Sindromi paraneoplastiche

Sindromi paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche sono quelle
manifestazioni cliniche che si verificano a distanza dal
sito primario di un tumore e dalle sue metastasi.
Circa il 30-50% dei pazienti oncologici hanno sindromi
paraneoplastiche di varia gravità.
I meccanismi principali all’origine di esse
comprendono:
1. sintesi e liberazione di fattori che direttamente o
indirettamente causano i sintomi.
2. deplezione di fattori normali la cui mancanza porta
alla sindrome paraneoplastica.
3. risposta dell’ospite
Le sindromi paraneoplastiche
Molte di queste sindromi sono dovute alla
produzione di sostanze, quali gli ormoni, a
causa dell’attivazione patologica di normali geni
cellulari.
Ogni singola cellula nell’organismo ha un
genoma completo, costituito da circa 30.000
geni; tuttavia, una specifica cellula ne esprime
solo l’1%, mentre i rimanenti geni non vengono
trascritti e rimangono silenti.
Le sindromi paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche possono essere:
- di ordine generale: febbre, proteine di fase
acuta. etc.
- di ordine specifico: ematologico,
endocrinologico, neurologico, reumatologico,
dermatologico, gastroenterologico, renale…
Le sindromi paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche più frequenti sono:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
febbre
anemia
trombofilia
ipocalcemia
ipercalcemia
sindromi di tipo endocrino
sindromi di tipo neurologico-muscolare
Sindromi paraneoplastiche
generalizzate
Febbre
La febbre è dovuta per lo più a liberazione di
fattori quali TNF a, IL-1, IL-6 ma anche ad infezioni
misconosciute oppure note.
Ad esempio:
-L’adenocarcinoma del rene si accompagna a
febbre nel 50% dei casi.
- I linfomi (H. e non H.) e l’epatocarcinoma si
associano a febbre nel 40-50 % dei casi.
N.B. La febbre quando non è di tipo settico
risponde ai F.A.N.s. e/o agli steroidi.
Cachessia: definizione
Stato morboso caratterizzato da manifestazioni
di astenia generale, grave deperimento
organico, debolezza fisica e psichica (anoressia
mentale).
Si possono differenziare due tipi di cachessia:
• Esogena
• Endogena
Cachessia
Patogenesi della cachessia neoplastica
• Digiuno per: anoressia, astenia, alterazioni dell’apparato
digerente
• Alterazioni del metabolismo: energetico,
lipidico, proteico, idroelettrolitico, vitaminico
glicidico,
• Malassorbimento: tumori dell’apparato digerente, tumori
non gastroenterici, iatrogeno
• Maldigestione
• Patologia d’organo
Alterazioni del metabolismo glicidico
• Ridotta tolleranza al glucosio
• Aumentata glicemia a digiuno
• Aumentata produzione di glucosio a livello epatico
• Ridotta capacità dei tessuti periferici ad utilizzare
glucosio
• Ridotta risposta all’insulina
Alterazioni del metabolismo lipidico
• Deplezione lipidica sporporzionata rispetto alla perdita
proteica
• Diminuzione dei grassi totali dell’organismo
• Aumento della lipolisi
• Diminuzione della lipogenesi
• Iperlipidemia
• Aumento del turnover degli acidi grassi liberi e del glicerolo
• Diminuzione della concentrazione sierica della lipasi
lipoproteica
Alterazioni del metabolismo proteico
• Aumentato catabolismo proteico muscolare
• Ridotta sintesi proteica muscolare
• Aumentata sintesi proteica epatica
• Riduzione amminoacidi plasmatici totali
• Aumento turnover proteico totale
Alterazioni del metabolismo
idroelettrolitico
Alterazioni elettrolitiche non specifiche sono presenti i caso di:
• Vomito
• Fistole enteriche
• Sindromi da alterata secrezione di ADH
• Sindromi da alterata secrezione di ACTH
• Massiva necrosi tumorale
Mediatori della cachessia neoplastica
• TNF-α
• IL-1
• IL-6
• IFN-γ
• LMF (Fattore mobilizzante i lipidi)
• PMF (Fattore mobilizzante le proteine)
• PIF (Fattore inducente la proteolisi)
Effetti dei mediatori della cachessia
neoplastica
• Riducono l’appetito
• Stimolano il metabolismo basale
• Stimolano l’uptake di glucosio
• Stimolano la mobilizzazione di grassi e di proteine dai depositi
• Riducono l’attività della lipasi lipoproteica adipocitaria
• Facilitano il rilascio di amminoacidi dal muscolo
• Stimolano l’attività di trasporto intraepatico di amminoacidi
Sindromi paraneoplastiche
ematologiche e coagulative
Anemia
L’anemia è molto frequente in termini di
prevalenza. E’ in genere di tipo normocitico,
normocromico come nelle malattie croniche.
