LE FORME IN SITU E
BORDERLINE IN SENOLOGIA
Fabio Falcini
L. Bedei*, P. Sanna*, R. Vattiato^, E.Rinaldi^, F. Foca^, O. Giuliani^
-Referente per le attività integrate di ricerca clinica e assistenziale dell’IRST
- Direttore U.O. Prevenzione Oncologica AUSL Forli’
- Responsabile U.O. Prevenzione Oncologica AUSL Ravenna
- Direttore U.O. Registro Tumori della Romagna- IRST
*U.O Prevenzione Oncologica AUSL Forli ^ Registro Tumori della Romagna
La crescente diffusione dei programmi di
screening mammografico e la disponibilità di
nuove
strumentazioni
diagnostiche
(VABB:
vacuum-assisted
breast
biopsy)
hanno
determinato un maggior riscontro di lesioni in situ
subcliniche e di lesioni borderline, sempre più
spesso reperto incidentale nel corso di agobiopsia
percutanea
Virnig BA, 2010
Incidenza del tumore della
mammella
Tassi standardizzati (per 100.000 donne)
Registro di Patologia RER anni 1997-2006
Invasivo
In situ
250
50,0
200
40,0
150
132,9
136,6
123,4
131,5
131,8
22,0
100
130,9
127,3
20,6
30,0
129,8
126,9
21,9
22,9
125,9
23,6
20,0
17,1
16,9
15,0
11,0
12,0
50
10,0
0
0,0
1997
1998
1999
Popolazione standard europea
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
3
Incidenza del tumore in situ della
mammella
Tassi standardizzati (per 100.000 donne) osservati e
stimati con analisi Joinpoint°
Registro di Patologia RER anni 1997-2006
30
25
20
15
10
5
0
1997
1998
1999
2000
2001
In situ
2002
2003
2004
2005
2006
APC
= 7,8*
Trend In situ
Popolazione standard europea
° Analisi Joinpoint per l’individuazione di anni in cui c’è variazione di tendenza (JP) e calcolo dell’APC (Variazione percentuale
4
annua)
Le forme in situ e borderline in senologia:
IMAGING
Mammografia:
80-90% microcalcificazioni
10-20% assenza di
calcificazioni
Nel 16% dei casi si tratta di
lesioni occulte alla mammografia,
di cui oltre il 60% sintomatiche
- massa palpabile
- secrezione ematica
Morfologia calcificazioni:
lineari, ramificate, o a stampo
Amorfe o pulverulente
Pleomorfe o a pietra triturata
Incidenza del tumore in situ della mammella
Tassi standardizzati per 100.000 abitanti
LOBULARE
DUTTALE
ALTRO
DCIS
Aumento di incidenza
del 560% dal
1975 al 2004
40
30
(Ries LAG et al, 2007)
20,0
20
12,3
14,3
20,6
19,2
16,3
23,5
16,1
9,6
10
2,0
1,5
2,3
2,1
3,4
3,2
2,9
4,7
0
Registro di Patologia RER anni 1997-2005
Popolazione standard: ER98
Da archivio RTP 1997-2005 RER
4,0
Attuale difficoltà ad
individuare le donne
con DCIS che
svilupperanno
carcinoma invasivo
nel corso della
loro vita
LESIONI In SITU
Carcinoma lobulare in situ, classico (LIN2)
Carcinoma lobulare in situ, alto grado/pleomorfo (LIN3)
Carcinoma duttale in situ, cribriforme o micropapillare (DIN1c)
Carcinoma duttale in situ, crib. /micropap. Con necrosi o atipie (DIN2)
Carcinoma duttale in situ, anaplastico DCIS, + / - necrosi (DIN 3)
Il potenziale per la progressione a carcinoma
INVASIVO, con le implicazioni cliniche correlate,
varia in maniera considerevole da un’entità all’altra
CARCINOMA DUTTALE IN SITU
Proliferazione di cellule che hanno subito una
trasformazione neoplastica ma restano confinate
entro la membrana basale, senza evidenza di
invasione alla colorazione con ematossilina-eosina,
e con potenziale metastatico
praticamente assente
PRECURSORE del CARCINOMA INVASIVO
NON OBBLIGATO
DCIS progredisce sempre a
DCI?
