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ZOFENOPRIL (22-02-2010)
Specialità: BIFRIL, ZANTIPRESS, ZOPRANOL(LUSOFARMACO, MENARINI, F.I.R.M.A.)
Forma farmaceutica:
▪
12 cpr 7.5 mg - Prezzo: euro 4.29
▪
28 cpr 30 mg - Prezzo: euro 17.18
ATC: C09AA15
Categoria terapeutica: ACE INIBITORI NON ASSOCIATI
Fascia di rimborsabilità: A
Indicazioni ministeriali:
Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale lieve o moderata.
Trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senza segni e
sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente stabili, che non sono stati sottoposti a terapia con
trombolitici.
Decisioni PTORV
Data riunione: 22-02-2010
Decisione: Non Inserito
Nota Ufficiale:
La Commissione decide di non inserire il farmaco in PTORV. Si auspica che la ditta possa ricontrattare il
prezzo con AIFA, nel qual caso l’inserimento del farmaco in PTORV potrà essere ridiscusso. La
Commissione ritiene di inserire una nota in PTORV sugli ACE inibitori e le altre categorie a forte impatto
territoriale che riprende quanto previsto dal capitolato regionale relativamente all’impatto sulla spesa
territoriale.
Commenti:
Zofenopril è un "me-too" della classe degli ACE-inibitori con caratteristiche sovrapponibili ad altri farmaci
della categoria. Le indicazioni registrate comprendono l'utilizzo per il trattamento dell'ipertensione
arteriosa lieve o moderata e per l'infarto del miocardio in pazienti non trombolisati ed emodinamicamente
stabili. Gli studi clinici non forniscono complessivamente un significativo valore aggiunto rispetto alla
conoscenza ormai maturate con l'esperienza clinica con altri farmaci della categoria. Solo in casistiche
molto limitate sono stati documentati possibili effetti antiossidanti e antiaterosclerotici. Viceversa dal
punto di vista economico è l’ACE inibitore che ha il costo territoriale più elevato e che ad oggi non ha, pur
a brevetto scaduto, in commercio alcun generico. La Commissione non ritiene, quindi, di introdurlo in
PTORV nella categoria omogenea perché, pur potendo il prezzo ospedaliero ridursi in seguito ad una gara
in concorrenza, l’impatto territoriale sulla spesa resterebbe comunque elevato.
Caratteristiche del prodotto
Zofenopril calcio è un ACE-inibitore contenente un gruppo sulfidrilico. Gli effetti benefici nel trattamento
dell'ipertensione e dell’infarto miocardico acuto si manifestano primariamente nella soppressione del
sistema renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L'attività plasmatica dell'ACE è inibita del 53,4% e
del 74,4% 24 ore dopo una singola somministrazione orale di zofenopril calcio 30 mg e 60 mg
rispettivamente. L'inibizione dell'ACE, diminuendo l'angiotensina II plasmatica, causa un abbassamento
dell’attività vasopressoria ed una riduzione della secrezione di aldosterone. Zofenopril calcio è un
profarmaco, in quanto l'inibitore attivo è il composto sulfidrile libero, zofenoprilato, derivante da idrolisi
del tio-estere. Il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una
conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore
dall'assunzione di una dose orale [1].
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida europee sul management dell'ipertensione arteriosa [2] stratificano il rischio
cardiovascolare, sulla base dei livelli pressori e dei fattori di rischio concomitanti in: pazienti a rischio
mediocre (average) basso, moderato, alto e molto alto. Pertanto la decisione di iniziare una terapia
farmacologica deve essere effettuata sulla base del livello di rischio cardiovascolare come da tabella:
Altri fattori di
rischio,
danno
d’organo
subclinico o
malattia
Nessun fattore
di rischio
Normale
Ps 120-129o
Pd 80-89
Nessun
intervento
Nei limiti
Ps 130-139o
Pd 85-89
HT grado 1
Ps 140-159o Pd
90-99
HT grado 2
Ps 160-179o Pd
100-109
HT grado 3
Ps >180o Pd
>110
Nessun
intervento
Trattamento
farmacologico
se la modifica
degli stili di vita
per mesi è
risultata
insufficiente
Trattamento
farmacologico
se la modifica
degli stili di vita
per settimane è
risultata
insufficiente
Trattamento
farmacologic
o
immediato*
Trattamento
farmacologico
se la modifica
degli stili di vita
per settimane è
risultata
insufficiente
Trattamento
farmacologic
o
immediato*
1-2 fattori di
rischio
Modifiche
stile di vita
Modifiche stile
di vita
Trattamento
farmacologico
se la modifica
degli stili di vita
per settimane è
risultata
insufficiente
3 o più fattori
di rischio,
sindrome
metabolica o
diabete
Modifiche
stile di vita
Considerare
trattamento
farmacologico
*
Trattamento
farmacologico*
Trattamento
farmacologico*
Trattamento
farmacologic
o
immediato*
Diabete
Modifiche
stile di vita
Trattamento
farmacologico
*
Trattamento
farmacologico*
Trattamento
farmacologico*
Trattamento
farmacologic
o
immediato*
Malattia
Trattamento
Trattamento
Trattamento
Trattamento
cardiovascolar
farmacologic
farmacologico
farmacologico
farmacologico
e o renale
o
immediato*
immediato*
immediato*
riconosciuta
immediato*
*Il trattamento farmacologico deve essere sempre abbinato alla modifica degli stili di vita.
