aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in bpco

ACCP Capitolo Italiano
I fascicoli | ANNO 2013
www.chest.it
ACLIDINIUM BROMURO,
UNA NUOVA OPZIONE
TERAPEUTICA IN BPCO
Fernando De Benedetto, MD, FCCP
Francesco de Blasio, MD, FCCP
Giuseppe Di Maria, MD
MIDIA Edizioni
www.midiaonline.it
Coordinatore Editoriale
Francesco de Blasio
ACCP Capitolo Italiano
I fascicoli | ANNO 2013
ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA
OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO
Fernando De Benedetto, MD, FCCP
Francesco de Blasio, MD, FCCP
Giuseppe Di Maria, MD
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ACCP Capitolo Italiano
I fascicoli | ANNO 2013
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ACLIDINIUM BROMURO,
UNA NUOVA OPZIONE
TERAPEUTICA IN BPCO
Fernando De Benedetto, MD, FCCP
Francesco de Blasio, MD, FCCP
Giuseppe Di Maria, MD
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I fascicoli ACCP Capitolo Italiano
ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO
Aclidinium bromuro, una nuova opzione
terapeutica in BPCO
Fernando De Benedetto, MD, FCCP1
Francesco de Blasio, MD, FCCP2
Giuseppe Di Maria, MD3
TERAPIA DELLA BPCO: ERA NECESSARIO
UN NUOVO ANTIMUSCARINICO?
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
è una condizione patologica prevenibile e trattabile
caratterizzata da un’ostruzione al flusso aereo, persistente e non completamente reversibile, che in
genere tende a progredire, associata ad una risposta
infiammatoria esagerata delle vie aeree e del polmone a gas e particelle nocive. La patogenesi della
BPCO è multifattoriale, ad essa contribuiscono in
diversi modi: alterazioni strutturali delle piccole vie
aeree dovute alla presenza di essudato infiammatorio, ispessimento della parete e ipersecrezione di
muco, collassabilità dovuta a rilasciamento delle
pareti e aumentato tono broncomotore. In molti
pazienti, la riduzione del calibro delle vie aeree e la
distruzione parenchimale polmonare contribuiscono
a determinare un’iperinsufflazione polmonare statica e dinamica e una disparità del rapporto ventilazione-perfusione.49
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha
descritto la BPCO come una epidemia globale, si
stima che circa 64 milioni di persone in tutto il
mondo siano affette da questa patologia. La prevalenza della BPCO è in continuo e progressivo incremento e questo, unitamente all’importante morbidità/mortalità ad essa associata e all’elevato costo
socio-economico che comporta, fa di questa patologia uno dei principali problemi di salute pubblica.
Nonostante questo la BPCO rimane ancora una
Direttore dell’U.O.C. di Pneumologia dell’Ospedale P.O. SS.
Annunziata, ASL di Chieti.
2 Responsabile Unità Funzionale di Pneumologia e Riabilitazione
Respiratoria, Casa di Cura Clinic Center S.p.A., Napoli, Referente Nazionale ACCP Capitolo Italiano.
3 Direttore AO Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele,
Catania.
1
2
malattia sottodiagnosticata, scarsamente riconosciuta
e, di conseguenza, sottotrattata.
Le linee guida raccomandano che, una volta posta
diagnosi di BPCO, per ottenere una gestione efficace
è necessario un approccio individualizzato centrato
su due obiettivi: la riduzione dei sintomi presenti e la
riduzione del rischio di eventi futuri come riacutizzazioni, ospedalizzazioni e morte. La valutazione complessiva di questi aspetti è essenziale per scegliere la
terapia più adeguata per il singolo paziente.
I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione,
somministrati per via inalatoria, sono la prima scelta
per la terapia regolare della BPCO stabile. 49
In effetti questi farmaci sono efficaci nel controllare
o migliorare i sintomi e lo stato di salute, oltre che
nell’aumentare la tolleranza all’esercizio fisico. Tra i
broncodilatatori gli antagonisti muscarinici sono particolarmente efficaci dal momento che il tono parasimpatico colinergico rappresenta la componente
maggiormente reversibile dell’ostruzione al flusso
aereo nella BPCO.
Gli antagonisti muscarinici inalatori per il trattamento sintomatico della BPCO si differenziano in
termini di durata d’azione e di conseguenza di
regime posologico.
Riguardo al regime posologico un aspetto sul
quale è interessante soffermarsi è quello della reale
importanza delle formulazioni in monosomministrazione giornaliera. Questo aspetto è stato notevolmente enfatizzato in base alla considerazione che la
monosomministrazione giornaliera possa essere in
grado di migliorare la compliance del paziente, elemento chiave nella gestione di patologie di tipo cronico. Questo è sicuramente vero per patologie croniche a carattere asintomatico quali ad esempio ipertensione e ipercolesterolemia. Nella realtà clinica
del paziente affetto da BPCO, patologia caratterizzata spesso da un quadro sintomatologico imporAclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
tante, si deve tendere a raggiungere un adeguato
controllo dei sintomi indipendentemente dal
numero di somministrazioni giornaliere del trattamento farmacologico da adottare. In questo contesto
va sottolineato che il profilo farmacocinetico dei
broncodilatatori attualmente disponibili si caratterizza per un esordio d’azione rapido ed un progressivo e costante declino nelle 24 ore. Ciò a discapito
dell’importante obiettivo da raggiungere nel trattamento della BPCO ovvero una protratta e costante
riduzione farmacologica dell’iperinsufflazione polmonare che rappresenta l’elemento chiave in grado
di determinare il miglioramento dei sintomi. Recentemente è stato inoltre ipotizzato che una ripetuta
broncocostrizione e broncodilatazione possa essere
fattore di stimolo alla produzione di citochine e di
fattori di crescita fibrogenici coinvolti nel rimodellamento delle vie aeree. Una somministrazione frazionata nell’arco della giornata, in particolare con una
seconda assunzione serale, potrebbe essere in grado
di migliorare il livello di broncodilatazione notturna
garantendo cosi una copertura efficace e prolungata
senza importanti nadir.
La possibilità di avere a disposizione un farmaco
antimuscarinico che consente una somministrazione
due volte al giorno potrebbe rappresentare in un
buon numero di pazienti una miglior opzione terapeutica.
Queste considerazioni evidenziano che l’armamentario terapeutico oggi disponibile per la BPCO
non è ancora sufficientemente ampio ed esiste la
necessità di nuove opzioni terapeutiche per ottimizzare la funzionalità polmonare, ridurre i sintomi,
migliorare la qualità di vita e prevenire le riacutizzazioni dei nostri pazienti.
Nell’ottica di questo auspicato ampiamento si inserisce aclidinium bromuro, un nuovo antagonista
muscarinico inalatorio a lunga durata d’azione
(LAMA) approvato per il trattamento broncodilatatore di mantenimento in pazienti adulti affetti da
BPCO. Il dosaggio raccomandato è di un’inalazione
400 mcg due volte al giorno. Il farmaco viene somministrato con un inalatore a polvere secca (DPI)
multidose di nuova generazione denominato
Genuair, progettato per essere facilmente utilizzabile dal paziente e caratterizzato dalla presenza di
diversi meccanismi di feedback per garantirne un
uso appropriato.
PROFILO FARMACOLOGICO DI ACLIDINIUM
BROMURO
Aclidinium bromuro è un antagonista competitivo
e selettivo del recettore muscarinico dell’acetilcolina
Nervo
pregangliare
Recettori
nicotinici
Ganglio
parasimpatico
M1
Nervo
postgangliare
M2
M3
Muscolo liscio
delle vie aeree
FIGURA 1. Sottotipi di recettori muscarinici nelle vie aeree.