Il ferro sierico risulta diminuito o invariato
mentre la ferritinemia risulta aumentata o
invariata.
Gli agenti più implicati sono il TNFa, IL-1, il TGF.
Deve essere distinta da quella da aplasia della
serie rossa, o da sostituzione midollare o da
autoanticorpi.
Anemia emolitica
L’anemia emolitica autoimmune può essere mediata da
due tipi di anticorpi:
a) anticorpi “caldi” (IgG), osservati soprattutto in caso di
linfomi a cellule B e leucemie. In questo caso l’emolisi è
extravascolare, cioè consiste nella fagocitosi a livello
della milza;
b) anticorpi “freddi”, responsabili di emolisi
intravascolare. Questi anticorpi sono IgM che attaccano la
membrana eritrocitraria a basse temperature.
Le manifestazioni cliniche sono correlate all’occlusione
dei piccoli vasi: acrocianosi a orecchie, punta del naso,
dita delle mani e dei piedi.
Eritrocitosi
A volte invece alcuni tumori causano
eritrocitosi (policitemia) da momento che
sintetizzano eritropoietina che è normalmente
secreta dai reni. Infatti, i tumori che più
frequentemente la sintetizzano sono i
carcinomi renali (50%).
La policitemia secondaria
viene osservata anche in
corso di emangioblastomi
cerebellari (20%), adenomi
e cisti renali (15%), e nel
carcinoma epatocellulare
(15%).
Reazione leucemoide
La granulocitosi neutrofila associata ai tumori è
dovuta alla produzione da parte delle cellule
tumorali di G-CSF (granulocyte-colony
stimulating factor), GM-CSF (granulocytemacrophage colony stimulating factor), IL-3
(interleuchina 3), e altri fattori di crescita.
Coagulopatie
Uno stato procoagulativo, assai frequente nei pazienti
oncologici, si può manifestare con trombosi venosa
profonda ed embolia polmonare.
Una CID (coagulazione intravascolare disseminata) può
complicare il decorso di una neoplasia metastatica, ed è
più frequente nei pazienti con leucemia promielocitica
acuta e tumori alla prostata.
Endocardite trombotica noninfettiva
Questa sindrome paraneoplastica si manifesta
specialmente nei pazienti con adenocarcinomi mucinosi
di polmone, stomaco e ovaio.
Sono presenti delle vegetazioni di fibrina sulle valvole
cardiache.
Le manifestazioni cliniche comprendono segni di
occlusione arteriosa periferica acuta, deficit neurologici
focali acuti, ed encefalopatia.
Fenomeni trombo-embolici
La tromboembolia (migrante) (segno di Trousseau) è
caratterizzata, oltre che dalla comparsa in soggetti “non
a rischio” e dall’interessamento di distretti non usuali,
dalla resistenza ai dicumarolici.
Patogenesi:
- Attivazione del fatt. X da parte dell’acido sialico
- Aumento della fibrinogenemia
- Aumento della trombina
- Trombocitosi
- Riduzione dell’antitrombina e della PCR
Tale sindrome è particolarmente frequente nella
neoplasia pancreatica e in tutti gli adenocarcinomi. La
terapia si avvale dell’uso di eparina o dicumarolici.