Dati raccolti da studi relativi a diagnosi di DCIS
non riconosciute, definite erroneamente benigne
e pertanto affrontate con la semplice biopsia,
suggeriscono che la progressione da DCIS a IDC
si possa realizzare in una percentuale di casi
compresa tra il 14 e il 53%, in un periodo di circa
10 anni.
(Erbas B et al, 2005)
Natural history of untreated DCIS
Boughey JC et al, 2007
Copyright ©2007 AlphaMed Press
Obiettivo principale:
definire il trattamento più
adeguato ad ottenere
il numero inferiore
possibile
di recidive locali
Eterogeneità delle pazienti
Fattori di rischio
Eterogeneità della patologia
Comedocarcinoma
- alta velocità proliferativa
- ER- PgR- anomalie cromosomiche
Iperespressione c-erbB2
Mutazione p53
ERMargine di resezioni positivi
Grandi dimensioni
Recidiva locale più frequente
Nel 50% dei casi: INVASIVA!
American College of Surgeons
American College of Radiology
College of American Pathologists
hanno definito linee guida
di trattamento del DCIS
(2007)
MASTECTOMIA
forme multicentriche con calcificazioni diffuse senza la possibilità
di ottenere margini di resezione negativi
CHIRURGIA CONSERVATIVA + RADIOTERAPIA
DCIS localizzati, escissi con margini di resezione negativi
Benchè il significato del boost non sia stato formalmente testato
nelle pazienti con DCIS, è generalmente raccomandato, in
particolare nelle pazienti giovani
Viene riconosciuto il basso rischio di recidiva locale dopo ampia
escissione chirurgica di DCIS di basso grado,
ma si ritiene non nota la dimensione massima di DCIS per cui la RT
potrebbe essere evitata con sicurezza: si tratta di casi da valutare
individualmente, considerando fattori di rischio e di protezione
Il trattamento radiante parziale
accelerato per 5 giorni è attualmente
allo studio come alternativa alla
radioterapia tradizionale
I risultati dei trials clinici randomizzati
sono attesi con impazienza
Esiste un ruolo per la terapia endocrina
adiuvante in DCIS (80% ER+)?
Vantaggi:
NSABP B24
riduzione delle recidive locali dopo CH conservativa
prevenzione di un tumore mammario controlaterale
Tamoxifen ha ridotto il rischio di recidiva
invasiva omolaterale del 44% e controlaterale del 52%.
In DCIS ER+ ha ridotto il rischio di carcinoma mammario del 59%
(p=0.0002), mentre nelle pazienti con tumori ER- non è stato
evidenziato alcun vantaggio
UK/ANZ
Tamoxifen non riduce l’incidenza di eventi
invasivi omolaterali e controlaterali (follow up mediano di 52.6
mesi) benchè sia osservata una riduzione dell’incidenza di forme
in situ omolaterali
(in NSABP B-24 era più alta la proporzione di donne di età inferiore ai 50
anni (34% vs 10%), età in cui si ottiene una maggior riduzione del rischio)
NSABP B-35 e IBIS-II stanno valutando il ruolo di anastrazolo
E per le forme NON-ormono responsive?