Fonte: Gavaldà A.17
M 3, l’inibizione di tale recettore determina una
broncodilatazione (Figura 1).6,17
È noto che esistono 5 sottotipi di recettori muscarinici dell’acetilcolina (M1-5), ma solo M1, M2 e M3
sono espressi nel polmone umano. Questi recettori
sono membri della superfamiglia di recettori accoppiati alle proteine G. Ciascun sottotipo ha differenti
funzioni fisiologiche in base alla sua localizzazione
tissutale e al pattern di espressione.
I recettori M1 sono principalmente localizzati a
livello dei gangli parasimpatici e facilitano la neurotrasmissione. I recettori M2 sono localizzati prevalentemente a livello delle terminazioni dei nervi
parasimpatici alla giunzione neuromuscolare,sono
degli autorecettori e la loro attivazione determina
un’inibizione a feedback del rilascio di acetilcolina.
Inoltre sono localizzati a livello del muscolo liscio
bronchiale dove contrastano la broncodilatazione
inibendo la produzione di AMP ciclico mediata dal
recettore beta 2. Di conseguenza la stimolazione dei
recettori M2 può inibire o promuovere la broncocostrizione in base al sito di stimolazione. I recettori
M3 sono espressi a livello della muscolatura liscia
bronchiale, delle ghiandole mucipare submucosali e
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
3
Tabella 1—Affinità di legame di aclidinium, ipratropium e tiotropium per i recettori muscarinici M1, M2, M3, M4 e M5
Ki
Composto
Aclidinium
Ipratropium
Tiotropium
M1
M2
M3
M4
M5
0,10 ± 0,00
1,31 ± 0,15
0,13 ± 0,00
0,14 ± 0,04
1,12 ± 0,13
0,13 ± 0,04
0,14 ± 0,02
1,24 ± 0,08
0,19 ± 0,04
0,21 ± 0,04
1,92 ± 0,18
0,30 ± 0,09
0,16 ± 0,01
3,22 ± 0,15
0,18 ± 0,06
I dati sono espressi come media (± deviazione standard) di tre esperimenti indipendenti.
Ki = affinità di legame.
Fonte: Gavaldà A.17
dell’endotelio vascolare del polmone per cui
mediano rispettivamente la broncocostrizione, la
secrezione di muco e la vasodilatazione. Vale la pena
sottolineare che nonostante il recettore M2 sia sovraespresso con un rapporto 4:1 nella muscolatura liscia
bronchiale rispetto all’M 3, è il recettore M 3 che
determina, in maniera predominante, il controllo del
tono broncomotore.
I recettori M 3 sono anche espressi nel tratto
gastro-enterico, nella vescica, nelle ghiandole salivari
e negli occhi, questi recettori mediano la motilità
parasimpatica del tratto gastro-enterico e urinario, la
miosi e la salivazione.
L’attività parasimpatica è notevolmente amplificata
nella BPCO e il tono broncomotore mediato dai
recettori M3 rappresenta la principale componente
reversibile dell’ostruzione al flusso aereo di questa
patologia.
Inoltre la stimolazione dei recettori contribuisce
significativamente all’ipersecrezione di muco nei
pazienti con BPCO.
Aclidinium bromuro è un potente inibitore dei
recettori muscarinici umani che si lega con elevata
affinità (subnanomolare) a tutti i sottotipi recettoriali.
Negli esperimenti con radioligandi aclidinium bromuro, tiotropium e ipratropium bloccano con elevata potenza il legame specifico del radioligando
scopolamina-metil-cloridrato [3H]NMS ai recettori
umani M1-M5 in maniera concentrazione-dipendente (Tabella 1). Alle più alte concentrazioni
testate (10 nM) i tre composti bloccano completamente il legame specifico di [3H]NMS ai recettori.
Tabella 2—Emivita di permanenza recettoriale (t½)
M2 e M3 di aclidinium, ipratropium e tiotropium
t½
t½Rapporto
Composto
Recettore M2
Recettore M3
M3/M2
[3H]Aclidinium
[3H]Ipratropium
[3H]Tiotropium
4,69 ± 0,29
0,08 ± 0,01
0,011 ± 1,57
29,24 ± 0,61
0,47 ± 0,02
62,19 ± 2,96
6,2
5,9
4,1
Fonte: Gavaldà A.17
4
Analizzando la Tabella si evidenzia che aclidinium
bromuro mostra di avere una potenza legante equivalente al tiotropium e una potenza 8-16 volte superiore rispetto all’ipratropium per tutti i cinque sottotipi di recettore muscarinico (M1-M5) (Tabella 1).17
Analogamente a tiotropium aclidinium bromuro si
dissocia più lentamente dai recettori M3 rispetto agli
M2 con un emivita del legame M3 che è circa 6 volte
quella dell’emivita M2. Dopo il binding, la dissociazione dal recettore M3, ovvero l’emivita di permanenza recettoriale [t½] è di 29,2 ore, rispetto a
quella sul recettore M2 che è di di 4,7 ore. Questo
garantisce una broncodilatazione duratura mediante
il blocco dei recettori M3 con meno effetti indesiderati dovuti al legame con il recettore M2.
La dissociazione di aclidinium bromuro dai recettori M2 e M3 è più rapida rispetto a quella osservata
con il tiotropium ma molto più lenta rispetto a
quella osservata con l’ipratropium (Tabella 2).
In differenti studi sperimentali aclidinium bromuro ha mostrato di risolvere la broncocostrizione
indotta da acetilcolina sia “in vitro” 17,9 sia nei
modelli animali, con un’insorgenza d’azione più
rapida rispetto a tiotropium.17
PROFILO FARMACOCINETICO DI ACLIDINIUM
BROMURO
Nella Tabella 3 sono riportati i principali parametri
farmacocinetici di aclidinium bromuro 400 µg.
In pazienti affetti da BPCO è stata raggiunta una
concentrazione plasmatica massima di 71,1-82,3 pg/
ml tra 10 e 15 minuti dopo una dose singola inalata
di aclidinium bromuro da 400 µg,10 mentre in volontari sani la concentrazione plasmatica massima è
stata raggiunta dopo 5 minuti.32 Allo stato stazionario, non si è osservato accumulo a seguito di un
dosaggio ripetuto di aclidinium bromuro in volontari
sani o in pazienti affetti da BPCO.32,10
Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche
evidenziate nei diversi studi24 si può stimare che
aclidinium raggiunga il livello di steady state entro 2
giorni. Al contrario, tiotropium necessita di un
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
Tabella 3—Parametri farmacocinetici di aclidinium
bromuro 400 µg
Parametro
farmacocinetico
Tmax (h)
Cmax (pg/ml)
t½(h)
Giorno 1
Dose singola
Giorno 7*
Stato stazionario
0,08
194,2
5,9
0,1
240,5**
7,0***
Cmax = concentrazione plasmatica di picco.
Tmax = tempo alla Cmax; t½ = emivita.
