Parte XV Malattie reumatiche dell’infanzia
(malattie del tessuto connettivo, malattie
del collageno)
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Capitolo 152 ■ Valutazione di una sospetta
malattia reumatica Michael L. Miller
Le malattie reumatiche sono provocate da processi autoimmunitari che causano infiammazioni di organi bersaglio. Poiché
possono esserne interessati parecchi organi diversi, per le malattie reumatiche si devono prendere in considerazione numerosi
sintomi. Raramente i bambini presentano sindromi sovrapposte
con manifestazioni che potrebbero far pensare a più di una
malattia reumatica. Il termine connettivite mista viene a volte
usato per descrivere una sindrome sovrapposta specialmente
tra pazienti adulti di sesso femminile e caratterizzata da febbre, fenomeno di Raynaud, eruzione cutanea, artrite e miosite.
I bambini possono essere anche affetti da una malattia non
differenziata del tessuto connettivo i cui sintomi suggeriscono
una specifica malattia reumatica, ma non soddisfano i relativi
criteri diagnostici.
Poiché non sono disponibili test diagnostici specifici, è importante escludere malattie non reumatiche aventi sintomi simili.
Dopo avere escluso con scrupolo cause non reumatiche, si può
prendere in considerazione un trattamento per la sospetta malattia reumatica a seconda del rischio di morbilità che si può
correre qualora non si somministri una terapia adeguata. Dopo
avere escluso eziologie maligne e infettive, un bambino affetto
da pleuropericardite e da anemia Coombs-positiva ma con anticorpi antinucleari negativi (ANA, Antinuclear Antibodies) può
essere idoneo a ricevere un trattamento con corticosteroidi.
Non sempre è possibile una diagnosi precoce di malattia reumatica perché, seppur raramente, le manifestazioni diagnostiche
specifiche possono impiegare mesi o addirittura anni prima di
svilupparsi dopo i sintomi di esordio. In questi casi è necessario
ricorrere a ripetute valutazioni cliniche e alla revisione delle
diagnosi differenziali. Un bambino che risponda ai criteri diagnostici dell’artrite reumatoide giovanile (ARG) dopo parecchi
anni potrebbe sviluppare anemia, diarrea e presentare reperti
bioptici dell’intestino tenue più compatibili con una malattia
infiammatoria intestinale. Alcuni pazienti affetti da ARG, specialmente quelli con alti titoli di ANA, possono sviluppare il
lupus eritematoso sistemico (LES) dopo anni dall’esordio. Un
bambino con artrite poliarticolare che manifesti in seguito una
debolezza eccessiva non compatibile con un quadro di sinovite
potrebbe essere affetto da una miosite infiammatoria quale la
dermatomiosite giovanile.
EZIOLOGIA E PATOGENESI. Le malattie reumatiche sono caratterizzate da risposte autoimmuni. Il sistema immunitario solitamente reagisce nei confronti di virus, batteri e altre molecole
estranee all’organismo, ma non a molecole del sé (self). Questa
tolleranza verso il sé si perde nelle malattie reumatiche. Due
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possibili spiegazioni per l’autoreattività, che non si escludono
l’una con l’altra, sono (1) la similarità tra le molecole facenti
parti del sé e quelle estranee che vengono riconosciute dalle cellule immunitarie, specialmente i linfociti T, e (2) infezioni, virali
o di altro tipo, che stimolano, esagerano o prolungano risposte immunitarie altrimenti autolimitate. Alcuni fattori genetici,
quali i particolari alleli del sistema HLA, possono influenzare la
predisposizione all’insorgenza di malattie, mentre altri fattori,
quali quelli che influenzano i livelli basali di attività immunitarie, possono influire sulla gravità della malattia.
Parecchie malattie reumatiche sono caratterizzate da una serie
di eventi molecolari e cellulari anomali. I linfociti T riconoscono
i virus e altri antigeni estranei localizzati sulle superfici delle
cellule presentanti l’antigene nel contesto della molecola HLA.
Vengono rilasciati segnali molecolari che attivano altre cellule
come i macrofagi che producono citochine infiammatorie, compresi il fattore di necrosi tumorale (TNF-, Tumor Necrosis
Factor ), l’interleuchina 1 (IL-1) e l’interleuchina 6 (IL-6).