Il rischio di recidiva è aumentato in
DCIS ER negativi, alto grado, HER-2/neu positivi
si potrebbe selezionare una popolazione di pazienti ideali
per la sperimentazione di agenti non-endocrini:
COX-2 inibitori, retinoidi, inibitori delle tirosin-kinasi,
trastuzumab e inibitori dei recettori per EGF
- Trial randomizzato con Trastuzumab in DCIS con
HER-2/neu iperespresso
- Trial con un vaccino a cellule dendritiche in fase
neoadiuvante per DCIS con alti livelli di linfociti T
CD4 e CD8 anti-HER-2/neu
Distribuzione dei tumori in situ per tipo di
trattamento chirurgico e gruppo morfologico
Registro di Patologia RER anni
1997-2006
DUTTALI
100%
90%
2,6
20,0
0,0
0,4
21,1
19,6
1,2
19,3
0,3
20,2
1,4
17,5
0,7
23,3
1,5
16,5
3,5
16,5
2,7
19,5
100%
90%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
66,5
70,2
65,5
65,5
66,2
65,4
71,8
72,7
69,0
20%
20%
11,6
12,4
9,4
1997
1998
1999
2000
0%
Quadrantectomia
15,5
0,0
16,1
13,4
1,0
6,8
1,1
10,2
6,7
0,0
3,3
56,1
52,3
46,5
55,4
51,1
39,2
10%
45,0
10,3
9,9
6,4
8,0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
1997
NE
Tumorectomia
Missing
10,8
2,8
0,0
89,7
14,4
Istologia NAS
12,2
52,2
13,7
Mastectomia
13,0
3,1
0,0
45,0
32,6
1999
29,3
32,3
35,2
2000
2001
2002
28,6
29,9
30,7
2003
2004
2005
2006
Missing
NE
15,4
0%
Tumorectomia
0,0
2,4
40%
30%
13,7
2,2
0,0
16,5
59,0
30%
10%
3,4
0,0
6,9
23,1
80%
65,8
2,6
0,0
LOBULARI
0,0
1998
Quadrantectomia
Mastectomia
Istologia NAS
% di multifocali/multicentrici trattati
con mastectomia
In situ
Anno
Incidenza
DUTTALI
LOBULARI
N°
%
N°
%
1997
8
24,2
3
33,3
1998
19
51,4
1
33,3
1999
17
36,2
2
50,0
2000
25
43,9
4
44,4
2001
41
31,8
4
15,4
2002
43
33,1
7
21,9
2003
46
40,0
7
24,1
2004
37
29,1
9
20,5
2005
35
21,5
4
9,8
2006
33
29,7
1
7,7
Registro di Patologia RER anni 1997-2006
19
Distribuzione dei tumori in situ con linfonodo
sentinella eseguito per gruppo morfologico
DUTTALI
LOBULARI
100%
100%
90%
90%
39,1
80%
55,5
70%
60%
50%
89,5
88,4
87,5
82,9
74,6
50%
55,7
59,1
43,8
3,7
7,9
5,7
6,8
10,6
6,5
23,1
2,3
0,3
0,7
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
Ignoto
Eseguito
93,5
87,8
86,2
85,9
83,0
87,5
30%
10%
16,0
2004
Non eseguito
78,3
15,5
20%
29,6
0,5
10,0
97,4
86,2
40%
44,9
20%
67,0
60%
30%
0%
80%
70%
70,1
40%
10%
43,6
39,8
0,7
1,1
2005
2006
0%
2,6
1997
3,4
10,3
2,2
4,3
2,4
9,8
7,7
6,2
12,7
1,4
12,5
17,5
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
Ignoto
Eseguito
20,0
1,7
Non eseguito
Registro di Patologia RER anni 1997-2006
17,0
2005
2006
Da qui nasce l’importanza dei
Registri Tumori di poter registrare
della stessa donna sia la lesione
“in situ” sia la lesione infiltrante e
studiare la storia naturale della
neoplasia !!!!!!!
Registro regionale di patologia dei tumori invasivi e in situ della
mammella 1997-2006*
34.232 PRIMI TUMORI INVASIVI
(29.850 DUTTALI, 4.268 LOBULARI , 114 SARCOMI)
Nuova neoplasia
Omolaterale
Duttale
59 infiltranti
11 in situ
4 Sarcomi
Lato missing
Controlaterale
Lobulare
Duttale
Lobulare
Duttale
7 infiltranti
1 in situ
4 infiltranti
2 infiltranti
1 in situ
723 infiltranti
164 in situ
*Piacenza concorre per il periodo 2004-2006 e Bologna per il periodo 1997-2005
1 Sarcoma
Lobulare
127 infiltranti
43 in situ
Registro regionale di patologia dei tumori invasivi e in situ della
mammella 1997-2006*
3.968 PRIMI TUMORI IN SITU
(3.450 DUTTALI, 518 LOBULARI)
Nuova neoplasia
Omolaterale
Lato missing
Controlaterale
Duttale
Lobulare
Duttale
Duttale
Lobulare
50 infiltranti
8 in situ
5 infiltranti
2 in situ
2 infiltranti
74 infiltranti
44 in situ
13 infiltranti
25 in situ
*Piacenza concorre per il periodo 2004-2006 e Bologna per il periodo 1997-2005
LESIONI BORDERLINE “ad incerto potenziale di
malignità”
