dott.ssa Claudia Monti
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dott.ssa Claudia Monti Genesi delle neoplasie Robbins, capitolo 8: “Le neoplasie” Marcatori tumorali • Sostanza in grado di rappresentare un segnale della presenza e/o dello sviluppo di un tumore o che, a volte, lo caratterizza. • Nessuno risulta essere specifico per una condizione neoplastica: forniscono una indicazione esclusivamente probabilistica. • Nessun marcatore oggi ha la caratteristica di marcatore ideale: specificità del 100% (riscontrabile solo nei pazienti portatori della neoplasia); sensibilità del 100% (riscontrabile in tutti i pazienti portatori della neoplasia). - Il CEA è presente nel siero durante la vita fetale per poi scomparire quasi del tutto nella maggior parte degli individui adulti. È ritenuto il marcatore più idoneo delle neoplasie maligne del tratto gastroenterico, senza tuttavia essere un marker con caratteristiche ideali. - Oltre il 50% dei pazienti con cancro del colon-retto presentano valore del CEA normale, inoltre è possibile avere livelli di CEA abnormi (superiori a 5 ng/ml) in patologie non neoplastiche come malattie infiammatorie del colonretto, malattie epatiche croniche (90% dei casi) o acute (15% dei casi), o in assenza di condizioni patologiche specifiche come nel caso dei fumatori. - Il CEA non è pertanto utilizzabile come test di screening in persone asintomatiche; il suo ruolo è da collocarsi nel follow up oncologico. Per esempio, una elevazione del CEA in paziente operato di cancro del colon-retto è predittiva di recidiva neoplastica. Marcatori tumorali - Il CA125 è un antigene di differenziazione presente nell'epitelio celomatico e nei suoi derivati normali e neoplastici. I suoi livelli sierici sono elevati in oltre l' 80% delle pazienti con carcinoma ovarico istologicamente confermato, con valori più elevati nell'istotipo sieroso rispetto al mucinoso e nelle fasi avanzate di malattia piuttosto che in quelle precoci. - Anche il CA125 non è un marcatore specifico. Il ruolo fondamentale del CA125 è nel follow up delle donne trattate per carcinoma ovarico: un incremento persistente è invariabilmente associato a una ripresa neoplastica. - Il CA15.3 è un antigene di membrana mucinosimile che può associarsi al cancro della mammella. - Risulta infatti elevato nel 9% dei carcinomi mammari in Stadio I e nel 75% di quelli in Stadio IV. - Bassi livelli di CA15.3 non escludono la presenza di metastasi; non ha significato prognostico. - L'impiego clinicamente più importante è nel follow-up dove un suo innalzamento può fornire un segnale precoce di ripresa di malattia. Marcatori tumorali - L' Alfafetoproteina è una glicoproteina presente durante la vita fetale, che diminuisce gradualmente nel neonato per assestarsi ai livelli dell'adulto intorno al decimo mese; valori elevati si ritrovano durante la gravidanza. - Sono considerati normali valori nel range 2 - 10 ng/ml, anche se si considerano patologici solo valori superiori ai 20 ng/ml. - Le condizioni neoplastiche nelle quali si riscontrano livelli abnormi di AFP sono essenzialmente l'epatocarcinoma ed i tumori a cellule germinali del testicolo con frequenze di positività intorno all'80%. Le concentrazioni sieriche possono raggiungere valori molto elevati, anche superiori a 10.000 ng/ml. - L' alfafetoproteina, associata alla betaHCG ed alla valutazione della latticodeidrogenasi (LDH),è un marker fondamentale nel follow up dei tumori germinali del testicolo. In questi tumori è importante anche per monitorare la risposta alla chemioterapia. Marcatori tumorali - L' antigene prostatico specifico (PSA) è una glicoproteina prodotta dal tessuto prostatico. Nel siero è possibile trovare il PSA in forma libera (PSA free) o legato a delle antiproteasi. - I livelli di PSA libero in rapporto al PSA totale possono elevarsi in soggetti con patologia