**Stato stazionario.
***Emivita effettiva.
Fonte: Lasseter KC.32
periodo di 2-3 settimane per raggiungere lo steady
state farmacocinetico.32
In volontari sani la deposizione polmonare totale
di aclidinium bromuro raggiunta con l’inalatore
Genuair è elevata, pari in media a circa il 30% della
dose predeterminata.39
Aclidinium bromuro è un composto estere che si
idrolizza rapidamente nel plasma umano (emivita
apparente 2,4 minuti) in derivati farmacologicamente inattivi dell’alcol e acido carbossilico, con una
conseguente minima esposizione sistemica.44,19
Nelle stesse condizioni, tiotropium e ipratropium
vanno invece incontro ad una minima idrolisi.44
L’idrolisi avviene sia per via chimica (non enzimatica) che per via enzimatica da parte delle esterasi; la
principale esterasi umana coinvolta nell’idrolisi è la
butirilcolinesterasi.44,2 I livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 100 volte superiori rispetto a
quelli del metabolita alcol e del principio attivo
immutato dopo l’inalazione. L’ampia idrolisi sistemica e pre-sistemica spiegano la bassa biodisponibilità assoluta di aclidinium bromuro inalato (< 5%
dopo una dose singola di 200 µg).15
Dopo somministrazione per via endovenosa di
aclidinium bromuro circa l’1% risulta essere escreto
come tale mentre il 65% della dose viene eliminato
sotto forma di metaboliti nell’urina e fino al 33%
nelle feci.42
In seguito a inalazione di 200 µg e 400 µg di aclidinium bromuro da parte di soggetti sani o di pazienti
con BPCO, l’escrezione urinaria di aclidinium
immutato è stata molto bassa, pari a circa lo 0,1%
della dose somministrata, e questo significa che la
clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella
clearance totale dell’aclidinium dal plasma.10,43
Inoltre su 24 pazienti adulti con funzionalità
renale normale e diversi stadi di insufficienza renale,
non si sono osservate differenze significative nei
parametri di farmacocinetica,43 di conseguenza non
sono richiesti né modifiche della posologia né moni-
toraggio supplementare nei pazienti con compromissione renale affetti da BPCO.
La biotrasformazione tramite enzimi del CYP450
svolge un ruolo trascurabile nella clearance metabolica totale di aclidinium bromuro. Pertanto il metabolismo epatico gioca un ruolo minore nella clearance del farmaco. Di conseguenza non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica.14
Gli studi in vitro hanno evidenziato che aclidinium
bromuro (o i suoi metaboliti) alla dose terapeutica
non dovrebbero causare interazioni con farmaci substrati della glicoproteina P o con farmaci metabolizzati da enzimi del citocromo P450 e dalle esterasi.2
Uno studio sull’intervallo QT di fase I, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e un
controllo positivo (moxifloxacina) ha evidenziato che
aclidinium bromuro 200 µg e 800 µg qd somministrato per 3 giorni non non ha avuto effetti sull’intervallo QT in 272 volontari sani.32 Le proprietà farmacocinetiche di aclidinium bromuro in pazienti affetti
da BPCO da moderata a grave sembrano essere
simili nei pazienti giovani (40-59 anni; n = 12) e
anziani ( 70 anni; n = 12).10 Di conseguenza, non è
necessario alcun aggiustamento della dose per le
popolazioni anziane.
In conclusione le particolari caratteristiche farmacologiche di aclidinium bromuro sono alla base della
rapida insorgenza d’azione e del suo prolungato
effetto che, insieme alla ridotta esposizione sistemica e la scarsa probabilità di interazioni farmacologiche lo rendono un farmaco unico dal punto di vista
del profilo farmacodinamico/farmacocinetico, all’interno della classe degli antagonisti dei recettori
muscarinici.
PROGRAMMA DI SVILUPPO CLINICO
L’efficacia e la sicurezza di aclidinium bromuro
400 µg bid sono state valutate in 2 studi di fase III,
multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo: lo studio ATTAIN della durata di
24 settimane che ha coinvolto 828 pazienti e lo studio ACCORD I della durata di 12 settimane (con
561 pazienti arruolati).
Questi studi hanno consentito approvazione del
farmaco da parte di FDA ed EMA a luglio 2012.
I criteri di elegibilità nei 2 studi erano simili, 828 e
561 pazienti (di età 40 anni) con BPCO stabile da
moderata a grave secondo le linee guida GOLD,
fumatori attivi o ex fumatori con una storia di
almeno 10 pacchetti-anno. L’obiettivo primario di
efficacia è stato la variazione rispetto al basale del
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
5
FEV1 predose alla fine del periodo di trattamento.
Obiettivi secondari per la valutazione dell’efficacia
furono: variazione rispetto al basale del FEV 1 di
picco alla fine del periodo di trattamento; la percentuale di pazienti che avevano raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dello stato di salute
misurato tramite il St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (diminuzione > 4 punti) e dell’indice transizionale di dispnea (Transitional Dyspnoea
Index, TDI - aumento di > 1 unità); l’uso di medicinali di soccorso nel corso delle 12 o 24 settimane
dello studio e la percentuale di riacutizzazioni.
Infine, nello studio ACCORD I sono stati valutati
alla settimana 12 il questionario sui sintomi notturni
(COPD Nighttime Symptoms Questionnaire), e i
punteggi riportati sul diario giornaliero della qualità
del sonno (Daily Sleep Diary), mentre lo studio
ATTAIN prevedeva la compilazione da parte dei
pazienti di un diario elettronico per la registrazione
dei sintomi.
In Tabella 4 sono riportate le caratteristiche demografiche basali dei pazienti inclusi nei 2 studi.
Come è possibile vedere dall’analisi della Tabella 4
le caratteristiche basali dei pazienti arruolati sono
sovrapponibili nei due gruppi di trattamento: placebo e aclidinium bromuro.
Risultati
Effetti sulla funzione polmonare
Nello studio ATTAIN, la terapia con aclidinium bromuro 400 µg BID ha determinato un miglioramento
della funzione polmonare rispetto a placebo rilevante
dal punto di vista clinico in tutte le visite effettuate nel
corso dello studio.28 Alla settimana 24, il miglioramento medio dal valore basale del FEV1 predose mattutino (obiettivo primario dello studio) è stato di 128
ml rispetto a placebo (p < 0,0001) (Figura 2).
Con aclidinium bromuro 400 µg BID al giorno 1
(187 ml; p < 0,0001) sono stati raggiunti miglioramenti significativi anche del FEV1 di picco rispetto a
placebo e tali miglioramenti si sono mantenuti nel
tempo fino alla settimana 24 (209 ml; p < 0,0001)
(Figura 3). Il miglioramento del FEV1 di picco vs
placebo al giorno 1 (187 ml) era simile con quello
visto alla fine dello studio.
Questi dati sono confermati dai risultati dello studio ACCORD COPD I.30 In questo studio il miglioramento medio dal valore basale del FEV1 predose
mattutino con aclidinium bromuro 400 µg BID, è
stato di 124 ml rispetto a placebo (p < 0,001) alla
settimana 12 (Figura 4). Infine il valore medio del
FEV1 di picco alla settimana 12 è stato maggiore di
192 ml rispetto a placebo (p < 0,001).30
Tabella 4—Phase III ACCORD COPD I[40] e ATTAIN[41] trials: criteri di eligibilità e caratteristiche dei pazienti
in condizioni basalia
ACCORD COPD I[40]
ACL 400 µg bid (n = 190)
ATTAIN[41]
PL (n = 186)
ACL 400 µg bid (n = 269)
PL (n = 273)
Caratteristiche dei pazienti selezionati in condizioni basali, per i gruppi di trattamento (n° pazienti della popolazione studiata)
Età media (anni)
64,9
65,1
62,9
62,0
Maschi (%)
52,6
51,6
67,7
69,2
Fumatori attuali (%)
42,1
46,8
55,0
52,8
Storia di fumo (pacchetti-anni)d
57,2
52,7
41,7
38,9
BL FEV1 (L)
1,33
1,38
1,51
1,50
BL FEV1 (% del predetto)
47,0
48,1
52,0
52,4
SGRQ punteggio totaleb
48,3
45,1
47,6
45,1
BDI punteggioc
6,2
6,5
6,7
6,7
Criteri di inclusione
Maschi o femmine; età 40 anni; attuali o ex fumatori di sigarette con una storia di fumo 10 pacchetti-annid; BPCO da moderata a severa.