Queste citochine causano un danno tissutale per mezzo di effetti
diretti e richiamano ulteriori cellule infiammatorie nel sito coinvolto. Un ulteriore danno tissutale è a volte mediato dai linfociti
B che sono attivati dalle cellule T-helper per produrre anticorpi
in eccesso, compresi gli autoanticorpi che si legano agli autoantigeni. Le cellule normali negli organi bersaglio possono essere
distrutte anche per citolisi mediata dal complemento, da effetti
diretti o indiretti del TNF- oppure da effetti dei linfociti T
citolitici o delle cellule natural killer.
La risposta autoimmunitaria può influire sulla funzionalità
di molti organi. Per esempio, l’IL-6 e altre citochine si legano
ai recettori neuronali nel sistema nervoso centrale causando
un rialzo febbrile e possono inoltre interferire con l’attività
osteoblastica e portare all’osteopenia. A loro volta, molecole
prodotte esternamente al sistema immunitario possono influire
sulle risposte immunitarie. Durante una normale risposta immunitaria, le citochine inducono le vie neuroendocrine a produrre
il cortisolo che sopprime l’immunità umorale e cellulare.
È possibile che difetti in queste vie nervose amplifichino le
risposte autoimmunitarie. L’accresciuta incidenza di alcune malattie reumatiche in soggetti di sesso femminile potrebbe essere
attribuibile alla caratteristica propria degli ormoni sessuali femminili volta ad aumentare le risposte immunitarie cellulari.
MANIFESTAZIONI CLINICHE. Un’anamnesi completa è importante
per consentire la diagnosi differenziale tra patologie reumatiche
e altre malattie. I genitori di bambini affetti da fobie scolastiche
spesso sono in ansia per il ritorno a scuola dei loro figli, mentre i genitori dei bambini affetti da malattie reumatiche sono
decisamente più in ansia per le loro assenze scolastiche, e ciò
costituisce un ulteriore elemento di distinzione.
Alcuni sintomi e manifestazioni classici, sebbene non specifici,
suggeriscono la presenza di una malattia reumatica piuttosto
che di un altro tipo (Tab. 152-1). Nei bambini con ARG, oppure
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PARTE XV
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Malattie reumatiche dell’infanzia (malattie del tessuto connettivo, malattie del collageno)
TABELLA 152-1. Sintomi indicativi di malattie reumatiche
SINTOMO
Febbre
Artralgia
Debolezza
Rash malare
Dolore toracico
Dolore alla schiena
MALATTIE REUMATICHE
Artrite reumatoide giovanile sistemica
Artrite reumatoide giovanile, lupus eritematoso sistemico,
febbre reumatica, dermatomiosite giovanile, sclerodermia
Dermatomiosite giovanile
Lupus eritematoso sistemico
Artrite reumatoide giovanile, lupus eritematoso sistemico
(associato a pericardite o costocondrite)
Artrite reumatoide giovanile, spondiloartropatia
con artrite reattiva postinfettiva, viene segnalata rigidità mattutina. Eruzioni facciali in bambini con patologie a carico delle
articolazioni o debolezza muscolare suggeriscono la presenza di
lupus eritematoso sistemico o di dermatomiosite. Il fenomeno di
Raynaud potrebbe essere una malattia a sé, oppure una manifestazione di esordio di bambini affetti da sclerodermia, lupus
e sindromi reumatiche sovrapposte. La debolezza può risultare
da distrofie muscolari, miosite virale e miopatie infiammatorie,
la più comune delle quali è la dermatomiosite giovanile. L’artrite
monoarticolare in prossimità della sede del trauma potrebbe
indicare un’affezione non reumatica quale l’emartro, la rottura
del menisco oppure l’osteocondrite. Una deambulazione anomala si associa a molte patologie ortopediche, quali la malattia
di Legg-Calvé-Perthes e l’ARG. L’incapacità di camminare necessita dell’immediata attenzione per escludere patologie quali
una neuropatia, l’osteomielite o un tumore maligno. Viaggi
all’estero, enteriti in membri della stessa famiglia o esposizione a
rettili domestici sono tutti fattori che possono causare un’artrite
reattiva dopo, appunto, un’infezione enterica. L’esposizione alle
zecche aumenta la possibilità di artrite di Lyme.