Iperplasia lobulare atipica (LIN1)
Atipia epiteliale piatta (DIN1a)
Iperplasia duttale atipica (DIN1b o ADH)
Lesioni papillari
Lesioni radicali sclerosanti
Lesioni filloidi
Lesioni biologicamente e clinicamente
eterogenee
con il potenziale di progredire a
carcinoma mammario invasivo
IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA
Presenta aspetti citologici e strutturali sovrapponibili a quelli del
DCIS non-comedonico da cui si differenzia in termini quantitativi
E’ una diagnosi rara, di riscontro nel 4% circa dei casi di biopsie
La successiva escissione chirurgica
rivela DCIS o DCI nel 12-62% dei casi
se la biopsia era stata eseguita usando
un dispositivo vacuum-assistito, la
sottostadiazione si verifica meno
frequentemente, da 0 a 38% dei casi
Al momento tuttavia si raccomanda di far
seguire la resezione chirurgica a diagnosi
di ADH nel corso di biopsia
Iperplasia epiteliale piatta (FEA; DIN 1A)
Termine introdotto recentemente: proliferazione di
cellule monomorfe, lievemente atipiche, all’interno del
compartimento lobulare, disposte su uno o più strati
Microcalcificazioni amorfe o pleomorfe fini
Eusebi V et al,
1994
N° pz
Studio
Trattamento
Follow-up
recidive loc
con ca invasivo
25
retrospettivo
biopsia diagnostica
EORTC 10853,
2001
59
prospettico
escissione o
escissione + RT
19.2 anni
5.4 anni
1 (4%)
0
0
0
I pochi dati clinici
sull’outcome di tali
lesioni suggeriscono
che il loro rischio di
recidiva locale o
progressione a
carcinoma è
abbastanza limitato,
tuttavia sono
necessarie ulteriori
ricerche per meglio
definirne la gestione
ottimale
NEOPLASIA INTRALOBULARE (LIN)
Proliferazione cellulare originata dalle unità
duttulo-lobulari terminali, con o senza interessamento
pagetoide dei dotti terminali
In passato più frequente in età 40-50 anni, oggi è in
aumento il suo riscontro in epoca post-menopausale
(Li CI et al, 2005)
La diagnosi è spesso incidentale
Multifocale e bilaterale
Indicatore di RISCHIO per lo sviluppo di
neoplasia invasiva piuttosto che un suo
diretto precursore
MANAGEMENT di LIN
Deve prendere in considerazione l’esistenza di
altri eventuali fattori di rischio
Se la diagnosi è avvenuta tramite agobiopsia, è
consigliabile biopsia escissionale per escludere
la coesistenza di DCIS o DCI
Se la diagnosi è ottenuta nel corso di escissione
chirurgica, non è necessario che i margini di
resezione siano negativi, né esiste alcun dato a
conferma di un possibile ruolo della RT adiuvante
La diagnosi di solo LIN (in assenza di DCIS o
DCI) può essere gestita con semplice
sorveglianza clinico-strumentale ogni 6 mesi
LESIONI PAPILLARI
Presentano un ampio spettro istologico che spazia
dal papilloma benigno al carcinoma papillare ( DCIS
/ DCI )
Papilloma,
Atypical papilloma,
Papillomatosis,
Papillary hyperplasia without atypia,
Papillary carcinoma, encysted,
Papillary carcinoma, invasive,
Micropapillary hyperplasia with atypia (ADH),
Micropapillary ductal carcinoma in situ (DCIS),
Micropapillary invasive carcinoma
Insorgono in dotti di grosso e di piccolo calibro
90% solitari insorti nei dotti galattofori principali
80% secrezione siero-ematica
LESIONI PAPILLARI
Mx
Opacità rotondeggianti od ovalari
nel cui contesto si possono riscontrare
microcalcificationi qualora il nucleo fibroso
diventa “vecchio” e calcifica.
Altre volte si rilevano come cluster di
calcificazioni.
US
Masse ipoecogene rotondeggianti con margini
regolari, aree intracistiche o in dotti ectasici.
I papillomi multipli non possono essere
Visualizzati se non è presente un ectasia
duttale multipla
LESIONI PAPILLARI
Galattografia
Consente di evidenziare lesioni
vicino al sistema areola-capezzolo
nelle pz con secrezione ematica.