Criteri di esclusione
Le condizioni respiratorie clinicamente rilevanti diverse da BPCO; infezioni delle vie respiratorie o riacutizzazioni di BPCO 6 settimane prima dello
screening o durante le 2 settimane nel periodo di arruolamentoe ( 3 mesi se è stato necessario il ricovero); instabilità cardiaca nei precedenti 6 mesi.
aNon
sono presenti in questo studio le caratteristiche BL dei pazienti con dosaggio di ACL 200 µg.
una scala da 0-100, il punteggio inferiore indica salute peggiore.
cSu una scala da 0-12, il punteggio inferiore indica una dispnea più severa. Nota = La scala BDI documenta la dispnea in condizioni di base.
dUn pacco-anno equivale a fumare 1 pacchetto di sigarette al giorno per 1 anno.
eEntrambi gli studi hanno incluso un periodo di arruolamento di 2 settimane per valutare la stabilità della malattia.
ACL = aclidinium; BDI = Baseline Dyspnoea Index; bid = twice daily; BL = baseline; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; FEV 1 =
forced expiratory volume in 1 s; FVC = forced vital capacity; GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, PL = placebo;
SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire.
bSu
Fonte: Frampton JE.15
6
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
100
***
50
***
***
***
***
***
***
***
***
0
Settimane di trattamento
***
***
***
99 mL
-50
0
4
8
12
16
20
128 mL
24
Settimane di trattamento
***p < 0,0001 vs placebo.
Variazione del FEV1 di picco
rispetto al basale (mL)
250
***
***
200 ***
***
***
***
***
***
150
185 mL
100
209 mL
50
0
0
4
8
12
16
20
24
Settimane di trattamento
***p < 0,0001 vs placebo.
FIGURA 3. Variazione del FEV1 di picco.
Fonte: Jones PW.28
Placebo
Aclidinium bromuro 200 µg BID
Aclidinium bromuro 400 µg BID
Variazione del trough FEV1
rispetto al basale (mL)
140
120
100
80
60
40
20
0
-20
-40
**
**
**
**
**
**
**
**
86 mL
0
4
8
4
8
12
16
20
24
MCID
**
**
***
–3,8 units
***
***
–4,6
units
FIGURA 5. Variazione del punteggio SGRQ.
Fonte: Jones PW.28
Placebo
Aclidinium bromuro 200 µg BID
Aclidinium bromuro 400 µg BID
***
***
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
0
**p < 0,01; ***p < 0,0001 vs placebo.
FIGURA 2. Variazione basale del FEV1 predose.
Fonte: Jones PW.28
300
Variazione del punteggio
totale SGRQ rispetto
al basale
Variazione del trough FEV1
rispetto al basale (mL)
150
-100
Placebo
Aclidinium bromuro 200 µg BID
Aclidinium bromuro 400 µg BID
Placebo
Aclidinium bromuro 200 µg BID
Aclidinium bromuro 400 µg BID
124 mL
12
Settimane di trattamento
**p < 0,0001 vs placebo.
FIGURA 4. Variazione basale del FEV1 predose.
Fonte: Kerwin EM.30
Il questionario è formato da 50 domande che analizzano tre differenti aspetti: i sintomi, o meglio la
difficoltà legata a sintomi respiratori specifici; l’attività, vale a dire l’attività fisica che causa dispnea o
che viene limitata dalla dispnea e infine l’impatto
della malattia, ovvero i suoi effetti sociali e psicologici. Il SGRQ ha un punteggio da 0 a 100, dove 0
indica il massimo benessere e 100 il più basso livello
di benessere.29 Viene considerata clinicamente significativa una variazione di –4 punti del SGRQ, mentre un incremento del punteggio indica un peggioramento dello stato di salute.
Rispetto a placebo la terapia con aclidinium bromuro ha determinato un miglioramento significativo
del punteggio SGRQ. Nello studio ATTAIN, l’effetto è stato osservato a partire dalla quarta settimana (prima valutazione post-randomizzazione) e si
è mantenuto per tutta la durata dello studio, quindi
per 24 settimane. 28 Il cambiamento dal valore
basale nel punteggio SGRQ totale rispetto a placebo fu di –4,6 unità (p < 0,0001 rispetto a placebo)
(Figura 5).
Alla settimana 24, nel gruppo trattato con aclidinium è stata riscontrata una percentuale più alta di
pazienti con miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ totale ( 4 unità) rispetto a
placebo (57,3% rispetto a 41,0%; p < 0,001). Risultati simili sono stati ottenuti nello studio ACCORD
COPD I nel quale alla settimana 12 il cambiamento
medio nel punteggio SGRQ totale rispetto a placebo
fu di –2,5 unità (p < 0,05).30
Miglioramento dei sintomi della BPCO
Miglioramenti dello stato di salute
Dispnea
Lo stato di salute dei pazienti arruolati negli studi
ATTAIN e ACCORD COPD I è stato valutato con il
St.George’s Respiratory Questionnaire SGRQ.29
Il miglioramento dei sintomi è stato valutato negli
studi ATTAIN e ACCORD COPD I misurando l’entità della dispnea espressa con il punteggio dell’inAclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
7
Variazione del punteggio
TDI rispetto al basale
dice di dispnea transitoria (Transition Dyspnoea
IndexTDI).23 Questo strumento permette di valutare le variazioni del sintomo dispnea che si verificano in un periodo più o meno lungo di follow-up. Il
punteggio TDI va da –9 (peggiore risultato) a +9
(miglior risultato). Una variazione di 1 unità del TDI
viene considerata la minima differenza clinicamente
importante.
Nello studio ATTAIN, aclidinium ha evidenziato
significativi miglioramenti rispetto al basale nel punteggio TDI rispetto a placebo per tutto il tempo. Il
miglioramento in confronto a placebo del TDI
medio ± la deviazione standard alla 24° settimana è
risultato di 1,0 ± 0,3 unità per aclidinium 400 µg
(p < 0,001) (Figura 6). Inoltre una percentuale superiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo dal valore basale dello score
TDI ( 1 unità) rispetto a placebo alla settimana 24
(56,9% rispetto a 45,5% dei pazienti, p < 0,01).
Nello studio ACCORD COPD I, aclidinium bromuro ha portato, alla settimana 12, un miglioramento dello score TDI medio rispetto al valore
basale di 1,0 unità (p < 0,05) e, inoltre, anche in
questo studio una percentuale superiore di pazienti
ha riportato un miglioramento clinicamente significativo dal valore basale rispetto a placebo (48%
rispetto a 33% dei pazienti, p < 0,05).30
Placebo
Aclidinium bromuro 200 µg BID
Aclidinium bromuro 400 µg BID
2,5
***
2,0
***
**
1,5
*
0,6
units
1,0
1,0
unit
0,5
0,0
0
4
8
12
16
20
24
Settimane di trattamento
Altri sintomi della BPCO
Nello studio ATTAIN sono stati valutati anche gli
altri sintomi della BPCO utilizzando lo score
EXACT, nel quale i pazienti annotavano i propri sintomi dando loro un punteggio di gravità.
