 
Risposte allo stato stazionario
•  Allo stato stazionario, il volumi di O2 e di CO2:
1.  scambiati attraverso le vie aeree superiori dall’ambiente
esterno ai polmoni
2.  trasferiti attraverso la barriera alveolo-capillare
3.  trasportati dal sitema cardiocircoalorio e
4.  utilizzati a livello periferico in un determinato intervallo di
tempo, sono uguali
Stato Stazionario

 ⋅ F O - V ⋅ F O
VO
=
V
2
I
I 2
E
E 2

 ⋅FO
VCO
=
V
2
E
E 2
V I ≅ V E
(

 ⋅ FO - F O
VO
=
V
2
E
I 2
E 2
)
⎛
⎞
1

V E = VO
⋅ ⎜
2
⎟
F
O
F
O
⎝ I 2 E 2⎠
V’E - V’O2
•  Le isoplete che si irradiano
dall’origine degli assi
corrispondono a valori identici
di FIO2 - FEO2
•  La pendenza di queste funzioni
corrisponde al rapporto V’E/
V’O2, o equivalente ventilatorio
per l’O2 e corrisponde al
reciproco della differenza tra
FIO2 e FEO2
•  Il progressivo aumento della
ventilazione durante esercizio è
in grado di mantenere FEO2 e
FAO2 costanti
1. Pattern ventilatorio
•  L’aumento di V’E durante esercizio è il prodotto dell’incremento del volume
corrente (Vc, litri) e della frequenza respiratoria (FR, atti al minuto)
V E = VC ⋅ FR
•  Vc può aumentare sino a raggiungere valori superiori a 3 l
•  FR può aumentare da 12-15 atti respiratori al minuto a riposo, sino a 50-60
durante esercizio massimale
•  Ciò significa che V’E può aumentare sino a 160-180 l min-1 (25 volte la
ventilazione a riposo)
2. Pattern ventilatorio
•  Esercizi di intensità lieve (< 50% V’O2max)
•  V’E aumenta per incremento di Vc e FR
•  Esercizi di intensità moderata (< 75% V’O2max)
•  Vc ha raggiunto circa il 65 % del valore massimale, quindi una sorta di
plateau
•  V’E aumenta ulteriormente per un incremento di FR
•  Esercizi di intensità severa o massimale (> 75% V’O2max,
V’O2max)
•  V’E aumenta in eccesso rispetto alle richieste metaboliche
•  La funzione V’E/V’O2 tende verso valori più bassi di (FIO2 - FEO2) e
l’efficacia ventilatoria diminuisce
Iperpnea isocapnica ed iperventilazione durante esercizio
•  Solo nell’uomo si riscontra una risposta
ventilatoria isocapnica durante esercizio di
moderata intensità
•  PaCO2 e PaO2 rimangono costanti
•  Al di sopra di una determinata intensità, la
risposta è iperventilatoria
•  V’E aumenta in eccesso rispetto alle
necessità metaboliche (V’O2)
•  V’E si mantiene proporzionale a V’CO2
•  Questo criterio consente di determinare
indirettamente la soglia anaerobica
•  Ad intensità di esercizio ancora più alte.