prostatica benigna e nel carcinoma prostatico, pertanto il rapporto PSAfree/PSAtotale è stato introdotto nella diagnostica del carcinoma prostatico quando i valori del PSA non sono particolarmente elevati. Si considerano elevati valori di PSA superiori a 4 ng/ml, anche se in assoluto non sono indicativi di carcinoma prostatico. - Il PSA è un indicatore fondamentale nel monitoraggio del paziente che ha ricevuto una diagnosi di carcinoma prostatico e nel monitoraggio della risposta alla terapia antiblastica. Il PSA ha un ruolo nella diagnosi precoce del carcinoma prostatico. - Molti Autori suggeriscono che il medico consigli la esecuzione di un dosaggio di PSA annuale oltre i 50 anni di età. Per soggetti anziani la richiesta di PSA con finalità di diagnosi precoce andrebbe limitata a individui in buone condizioni generali con una aspettativa di vita presunta di almeno 10 anni, per evitare un overtreatment in soggetti che comunque non sarebbero mai morti per il ca. prostatico (in riscontri autoptici di ultraottantenni un ca nella prostata è presente in circa il 30% dei casi). Marcatori tumorali • nessun marcatore è specifico per il cancro; • la concentrazione dei marcatori è aumentata di rado nelle fasi precoci del cancro; • nessun marcatore possiede una specificità assoluta d'organo; • l'unico marcatore aumentato virtualmente in tutti i casi di un tipo particolare di cancro è HCG nel corioncarcinoma; • tentare d'identificare il tumore primitivo chiedendo insieme due o più marcatori, per esempio CEA e uno o più antigeni mucinici, è inutile; • gli intervalli di riferimento per i marcatori sono mal definiti. Sono più utili le variazioni nel tempo piuttosto che i valori assoluti. • il ruolo dei markers tumorali è ben definito solo nel follow up oncologico (forse con l’eccezione del PSA). Possibile schema di richiesta dei markers tumorali nel monitoraggio del paziente neoplastico: - Al momento della diagnosi e prima dell'intervento chirurgico o di eventuali altri trattamenti antiblastici (radio - chemioterapia) - Subito dopo o entro un mese dall'intervento terapeutico nel caso di positività del marcatore stesso - Ogni 3/4 mesi durante il follow-up postchirurgico di malattia neoplastica primitiva, per tutto il tempo considerato di maggior rischio di recidiva, per poi allungare i tempi successivamente. Le sindromi paraneoplastiche Le sindromi paraneoplastiche sono quelle manifestazioni cliniche che si verificano a distanza dal sito primario di un tumore e dalle sue metastasi. Circa il 30-50% dei pazienti oncologici hanno sindromi paraneoplastiche di varia gravità. I meccanismi principali all’origine di esse comprendono: 1.sintesi e liberazione di fattori che direttamente o indirettamente causano i sintomi. 2.deplezione di fattori normali la cui mancanza porta alla sindrome paraneoplastica. 3.risposta dell’ospite Le sindromi paraneoplastiche Molte di queste sindromi sono dovute alla produzione di sostanze, quali gli ormoni, a causa dell’attivazione patologica di normali geni cellulari. Ogni singola cellula nell’organismo ha un genoma completo, costituito da circa 30.000 geni; tuttavia, una specifica cellula ne esprime solo l’1%, mentre i rimanenti geni non vengono trascritti e rimangono silenti. Le sindromi paraneoplastiche possono essere di ordine generale (come la febbre, l’aumento delle proteine di fase acuta, etc.) o specifico (ematologico, endocrinologico, neurologico, reumatologico...) Le sindromi paraneoplastiche più frequenti sono: 1. febbre 2. anemia 3. trombofilia 4. alterazioni del metabolismo del calcio (ipo o iper-calcemia) 5. sindromi di tipo endocrino 6. sindromi di tipo neurologico-muscolare Le sindromi paraneoplastiche Febbre La febbre è dovuta per lo più a liberazione di fattori quali TNF alfa, IL-1, IL-6 ma anche ad infezioni (misconosciute oppure note). Ad esempio: - L’adenocarcinoma del rene