Aclidinium bromuro ha migliorato notevolmente i
sintomi dispnea, tosse, espettorato e sintomi toracici
rispetto a placebo nel periodo di trattamento (p <
0,0001 per tutti i sintomi).1
SINTOMI AL RISVEGLIO E SINTOMI NOTTURNI
Negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, sono
stati registrati e valutati ogni giorno anche i sintomi
di BPCO al mattino presto e notturni mediante diari
elettronici. Nel corso delle 24 settimane dello studio
ATTAIN, i pazienti trattati con aclidinium bromuro
hanno riportato una percentuale inferiore di giorni
con sintomi di BPCO al mattino e con sintomi notturni (p < 0,01 per tutti e due) rispetto a placebo.1
Nello studio ACCORD COPD I, il questionario
per la valutazione dei sintomi notturni, compilato
ogni mattina tramite un diario elettronico aveva
l’obiettivo di valutare la frequenza dei sintomi della
BPCO durante la notte precedente, la gravità e l’impatto dei sintomi notturni sull’attività e sul sonno e
la gravità e l’impatto dei sintomi diurni, cosi come
l’utilizzo di farmaci di soccorso.
Alla settimana 12, aclidinium bromuro ha ridotto
significativamente la severità e l’impatto della
dispnea e della tosse sulle attività durante la notte, la
severità e l’impatto della dispnea sulle attività
durante la mattina e ha ridotto la produzione di
espettorato nelle 24 ore (p < 0,05 versus placebo).
Aclidinium bromuro ha inoltre ridotto significativamente la frequenza di dispnea nelle ore notturne,
della tosse, della produzione di espettorato e di
respiro sibilante alla settimana 12 in confronto a placebo (Tabella 5).30
*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001 vs placebo.
Esacerbazioni della BPCO
FIGURA 6. Variazione del punteggio TDI.
Fonte: Jones PW.28
Le esacerbazioni della BPCO sono un peggioramento acuto dei sintomi respiratori della BPCO che
Tabella 5—Variazioni della frequenza dei sintomi notturni alla settimana 12 nello studio ACCORD. La frequenza
è stata calcolata come la media giornaliera e valutata da o (mai) a 4 ( 7 volte)
Parametri
Frequenza dei sintomi notturni
Dispnea
Tosse
Produzione di catarro
Respiro sibilante
Placebo (n = 185)
–0,13 (0,92)
0,10 (1,36)
0,05 (0,98)
–0,00 (1,15)
Aclidinium 200 µg (n = 184)
–0,44 (1,03)**
–0,35 (1,24)***
–0,18 (1,09)*
–0,44 (1,20)**
Aclidinium 400 µg (n = 190)
–0,44 (1,12)**
–0,36 (1,29)***
–0,37 (0,92)***
–0,53 (1,27)***
*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001 vs placebo.
Fonte: Kerwin EM.30
8
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
va al di là delle normali variazioni quotidiane dei sintomi e comporta un cambiamento della terapia.
L’esacerbazione può essere lieve, moderata o grave.
Gli studi descritti non sono stati disegnati per valutare la frequenza delle esacerbazioni. Tuttavia negli
studi ATTAIN e ACCORD COPD I le esacerbazioni
sono state valutate sulla base dell’utilizzo delle
risorse sanitarie (HCRU) (ovvero come un incremento dei sintomi per 2 giorni consecutivi e che
ha richiesto un intervento medico).
In aggiunta, nello studio ATTAIN le esacerbazioni
sono state valutate anche con lo score EXACT.
Nelle 24 settimane dello studio ATTAIN, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente la percentuale annuale di qualsiasi tipo di esacerbazione
della BPCO (lieve, moderata o grave), misurata con
HCRU del 33% rispetto a placebo (tasso di esacerbazioni per paziente per anno 0,40 nei pazienti trattati con aclidinium rispetto a 0,60 nei pazienti trattati con placebo; rapporto tra tassi di 0,67, p < 0,05).
La percentuale di esacerbazioni moderate o gravi
(che hanno richiesto il trattamento con antibiotici,
corticosteroidi sistemici o il ricovero) era numericamente ridotta con aclidinium bromuro rispetto a
placebo (tasso di esacerbazioni per paziente per
anno: aclidinium 0,34 rispetto a 0,47 placebo; rapporto tra tassi di 0,72, p = 0,06).28
Allo stesso modo, aclidinium bromuro ha ridotto il
tasso di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO,
secondo la valutazione mediante EXACT, del 29%
rispetto a placebo (p < 0,05) (Figura 7).27
Nello studio ACCORD COPD I, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente il tasso annuale
di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO del
48% rispetto a placebo (0,41 rispetto a 0,79; rapporto tra tassi di 0,52, p = 0,009), secondo i criteri di
HRCU.30
Placebo
Aclidinium bromuro 200 µg BID
Aclidinium bromuro 400 µg BID
1,6
*
Tasso di riacutizzazione
di BPCO paziente/anno
1,4
1,2
*
1,0
0,8
*
0,6
0,4
*
0,2
0,0
HCRU
EXACT
*p < 0,05 vs placebo.
FIGURA 7. Variazione del tasso di riacutizzazione.
Fonte: Jones PW.28
In un’analisi raggruppata di entrambi gli studi
ATTAIN e ACCORD COPD I, la percentuale di esacerbazioni moderate o gravi era notevolmente ridotta
(29%) con aclidinium bromuro 400 µg BID rispetto a
placebo (0,31 rispetto a 0,44; rapporto tra tassi di
0,71, p = 0,0149) (SmPC: Almirall S.A. 2012).
Uso dei farmaci di soccorso
Un minor ricorso ai farmaci di “salvataggio”, quali
salbutamolo, può essere usato come misura dell’efficacia sul controllo dei sintomi della BPCO in un
paziente trattato con terapia broncodilatatrice di
mantenimento (EMA - Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease). Negli studi
ATTAIN e ACCORD COPD I, l’uso di farmaci di
soccorso era valutato in termini di “puff al giorno” e
come percentuale di giorni senza ricorso al farmaco
di soccorso.28,30
Nelle 24 settimane dello studio ATTAIN, aclidinium ha notevolmente ridotto l’esigenza di farmaco
di salvataggio rispetto a placebo di 0,95 puff/giorno,
p < 0,0001). L’uso di aclidinium bromuro ha inoltre
notevolmente aumentato la percentuale di giorni
senza l’esigenza di farmaco di soccorso; tale percentuale nel periodo di studio è aumentata dell’11%
rispetto a placebo (p < 0,001).
Anche nello studio ACCORD COPD I si ha conferma di questi risultati. In 12 settimane, aclidinium
bromuro ha notevolmente ridotto l’utilizzo totale
giornaliero del farmaco di soccorso rispetto a placebo, di 0,9 puff al giorno (p < 0,0001).30
L’efficacia duratura nel tempo
L’efficacia di aclidinium bromuro sia in termini di
miglioramento sostenuto della funzionalità polmonare sia in termini di qualità di vita è stata ulteriormente consolidata dalle evidenze scientifiche
emerse nell’estensione in aperto a 52 settimane
dello studio ACCORD COPD I.12 I pazienti che
avevano partecipato allo studio ACCORD COPD I e
che hanno continuato il trattamento con aclidinium
bromuro 400 µg o 200 µg nello studio di estensione
in aperto hanno mantenuto miglioramenti del FEV1
predose e di picco rispetto al valore basale per una
durata totale di 64 settimane.