V’E aumenta in eccesso anche di V’CO2
•  Ciò è dovuto alla stimolazione di H+ sui
chemocettori: compensazione ventilatoria
dell’acidosi
Risposte ventilatorie durante
esercizio-transienti
1R
2R
3R
Meccanismi neurali e genesi e modulazione
dell’iperpnea
Sistema nervoso centrale
•  Meccanismi neurali soprapontini di tipo non sensoriale
•  Meccanismo di potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico e
di tipo non sensoriale
•  Trasduttori sensoriali
•  Rete e complesso di connessioni neurali nel tronco encefalico che integrano ed
organizzano le informazioni sensoriali in drive neurali verso i muscoli
respiratori Tre meccanismi
•  Central Command
•  Potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico di tipo non
sensoriale •  Regolazione a feedback negativo: a) feedback associati
tradizionalmente alla respirazione (chimici, meccanici) ; b) feedback
“non respiratori
1. Central Command
•  Locomozione spontanea in
gatto decorticato
•  L’aumento della PA e dell’attività
ventilatoria si evidenziano
appena prima dell’inizio della
locomozione, prima che giunga
qualsiasi informazione
recettoriale
•  Questa risposta non dipende
dalla volontà, ma scompare
dopo ablazione dell’ipotalamo
Eldridge et al. Respir Physiol. 1985
1.Central Command
• 
• 
• 
• 
Più difficile è la dimostrazione del ruolo del central command durante
esercizio muscolare nell’uomo vigile
Le risposte sono proporzionali al livello del comando centrale (numero
di UM) piuttosto che alla tensione sviluppata (segnale meccanico/
metabolico) (p.e., la curarizzazione parziale, conduce all’aumento della
ventilazione rispetto alla condizione di controllo)
Anche le risposte cardiovascolari dipendono dal central command
Substrato anatomico: efferenze dalla regione paraventricolare
dell’ipotalamo:
1. al midollo spinale, 2. al NDV,
3. al NTS,
4. ai nuclei reticolari, 5. alla superficie ventrolaterale
2. Short - term potentiation
•  Associato agli stimoli che causano l’aumento della ventilazione, esiste un
meccanismo neurale centrale intrinseco localizzato nel ponte e nel
midollo allungato che potenzia la risposta ventilatoria indotta dal perdurare
degli stimoli.
•  Short - term potentiation
Esperimenti sull’uomo integro e vigile
•  Iperventilazione volontaria e iperpnea volontaria isocapnica
•  Anche se la PETCO2
diminuisce, al di sotto di 20
mmHg durante
l’iperventilazione, l’iperpnea
e la tachipnea perdurano nel
tempo.
Tawadrous e Eldridge, J Physiol. 1974
2. Short - term potentiation
Meccanismi implicati nella genesi della STP
•  L’attivazione di una sinapsi e la scarica di un neurone lasciano uno stato
alterato di attività neuronale:
•  Queste modificazioni sono da mettere in relazione con modificazioni che
coinvolgono la membrana presinaptica della sinapsi chimica e sono uno dei
meccanismi alla base della cosiddetta plasticità sinaptica e dei processi di
consolidamento della memoria a breve termine.
•  Vari sono i possibili meccanismi elettrofisiologici e cellulari alla base di
questo fenomeno:
1. Le ripetute depolarizzazioni del terminali presinaptico conduce all’aumento dell’influsso di Ca
++
e della sua concentrazione citoplasmatica. Altro Ca++ viene mobilizzato dai depositi tampone
cellulari (RS e mitocondri): calcio residuo.
2. La modificazione della eccitablità di membrana indotte da depolarizzazione ripetuta, causa la
riduzione della conduttanza per il K+ con un meccanismo mediato da AMPc
2. Short - term potentiation
Significato funzionale di STP
•  La risposta finale del sistema ad uno stimolo continuativo, grazie alla
STP, è maggiore della risposta diretta allo stimolo isolato.
•  STP dà un contributo significativo alla risposta ventilatoria e può spiegare
la maggior parte dell’incremento lento della ventilazione durante la fase 2 e
la maggior parte della lenta diminuzione durante la fase 2R.
•  L’amplificazione ottenuta, assieme alla lentezza della risposta, aiuta a
prevenire modificazioni rapide e ampie della ventilazione mantenendone la
stabilità durante esercizio.
•  STP è una forma di feedforward drive ed è assimilabile al resetting graduale
del sistema di controllo.
