dott.ssa Claudia Monti

dott.ssa Claudia Monti
Genesi delle neoplasie
Robbins, capitolo 8: “Le neoplasie”
Marcatori tumorali
• Sostanza in grado di rappresentare un segnale della presenza e/o dello sviluppo
di un tumore o che, a volte, lo caratterizza.
• Nessuno risulta essere specifico per una condizione neoplastica: forniscono
una indicazione esclusivamente probabilistica.
• Nessun marcatore oggi ha la caratteristica di marcatore ideale: specificità del
100% (riscontrabile solo nei pazienti portatori della neoplasia); sensibilità del
100% (riscontrabile in tutti i pazienti portatori della neoplasia).
- Il CEA è presente nel siero durante la vita fetale per poi scomparire quasi del
tutto nella maggior parte degli individui adulti. È ritenuto il marcatore più idoneo
delle neoplasie maligne del tratto gastroenterico, senza tuttavia essere un
marker con caratteristiche ideali.
- Oltre il 50% dei pazienti con cancro del colon-retto presentano valore del CEA
normale, inoltre è possibile avere livelli di CEA abnormi (superiori a 5 ng/ml) in
patologie non neoplastiche come malattie infiammatorie del colonretto, malattie
epatiche croniche (90% dei casi) o acute (15% dei casi), o in assenza di
condizioni patologiche specifiche come nel caso dei fumatori.
- Il CEA non è pertanto utilizzabile come test di screening in persone
asintomatiche; il suo ruolo è da collocarsi nel follow up oncologico. Per esempio,
una elevazione del CEA in paziente operato di cancro del colon-retto è predittiva
di recidiva neoplastica.
Marcatori tumorali
- Il CA125 è un antigene di differenziazione presente nell'epitelio
celomatico e nei suoi derivati normali e neoplastici. I suoi livelli sierici
sono elevati in oltre l' 80% delle pazienti con carcinoma ovarico
istologicamente confermato, con valori più elevati nell'istotipo sieroso
rispetto al mucinoso e nelle fasi avanzate di malattia piuttosto che in
quelle precoci.
- Anche il CA125 non è un marcatore specifico. Il ruolo fondamentale del
CA125 è nel follow up delle donne trattate per carcinoma ovarico: un
incremento persistente è invariabilmente associato a una ripresa
neoplastica.
- Il CA15.3 è un antigene di membrana mucinosimile che può associarsi al
cancro della mammella.
- Risulta infatti elevato nel 9% dei carcinomi mammari in Stadio I e nel 75%
di quelli in Stadio IV.
- Bassi livelli di CA15.3 non escludono la presenza di metastasi; non ha
significato prognostico.
- L'impiego clinicamente più importante è nel follow-up dove un suo
innalzamento può fornire un segnale precoce di ripresa di malattia.
Marcatori tumorali
- L' Alfafetoproteina è una glicoproteina presente durante la vita fetale, che diminuisce
gradualmente nel neonato per assestarsi ai livelli dell'adulto intorno al decimo mese; valori
elevati si ritrovano durante la gravidanza.
- Sono considerati normali valori nel range 2 - 10 ng/ml, anche se si considerano patologici solo
valori superiori ai 20 ng/ml.
- Le condizioni neoplastiche nelle quali si riscontrano livelli abnormi di AFP sono essenzialmente
l'epatocarcinoma ed i tumori a cellule germinali del testicolo con frequenze di positività
intorno all'80%. Le concentrazioni sieriche possono raggiungere valori molto elevati, anche
superiori a 10.000 ng/ml.
- L' alfafetoproteina, associata alla betaHCG ed alla valutazione della latticodeidrogenasi (LDH),è
un marker fondamentale nel follow up dei tumori germinali del testicolo. In questi tumori è
importante anche per monitorare la risposta alla chemioterapia.
Marcatori tumorali
- L' antigene prostatico specifico (PSA) è una glicoproteina
prodotta dal tessuto prostatico. Nel siero è possibile trovare il
PSA in forma libera (PSA free) o legato a delle antiproteasi.