Trattamento
farmacologic
o
immediato*
Le linee guida definiscono le condizioni di utilizzo delle diverse classi di farmaci (ACE inibitori, antagonisti
dell'angiotensina, diuretici tiazidici, calcio antagonisti, beta bloccanti, alfa bloccanti) sia in monoterapia
che in regime di associazione. In particolare gli ACE-inibitori sono da utilizzarsi preferibilmente in pazienti
con: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, post infarto del miocardio, nefropatia
diabetica e non diabetica, ipertrofia ventricolare sinistra, aterosclerosi carotidea, proteinuria,
microalbuminuria, fibrillazione atriale, sindrome metabolica. Tuttavia non esistono raccomandazioni
precise sulla scelta di farmaci appartenenti alla stessa categoria terapeutica [2].
In merito al trattamento del post-infarto, le linee guida più aggiornate pubblicate dal NICE
raccomandano, con grado A, l' utilizzo di aspirina, beta bloccanti, ACE-inibitori e statine. In particolare la
somministrazione precoce degli ACE-inibitori è raccomandata in tutti i pazienti, che non presentano
controindicazioni (grado A, livello 1++) senza tuttavia fare riferimento ad una particolare molecola [3].
Trattamenti alternativi
Altri farmaci della categoria C09AA (ACE inibitori non associati), registrati in Italia sono:
▪
Inseriti in PTORV:
Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Fosinopril
▪
non inseriti/non valutati in PTORV:
Benazepril, Cilazapril, Trandolapril, Spirapril, Delapril, Moexipri, Imidapril
Dati di efficacia
Gli ACE inibitori sono in commercio dal 1981. Sono pubblicate diverse meta-analisi che hanno analizzato
l'efficacia degli ACE-inibitori, tuttavia lo zofenopril non è mai stato incluso per cui sono stati valutati
soltanto studi clinici. Allo stato attuale le raccomandazioni espresse dalle linee guida definiscono gli
ambiti d' utilizzo delle diverse categorie di farmaci anti-ipertensivi, riferendosi alla categoria terapeutica e
non ai singoli principi attivi. Pertanto la valutazione d'efficacia è stata incentrata sugli studi comparativi
verso altri ACE-inibitori.
TRATTAMENTO DELL' IPERTENSIONE
In uno studio randomizzato è stata comparata l’efficacia e la sicurezza dello zofenopril (30 o 60 mg/die) e
quella del lisinopril (10 o 20 mg/die) in 181 pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata e
con età superiore ai 65 anni. L' end-point primario era valutare la percentuale di pazienti con pressione
diastolica normalizzata (<90 mmHg) o che hanno risposto al trattamento (riduzione della pressione
diastolica > 10mmHg) dopo 12 settimane di trattamento. Non sono state osservate differenze
significative nei due gruppi (% di pz con pressione normalizzata: zofenopril 81,3% vs lisinopril 76,7%; %
di pazienti che hanno risposto al trattamento: zofenopril 74,7% vs lisinopril 77,8%). Alla fine del
trattamento i valori della pressione diastolica non sono stati significativamente differenti tra i due gruppi
(zofenopril 82,2±6,6 mmHg vs lisinopril 82,0±7,8 mmHg) [4].
In un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, sono stati arruolati 323 pazienti con
ipertensione da lieve a moderata. L’efficacia e la sicurezza di zofenopril (115 pazienti: 30 mg/die,
aumentati a 60 mg/die dopo 4 settimane nei pz che non rispondevano al trattamento) sono state
comparate a quelle di enalapril (168 pz: 20 mg/die, aumentati a 40 mg/die dopo 4 settimane nei pazienti
che non rispondevano al trattamento) durante 12 settimane di trattamento. Entrambi i trattamenti hanno
comportato una riduzione significativa della pressione sistolica (Ps) e diastolica (Pd). La riduzione della
pressione arteriosa è stata significativamente maggiore nel gruppo zofenopril (140,9±9,2/85,7±5,5) che
nel gruppo enalapril (144,2±13,5/87,4±8,9; p=0,030/0,038) nelle prime 4 settimane di trattamento.