Un altro studio che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di aclidinium a lungo termine è uno studio di
fase III della durata di 52 settimane, randomizzato,
in doppio cieco che ha dimostrato come aclidinium
bromuro 400µg BID ha migliorato la funzione polmonare già dalla prima settimana, miglioramento che
è stato mantenuto per tutta la durata dello studio.20
Inoltre, alla settimana 52, tutti e due i gruppi di
trattamento presentavano un miglioramento significativo del punteggio totale SGRQ.20,50
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
9
Studio di fase II di confronto con tiotropium
dal valore basale nell’AUC 12-24/12h del FEV 1 ,
nell’AUC0-24/24h del FEV1, ai giorni 1 e 15, nel FEV1
pre-dose mattutino, nel FEV1 di picco e nei punteggi dei sintomi della BPCO.16 È stata osservata
una significativa differenza tra aclidinium bromuro e
placebo per tutti gli endpoint valutati, così come tra
tiotropium e placebo. Gli aumenti della broncodilatazione con aclidinium bromuro nelle 24 ore del
giorno 1 erano superiori anche rispetto al tiotropium
(p < 0,01).
Al giorno 15 invece aclidinium bromuro ha indotto
una broncodilatazione simile al tiotropium per il valori
del FEV1 AUC0-12/12h e FEV1 AUC0-24/24h. Tuttavia la
differenza tra aclidinium bromuro e tiotropium è
stata significativa per quanto riguarda il FEV 1
AUC12-24/24h al giorno 15 (p = 0,02) (Figura 8). Dopo
2 settimane di trattamento, l’utilizzo medio di far-
Un altro dato interessante riguarda uno studio di
fase II vs placebo e tiotropium.
L’efficacia e la tollerabilità di aclidinium bromuro
sono state confrontate con placebo e tiotropium in
questo studio cross-over di fase IIa, randomizzato in
doppio cieco, double dummy. Trenta pazienti (di età
40 anni) con BPCO stabile da moderata a grave
secondo le linee guida GOLD hanno ricevuto aclidinium bromuro 400µg BID, tiotropium 18 µg una
volta al giorno (QD) (somministrato via HandiHaler®) o placebo, ognuno per 15 giorni. L’endpoint
primario era il cambiamento medio dal valore basale
nell’AUC0-12/12h del FEV1 al giorno 15. Endpoint
secondari erano i cambiamenti dal valore basale
nell’AUC0-12/12h del FEV1 al giorno 1, i cambiamenti
A Giorno 1
Variazione FEV1 rispetto al basale (L)
0,5
Placebo
Tiotropium 18 µg QD
Aclidinium 400 µg BID
0,4
0,3
0,2
0,1
Somministrazione
serale
0,0
-0,1
-0,2
0
1
2
3
4
8
6
11
10
12
13
14
15
16
19
22
23
24
Tempo dopo la prima dose (h)
B Giorno 15
Variazione FEV1 rispetto al basale (L)
0,5
Placebo
Tiotropium 18 µg QD
Aclidinium 400 µg BID
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
Somministrazione
serale
-0,2
-1
0
1
2
3
4
6
8
10
11
12
13
14
15
16
19
22
23
24
Tempo dopo la prima dose (h)
FIGURA 8. Variazione del FEV1 al giorno 1 e al giorno 15.
Fonte: Fuhr R.16
10
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
maci di soccorso si è ridotto significativamente
rispetto al basale con aclidinium bromuro (–1,48
puff/ die) e tiotropium (–0,79 puff/die) in confronto a
placebo (+0,53 puff/die). La percentuale di pazienti
che assumevano almeno un puff di farmaco di soccorso in qualunque giorno del periodo di trattamento
è stata più bassa con aclidinium bromuro (51,7%)
rispetto a placebo (73,3%) o tiotropium (75,0%).
In questo studio gli Autori hanno utilizzato lo
stesso questionario per valutare lo score dei sintomi
che Welte e collaboratori avevano usato in precedenza.46 I risultati, registrati sui diari dei pazienti,
hanno dimostrato miglioramenti significativi dei sintomi notturni con aclidinium bromuro verso placebo, mentre ciò non è avvenuto con tiotropium (p
> 0,05 per tutti) Queste differenze potrebbero
essere spiegate con il miglioramento della broncodilatazione durante la notte, come evidenziato dai
miglioramenti significativi del FEV1 AUC12-24/12h di
aclidinium bromuro versus tiotropium, sia al giorno
1 che al giorno 15, suggerendo quindi un ruolo di
aclidinium bromuro nell’alleviare la sintomatologia
notturna.
Rispetto a placebo, aclidinium bromuro ha ridotto
significativamente anche la dispnea (p = 0,026), la
tosse (p = 0,039) e i punteggi dei sintomi della
BPCO (questi ultimi sono stati superiori anche
rispetto a tiotropium, ma con differenze non statisticamente significative).
SICUREZZA
La sicurezza di aclidinium bromuro è stata valutata negli studi clinici registrativi e negli studi a
lungo termine.
Nello studio ATTAIN della durata di 24 mesi, la
percentuale di pazienti con almeno un evento
avverso (EA) dovuto al trattamento era simile per i
gruppi con aclidinium bromuro (53,5%) e placebo
(57,1%).28 Il 5,5% dei pazienti che hanno ricevuto il
placebo e il 5,6% dei pazienti trattati con aclidinium
bromuro hanno riportato eventi avversi seri (EAS).
L’incidenza di EA e EAS dovuti al trattamento era
sovrapponibile a placebo anche nello studio
ACCORD COPD I di 12 settimane.30
Non sono stati riportati decessi legati al trattamento in questi studi (Tabella 6).
Le esacerbazioni della BPCO costituivano l’EA
più riportato nello studio ATTAIN; il 20,5% dei
pazienti che avevano ricevuto placebo e il 14,1% dei
pazienti trattati con aclidinium 400 µg BID riportavano esacerbazioni della BPCO.28 Altri EA comunemente riportati includevano cefalea e nasofaringite.
Ad eccezione dell’esacerbazione della BPCO, riportata come un EAS dal 3,7% dei pazienti che avevano
ricevuto placebo e dallo 0,7% dei pazienti che avevano ricevuto aclidinium bromuro, nessun altro EAS
Tabella 6—Incidenza di EA e EAS dovuti al trattamento
negli studi di fase III di bromuro di aclidinium 400 µg
BID rispetto a placebo24,26
Pazienti con 1 EA (%)
ATTAIN
ACCORD COPD I
Pazienti con 1 EAS (%)
ATTAIN
ACCORD COPD I
Placebo
Bromuro di aclidinium
400 µg BID
57,1
52,2
53,5
44,7
5,5
2,2
5,6
3,2
EA = evento avverso; BID = bis in die (due volte al giorno); COPD =
chronic obstructive pulmonary disease (broncopneumopatia cronica
ostruttiva); EAS = evento avverso serio.
Fonte: Taskin.51
era stato riportato da più di un paziente e nessun
EAS era considerato correlato al trattamento.
Coerentemente con lo studio ATTAIN, l’esacerbazione della BPCO è stata l’EA più comunemente
riportato anche nello studio ACCORD COPD I, con
una frequenza del 12,4% e del 7,4% di pazienti che
avevano ricevuto placebo e aclidinium bromuro,
rispettivamente.30
L’incidenza complessiva di EA anticolinergici
potenziali, quali secchezza delle fauci e stipsi, riportati dai pazienti trattati con aclidinium era bassa e
simile a placebo ( 2,5%) in entrambi gli studi
ATTAIN e ACCORD COPD I.