I rialzi febbrili sono comuni nei bambini affetti da malattie
reumatiche e picchi febbrili che ritornano alla temperatura basale o al di sotto di questa sono tipici dell’ARG sistemica. La
febbre non è specifica delle malattie reumatiche ed è necessario
pertanto eseguire una valutazione per possibili infezioni o per
tumori maligni. Se la febbre persiste nonostante una prima
valutazione normale, si dovrebbero prendere in considerazione
le sindromi febbrili periodiche autoinfiammatorie. Le sindromi
febbrili periodiche presentano caratteristiche che si distinguono
da quelle tipiche delle malattie reumatiche autoimmuni (vedi
Capitolo 162). Queste sindromi autoinfiammatorie, spesso, sono associate a mutazione di un gene che codifica per molecole
prodotte da cellule immunitarie più primitive (macrofagi) che
solitamente regolano l’infiammazione. Spesso le malattie reumatiche sono associate ad alcuni alleli HLA multipli e ad altri
alleli genetici che portano a un’attività autoimmune da parte
dei linfociti T e B.
ESAME OBIETTIVO. L’esame obiettivo consente di identificare gli
organi coinvolti. Poiché le malattie reumatiche necessitano di un
certo periodo di tempo per la loro evoluzione, è importante ripetere le indagini al fine di rilevare nuove manifestazioni. L’aspetto
generale può suggerire determinate diagnosi. Uno stato depresso
o ansioso può far ipotizzare una malattia psichiatrica. Il rilievo
di movimenti anomali durante l’esame obiettivo potrebbe derivare da miopatia, da malattia del sistema nervoso centrale o da
anomalie scheletriche. Il calo ponderale o il rallentamento della
velocità di crescita potrebbero essere sintomi di malnutrizione
causata da una malattia infiammatoria intestinale.
Nelle malattie reumatiche, reperti apparentemente isolati potrebbero rivelarsi indizi importanti per definire il coinvolgimento
di un organo bersaglio. Un rumore di sfregamento pericardico in
ortopnea potrebbe essere avvertito nella pericardite causata dal
lupus o da ARG sistemica. Nella malattia di Behçet e nel lupus
si rilevano lesioni persistenti della mucosa orale (vedi Capitolo
312). Il coinvolgimento di altre mucose, quali tumefazione della
lingua o delle labbra, suggeriscono la possibilità di diagnosi
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ALCUNE POSSIBILI MALATTIE NON REUMATICHE AVENTI SINTOMI SIMILI
Tumori maligni, infezioni, malattia infiammatoria intestinale, sindromi febbrili periodiche
Ipotiroidismo, trauma, artrite reattiva, endocardite, altre infezioni
Distrofie muscolari, altre miopatie
Dermatite fotosensibile, quinta malattia
Costocondrite (isolata), frattura costale, pericardite virale
Microfrattura vertebrale, discite, tumore intraspinale, spondilolisi, spondilolistesi
di malattia di Kawasaki, di sindrome di Stevens-Johnson e di
scarlattina. L’iperemia congiuntivale potrebbe essere dovuta a
episclerite da lupus, a infiammazione congiuntivale della malattia di Kawasaki oppure a uveite. L’uveite in bambini con ARG è
un’indicazione a eseguire l’esame con lampada a fessura. Sebbene la presenza di disturbi articolatori persistenti lasci ipotizzare
la presenza di ARG, anche altre malattie reumatiche, compresi il
lupus e la dermatomiosite, possono presentarsi con artrite. Tutti
i bambini con sintomi articolari dovrebbero essere interrogati
circa la presenza di debolezza muscolare che caratterizza la
dermatomiosite e la connettivite mista.
L’esame delle articolazioni può rilevare la presenza di artrite che può essere infettiva, reumatica o post-traumatica. La
presenza di artrite risulta evidente sia dal gonfiore delle articolazioni sia dalla combinazione di dolore e limitazione nei movimenti. L’artralgia, intesa come un dolore articolare avvertito
con qualsiasi movimento, viene riscontrata in condizioni posttraumatiche, artralgia psicogena, malattie da immunocomplessi,
oppure in malattie reumatiche nelle loro prime fasi che non
possono essere ancora diagnosticate specificatamente. L’esame
neurologico è in grado di identificare deficit focali derivanti da
lesioni intracraniche o intraspinali oltre a debolezza muscolare.