Una più ampia proporzione di pazienti ha necessitato di un aumento di dosaggio nel gruppo enalapril
rispetto al gruppo zofenopril (41% vs 36%) dopo 4 settimane. Dopo 12 settimane e l’aggiustamento di
dosaggio, la Ps e la Pd sono state ridotte dai due farmaci senza differenze significative
(zofenopril:140,6±10,5/84,6±7,1; enalapril:141,7±12 mmHg, 5/85,7±8,1 mmHg; p=0,678/0,187). Un
numero simile di pazienti ha riportato reazioni avverse nei due gruppi (zofenopril 43,2% vs enalapril
48,2%; p=0,369); tuttavia ci sono state reazioni avverse più gravi nel gruppo enalapril (1,19%) che nel
gruppo zofenopril (0,65%) [5].
INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO
L'efficacia dello zofenopril nel post infarto del miocardio è stata valutata inizialmente in un RCT, in doppio
cieco, condotto in Italia denominato SMILE [6]. Sono stati arruolati 1556 pazienti con infarto acuto del
miocardio anteriore che non erano eleggibili ad una terapia trombolitica. 772 pazienti sono stati trattati
con zofenopril (7,5-30 mg/die) versus 784 con placebo. Lo studio aveva l'obiettivo di valutare l'efficacia
di un intervento precoce (entro le 24 ore) e di breve durata di trattamento (6 settimane di
trattamento). End-point primario dello studio era l’incidenza di morte o di insufficienza cardiaca
congestizia grave nel periodo di trattamento, che è stata significativamente ridotta nel gruppo zofenopril
(7,1%) rispetto al gruppo placebo (10,6%); la riduzione relativa del rischio è stata del 34% (IC 95%, 854%; p=0,018). Il rischio di mortalità ad un anno è stato significativamente più basso nel gruppo
zofenopril (10,0%) che nel gruppo placebo (14,1%); la riduzione in termini di rischio è stata del 29%
(95%CI; 6-51%;p=0,011) [6]. Da sottolineare l'ampio intervallo di confidenza rilevato per entrambi gli
end-point.
In un sottostudio dello SMILE, è stata valutata l'efficacia dello zofenopril rispetto al placebo nei pazienti
con insufficienza cardiaca congestizia in termini di progressione d'incidenza della malattia dopo 6
settimane e 12 mesi di trattamento. Non è stata osservata nessuna differenza fra i due trattamenti, in
termini di prevalenza sia a 6 settimane che a 12 mesi. Tuttavia, ad 1 anno è stato osservato un minor
deterioramento della malattia nei pazienti nel braccio sperimentale (11% vs 24.3% del placebo;
p=0.001) [7].
Nello studio SMILE-II, un RCT multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, è stata comparata
l’efficacia e la sicurezza dello zofenopril e del lisinopril in 1024 pazienti trombolisati con infarto acuto del
miocardio. 504 pazienti sono stati trattati con zofenopril (30-60 mg/die), 520 con lisinopril (5-10
mg/die); il trattamento è stato iniziato entro 12 ore dal completamento della terapia trombolitica e
continuato per 42 giorni. Non è stata osservata nessuna differenza significativa fra il braccio trattato con
zofenopril vs. lisinopril sia in termini d'incidenza di ipotensione severa, valutata come end-point I, (10,9%
vs.11.7%; p=0.38) che di mortalità a 6 settimane (3.2% vs. 4.0%; p=0.38). Inoltre non sono state
osservate differenze significative nell’incidenza di complicazioni cardiovascolari maggiori o di variabili di
sicurezza tra i due ACE-inibitori [8].
Lo studio SMILE-ISCHEMIA ha arruolato 349 pazienti con infarto acuto del miocardio e frazione d'eiezione
ventricolare sinistra >40%. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere per 6 mesi zofenopril 30-60 mg
(n= 177) oppure placebo (n=172). L'obiettivo principale dello studio, definito global ischemic burden, era
costituito dall'incidenza di anomalie ST-T osservate ambulatorialmente in 24 ore, anomalie di ECG o
sintomi di angina durante il test di esercizio fisico (treadmill test), infarto ricorrente del miocardio,
incidenza del numero di procedure di rivascolarizzazione, dopo 6 mesi di trattamento. L'outcome
composito è stato osservato nel 20.3% dei pazienti trattati con zofenopril versus il 35.9% del gruppo di
controllo (p=0.001) [9].