2.Effetto di STP
Ventilazione
4
3
2
1
0
Stimolo
0
1
2
3
Tempo (min)
L’aumento immediato della ventilazione è dovuto al riflesso indotto
dall’applicazione dello stimolo; il potenziamento dovuto a STP aggiunge una
seconda componente
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
respiratori
•  Centrali - Chemocettori centrali: risposte a modificazioni di
CO2-pH
•  Linea continua: sangue arterioso
•  Linea tratteggiata: liquido cerebrospinale
(LCS)
1. Esercizio moderato: pH LCS immutato;
PCO2 LCS leggermente diminuita
2. Esercizio pesante: alcalosi e ipocapnia
•  Le modificazioni vanno nella direzione
opposta a quella che dovrebbe stimolare la
ventilazione. Bisgard et al, J Appl Physiol, 1978
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
respiratori
•  Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO2 e [H+]
all’inizio dell’esercizio
•  PCO2 e pH non variano molto durante esercizio moderato; solo durante esercizio
intenso il pH cambia in una direzione in cui potrebbe stimolare i chemocettori
carotidei.
•  Bisogna tenere presente che solo nell’uomo si ha iperpnea isocapnica.
Nell’uomo, i chemocettori periferici potrebbero avere un ruolo durante le fasi
precoci del transiente riposo-esercizio
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
respiratori
•  Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO2 e [H+]
ed esercizio intenso
•  Durante esercizio intenso si sviluppa acidosi metabolica.
•  L’iperventilazione durante esercizio intenso dipenderebbe dalla stimolazione
diretta dei corpi carotidei, poiché è attenuata (assente) in pazienti COPD con
resezione dei corpi carotidei.
•  Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla [K+] arteriosa
• 
• 
• 
Durante esercizio, si ha modesta ipercaliemia
Studi su animali hanno dimostrato che questi livelli di ipercaliemia stimolano i
corpi carotidei ed inducono aumenti della ventilazione
La stimolazione ipercaliemica probabilemente contribuisce all’aumento della
ventilazione all’inizio dell’esercizio, durante lo staedy-state e durante il
recovery, ma il contributo alla risposta totale è modesto
Esercizio intenso e resezione dei corpi
carotidei
•  Esercizio moderato ed intenso
in controlli ed in pazienti
COPD con resezione dei
corpi carotidei
•  Durante esercizio intenso, nei
pazienti si ha ipercapnia e
marcata acidosi
Wasserman et al, J Appl Physiol, 1975
Ipercaliema e ventilazione
•  Concentrazione arteriosa di potassio
prima, durante e dopo esercizio in
quattro soggetti
•  La concentrazione di potassio inizia a
salire rapidamente dopo l’inizio
dell’esercizio (100 W)
Linton et al. Clin Sci. 1984
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
respiratori
Conclusioni
•  Nessuno dei meccanismi illustrati sembra
essere abbastanza potente da candidarsi
come drive esclusivo dell’aumento della
ventilazione durante esercizio.
4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
dei muscoli respiratori
•  Animale spinale: attività afferente proveniente dai muscoli intercostali indotta
da stimoli meccanici aumenta per via riflessa l’attività del nervo frenico
•  Animale intatto: la stimolazione meccanica inibisce i motoneuroni del n.
frenico
•  Il riflesso è costituito da componenti spinali e sovraspinali
•  Fibre afferenti amieliniche con terminazioni libere sensibili a stimoli chimici
(lattato, soluzioni iperosmolari), meccanici
•  In generale, si suppone che il feedback di origine muscolare abbia un’influenza
modulante la respirazione durante esercizio
•  Potrebbe essere importante per coordinare la respirazione con i compiti posturali
e con l’attività dei muscoli diaframma ed intercostali.
4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
dei meccanocettori polmonari
•  Recettori polmonari di stiramento a lento adattamento (piccole vie aeree, n.
vago)
•  Riflesso inibitorio di Hering-Breuer
•  La loro attività è modulata dalla PCO2 del sangue venoso misto.
•  Un aumento della PCO2 conduce alla diminuzione della frequenza di scarica dei
recettori con relativa diminuzione dell’effetto di inibizione
•  Questo meccanismo può essere importante per la regolazione fine della
ventilazione, p.e. può smorzare la risposta se lo stimolo principale fosse in
grado di indurre marcata ipocapnia
4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
dei meccanocettori polmonari
•  Recettori polmonari di stiramento a rapido adattamento (epitelio, stimoli
irritativi, n. vago)
•  Sarebbero i recettori implicati in un meccanismo a retroazione positiva in grado
di aumentare il drive inspiratorio durante esercizio
•  Sarebbero stimolati durante esercizio poiché in questa condizione si
raggiungono grandi valori di volume corrente e di volume polmonare di fine
inspirazione
•  Potrebbero fornire un rinforzo addizionale all’attività respiratoria
4. Recettori muscolari e ventilazione
A.