si accompagna a febbre nel 50% dei casi. - I linfomi (Hodgkin e non) e l’epatocarcinoma si associano a febbre nel 40-50 % dei casi. NB La febbre quando non è di tipo settico risponde ai FANS e/o agli steroidi. Le sindromi paraneoplastiche Cachessia Stato morboso caratterizzato da manifestazioni di astenia generale, grave deperimento organico, debolezza fisica e psichica (anoressia mentale). Le sindromi paraneoplastiche Patogenesi della cachessia - TNF-α - PMF (Fattore mobilizzante le proteine) ➡ PIF (Fattore ➡ inducente la proteolisi) - IL-1 IL-6 IFN-γ LMF (Fattore mobilizzante i lipidi) ➡ Riducono l’appetito • Digiuno per: anoressia, astenia, alterazioni ➡ Stimolano il metabolismo dell’apparato digerente basale ➡ Stimolano l’uptake di glucosio • Alterazioni del metabolismo: energetico, glicidico, ➡ Stimolano la mobilizzazione di grassi e lipidico, proteico, di proteine dai depositi idroelettrolitico, vitaminico ➡ Riducono l’attività della lipasi lipoproteica adipocitaria Facilitano il rilascio di aminoacidi dal muscolo Stimolano l’attività di trasporto intraepatico di aminoacidi • Malassorbimento: tumori dell’apparato digerente, tumori non gastroenterici, iatrogeno • Maldigestione • Patologia d’organo Le sindromi paraneoplastiche Anemia L’anemia è molto frequente in termini di prevalenza. E’ in genere di tipo normocitico normocromico come nelle malattie croniche. Il ferro sierico risulta diminuito o invariato mentre la ferritinemia risulta aumentata o invariata. Gli agenti più implicati sono il TNFα, IL-1, il TGF. Deve essere distinta da quella da aplasia della serie rossa, o da sostituzione midollare o da autoanticorpi. Le sindromi paraneoplastiche Policitemia A volte invece alcuni tumori causano eritrocitosi (policitemia) da momento che sintetizzano eritropoietina che è normalmente secreta dai reni. Infatti, i tumori che più frequentemente la sintetizzano sono i carcinomi renali (50%). La policitemia secondaria viene osservata anche in corso di emangioblastomi cerebellari (20%), adenomi e cisti renali (15%), e nel carcinoma epatocellulare (15%). Le sindromi paraneoplastiche Reazione leucemoide La granulocitosi neutrofila associata ai tumori è dovuta alla produzione da parte delle cellule tumorali di G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), IL-3 (interleuchina 3), e altri fattori di crescita. Le sindromi paraneoplastiche Coagulopatie Uno stato procoagulativo, assai frequente nei pazienti oncologici, si può manifestare con trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Una CID (coagulazione intravascolare disseminata) può complicare il decorso di una neoplasia metastatica, ed è più frequente nei pazienti con leucemia promielocitica acuta e tumori alla prostata. La tromboembolia migrante (segno di Trousseau) è caratterizzata, oltre che dalla comparsa in soggetti “non a rischio” e dall’interessamento di distretti non usuali, dalla resistenza ai dicumarolici. Tale sindrome è particolarmente frequente nella neoplasia pancreatica e in tutti gli adenocarcinomi. Le sindromi paraneoplastiche dovute ad ormoni Molti tipi di cellule tumorali sono in grado di produrre ormoni: - possono essere sostanze sono non funzionanti - oppure dei precursori con solo in piccola parte l’attività biologica della forma matura dell’ormone La produzione di ormoni specifici da parte delle cellule tumorali può essere spiegata dagli eventi di sviluppo e differenziazione che si verificano durante l’embriogenesi. Il microcitoma polmonare -un tumore che spesso produce degli ormoni (ACTH, ADH, calcitonina, e altri)- prende origine dalle cellule neuroendocrine del sistema APUD (“Amine Precursor Uptake and Decarboxylation”). Le sindromi paraneoplastiche Ipercalcemia L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro. Può essere causata da ormoni (vit. D), citochine (IL-6, TGFα e β, TNFα), ma nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio. Il PTH-RP che viene prodotto anche da molti tessuti normali (osso, cute, stomaco, cervello, placenta...), con livelli plasmatici non rilevabili: per questo motivo si ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una citochina che espleta delle funzioni fisiologiche paracrine o autocrine a livello dei tessuti dove viene prodotta. Le neoplasie che sono più speso associate all’ipercalcemia sono il mieloma, le neoplasie del polmone e della mammella. Per valori di 12-14 mg/dl: si ha letargia, astenia, stipsi, nausea, ottundimento Per valori > 14 mg/dl: si ha coma. Le sindromi paraneoplastiche Ipocalcemia Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione - iperriflessività Le sindromi paraneoplastiche neurologiche Sindrome di Lambert-Eaton E’ caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali (cingolo pelvico). E’ associata in particolare ai microcitomi polmonari. Nei pazienti con sindrome di Lambert-Eaton sono presenti autoanticorpi diretti contro alcuni canali del calcio (detti “anti-P/Q”), e la cui presenza inibisce il rilascio delle molecole di acetilcolina dalle vescicole dove sono immagazzinate. La sindrome di Lambert-Eaton, a differenza della miastenia: a) interessa i gruppi muscolari prossimali; b) non coinvolge i muscoli extraoculari, e quindi ptosi e diplopia sono assenti; c) la forza muscolare aumenta nel corso di un esercizio ; d) all’elettromiografia, la risposta muscolare aumenta con la stimolazione ripetitiva e) la risposta alla neostigmina è scarsa. Le sindromi paraneoplastiche neurologiche Miastenia gravis La miastenia gravis paraneoplastica si sviluppa nel 40% dei pazienti con timoma e frequentemente nel cancro del polmone. E’ dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro i recettori postsinaptici dell’acetilcolina, con conseguente blocco della trasmissione neuromuscolare. Le sindromi paraneoplastiche neurologiche Encefalopatia paraneoplastica Questa sindrome, che si verifica soprattutto con i microcitomi polmonari e i tumori della mammella, è caratterizzata da demenza e mielopatia. E’ dovuta a particolari anticorpi chiamati ANNA (da “Anti Neuronal Nuclear Autoantibodies”, tipo 1 e tipo 2), a causa del fatto che reagiscono con un gruppo di proteine contenute nei nuclei dei neuroni. Le sindromi paraneoplastiche neurologiche Neuropatia motoria: E’ caratterizzata dalla perdita delle cellule anteriori del midollo spinale, ed è associata ai microcitomi polmonari e ai linfomi con paraproteinemia. Nei microcitomi l’anticorpo coinvolto è l’ANNA-1. Neuropatia sensitiva: E’ caratterizzata dalla perdita della funzione sensoria, della propriocezione e del senso vibratorio, mentre tatto, temperatura e dolore sono compromessi in minore misura. L’atassia sensoria può costringere i pazienti permanentemente a letto. Vi è degenerazione e perdita dei neuroni nelle radici dorsali e posteriori del midollo spinale. Viene riscontrata specialmente nei microcitomi polmonari, ed è mediata dall’anticorpo ANNA-1. Le sindromi paraneoplastiche neurologiche Opsoclono/mioclono: ll termine opsoclono si riferisce a movimenti dell’occhio irregolari e multidirezionali, che persistono alla chiusura degli occhi e durante il sonno. Il termine mioclono si riferisce a contrazioni muscolari spastiche e di breve durata. La sindrome opsoclono/mioclono è associata ai neuroblastomi (nei bambini) e al carcinoma della mammella. In quest’ultimo caso sono stati riscontrati anticorpi di tipo ANNA-2. Neuropatia autonomica: Si tratta di una sindrome subacuta e severa, caratterizzata soprattutto da tachicardia posturale e dismotilità gastrointestinale. E’ dovuta ad anticorpi diretti contro i recettori dell’acetilcolina situati a livello dei gangli. Una forma di neuropatia autonomica è la pseudoostruzione intestinale, di solito osservata con i microcitomi polmonari.