In merito al probabile effetto antiossidante ed antiaterosclerotico del zofenopril si segnalano due studi di
piccole dimensioni [10, 11]. Nel primo studio 48 pazienti con ipertensione arteriosa e senza ulteriori
fattori di rischio aterosclerotici sono stati randomizzati a ricevere enalapril 20 mg/die (n=24) oppure
zofenopril 30 mg/die (n=24). End-point primario dello studio era valutare la variazione dello spessore
della tonaca intima-media dell' arteria carotide destra e sinistra dopo 5 anni di trattamento. La
misurazione, effettuata da due investigatori mediante esame ultrasonografico, ha rivelato una variazione
dello spessore nel gruppo enalapril da 0.70 ± 0.11 (baseline) a 0.78 ± 0.1 (dopo 5 anni), mentre nel
gruppo zofenopril è variata da 0.70 ± 0.11 a 0.74 ± 0.11. La variazione media del lume vascolare è stata
del 0.17%/anno nel gruppo enalapril versus 0.10%/anno nel gruppo zofenopril [10]
Nel secondo studio sono stati arruolati 45 pazienti sani e 45 pazienti con ipertensione moderata.
Quest'ultimi sono stati trattati con zofenopril 15-30 mg/die (n=15) oppure con ramipril 2.5-5 mg/die
(n=15) oppure con atenololo 50-100 mg/die (n=15). Dopo 8 settimane di trattamento i pazienti hanno
registrato una riduzione della pressione sistolica e diastolica simile nei tre bracci di trattamento. I pazienti
trattati con zofenopril hanno registrato anche una riduzione delle LDL idroperossidasi (p<0.05), del 8isoprostano plasmatico (p<0.05), delle oxLDL circolanti (p<0.05) e delle molecole di adesione (p<0.05)
[11].
Non è chiara la rilevanza clinica delle differenze osservate nei due studi.
Referenza
Malacco et al, Clin drug
Investig
2005;25(3):175-182 [4]
Mallion, Blood Pressure
2007; 16(Suppl.2):13-18
[5]
Ambrosiani et al. N Engl J
Med 1995;332:80-5
SMILE [6]
Borghi C et al. Am Heart
J 2003;145:80-7
SMILE II [8]
Borghi C et al. Am Heart
J 2007;153:445e7445e14
SMILE-ISCHEMIA [9]
Pazienti e
trattamento
181 pz con
ipertensione moderata
o lieve:
-zof: 30-60 mg/die
(n=91)
-lis: 10-20 mg/die
(n=90)
323 pz con
ipertensione moderata
o lieve:
-zof: 30-60 mg/die
(n=115)
-enal: 20-40 mg/die
(n=168)
1556 pz con IM, non
trombolisabili:
-zof: 7.5 -30 mg/die
(n=772) per 6
settimane
-placebo (n=784)
1024 pz. con IM,
Ps>100 mmHg,
trombolisati:
-Zof: 30-60 mg/die
(n=504) per 6
settimane
-Lis: 5-10 mg/die
(n=520) per 6
settimane
349 pz. con IM e
frazione di eiezione
ventricolare sx>40%:
- zof: 30-60 mg/die
(n=177)
-placebo (n=172)
Disegno e fase
Misure di esito
Risultati principali
Jadad
score*
RCT, fase III,
analisi ITT
% di pazienti con
pressione <90 mmHg
o con riduzione >10
mmHg
pz con pressione < 90 mmHg: 81.3% vs
76.7%.
pz con riduzione pressoria >10
mmHg:74.7% vs 77.8%
non
valutabile
RCT, fase III,
doppio cieco,
analisi ITT
(n=308)
Riduzione della
pressione arteriosa
sistolica e diastolica.
Riduzione pressione sistolica e diastolica
dopo 4 settimane, zof vs. enal:
140,9±9,2/ 85,7±5,5 (p=0.03) vs.
144,2±13,5/ 87,4±8,9 (p=0.038).
Nessuna differenza dopo 12 settimane.