Possono apparire come difetto di
riempimento del dotto o
si ha una brusca interuzione alla
progressione del mdc.
La papillomatosi può apparire come
multipli difetti di riempimento irregolari.
Core Biopsy si riscontra:
papilloma senza atipie con imaging concordante è sufficiente follow up
papilloma con iperplasia atipica esiste un rischio significativo di Ca per
cui è consigliabile l’escissione chirurgica.
RADIAL SCAR
Lesione scleroelastosica,
cicatrice raggiata,
epiteliosi infiltrante,
proliferazione papillare sclerosante,
lesione sclerosante non-incapsulata,
adenosi sclerosante con
pseudoinfiltrazione
Lesione iperplastica raggiata, epiteliale e stromale
caratterizzata da adenosi ed epiteliosi disposte a
corona attorno ad un centro scleroelastosico.
Rilevabile mammograficamente come
addensamento raggiato, con nucleo
radiotrasparente
RADIAL SCAR
La percentuale di radial scar è del 0.1 – 2.0 per 1,000
Mx da screening e 1.7% – 14% dei prelievi autoptici.
Nei dotti e nei lobuli si possono sviluppare
neoplasie lobulari, intraduttali, o invasive.
Radial scars può essere associato con
ADH e carcinoma nel 31-50% dei casi.
Adler et al
Radial sclerosing lesion of the
breast: mammograohic features.
Radiology 1990
Mokbel K et al
Radial scar and carcinoma of the
breast: Microscopic findings in 32 cases.
Breast 1999;8:339-42.
Sewell CW et al
Pathology of benign and malignant breast disorders
Radiol Clin Nirth Am 1995
Frouge C et al
Mammographic lesions suggestive of radial scars:
Microscopic findings in 40 cases.
Radiology 1995.
RADIAL SCAR
Sebbene il trattamento di queste lesioni è ancora
dibattuto, tradizionalmente si consiglia
l’escissione chirurgica rispetto alla core biopsy, in
quanto esiste il rischio di “mancare” l’eventuale
neoplasia.
Se la core biopsy viene eseguita con aghi di ampio
calibro (10 o 11 G) dotati di sistema di aspirazione
(VAB) si può campionare un’ampia area della lesione
Esistono dati della letteratura che supportano il
follow-up Mx per RS che risultano benigni alla VAB
11G.
Doyle EM et al
Radial scars/complex sclerosing lesions and
malignancy in a screening programme:
Incidence and histological features revisited.
Histopathology 2007
Becker l. et al
Management of radial scars found
at percutaneous breast biopsy.
Can Assoc Radiol J. 2006
Manfrin E et al
Risk of neoplastic transformation in asymptomatic radial scar:
Analysis of 117 cases.
Breast Cancer Res Treat 2008
Quale sarebbe lo sforzo che ogni
Registro
deve
compiere
per
raccogliere i casi di queste
patologie?
Dati AUSL Forlì
2008
2009
Casi con lesioni
borderline
840
943
Casi con lesioni in
situ
30
23*
* Work in progress
Lesioni benigne
TREND 2000-2008 (Dati RER SQTM)
180
160
157
140
120
120
Numero lesioni
111
100
107
102
92
87
80
79
60
55
40
20
0
l.benigne
37
Lesioni benigne
ANNO 2008 (Dati RER SQTM)
Distribuzione lesioni benigne per trattamento chirurgico
Intervento
Biopsia escis./tumorectomia
Quadrantectomia
Resezione ampia
Altro
Totale RER
Lesioni benigne
66
33
4
4
107
%
61,7
30,8
3,7
3,7
100,0
38
Lesioni benigne
ANNO 2008 (Dati RER SQTM)
Distribuzione lesioni benigne per gruppo morfologico
Gruppo morfologico
Iperplasia duttale atipica
Metaplasia apocrina atipica
Adenosi sclerosante
Radial scar
Tessuto normale
Fibroadenoma
Cisti
Mastopatia fibrocistica
Tumore filloide ben.