•  Dopo sezione della colonne laterali del
midollo spinale, è abolita la risposta
ventilatoria indotta dalla contrazione dei
muscoli degli arti posteriori nel cane
anestetizzato
Kao Regulation of Human Respiration, 1963
B.
•  La stimolazione delle radici ventrali nel gatto
anestetizzato induce risposte identiche prima
e dopo sezione del midollo
Weissman et al. J Appl Physiol, 1980
5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
non-respiratori
•  Attivazione di recettori muscolari in associazione con la contrazione
muscolare
•  La stimolazione delle radici ventrali, nervi motori o diretta sui muscoli
aumenta volume corrente e frequenza respiratoria in animali anestettizzati
•  Le fibre afferenti amieliniche (gruppo III e IV) sensibili a stimoli meccanici e
chimici (potassio, prostaglandine, bradichinina, lattato)
•  Però, l’aumento della ventilazione persiste dopo sezione del midollo spinale e la
rispostra ventilatoria è normale in soggetti paraplegici dopo stimolazione
muscolare rispetto a soggetti normali
•  Coordinazione della respirazione con i movimenti degli arti (quadrupedi) per
mezzo dell’accoppiamento tra i sistemi sopraspinali respiratori e locomotorio
(scarica a corollario)
5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
non-respiratori
• 
• 
Barocettori
L’attivazione dei barocettori deprime la ventilazione •  Chemocettori venosi
1.  Modificazione della PCO2 nel sangue venoso misto
•  A favore: l’aumento della PCO2 nella circolazione polmonare di cani
anestetizzati induce un aumento della ventilazione abolito dalla vagotomia
•  Contro: la risposta ventilatoria al carico venoso di CO2 è correlata con i livelli di
PaCO2
2.  Flusso polmonare
•  Si è riscontrato un aumento della ventilazione, con relativa ipocapnia, quando
aumenta il ritorno venoso mantenendo costante la PCO2 del sangue venoso
misto
Chemocettori venosi
•  Risposte ventilatorie all’inalazione (I) ed
al carico (U) di CO2 in cani svegli
•  Le alterazioni osservate sono spiegate
sulla base di alterazioni della PaCO2 Bennet et al, J Appl Physiol, 1984
•  Risposte ventilatorie all’aumento della
PCO2 polmonare in cani anestetizzati
•  Le alterazioni osservate non sono dovute
alle alterazioni della PaCO2 poiché le
circolazioni polmonare e sistemica erano
separate
Sheldon e Green, J Appl Physiol, 1982
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa
non-respiratori
•  Recettori cardiaci
1.  Recettori ventricolari cardiaci: incremento della ventilazione in risposta a
stimoli chimici
2.  Recettori nella parete del ventricolo destro e dell’arteria polmonare
•  La loro distensione conduce all’aumento della ventilazione.
•  Il riflesso è mediato dal vago e accoppierebbe l’aumento della gettata
cardiaca all’incremento della ventilazione.
•  Non sempre osservato: p.e. i pazienti trapiantati cuore-polmone dimostrano
una risposta ventilatoria normale durante esercizio.
•  Quindi, questo riflesso sembra spiegare una piccola frazione dell’aumento di
ventilazione totale riscontrato durante esercizio
1. Interazioni tra meccanismi neurali centrali
e periferici
•  Durante esercizio muscolare, molteplici processi neurali avvengono
contemporaneamente nel soggetto vigile.
•  Nessuno meccanismo preso singolarmente è il solo responsabile dell’iperpnea da
esercizio
•  Deve esistere una notevole integrazione tra i vari processi a feedforward e a feedback.
•  Tratto caratteristico della risposta ventilatoria durante esercizio è il fenomeno
dell’occlusione: la somma delle risposte a due stimoli dati separatamente è maggiore
della risposta ottenuta quando agiscono in contemporanea.