2
RCT, fase III,
doppio cieco
Incidenza di morte o di
insuf. cardiaca
congestizia
RRR: -34% (IC 95%, 8-54%; p=0.018) a
favore del gruppo zof
2
% di eventi ipotensivi:
nessuna differenza significativa (p=0.38)
2
TIB: zof. 20.3% vs placebo 35.9%
(p=0.001)
3
RCT,
fase III,
doppio cieco,
analisi ITT
RCT, fase III,
doppio cieco,
analisi mITT
(n=334)
Zof: zofenopril
Lis: lisinopril
ITT: intention to treat
enalapril
mITT: modified intention to treat
Endpoint I:
% di eventi ipotensivi:
Endpoint I:
TIB dopo 6 mesi di
trattamento
IM: infarto del miocardio
TIB: total ischemic burden
RRR: riduzione relativa del rischio
Enal:
*Jadad Score: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
Negli studi di confronto con altri ACE-inibitori la frequenza e la natura degli eventi avversi osservati è
sovrapponibile tra il gruppo zofenopril ed i gruppi di controllo. Il profilo di tossicità degli ACE- inibitori è
simile per i vari principi attivi, gli effetti indesiderati caratteristici per l’intera classe, che possono
richiedere la sospensione del trattamento sono:
▪
tosse persistente, non produttiva
▪
ipersensibilità ed edema angioneurotico
▪
ipotensione e sincope
▪
alterazione di parametri di laboratorio come iponatriemia e iperpotassiemia (in particolare in pazienti
con funzione renale compromessa), aumento della creatininemia e azotemia (più frequente in
pazienti con stenosi dell’arteria renale e/o in concomitante terapia con diuretici).
Dagli effetti indesiderati riportati in scheda tecnica per i vari principi attivi derivano simili
controindicazioni e precauzioni d’uso.
Profilo farmacocinetico degli ACE-inibitori:
Zofenopril
Captopril
Enalapril
Lisinopril
Perindopril
Biod. 75%
inizio azione: 1 h
Biod. 60%
inizio azione: 15
min
Biod. 25%
inizio azione:
1h
Biod. 65Biod. 50-60%
70%inizio azione:
inizio azione: 1-2 h
1-2 h
Cibo riduce del 35- Cibo non
Cibo non influenza
40%
influenza
l’assorbimento
l’assorbimento
l’assorbimento
Cibo non
influenza
l’assorbimento
Cibo moderata
riduzione dell’
l’assorbimento
Emivita 5,5h
Emivita 12h
Biod. 78%
inizio azione: 1 h
Emivita 3h
Emivita 11h
Ramipril
Quinapril
Fosinopril
Biod. 60% inizio
azione: 1-2 h
Biod. 36% inizio
azione: 1h
Cibo rallenta in
modo non
significativo
l’assorbimento
Cibo moderata
riduzione dell’
l’assorbimento
Cibo rallenta in
modo non
significativo
l’assorbimento
Emivita 24h
Emivita 13-17h
Emivita 2-3h
Emivita 11-12h
Metabolismo
epatico:
idrolizzato a
perindoprilato,
metabolita attivo
Metabolismo
Metabolismo
epatico:
epatico: in parte
deesterificaz. a
idrolizzato a
quinaprilato,
ramiprilato; ramipril
metabolita attivo
e metabolita sono
con più lunga
glucoronizzati
emivita
Metabolismo epatico
e a livello della
mucosa gastrica:
idrolizzato a
fosinoprilato,
metabolita attivo
Metabolismo
epatico:
idrolizzato a
zofenoprilato,
metabolita attivo
Metabolismo
epatico: per metà
escreto
immodificato, per
metà in forma
coniugata
Metabolismo
epatico:
idrolizzato a
enalaprilato,
metabolita attivo
Metabolismo:
escreto
immodificato
Legame proteico
88%
Legame proteico
25-30%
Legame proteico
50-60%
Legame
Legame proteico
proteico non si
30%
lega
Legame proteico
73% ramipril; 56%
ramiprilato
Legame proteico
97%
Legame proteico
95%
Eliminaz. renale
(70%), fecale
(18%)
Eliminaz. renale
Eliminaz. renale
Eliminaz. renale Eliminaz. renale
Eliminaz. renale
(60%), fecale
(40%)
Eliminaz. renale
Eliminaz. renale
(50%), fecale (50%)
Lipofilicità alta
Lipofilicità bassa
Lipofilicità
moderata
Lipofilicità nulla Lipofilicità bassa
Lipofilicità bassa
Lipofilicità moderata Lipofilicità alta
Analisi economiche
Non sono state reperite analisi economiche relative a zofenopril.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Tutti gli ACE-inibitori sono indicati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. I dosaggi minimi e
massimi considerati sono da scheda tecnica, tuttavia alcuni dosaggi massimi sono utilizzati di rado nella
pratica clinica. L'utilizzo della DDD appare più appropriato per un confronto dei costi. Zofenopril oltre a
presentare il costo più elevato in termini di DDD è l'unico farmaco non genericabile.
Considerando i dosaggi massimi di comune impiego per ogni farmaco della categoria, emerge che lo
zofenopril (60 mg) presenta il costo mensile più alto (38.1 €), seguito dal moexipril 30 mg (31.63 €). Se
si considerano i dosaggi più bassi comunemente utilizzati, il costo mensile più alto spetta sempre allo
zofenopril 30 mg (19.05 €), seguito dal delapril 30 mg (13.01€) [12].