Papilloma/papillomatosi
Altro
epiteliosi
mastite periduttale
ectasia duttale
adenoma duttale
adenoma apocrino
non specificato
Ignoto
Totale RER
Lesioni benigne
19
1
9
1
1
17
2
4
2
26
24
1
1
1
1
1
19
1
107
%
17,8
0,9
8,4
0,9
0,9
15,9
1,9
3,7
1,9
24,3
22,4
0,9
0,9
0,9
0,9
0,9
17,8
0,9
100,0
20; 18,7%
10; 9,3%
39
Lesioni borderline e forme
in situ necessitano di più
Discussione
multidisciplinare e
consenso informato
Decisione
clinico/terapeutica
MX: Limite della
diagnostica
Spesso sottostima l’estensione patologica di DCIS e
il numero di foci tumorali nel caso di malattia
multifocale
caratterizzata da crescita intraduttale discontinua
Le lesioni di alto grado tendono ad avere un’estensione
continua, con distanze tra i foci tumorali inferiori ai 5 mm,
ma più del 50% delle lesioni di grado basso e intermedio
sono multifocali, con distanze tra i foci fino a 1 cm.
RISONANZA MAGNETICA
Ha alta sensibilità ma bassa specificità
per la diagnosi di DCIS
La sensibilità della RM per DCI è del 91-100%
mentre per DCIS è dell’88-92%
E’ molto più sensibile della MX in
- diagnosi di malattia residua (97% vs 87%)
- carcinoma infiltrante occulto (86% vs 14%)
- lesioni multicentriche (94% vs 38%)
Tomosintesi della
mammella
a
a. Mx digitale massa nel QSE non chiaramente
visibile
perché circondata da tessuto ghiandolare
b. La tomosintesi rileva formazione nodulare
b a contorni regolari e margini netti
a
a. Mx digitale mostra massa a contorni
irregolari con calcificazioni
b. La tomosintesi evidenzia anche una
distorsione strutturale nell’area in cui
sono evidenti le calcificazioni
b
MAMMOGRAFIA ad EMISSIONE di POSITRONI
Recentemente la Food and Drug Administration ha approvato la
PEM Flex ad alta risoluzione (1.5-2 mm),
ottimizzata per immagini mammarie
Studi preliminari con (18) FDG-PEM hanno mostrato un
90% di sensibilità,
con l’individuazione di 10/11 casi di DCIS e
33/37 DCI (5/8 <1cm)
Tafra L, 2007
Malattia multifocale confermata all’esame
istologico e meglio visualizzata rispetto a RM
e MX
Tafra L, 2007
TOMOGRAFIA OTTICA A LUCE COERENTE
E’ una tecnologia di imaging ad alta risoluzione, analoga
all’ecografia in due dimensioni, con la differenza che rileva la
riflessione della luce a bassa coerenza anzichè del suono
E’ interessante la possibilità di visualizzare le
microstrutture in situ, per differenziare DCIS da DCI
proliferazione delle cellule epiteliali maligne confinata a dotti e
lobuli mammari in assenza di invasione della membrana basale
Con risoluzione di immagine inferiore a 1 micron,
OCT può essere considerata una “biopsia ottica” che
cattura le immagini della morfologia architetturale
con una capacità di risoluzione simile a quella
offerta dall’esame patologico standard
DCIS
Le microcalcificazioni
all’interno dei lobuli
appaiono sparse e con
cono d’ombra
Hsiung PL et al, 2007
Dotto galattoforo
normale
Hsiung PL et al, 2007
La difficoltà principale nasce dalla
non completa conoscenza della
storia biologica e clinica del DCIS,
delle lesioni borderline e della
natura precisa della relazione
esistente tra loro e l’evoluzione
infiltrativa…
…comprenderle è una sfida
attuale e proiettata nel futuro…
QUALI LESIONI ??
“………. per questi tumori è necessario provvedere
a registrare comunque tutte le lesioni (in situ e
invasive), indipendentemente dalla lateralità e
dalla
scansione
temporale
(omettendo
evidentemente
dalle
analisi
canoniche
dell’incidenza i casi che non rientrano nelle regole
internazionali) ogni qualvolta una lesione non sia
qualificabile come recidiva di un precedente caso,
documentandone altresì la focalità e conservando
la documentazione …………………..”
Manuale di Tecniche di Registrazione dei
Tumori
A cura di Stefano Ferretti, Adriano Giacomin e
Gruppo di lavoro AIRTUM
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