Il dolore avvertibile alla palpazione delle ossa lunghe o delle
coste non è indicativo di per sé di malattie reumatiche, ma di
possibile leucemia o neuroblastoma.
I dolori di crescita sono comuni nei bambini tra i 4 e gli 8
anni, solitamente sono bilaterali e interessano la parte anteriore
della coscia o il polpaccio o l’area poplitea e sono di natura
intermittente. I bambini con dolori di crescita risultano peraltro
normali all’esame obiettivo e ai test di laboratorio.
L’eritema nodoso, eruzione cutanea caratterizzata da noduli
eritematosi pretibiali dolenti, localizzati nel derma profondo e
nel tessuto sottocutaneo (Fig. 152-1), è una reazione di ipersensibilità causata da alcune infezioni, da malattie infiammatorie o dall’assunzione di farmaci (vedi Capitolo 659). I reperti
dell’eritema nodoso devono far pensare ad altre cause di fondo.
Comuni cause infettive scatenanti comprendono la faringite da
streptococco di gruppo A, la tubercolosi, l’infezione da Yersinia,
l’istoplasmosi e la coccidioidomicosi. L’eritema nodoso, a volte,
è la prima manifestazione di una malattia infiammatoria intestinale, sarcoidosi e spondiloartropatia. A volte può manifestarsi
dopo esposizione a sulfamidici, fenitoina o contraccettivi orali.
Le lesioni passano dal colore eritematoso al bluastro, a volte
sono piane e nei casi gravi possono essere localizzate lungo l’intero arto inferiore, ma raramente coinvolgono i piedi o gli arti
superiori. Nell’arco di parecchie settimane possono svilupparsi
molti nuovi noduli. L’eritema nodoso, a volte, è accompagnato
da febbre e deve essere distinto da cellulite, punture di insetti,
tromboflebite e micosi. Si risolve grazie a un efficace trattamento
della sua eziologia. Un trattamento di sostegno per i dolori più
forti comprende il riposo a letto, il tenere le gambe sollevate e
l’impiego di analgesici.
REPERTI DI LABORATORIO. La velocità di eritrosedimentazione
(VES) e la proteina C reattiva sono utili per indagare circa la
presenza di malattie infettive e reumatiche. Un valore di VES
normale non esclude peraltro una malattia reumatica. Le infe-
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Capitolo 152
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Valutazione di una sospetta malattia reumatica
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TABELLA 152-2. Anticorpi antinucleari specifici e malattie associate
ANTIGENE
MALATTIA
Istone
Lupus farmacoindotto
Ribonucleoproteina
Connettivite mista
Pm-Sc1
Sclerodermatomiosite
Sc1
Sclerodermia
Sm
Lupus eritematoso sistemico
Ro/SSA
Sindrome di Sjögren, blocco cardiaco congenito, eritema anulare
La/SSB
Sindrome di Sjögren
Il test degli anticorpi antinucleari (ANA) è un test di screening e non determina verso quale dei vari antigeni
nucleari, conosciuti e non, si diriga l’anticorpo antinucleare stesso. Valori di ANA elevati aspecifici possono
essere rilevati in bambini sani, solitamente con titolo basso, e in persone affette da diverse malattie reumatiche e non. Questi pattern specifici ANA sono di solito associati alle rispettive malattie e a volte si riscontrano
anche in pazienti senza manifestazioni cliniche indicative o diagnostiche.
Figura 152-1. Noduli eritematosi e placche di eritema nodoso sono presenti al
di sopra di entrambe le creste tibiali. La cute sovrastante le lesioni è arrossata,
liscia e lucida. Di solito i noduli si presentano dolenti. L’eritema nodoso è ritenuto una reazione di ipersensibilità e si associa a una gamma di malattie tra
le quali sarcoidosi, colite ulcerosa e infezioni comprendenti lo streptococco di
gruppo A, la tubercolosi e la coccidioidomicosi. (Riproduzione dalla Clinical
Slide Collection on the Rheumatic Diseases; copyright 1991, 1995, 1997. Per
gentile concessione dell’American College of Rheumatology.)
zioni, di regola, determinano valori di VES temporaneamente
elevati. Alti valori che perdurino per più settimane potrebbero
necessitare di ulteriori approfondimenti a seconda dei sintomi
associati, dei reperti obiettivi e di altre anomalie riscontrate in
laboratorio.