Costo del farmaco:
Principio
attivo
zofenopril
Dosaggio min- Costo mensile
max* (DDD) all'ospedale € §
Costo mensile
all'ospedale da gara
regionale €
7.5 - 60 mg/die 6.45 - 23.08 €
(30 mg)
(11.6)
--
Costo mensile
Genericabile
al pubblico € §
10.8 - 38.1 €
(19.5)
Costo delle alternative presenti in PTORV:
Dosaggio
Costo mensile
Costo
Principio
Costo mensile
min-max*
all'ospedale da gara mensile al
attivo
all'ospedale € §
(DDD)
regionale €
pubblico € §
no
Genericabile
captopril
DOC
25 - 150
1.7 - 10.8
mg/die (50mg) (3.50)
1.2 - 5.4 (1.8)
4.0 - 22.5
(8.0)
si
enalapril
DOC
5 - 40 mg/die
(10mg)
1.8 - 7.8 (3.6 )
1.2 - 1.2 (2.4)
3.3 - 15.6
(6.6)
si
lisinopril
DOC
5 - 80 mg/die
(10 mg)
4.2 - 28.8 (8.4)
--
8.2 - 57 (16.5) si
perindopril
TEVA
4 - 20
mg/die
(4 mg)
5 - 19.8 (5)
--
7.6 - 37.6
(7.6)
ramipril
DOC
2.5 - 10
mg/die
(2.5 mg)
2.7- 3.9 (2.7)
0.00-0.00
5.3 - 7.8 (5.3) si
quinapril
TEVA
5 - 80 mg/die
(15 mg)
2.71 - 20.9 (8.1)
--
4.1 - 31.3
(12.2)
si
fosinopril
10 - 40
mg/die (15
mg)
11.2 - 16.9
(16.8)
si, solo il
dosaggio da 20
mg
5.13 - 11.2 (7.7) --
si
* Come da scheda tecnica
§ Prezzi da listino ditta 2009 IVA ESCLUSA
In caso di dosaggio giornaliero intermedio rispetto alle dosi già formulate in commercio, è stata assunta la
somministrazione di più compresse con dosaggio più basso e non il frazionamento della compressa con dosaggio più
alto.
Place in Therapy
Zofenopril è un nuovo ACE inibitore, commercializzato in alcuni paesi Europei e sviluppato
prevalentemente in Italia. Il farmaco è stato confrontato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa sia
con farmaci della stessa classe (lisinopril, enalapril) che con altri farmaci che agiscono sul sistema
cardiovascolare e presentano le stesse indicazioni d'utilizzo (sartani, calcio antagonisti, beta bloccanti).
L'utilizzo degli ACE inibitori per il trattamento dell' ipertensione arteriosa e per la prevenzione secondaria
in pazienti con infarto del miocardio è ben definito ed allo stato attuale le raccomandazioni espresse dalle
principali società scientifiche sono riferite alla classe terapeutica e non ai singoli principi attivi.
Zofenopril è un "me-too" della classe degli ACE-inibitori con caratteristiche sovrapponibili ad altri farmaci
della categoria. Le indicazioni registrate comprendono l'utilizzo per il trattamento dell'ipertensione
arteriosa lieve o moderata e per l'infarto del miocardio in pazienti non trombolisati ed emodinamicamente
stabili. Gli studi clinici non forniscono complessivamente un significativo valore aggiunto rispetto alla
conoscenza ormai maturate con l'esperienza clinica con altri farmaci della categoria. Solo in casistiche
molto limitate sono stati documentati possibili effetti antiossidanti e antiaterosclerotici. Viceversa dal
punto di vista economico è l’ACE inibitore che ha il costo territoriale più elevato e che ad oggi non ha, pur
a brevetto scaduto, in commercio alcun generico.