Sindromi paraneoplastiche
ormonali
SINDROMI PARANEOPLASTICHE DOVUTE AD ORMONI
Molti tipi di cellule tumorali sono in grado di produrre
ormoni. Possono essere sostanze sono nonfunzionanti
oppure dei precursori con solo in piccola parte l’attività
biologica della forma matura dell’ormone.
La produzione di ormoni specifici da parte delle cellule
tumorali può essere spiegata dagli eventi di sviluppo e
differenziazione che si verificano durante l’embriogenesi.
Il microcitoma polmonare -un tumore che spesso produce
degli ormoni (ACTH, ADH, calcitonina, e altri)- prende
origine dalle cellule neuroendocrine del sistema APUD
(“Amine Precursor Uptake and Decarboxylation”).
Ipercalcemia
L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con
cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000. Può essere
causata da ormoni (vit. D) , citochine (IL-6, TGFα e β,
TNFα), ma nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia
paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da
“PTH-related peptide”), una molecola omologa al
paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando
il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale
di calcio. Il PTH-RP che viene prodotto anche da molti
tessuti normali (osso, cute, stomaco, cervello, placenta...),
con livelli plasmatici non rilevabili. Per questo motivo si
ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una
citochina, cioè una molecola che espleta delle funzioni
fisiologiche paracrine o autocrine a livello dei tessuti dove
viene prodotta.
Ipocalcemia
L’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente
dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma
midollare della tiroide ad es. può secernere
calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle
cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia
inibendo il riassorbimento osseo e aumentando
l’escrezione renale del calcio.
Sintomi:
- tetania
- fascicolazione
- iperriflessività
Ipercalcemia
Le neoplasie che sono più speso associate
all’ipercalcemia sono il mieloma, le neoplasie del
polmone e della mammella.
N.B. Per calcolare il vero valore della Calcemia è
necessario effettuare il seguente calcolo:
Valore misurato (mg/dl) – Albumina (g/dl) + 4
Per valori di 12-14 mg/dl: si ha letargia, astenia,
stipsi, nausea, ottundimento
Per valori > 14 mg/dl: si ha coma, stupore.
S. di Cushing
La sindrome di Cushing paraneoplastica è causata dalla
secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH); in casi
assai rari le cellule tumorali secernono il CRF
(“corticotropin-releasing factor”) anzichè l’ACTH. I tumori
che sia associano alla sindrome di Cushing sono il
microcitoma polmonare (50% dei casi), il carcinoma timico
(10%), i tumori delle isole pancreatiche (10%), il carcinoma
midollare della tiroide (5%), e altri.
Le manifestazioni cliniche sono: astenia, perdita di peso,
ipertensione arteriosa, iperpigmentazione cutanea,
iperglicemia, ipopotassiemia, alcalosi metabolica. Tutto lo
spettro delle manifestazioni della sindrome di Cushing di
origine surrenalica o ipofisaria è spesso assente, a causa
della durata breve della malattia.
S. di Cushing
Acromegalia
L’acromegalia
paraneoplastica, osservata in
particolare nei tumori delle
isole pancreatiche e carcinoidi
bronchiali, è generalmente
dovuta alla secrezione del
GH-RH (GH-releasing
hormone), mentre la
produzione ectopica di
ormone della crescita (GH) è
estremamente rara.
SIADH
Il tumore più frequentemente associato alla SIADH è il
microcitoma polmonare, responsabile del 60% dei casi.
Il ruolo fisiologico dell’ormone antidiuretico (ADH) è di
aumentare il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli
renali in caso di ipovolemia e disidratazione.