- I livelli di PSA libero in rapporto al PSA totale possono elevarsi in
soggetti con patologia prostatica benigna e nel carcinoma
prostatico, pertanto il rapporto PSAfree/PSAtotale è stato
introdotto nella diagnostica del carcinoma prostatico quando i
valori del PSA non sono particolarmente elevati. Si considerano
elevati valori di PSA superiori a 4 ng/ml, anche se in assoluto
non sono indicativi di carcinoma prostatico.
- Il PSA è un indicatore fondamentale nel monitoraggio del
paziente che ha ricevuto una diagnosi di carcinoma prostatico
e nel monitoraggio della risposta alla terapia antiblastica. Il PSA
ha un ruolo nella diagnosi precoce del carcinoma prostatico.
- Molti Autori suggeriscono che il medico consigli la esecuzione
di un dosaggio di PSA annuale oltre i 50 anni di età. Per
soggetti anziani la richiesta di PSA con finalità di diagnosi
precoce andrebbe limitata a individui in buone condizioni
generali con una aspettativa di vita presunta di almeno 10 anni,
per evitare un overtreatment in soggetti che comunque non
sarebbero mai morti per il ca. prostatico (in riscontri autoptici di
ultraottantenni un ca nella prostata è presente in circa il 30%
dei casi).
Marcatori tumorali
• nessun marcatore è specifico per il cancro;
• la concentrazione dei marcatori è aumentata di rado nelle fasi precoci del cancro;
• nessun marcatore possiede una specificità assoluta d'organo;
• l'unico marcatore aumentato virtualmente in tutti i casi di un tipo particolare di
cancro è HCG nel corioncarcinoma;
• tentare d'identificare il tumore primitivo chiedendo insieme due o più marcatori, per
esempio CEA e uno o più antigeni mucinici, è inutile;
• gli intervalli di riferimento per i marcatori sono mal definiti. Sono più utili le variazioni
nel tempo piuttosto che i valori assoluti.
• il ruolo dei markers tumorali è ben definito solo nel follow up oncologico (forse con
l’eccezione del PSA).
Possibile schema di richiesta dei markers tumorali nel monitoraggio del paziente
neoplastico:
- Al momento della diagnosi e prima dell'intervento chirurgico o di eventuali altri
trattamenti antiblastici (radio - chemioterapia)
- Subito dopo o entro un mese dall'intervento terapeutico nel caso di positività del
marcatore stesso
- Ogni 3/4 mesi durante il follow-up postchirurgico di malattia neoplastica primitiva,
per tutto il tempo considerato di maggior rischio di recidiva, per poi allungare i
tempi successivamente.
Le sindromi paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche sono quelle manifestazioni
cliniche che si verificano a distanza dal sito primario di
un tumore e dalle sue metastasi.
Circa il 30-50% dei pazienti oncologici hanno sindromi
paraneoplastiche di varia gravità.
I meccanismi principali all’origine di esse comprendono:
1.sintesi e liberazione di fattori che direttamente o
indirettamente causano i sintomi.
2.deplezione di fattori normali la cui mancanza porta alla
sindrome paraneoplastica.
3.risposta dell’ospite
Le sindromi paraneoplastiche
Molte di queste sindromi sono dovute alla produzione di sostanze,
quali gli ormoni, a causa dell’attivazione patologica di normali geni
cellulari.
Ogni singola cellula nell’organismo ha un genoma completo, costituito
da circa 30.000 geni; tuttavia, una specifica cellula ne esprime solo
l’1%, mentre i rimanenti geni non vengono trascritti e rimangono silenti.
Le sindromi paraneoplastiche possono essere di ordine generale
(come la febbre, l’aumento delle proteine di fase acuta, etc.) o
specifico (ematologico, endocrinologico, neurologico,
reumatologico...)
Le sindromi paraneoplastiche più frequenti sono:
1. febbre
2. anemia
3. trombofilia
4. alterazioni del metabolismo del calcio (ipo o iper-calcemia)
5. sindromi di tipo endocrino
6. sindromi di tipo neurologico-muscolare
Le sindromi paraneoplastiche
Febbre
La febbre è dovuta per lo più a liberazione di fattori
quali TNF alfa, IL-1, IL-6 ma anche ad infezioni
(misconosciute oppure note).
Ad esempio:
- L’adenocarcinoma del rene si accompagna a febbre
nel 50% dei casi.
- I linfomi (Hodgkin e non) e l’epatocarcinoma si
associano a febbre nel 40-50 % dei casi.