Bibliografia
1. Riassunto della caratteristiche del farmaco
2. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension ESC/ESH
3. NICE, Post MI Full Guideline – Final Version – May 2007 (accesso il 18/11/09)
4. Malacco et al, Clin drug Investig 2005;25(3):175-182
5. Mallion, Blood Pressure 2007; 16(Suppl.2):13-18
6. Ambrosiani et al, N Engl J Med 1995;332:80-5
7. Borghi C. et al, Am j cardiol 1996;78: 317-322
8. Borghi et al, Am Heart J 2003;145:80-7
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10. Am Heart J 2008;156:1154.e1-1154.e8
11. AJP 2007; 20: 443-450
12. www. dialogosuifarmaci.it
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Zofenopril calcio è un ACE-inibitore contenente un gruppo sulfidrilico. Gli effetti benefici nel trattamento
dell'ipertensione e dell’infarto miocardico acuto si manifestano primariamente nella soppressione del
sistema renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L'attività plasmatica dell'ACE è inibita del 53,4% e
del 74,4% 24 ore dopo una singola somministrazione orale di zofenopril calcio 30 mg e 60 mg
rispettivamente.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida europee sul management dell'ipertensione arteriosa stratificano il rischio cardiovascolare,
sulla base dei livelli pressori e dei fattori di rischio concomitanti in: pazienti a rischio mediocre (average),
basso, moderato, alto e molto alto. Le linee guida definiscono le condizioni di utilizzo delle diverse classi
di farmaci (ACE inibitori, antagonisti dell'angiotensina, diuretici tiazidici, calcio antagonisti, beta bloccanti,
alfa bloccanti) sia in monoterapia che in regime di associazione. In particolare gli ACE-inibitori sono da
utilizzarsi preferibilmente in pazienti con: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, post
infarto del miocardio, nefropatia diabetica e non diabetica, ipertrofia ventricolare sinistra, aterosclerosi
carotidea, proteinuria, microalbuminuria, fibrillazione atriale, sindrome metabolica. Tuttavia non esistono
raccomandazioni precise sulla scelta di farmaci appartenenti alla stessa categoria terapeutica. In merito
al trattamento del post-infarto, le linee guida più aggiornate pubblicate dal NICE raccomandano, con
grado A, l' utilizzo di aspirina, beta bloccanti, ACE-inibitori e statine. In particolare la somministrazione
precoce degli ACE-inibitori è raccomandata in tutti i pazienti, che non presentano controindicazioni (grado
A, livello 1++) senza tuttavia fare riferimento ad una particolare molecola.
Trattamenti alternativi
Altri farmaci della categoria C09AA (ACE inibitori non associati), registrati in Italia sono:
Inseriti in PTORV:
Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Fosinopril
Dati di efficacia
TRATTAMENTO DELL' IPERTENSIONE
In uno studio randomizzato (2005) è stata comparata l’efficacia e la sicurezza dello zofenopril (30 o 60
mg/die) e quella del lisinopril (10 o 20 mg/die) in 181 pazienti con ipertensione essenziale da lieve a
moderata e con età superiore ai 65 anni. L' end-point primario era valutare la percentuale di pazienti con
pressione diastolica normalizzata (<90 mmHg) o che hanno risposto al trattamento (riduzione della
pressione diastolica > 10mmHg) dopo 12 settimane di trattamento. Non sono state osservate differenze
significative nei due gruppi: alla fine del trattamento i valori della pressione diastolica non sono stati
significativamente differenti tra i due gruppi. In un altro studio (2007) multicentrico, randomizzato, in
doppio cieco, sono stati arruolati 323 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. L’efficacia e la
sicurezza di zofenopril sono state comparate a quelle di enalapril durante 12 settimane di trattamento.
Entrambi i trattamenti hanno comportato una riduzione significativa della pressione sistolica (Ps) e
diastolica (Pd). La riduzione della pressione arteriosa è stata significativamente maggiore nel gruppo
zofenopril (140,9±9,2/85,7±5,5) che nel gruppo enalapril (144,2±13,5/87,4±8,9; p=0,030/0,038) nelle
prime 4 settimane di trattamento.
INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO
L'efficacia dello zofenopril nel post infarto del miocardio è stata valutata inizialmente in un RCT, in doppio
cieco, condotto in Italia denominato SMILE (1995). Sono stati arruolati 1556 pazienti con infarto acuto
del miocardio anteriore che non erano eleggibili ad una terapia trombolitica. 772 pazienti sono stati
trattati con zofenopril (7,5-30 mg/die) versus 784 con placebo. End-point primario dello studio era
l’incidenza di morte o di insufficienza cardiaca congestizia grave nel periodo di trattamento, che è stata
significativamente ridotta nel gruppo zofenopril (7,1%) rispetto al gruppo placebo (10,6%); la riduzione
relativa del rischio è stata del 34% (IC 95%, 8-54%; p=0,018). Il rischio di mortalità ad un anno è stato
significativamente più basso nel gruppo zofenopril (10,0%) che nel gruppo placebo (14,1%); la riduzione
in termini di rischio è stata del 29% (95%CI; 6-51%;p=0,011). Nello studio SMILE-II (2003), un RCT
multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, è stata comparata l’efficacia e la sicurezza dello
zofenopril e del lisinopril in 1024 pazienti trombolisati con infarto acuto del miocardio. 504 pazienti sono
stati trattati con zofenopril (30-60 mg/die), 520 con lisinopril (5-10 mg/die); il trattamento è stato
iniziato entro 12 ore dal completamento della terapia trombolitica e continuato per 42 giorni. Non è stata
osservata nessuna differenza significativa fra il braccio trattato con zofenopril vs. lisinopril sia in termini
d'incidenza di ipotensione severa, valutata come end-point I, (10,9% vs.11.7%; p=0.38) che di mortalità
a 6 settimane (3.2% vs. 4.0%; p=0.38). In ogni modo, particolarmente nei primi giorni di trattamento si
sarebbe dimostrata un’incidenza di ipotensione severa correlata alla terapia lievemente ma
significativamente minore con lo zofenopril che con il lisinopril. Lo studio SMILE-ISCHEMIA (2007) ha
arruolato 349 pazienti con infarto acuto del miocardio e frazione d'eiezione ventricolare sinistra >40%. I
pazienti sono stati randomizzati a ricevere per 6 mesi zofenopril 30-60 mg (n= 177) oppure placebo
(n=172). L'obiettivo principale dello studio, definito global ischemic burden, era costituito dall'incidenza di
anomalie ST-T osservate ambulatorialmente in 24 ore, anomalie di ECG o sintomi di angina durante il test
di esercizio fisico (treadmill test), infarto ricorrente del miocardio, incidenza del numero di procedure di
rivascolarizzazione, dopo 6 mesi di trattamento. L'outcome composito è stato osservato nel 20.3% dei
pazienti trattati con zofenopril versus il 35.9% del gruppo di controllo (p=0.001).
ALTRI OBIETTIVI
Un possibile effetto antiaterosclerotico e antiossidante dello zofenopril è stato valutato in due studi di
piccole dimensioni. Nel primo studio (2008) 48 pazienti con ipertensione arteriosa e senza ulteriori fattori
di rischio aterosclerotici sono stati randomizzati a ricevere enalapril 20 mg/die (n=24) oppure zofenopril
30 mg/die (n=24). End-point primario dello studio era valutare la variazione dello spessore della tonaca
intima-media dell'arteria carotide destra e sinistra dopo 5 anni di trattamento. La misurazione, effettuata
da due investigatori mediante esame ultrasonografico, ha rivelato una variazione dello spessore nel
gruppo enalapril da 0.70 ± 0.11 (baseline) a 0.78 ± 0.1 (dopo 5 anni), mentre nel gruppo zofenopril è
variata da 0.70 ± 0.11 a 0.74 ± 0.11. La variazione media del lume vascolare è stata del 0.17%/anno nel
gruppo enalapril versus 0.10%/anno nel gruppo zofenopril.
Nel secondo studio (2007) sono stati arruolati 45 pazienti sani e 45 pazienti con ipertensione moderata.
Quest'ultimi sono stati trattati con zofenopril 15-30 mg/die (n=15) oppure con ramipril 2.5-5 mg/die
(n=15) oppure con atenololo 50-100 mg/die (n=15). Dopo 8 settimane di trattamento i pazienti hanno
registrato una riduzione della pressione sistolica e diastolica simile nei tre bracci di trattamento. I pazienti
trattati con zofenopril hanno registrato anche una riduzione delle LDL idroperossidasi (p<0.05), del 8isoprostano plasmatico (p<0.05), delle oxLDL circolanti (p<0.05) e delle molecole di adesione (p<0.05).
Non è chiara la rilevanza clinica delle differenze osservate nei due studi.
Dati di sicurezza
Negli studi di confronto con altri ACE-inibitori la frequenza e la natura degli eventi avversi osservati è
sovrapponibile tra il gruppo zofenopril ed i gruppi di controllo. Il profilo di tossicità degli ACE- inibitori è
simile per i vari principi attivi, gli effetti indesiderati caratteristici per l’intera classe, che possono
richiedere la sospensione del trattamento sono:
tosse persistente,non produttiva, ipersensibilità ed edema angioneurotico, ipotensione e sincope,
alterazione di parametri di laboratorio come iponatriemia e iperpotassiemia (in particolare in pazienti con
funzione renale compromessa), aumento della creatininemia e azotemia (più frequente in pazienti con
stenosi dell’arteria renale e/o in concomitante terapia con diuretici).
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Zofenopril oltre a presentare il costo più elevato in termini di DDD è l'unico farmaco che per la propria
politica sull’off-patent, pur avendo il brevetto scaduto non ha farmaci generici in commercio.
Considerando i dosaggi massimi e minimi di comune impiego per ogni farmaco della categoria, emerge
che lo zofenopril (30 -60 mg) presenta il costo mensile più alto (19.05 € - 38.1 €), seguito dal moexipril
30 mg (31.63 €).