Nella sindrome paraneoplastica, la secrezione è
“inappropriata” perchè avviene in un paziente
normovolemico. La SIADH è caratterizzata da
iposodiemia, urine inappropriatamente concentrate
(l’osmolarità urinaria è di solito > 100 mOsm/L), il plasma
è ipotonico (l’osmolarità sierica è generalmente < 260
mOsm/L), e il sodio urinario, nonostante l’iponatremia
sierica, è elevato (>20 mEq/L).
SIADH
Le manifestazioni cliniche della SIADH dipendono dalla
severità dell’iponatremia e dalla rapidità con cui viene
raggiunta.
Esse comprendono l’anoressia, la nausea, il vomito, la
confusione mentale, il coma e le convulsioni. La
secrezione ectopica di fattore natriuretico atriale
produce una sindrome simile alla SIADH.
Ipoglicemia
Tumori associati allo sviluppo di ipoglicemia sono i
tumori mesenchimali (sarcomi, mesoteliomi,
neurofibromi, ecc.) (45%), il carcinoma epatocellulare
(23%), il carcinoma surrenalico (10%), e altri (<10% per
ciascun tipo). Il meccanismo con cui questi tumori
producono ipoglicemia è la produzione di IGF (“insulinlike growth factor”).
La molecola prodotta dalle cellule tumorali è
generalmente un proormone dell’IGF-II, chiamato “big
IGF-II” a causa del suo elevato peso molecolare. Il big
IGF-II causa ipoglicemia stimolando l’ingresso del
glucosio nelle cellule tumorali e nei tessuti insulinoresponsivi (ad esempio il tessuto muscolare e quello
adiposo) e inibendo la captazione epatica del glucosio.
Sindromi paraneoplastiche
neurologiche
Sindrome di Lambert-Eaton
E’caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali (cingolo pelvico). E’
associata in particolare ai microcitomi polmonari. Nei pazienti con sindrome
di Lambert-Eaton sono presenti autoanticorpi diretti contro alcuni canali del
calcio (detti “anti-P/Q”), e la cui presenza inibisce il rilascio delle molecole di
acetilcolina dalle vescicole dove sono immagazzinate.
La sindrome di Lambert-Eaton a differenza della miastenia:
a) interessa i gruppi muscolari prossimali;
b) non coinvolge i muscoli extraoculari, e quindi ptosi e diplopia sono assenti;
c) la forza muscolare aumenta nel corso di un esercizio (al contrario di
quanto avviene nella miastenia gravis;
d) all’elettromiografia, la risposta muscolare aumenta con la stimolazione
ripetitiva
e) la risposta alla neostigmina è scarsa.
Miastenia gravis
La miastenia gravis paraneoplastica si
sviluppa nel 40% dei pazienti con timoma e
frequentemente nel cancro del polmone.
Essa è dovuta alla presenza di autoanticorpi
diretti contro i recettori postsinaptici
dell’acetilcolina, con conseguente blocco
della trasmissione neuromuscolare.
Encefalopatia paraneoplastica
Questa sindrome, che si verifica soprattutto con i
microcitomi polmonari e i tumori della mammella, è
caratterizzata da demenza e mielopatia. Essa è dovuta
a particolari anticorpi chiamati ANNA (da “Anti Neuronal Nuclear Autoantibodies”, tipo 1 e tipo 2), a
causa del fatto che reagiscono con un gruppo di
proteine contenute nei nuclei dei neuroni.
Neuropatie paraneoplastiche
Neuropatia motoria: E’ caratterizzata dalla perdita delle cellule
anteriori del midollo spinale, ed è associata ai microcitomi
polmonari e ai linfomi con paraproteinemia. Nei microcitomi
l’anticorpo coinvolto è l’ANNA-1.
Neuropatia sensoria E’ caratterizzata dalla perdita della
funzione sensoria, della propriocezione e del senso vibratorio,
mentre tatto, temperatura e dolore sono compromessi in
minore misura. L’atassia sensoria può costringere i pazienti
permanentemente a letto. Vi è degenerazione e perdita dei
neuroni nelle radici dorsali e posteriori del midollo spinale.