NB La febbre quando non è di tipo settico risponde ai
FANS e/o agli steroidi.
Le sindromi paraneoplastiche
Cachessia
Stato morboso caratterizzato da
manifestazioni di astenia generale,
grave deperimento organico, debolezza
fisica e psichica (anoressia mentale).
Le sindromi paraneoplastiche
Patogenesi della cachessia
-
TNF-α
-
PMF (Fattore
mobilizzante le
proteine)
➡
PIF (Fattore
➡
inducente la
proteolisi)
-
IL-1
IL-6
IFN-γ
LMF (Fattore
mobilizzante i
lipidi)
➡ Riducono l’appetito
• Digiuno per: anoressia,
astenia, alterazioni
➡ Stimolano il metabolismo
dell’apparato digerente
basale
➡ Stimolano l’uptake di
glucosio
• Alterazioni del
metabolismo:
energetico, glicidico,
➡ Stimolano la
mobilizzazione di grassi e lipidico, proteico,
di proteine dai depositi
idroelettrolitico,
vitaminico
➡ Riducono l’attività della
lipasi lipoproteica
adipocitaria
Facilitano il rilascio di
aminoacidi dal muscolo
Stimolano l’attività di
trasporto intraepatico di
aminoacidi
• Malassorbimento: tumori
dell’apparato digerente,
tumori non
gastroenterici, iatrogeno
• Maldigestione
• Patologia d’organo
Le sindromi paraneoplastiche
Anemia
L’anemia è molto frequente in termini di prevalenza.
E’ in genere di tipo normocitico normocromico come
nelle malattie croniche.
Il ferro sierico risulta diminuito o invariato mentre la
ferritinemia risulta aumentata o invariata.
Gli agenti più implicati sono il TNFα, IL-1, il TGF.
Deve essere distinta da quella da aplasia della serie
rossa, o da sostituzione midollare o da autoanticorpi.
Le sindromi paraneoplastiche
Policitemia
A volte invece alcuni tumori causano eritrocitosi
(policitemia) da momento che sintetizzano
eritropoietina che è normalmente secreta dai reni.
Infatti, i tumori che più frequentemente la sintetizzano
sono i carcinomi renali (50%).
La policitemia secondaria viene
osservata anche in corso di
emangioblastomi cerebellari
(20%), adenomi e cisti renali
(15%), e nel carcinoma
epatocellulare (15%).
Le sindromi paraneoplastiche
Reazione leucemoide
La granulocitosi neutrofila associata ai tumori è dovuta
alla produzione da parte delle cellule tumorali di G-CSF
(granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF
(granulocyte-macrophage colony stimulating factor), IL-3
(interleuchina 3), e altri fattori di crescita.
Le sindromi paraneoplastiche
Coagulopatie
Uno stato procoagulativo, assai frequente nei pazienti
oncologici, si può manifestare con trombosi venosa
profonda ed embolia polmonare.
Una CID (coagulazione intravascolare disseminata) può
complicare il decorso di una neoplasia metastatica, ed è
più frequente nei pazienti con leucemia promielocitica
acuta e tumori alla prostata.
La tromboembolia migrante (segno di Trousseau) è
caratterizzata, oltre che dalla comparsa in soggetti “non
a rischio” e dall’interessamento di distretti non usuali,
dalla resistenza ai dicumarolici.
Tale sindrome è particolarmente frequente nella
neoplasia pancreatica e in tutti gli adenocarcinomi.
Le sindromi paraneoplastiche
dovute ad ormoni
Molti tipi di cellule tumorali sono in grado di produrre
ormoni:
- possono essere sostanze sono non funzionanti
- oppure dei precursori con solo in piccola parte l’attività
biologica della forma matura dell’ormone
La produzione di ormoni specifici da parte delle cellule
tumorali può essere spiegata dagli eventi di sviluppo e
differenziazione che si verificano durante l’embriogenesi.
Il microcitoma polmonare -un tumore che spesso produce
degli ormoni (ACTH, ADH, calcitonina, e altri)- prende
origine dalle cellule neuroendocrine del sistema APUD
(“Amine Precursor Uptake and Decarboxylation”).
Le sindromi paraneoplastiche
Ipercalcemia
L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro.