Nello studio ACCORD COPD I, l’incidenza di EA
cardiaci era simile per i pazienti trattati con aclidinium bromuro e placebo.30 Nessun EA cardiaco
individuale è stato riportato da oltre il 2% dei
pazienti.Inoltre, nessun paziente trattato con aclidinium ha riportato alcuna anomalia dell’elettrocardiogramma clinicamente significativa nella frequenza
cardiaca o nell’intervallo QT.
Un aspetto che è opportuno sottolineare quando si
parla di sicurezza è che il farmaco non deve essere
usato come terapia di salvataggio per il trattamento
di problemi respiratori acuti e non è raccomandato
per le persone di età inferiore ai 18 anni.
In conclusione, sulla base degli studi finora citati e
di ulteriori dati di sicurezza raccolti nel corso degli
studi di Fase III, è emerso che aclidinium bromuro al
dosaggio di 400 microgrammi due volte al giorno è
generalmente ben tollerato con un’incidenza di effetti
anticolinergici sistemici praticamente sovrapponibili a
quelli riscontrati con placebo. Gli effetti collaterali
più comuni riferiti dai pazienti trattati con aclidinium
bromuro erano cefalea, tosse e rinofaringite.
Ulteriori dati di terapia a lungo termine con aclidinium bromuro sono disponibili e confermano
quanto emerso dagli studi registrativi12,20 (presentati
all’ERS 2012).
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
11
INDICAZIONE TERAPEUTICA DI ACLIDINIUM
BROMURO E POSOLOGIA
Sclidinium bromuro è indicato come trattamento
broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia
cronica ostruttiva (BPCO).
La dose raccomandata è di un’inalazione di aclidinium bromuro due volte al giorno.
LA SCELTA DEL DEVICE
La terapia inalatoria rappresenta il cardine del trattamento farmacologico della BPCO e dell’asma. In
effetti la terapia inalatoria permette di somministrare
i farmaci direttamente nelle vie aeree, ottenendo a
questo livello concentrazioni alte del farmaco minimizzandone l’esposizione sistemica al farmaco.
L’efficacia dei farmaci somministrati per via inalatoria può variare, però, in relazione alla differente
formulazione e caratteristiche dei singoli device o
inalatori. Di recente alcune revisioni della letteratura hanno evidenziato che una buona percentuale
di pazienti commette importanti errori nell’uso degli
inalatori. Da un’analisi sistematica del 2008 è
emerso che molti pazienti (tra il 4% e il 94%, a
seconda del tipo di inalatore e del metodo di valutazione), utilizzano l’inalatore DPI in modo non corretto.33 Uno studio osservazionale su più di 3800
pazienti con BPCO e asma ha rivelato che fino al
55% dei pazienti ha fatto almeno 1 errore quando
hanno utilizzato Aerolizer®, Diskus® o Autohaler®.36
Le evidenze cliniche più recenti, sottolineate dalle
principali Società Scientifiche Pneumologiche
richiamano l’attenzione sul fatto che la terapia inalatoria può risultare poco o per niente efficace se non
assunta in maniera adeguata, aspetto che si può verificare sia per le caratteristiche proprie degli inalatori
sia per l’incapacità del paziente di eseguire correttamente le manovre necessarie per la giusta assunzione del farmaco. Si può affermare quindi che non
si può parlare solo delle singole molecole ma delle
combinazioni molecola-inalatore.47
Esistono differenti tipi di device per la somministrazione inalatoria dei farmaci usati nel trattamento
della BPCO: i nebulizzatori, gli spray predosati
(pMDI) e gli inalatori di polvere secca (DPI).
I DPI attualmente disponibili variano ampiamente
per quanto riguarda design, caratteristiche di funzionamento e prestazioni. I DPI a dose singola, che
devono essere riempiti con una nuova capsula a ogni
inalazione, possono confondere ed essere difficili da
usare per i pazienti a causa del complicato processo di
caricamento.4 Considerate le limitazioni degli inalatori
a dose singola, l’interesse della ricerca scientifica si è
incentrato sullo sviluppo di DPI a dose multipla che
tuttavia, possono essere a volte difficili da utilizzare.40
12
Uno degli aspetti critici nell’utilizzo degli inalatori
è legato al fatto che molti di essi non sono dotati di
adeguati meccanismi di “feedback” per cui nel
paziente può sorgere il dubbio di aver assunto il farmaco correttamente.40
In effetti la facilità d’uso e la disponibilità di un
contatore di dose sono stati indicati dai pazienti
come le caratteristiche più importanti di un dispositivo ideale.45
Come in precedenza sottolineato una tecnica di
inalazione errata potrebbe compromettere l’efficacia
del trattamento.36 Dal punto di vista terapeutico è
pertanto importante sviluppare nuovi inalatori a polvere secca multidose, facili da usare ed in grado di
fornire al paziente informazioni sulla corretta assunzione del farmaco.
I dispositivi a polvere secca funzionano grazie
all’interazione tra il flusso inalatorio del paziente e la
resistenza intrinseca del device, per generare una
turbolenza sufficiente a disgregare efficacemente la
polvere che sarà poi introdotta nei polmoni. L’efficacia di un dispositivo DPI è funzionale al flusso inspiratorio generato dal paziente. Tale flusso deve essere
sufficiente a determinare un frazionamento della
formulazione delle particelle che possono raggiungere efficacemente i polmoni.
L’inalatore Genuair® (Figura 9) è un nuovo inalatore a polvere secca multidose sviluppato con
l’obiettivo di garantire un facile utilizzo con il minori
numero possibile di errori critici.
L’inalatore Genuair® integra diversi meccanismi di
sicurezza e feed back per il paziente tali da garantire, da un lato, che esso venga attivato in modo
appropriato e dall’altro che sia in grado di mostrare
ai pazienti se l’inalazione è avvenuta correttamente.
Il dispositivo è dotato di una finestrella di controllo
che, al premere del tasto, da rossa diventa verde, in
questo modo indicando al paziente che il dispositivo
è pronto per l’utilizzo. La stessa finestrella, dopo
Pulsante
Indicatore di dose
Cappuccio
protettivo
Finestrella
di controllo
colorata
Boccaglio
FIGURA 9. Inalatore Genuair.
Fonte: Chrystyn and Niederlaender 2012.
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
Drug deposition
(% metered dose)
l’avvenuta inalazione, cambia colore dal verde al
rosso, meccanismo che, insieme ad un click ben udibile e ad un sapore dolce indicano al paziente la corretta inalazione del farmaco. Inoltre è presente un
indicatore che informa su quante dosi di farmaco
approssimativamente rimangono nell’inalatore.
Infine il device presenta un meccanismo di bloccaggio che, all’esaurirsi del farmaco, previene un ulteriore utilizzo del dispositivo. Questo meccanismo di
bloccaggio impedisce al tasto del dispositivo di ritornare completamente verso l’alto, bloccandolo in una
posizione intermedia.
Per l’utilizzo da parte del paziente di questo
device è sufficiente premere e rilasciare il pulsante e
inalare il farmaco.
Studi in vitro hanno dimostrato che il flusso inspiratorio necessario per utilizzare in maniera appropriata il device è di 65 l/min. Per un’ottimale inalazione che assicuri il rilascio del farmaco con un
flusso di particelle fini costante ed efficace (cioè con
un diametro minore di 5 µg che possano raggiungere
il polmone) i pazienti dovrebbero generare nell’inalatore un flusso inspiratorio 45 l/min. Tuttavia, è
stato dimostrato che anche generando un flusso inspiratorio di solo 35 l/min viene assicurata una somministrazione efficace del farmaco. Inoltre, in un
altro studio “in vitro”, diversi volumi d’inalazione (2 l
vs 4 l) non hanno avuto un effetto significativo sulla
dose totale di aclidinium bromuro 200 µg erogata in
un range di flusso inspiratorio da 35 a 90-95 l/min.