•  Area di integrazione: regione ipotalamica locomotoria.
•  I neuroni di questa regione ricevono input da chemocettori periferici, dai barocettori e dai
recettori muscolari e sono stimolati durante la contrazione dei muscoli degli arti
•  Neuroni della stessa zona sono in grado di iniziare la locomozione e sono implicati nella
risposta cardiovascolare.
•  Si pensa, quindi, che sia il central command che i riflessi indotti dall’attività muscolari
coinvolgano neuroni dell’ipotalamo posteriore. L’attività di questi neuroni è infatti
alterata da meccanismi riflessi.
Ipotalamo posteriore
•  Effetti della contrazione muscolare,
della stimolazione meccanica del
muscolo e dell’aumento della
pressione arteriosa sull’attività di
un neurone dell’ipotalamo
posteriore
•  La contrazione dei muscoli
dell’arto posteriore attiva i neuroni
dell’area ipotalamica che coattiva
l’attività locomotoria e respiratoria
Waldrop e Stremel, Am J Physiol, 1989
Interazioni tra meccanismi neurali centrali e
periferici
•  Esercizio di moderata intensità
Central
Feedback
command
neurali periferici non respiratori
•  Le
•  regioni
Feedback
locomotorie
muscolari dell’ipotalamo
(meccanici e chimici)
e del sono
mesencefalo
rapidi e contribuiscono
sono attivate dalla
all’aumento
corteccia
della
•  Esseventilazione
inviano segnali
all’inizio
in parallelo
dell’esercizio
a neuroni
Feedback
respiratori
che agiscono
per
del
•  Influenzano
midollo spinale
anche
(N.l’ampiezza
motori,
n. della
frenico,
risposta
n. allo
via
umorale/non
umorale
intercostali)
stato stazionario
e alle
zone del midollo allungato
+
• sono
PCOresposabili
]
2/[H muscolare
che
•  Il
feedback
della non
risposta
è responsabile del
+]
• 
oscillazioni
di
PCO
/[H
2
cardiorespiratoria
drive ventilatorio maggiore
•  modulazione
dai recettori
di stiramento
Short
term
potentiation
•  La
risposta
è immediata,
ma giustifica
solo
polmonari
•  STP
intrinseco
dei neuroni
MA
una
frazione
della risposta
allodel
stato
•  Timinglentamente
degli stimoli
ai recettori carotidei
aumenta
la risposta
stazionario
•  Pur non essendo
responsabili
della
ventilatoria
proporzione
al livello
Feedbackinumorale
di prodotti
metabolici
maggior
parte
del
drive,
contribuiscono
a
di • attivazione
[K+] agisce in fase 2
un della
accoppiamanto
stretto tra
•  E’• mantenere
responsabile
maggior
parte
Possibile responsabile
di parte
del lento
ventilazione
e
metabolismo
dell’incremento
lento
in Fase 2 (nel
aumento di V’
E in fase 2
recovery, di R2)
3. Interazioni tra meccanismi neurali
centrali e periferici
•  Esercizio di moderata intensità
1
(steady state)
Fase 2R
32
1R
•  Continuazione
Central
command
central
command
più
Tutti i meccanismi
Cessazione
Graduale
decadimento
del del
central
già citati
del
command
meccansimo
giungono
e degli
a
•  di
feedback
Feedback
muscolare
muscolare
(area vuota)
regime
input
STP
muscolari
+] (areaIl piccolo
STP
piùbreve
stimolo
aumento
all’ipocania
[Kdi
•  Plateau
Durante
leplateau
fasida2 per
ipercapnia
eè3dovuto
i feedback
transitoria
origine
alcalosi transitoria
grigia)
respiratoria
stabilzzano la ventilazione al
livello determinato principalmente da drive
di tipo non respiratorio
V’E e Vm
Bibliografia
•  Fisiologia Medica, a cura di Conti F, seconda edizione,
Edi.Ermes, Milano
•  Capitolo 72: Fisiologia dell’esercizio fisico: adattamenti
cardiorespiratori