Può essere causata da ormoni (vit. D), citochine (IL-6, TGFα e β, TNFα),
ma nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta
alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola
omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il
riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio.
Il PTH-RP che viene prodotto anche da molti tessuti normali (osso, cute,
stomaco, cervello, placenta...), con livelli plasmatici non rilevabili: per
questo motivo si ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una
citochina che espleta delle funzioni fisiologiche paracrine o autocrine a
livello dei tessuti dove viene prodotta.
Le neoplasie che sono più speso associate all’ipercalcemia sono il
mieloma, le neoplasie del polmone e della mammella.
Per valori di 12-14 mg/dl: si ha letargia, astenia, stipsi, nausea,
ottundimento
Per valori > 14 mg/dl: si ha coma.
Le sindromi paraneoplastiche
Ipocalcemia
Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere
calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle
cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il
riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del
calcio.
Sintomi:
- tetania
- fascicolazione
- iperriflessività
Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
Sindrome di Lambert-Eaton
E’ caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali (cingolo pelvico).
E’ associata in particolare ai microcitomi polmonari.
Nei pazienti con sindrome di Lambert-Eaton sono presenti autoanticorpi
diretti contro alcuni canali del calcio (detti “anti-P/Q”), e la cui presenza
inibisce il rilascio delle molecole di acetilcolina dalle vescicole dove sono
immagazzinate.
La sindrome di Lambert-Eaton, a differenza della miastenia:
a) interessa i gruppi muscolari prossimali;
b) non coinvolge i muscoli extraoculari, e quindi ptosi e diplopia sono
assenti;
c) la forza muscolare aumenta nel corso di un esercizio ;
d) all’elettromiografia, la risposta muscolare aumenta con la stimolazione
ripetitiva
e) la risposta alla neostigmina è scarsa.
Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
Miastenia gravis
La miastenia gravis paraneoplastica si sviluppa nel 40% dei
pazienti con timoma e frequentemente nel cancro del
polmone.
E’ dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro i
recettori postsinaptici dell’acetilcolina, con conseguente
blocco della trasmissione neuromuscolare.
Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
Encefalopatia paraneoplastica
Questa sindrome, che si verifica soprattutto con i microcitomi
polmonari e i tumori della mammella, è caratterizzata da
demenza e mielopatia.
E’ dovuta a particolari anticorpi chiamati ANNA (da “Anti Neuronal Nuclear Autoantibodies”, tipo 1 e tipo 2), a causa del
fatto che reagiscono con un gruppo di proteine contenute nei
nuclei dei neuroni.
Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
Neuropatia motoria: E’ caratterizzata dalla perdita delle
cellule anteriori del midollo spinale, ed è associata ai
microcitomi polmonari e ai linfomi con paraproteinemia. Nei
microcitomi l’anticorpo coinvolto è l’ANNA-1.
Neuropatia sensitiva: E’ caratterizzata dalla perdita della
funzione sensoria, della propriocezione e del senso
vibratorio, mentre tatto, temperatura e dolore sono
compromessi in minore misura. L’atassia sensoria può
costringere i pazienti permanentemente a letto. Vi è
degenerazione e perdita dei neuroni nelle radici dorsali e
posteriori del midollo spinale. Viene riscontrata
specialmente nei microcitomi polmonari, ed è mediata
dall’anticorpo ANNA-1.
Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
Opsoclono/mioclono: ll termine opsoclono si riferisce a
movimenti dell’occhio irregolari e multidirezionali, che
persistono alla chiusura degli occhi e durante il sonno. Il
termine mioclono si riferisce a contrazioni muscolari spastiche
e di breve durata. La sindrome opsoclono/mioclono è
associata ai neuroblastomi (nei bambini) e al carcinoma della
mammella. In quest’ultimo caso sono stati riscontrati anticorpi
di tipo ANNA-2.
Neuropatia autonomica: Si tratta di una sindrome subacuta e
severa, caratterizzata soprattutto da tachicardia posturale e
dismotilità gastrointestinale. E’ dovuta ad anticorpi diretti
contro i recettori dell’acetilcolina situati a livello dei gangli. Una
forma di neuropatia autonomica è la pseudoostruzione
intestinale, di solito osservata con i microcitomi polmonari.