Viene riscontrata specialmente nei microcitomi polmonari, ed è
mediata dall’anticorpo ANNA-1.
Neuropatie paraneoplastiche
Opsoclono/mioclono: ll termine opsoclono si riferisce a
movimenti dell’occhio irregolari e multidirezionali, che
persistono alla chiusura degli occhi e durante il sonno. Il
termine mioclono si riferisce a contrazioni muscolari spastiche
e di breve durata. La sindrome opsoclono/mioclono è
associata ai neuroblastomi (nei bambini) e al carcinoma della
mammella. In quest’ultimo caso sono stati riscontrati anticorpi
di tipo ANNA-2.
Neuropatia autonomica: Si tratta di una sindrome subacuta e
severa, caratterizzata soprattutto da tachicardia posturale e
dismotilità gastrointestinale. E’ dovuta ad anticorpi diretti contro
i recettori dell’acetilcolina situati a livello dei gangli. Una forma
di neuropatia autonomica è la pseudoostruzione intestinale, di
solito osservata con i microcitomi polmonari.
Sindromi paraneoplastiche
a localizzazione cutanea
Pemfigo
Le lesioni bollose cutanee che si osservano nel pemfigo
paraneoplastico sono dovute all’azione di autoanticorpi
diretti contro la desmoplakina I, una proteina contenuta nei
desmosomi (= strutture di giunzione intercellulare) delle
cellule epiteliali. Quindi, la comparsa delle bolle è la
conseguenza della perdita della normali adesioni
intercellulari a livello dell’epidermide.
Altre sindromi cutanee
L’acantosis nigricans consiste in una
iperpigmentazione vellutata, di
colore marrone scuro o nero, a
livello di ascelle, aree
sottomammarie e pieghe inguinali.
Si associa a tumori addominali,
specialmente al carcinoma gastrico.
La malattia di Bowen è un
carcinoma squamocellulare
intraepiteliale (in situ). Appare come
una placca eczematosa di colore
rosso-scuro. Diversi tipi di tumori si
associano alla malattia di Bowen.
Altre sindromi cutanee
La malattia di Paget è una placca
eritematosa, assomigliante ad un
eczema, che si sviluppa nelle areole
mammarie, nella vulva e in altre
aree cutanee. La malattia di Paget
mammaria è quasi sempre associata
ad un carcinoma duttale della
mammella, mentre la malattia di
Paget extramammaria si associa ad
un tumore viscerale o degli organi
genitali in circa il 50% dei casi.
Altre sindromi cutanee
La dermatomiosite è una miopatia
infiammatoria associata alla presenza di
un rash cutaneo violaceo più evidente
nelle aree esposte al sole. Vi è edema
ed eritema periorbitale, e placche
eritematose a livello delle articolazioni
metacarpofalangee e interfalangee
prossimali (papule di Gottron).
L'ittiosi è associata ai linfomi di Hodgkin,
e si manifesta con placche cutanee a
scaglie, simili a scaglie di pesce.
Altre sindromi cutanee
La sindrome di Leser-Trélat consiste
nella comparsa rapida o nell’aumento in
numero e dimensioni di cheratosi
seborroiche. Si associa ai tumori del
tratto gastrointestinale.
La sindrome di Sweet è chiamata anche
dermatosi neutrofila febbrile acuta, ed è
caratterizzata dalla presenza di febbre,
leucocitosi neutrofila, e placche o noduli
eritematosi, di solito in corrispondenza
della testa, del collo e degli arti superiori.
Questa sindrome è osservata in
particolare in corso di leucemia acuta
mieloblastica, sindromi mielodisplastiche
e malattie mieloproliferative.
Sindromi paraneoplastiche
immagini
Porpora
Acanthosis Nigricans
Acanthosis Nigricans
Ittiosi
Iperecheratosi palmare
Linfoma a cellule T cutaneo
Eritroderma
Dermatomiosite
Sindrome di Sweet
Eritema necrolitico migrante
(Glucagonoma)