In uno studio clinico in aperto condotto su 12
volontari sani, una dose singola di aclidinium bromuro marcato con 99mTc è stata inalata per valutare
il deposito nei polmoni di aclidinium con somministrazione tramite Genuair® (Figura 10).39 Con una
media del picco di flusso inspiratorio di 79 l/min, il
deposito medio nei polmoni era di 34% della dose
erogata e nell’orofaringe di 54,7%. Il deposito polmonare, inoltre, si è mantenuto costante nel range
di picco di flusso inspiratorio osservato nello studio,
che era tra 66 e 99 l/min.
In uno studio sull’inalatore, cross-over, in aperto e
randomizzato, 48 pazienti con BPCO da moderata a
grave sono stati in grado di raggiungere flussi inspiratori ottimali (> 45 l/min) con l’inalatore Genuair®
e inalare in modo corretto la dose completa e reimpostare il dispositivo. Inoltre, il 97% delle inalazioni
con Genuair® ha avuto successo (attivazione del clic
sonoro e il cambiamento di colore da verde a rosso
della finestrella di controllo colorata) ed è stato ottimale (flusso inspiratorio di picco > 45 l/min). 34 In
questo studio i pazienti sono stati randomizzati a
inalare placebo tramite Genuair® (inalazione con
forza e profonda come da istruzioni del produttore),
HandiHaler® A (inalazione lenta e profonda come
da istruzioni del produttore) o HandiHaler® B (inalazione con forza e profonda). Per ogni metodo di
70
60
50
40
30
20
10
0
Whole-lung deposition:
Mean 30.1% of metered dose
Mean 34.0% of delivered dose
CV = 24%
Whole
lungs
Oropharynx
Inhaler
Exhaled
air
FIGURA 10. CV = coefficiente di variazione; dose predeterminata
= dose che lascia il sistema di erogazione; dose erogata = dose
che lascia l’inalatore.
Fonte: Newman SP.39
inalazione sono eseguite tre misurazioni del picco di
flusso inspiratorio, con 10 minuti tra ogni inalazione.
I valori massimi e medi del picco di flusso inspiratorio raggiunto con i device sono stati: 97,7 ± 15,7 e 92
± 15,4 l/min per Genuair®, 51,2 ± 10,4 e 46,1 ± 9,6
l/min con HandiHaler® A e 64,3 ± 8,7 e 61,5 ± 8,9 l/
min con HandiHaler® B. i valori ottenuti con HandiHaler® sono stati significativamente minori di
quelli ottenuti con Genuair® (Figura 11).
La facilità d’uso dell’inalatore può agevolare l’uso
corretto da parte del paziente con conseguenti benefici terapeutici. Diversi studi di confronto sono stati
condotti per valutare Genuair® rispetto ad altri inalatori a polvere secca, incluso Diskus®, Aerolizer® e
HandiHaler® e l’inalatore Soft Mist™, Respimat®.
In uno studio in aperto sulla facilità d’uso, 48
pazienti affetti da BPCO, bronchite cronica o enfisema hanno valutato la prestazione dell’inalatore, la
soddisfazione verso l’inalatore e la preferenza per
Genuair®, Diskus®, HandiHaler® e Respimat®. In
questo studio, i punteggi sulla prestazione includevano la valutazione di tre compiti: 1) apertura
dell’inalatore, 2) preparazione di una dose e 3) chiusura e pulizia dell’inalatore. Il tasso di successo complessivo (con tutte le tre fasi testate) era più elevato
per Genuair ® (69%), seguito da Diskus ® (67%),
HandiHaler® (35%) e Respimat® (23%). L’inalatore
Genuair® ha anche ricevuto i punteggi più alti di
soddisfazione dei pazienti (valutata analizzando le
caratteristiche individuali e complessive del device e
la percezione della facilità di utilizzo). Considerati i
differenti aspetti è stato giudicato come l’inalatore
preferito dai pazienti, seguito da Diskus®, HandiHaler® e Respimat®:22 questi risultati sono stati confermati nei diversi gruppi stratificati per età, genere,
esperienze precedenti con devices inalatori e
numero di farmaci che assumevano per la BPCO.
In due studi randomizzati, in doppio cieco dubble
dummy, cross over su 109 pazienti, un numero maggiore di pazienti ha dichiarato che Genuair® era più
facile da usare rispetto a Aerolizer® o HandiHaler®
e hanno riportato che la preparazione della dose con
Genuair® è risultata “molto facile” rispetto agli altri
Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO
13
PIF più elevati (L/min)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
▲ Genuair® inhaler
HandiHaler® A
Handihaler® B
*
*
*
▲
▲
▲
BIBLIOGRAFIA
Tutti i pazienti
*p < 0,001 vs.
HandiHaler®
Ae
BPCO moderata
HandiHaler®
BPCO severa
B.
FIGURA 11. La media dei più alti peak inspiratory flow (PIF) con
ciascun inalatore nella popolazione in esame e per gravità di
malattia.
Fonte: Magnussen H.34
due inalatori (65% vs 24% per Genuair® vs Aerolizer®; 80% vs 53% per Genuair® vs HandiHaler®).
Complessivamente più pazienti hanno espresso la
loro preferenza per Genuair® rispetto a Aerolizer® o
HandiHaler® (63% vs 6% per Genuair® vs Aerolizer®; 30% vs 7% per Genuair® vs. HandiHaler®).50
CONCLUSIONI
Aclidinium bromuro è un innovativo antagonista
muscarinico inalatorio a rapida e lunga durata
d’azione (LAMA) approvato per il trattamento broncodilatatore di mantenimento in pazienti adulti
affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva. È
un antagonista competitivo e selettivo del recettore
muscarinico dell’acetilcolina M3 che si dissocia più
lentamente dai recettori M3, rispetto agli M2 con
una emivita di legame M3 che è circa 6 volte quella
dell’emivita M2. Questo garantisce una broncodilatazione duratura mediante il blocco dei recettori M3
con meno effetti indesiderati dovuti al legame con il
recettore M2.
Viene rapidamente idrolizzato nel plasma in metaboliti inattivi con conseguente ridotta esposizione
sistemica, presupposto per una scarsa probabilità di
eventi avversi di tipo colinergico e di interazioni farmacologiche.
Dal punto di vista clinico la terapia inalatoria con
aclidinium bromuro 400 µg 2 volte al giorno si è
dimostrata in grado di migliorare in maniera statisticamente significativa la broncodilatazione, lo stato di
salute, la dispnea, i sintomi mattutini e notturni della
BPCO, l’incidenza di riacutizzazioni e il ricorso a
farmaci di salvataggio con un profilo di tollerabilità
simile a placebo.
14
Per le sue caratteristiche di farmacodinamica, farmacocinetica e per l’efficacia documentata negli
studi clinici, oltre che per la somministrazione tramite l’inalatore Genuair®, facile da usare e dotato di
sistemi di feedback dell’assunzione corretta, aclidinium bromuro può rappresentare una nuova
opzione terapeutica per la BPCO in grado di far
fronte all’eterogeneità della malattia e alle differenti
risposte al trattamento dei singoli pazienti.
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