Il test ANA è un test di screening per specifici anticorpi contro
costituenti nucleari, alcuni dei quali sono stati caratterizzati
(Tab. 152-2). Un test ANA positivo (1:80) è un segno aspecifico di aumentata attività linfocitaria. ANA positivi si hanno
in bambini affetti da malattie reumatiche e di altro tipo, quali
porpora trombocitopenica idiopatica, malattia di Crohn, epatite
cronica autoimmune, morbo di Graves e, raramente, leucemia
o linfoma. Bambini affetti da malattie non reumatiche e con
ANA positivi, a volte, potrebbero sviluppare lupus o sindromi
reumatiche sovrapposte. In questi casi si presentano solitamente
altri reperti di laboratorio (anticorpi anti-DNA nei pazienti con
lupus). Alcuni farmaci come gli anticonvulsivanti (fenitoina,
etosuccimide) e gli antiaritmici (procainamide) possono causare
ANA positivi e lupus manifesto. Anche la malaria e alcune infezioni parassitarie possono dare risultati ANA positivi.
Alcuni bambini con ANA positivo e nessun sintomo persistente risultano normali agli esami obiettivi e non fanno registrare altri reperti di laboratorio degni di nota. Questi bambini
raramente sviluppano una malattia reumatica definita. Altri
soggetti con ANA positivo sono affetti da artralgia dovuta ad
articolazioni iperestensibili; non si conosce il motivo di questa
associazione. Questi bambini devono essere distinti da quelli che
sviluppano ARG o un’altra malattia reumatica meglio rilevabile
con rivalutazione periodica al fine di individuare alterazioni nei
reperti obiettivi o anomalie di laboratorio (anemia, trombocitopenia, nefrite).
Altri test immunologici di laboratorio, sebbene non diagnostichino malattie reumatiche, si rivelano utili nel caratterizzare
il grado dell’attivazione immunitaria e nel valutare la risposta
alla terapia. I livelli di attività emolitica totale del complemento
(CH50), C3 e C4 sono decisamente inferiori nel lupus attivo e
nelle sindromi vasculitiche. L’attivazione immunitaria può essere indicata dalla presenza di elevati livelli di immunocomplessi,
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immunoglobuline sieriche, neopterina (prodotta da macrofagi) e
di antigene del fattore di von Willebrand (una molecola presente
sulla superficie dell’endotelio vascolare).
Altri risultati di laboratorio possono suggerire una diagnosi
di malattia non reumatica. La presenza di trombocitopenia,
neutropenia e anemia in un bambino con dolore articolare fa
ipotizzare una leucemia linfocitica acuta o un coinvolgimento
midollare nel neuroblastoma. I livelli della lattato deidrogenasi
possono aumentare nelle malattie reumatiche a seguito di turnover cellulare e incrementi importanti fanno sospettare la presenza di tumore maligno. Studi sulla funzionalità tiroidea sono
in grado di escludere l’ipotiroidismo, patologia che potrebbe
provocare sintomi muscoloscheletrici. Nei casi di nefrosi o di
malattia infiammatoria intestinale si riscontrano diminuiti livelli
di albumina e proteine sieriche.
Alla valutazione concorrono anche studi di imaging. La densitometria ossea o la RM sono in grado di rilevare tempestivamente l’osteomielite o un tumore maligno. Studi di RM con
gadolinio per la valutazione articolare e con sequenza T2 pesata
con soppressione per il grasso per la valutazione muscolare possono rivelare anomalie proprie dell’ARG, della dermatomiosite
e della sarcoidosi, escludendo anomalie non reumatiche. L’ecocardiografia è in grado di distinguere pazienti con cardite reumatica da quelli affetti da malattia di Kawasaki o da pericardite,
causata da lupus eritematoso sistemico o ARG sistemica.
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