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Gli inibitori dell’isoenzima II della ciclossigenasi sono stati sviluppati con l’intento
di ridurre la frequenza di reazioni avverse gastrointestinali rispetto ad altri FANS
(Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei). Tuttavia nuove informazioni
suggeriscono che il loro profilo di sicurezza abbia necessità di chiarimenti.
Il COX2 come agenti antinfiammatori condividono in parte il meccanismo
d’azione dei FANS.
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L’infiammazione è una normale risposta protettiva a un danno tessutale causato
da un trauma fisico, da sostanze chimiche nocive o da microrganismi.
L’infiammazione è innescata dalla liberazione di mediatori chimici dai tessuti
danneggiati e dalle cellule del sistema immunitario. Gli specifici mediatori
variano con il tipo di processo infiammatorio e comprendono amine, come
l’istamina e la serotonina; lipidi come le prostaglandine; piccoli peptidi come la
bradikinina e peptidi di complessi come le chemochine.
I farmaci antinfiammatori non steroidei, fra cui gli inibitori della COX-2, agiscono
inibendo la sintesi di prostaglandine. Le prostaglandine e i prodotti a esse simili
sono prodotti in piccolissima quantità praticamente da tutti i tessuti. In generale le
prostaglandine agiscono sui tessuti nei quali sono sintetizzate e sono
rapidamente metabolizzate a prodotti inattivi nel loro sito d’azione.
L’acido arachidonico, un acido grasso, è il precursore principale delle
prostaglandine e dei composti simili; esso è presente come componente dei
fosfolipidi delle membrane cellulari.
La ciclossigenasi è l’enzima responsabile della produzione di prostaglandine.
Essa promuove il metabolismo da acido arachidonico a prostaglandina PGH2, un
metabolita intermedio per la produzione di altre prostaglandine e composti
correlati (prostanoidi) che includono: il trombossano A2 (TXA2); la prostaciclina
(PGI2); la prostaglandina E2 (PGE2).
La ciclossigenasi è presente in due isoforme la COX-1 e la COX-2.
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Fosolipidi – AcidoArachidonico
Fosfolipasi (cPLA2/sPLA2) attivata da stimoli fisici,
ormonali, infiammatori
Acido Arachidonico
Acido Arachidonico
COX-1 Costitutiva
PGH
2 cPGE
TX
sintetasi PGI sintetasi
sintetasi
TXA2 PGI2
1
2
3
PGE2
•Costitutiva in rene,
endotelio vascolare
•Inducibile mPGE
COX-2
inibitori
≈
sintetasi
COX-2
PGH2
PGI
sintetasi
PGE2 PGI2
1
2
TX
sintetasi
TXA2
3
Recettori specifici per i prostanoidi (TP, EPs, IP)
Secondo una visione tradizionale la COX-1 sarebbe la forma “costitutiva” dell’enzima, presente ad
alte concentrazioni in varie cellule e tessuti, come piastrine, cellule vascolari, endotelio, cellule
epiteliali gastriche e cellule dei tubuli collettori renali. La COX-1 è responsabile di processi
fisiologici come l’emostasi con la sintesi di trombossano A2 (che promuove l’adesione e
aggregazione piastrinica), dell’inibizione della secrezione gastrica acida e dello stimolo alla
produzione di muco gastrico protettivo, e della regolazione della portata del flusso vascolare in
diversi distretti, che si realizza con la sintesi di PGI2 (prostaciclina, un potente vasodilatatore) e
PGE2. La COX-2 sarebbe al contrario la forma “inducibile”, prodotta in seguito a stimoli
infiammatori e principale responsabile di infiammazione e dolore associato.
Negli anni si è tuttavia dimostrato che anche la COX-2 ha un ruolo chiave nelle funzioni
fisiologiche e non è del tutto “inducibile”. La COX-2 non produce quindi solo risposte indesiderate.
La sintesi di PGI2 – prostaciclina - avviene infatti anche per il contributo della COX-2. La PGI2 –
prostaciclina è essenziale nel mantenere un flusso ed un tasso di filtrazione glomerulare adeguati.
L’inibizione della COX-2 e quindi della produzione di PGI2 possono produrre diversi effetti. Ad
esempio causare ritenzione di sodio e fluidi e quindi aggravare una ipertensione presistente, uno
stato di scompenso cardiaco e nel lungo termine aggravare la morbilità cardiovascolare.
Le piastrine con esprimono la COX-2. I farmaci inibitori selettivi della COX-2 non hanno quindi su
di esse alcun effetto.
Gli altri FANS al contrario, inibendo la COX-1 (la cui attività favorisce l’adesività piastrinica)
possono determinare un effetto antiaggregante. Per questo motivo è stato ipotizzato che i COX-2
possano aumentare il rischio di tromboembolia in pazienti altri fattori di rischio, diminuendo la
produzione di prostaciclina, non bilanciata da un effetto antiaggregante proprio degli altri FANS.
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Celecoxib
NH2
O
S
Etoricoxib
Valdecoxib
N
O
N
N
N
N
O
CF3
O
H2N
CH3
S
O
H3C
O
S
O
Lumiracoxib
Rofecoxib
O
O
Ritirati dal
commercio
H3C
COOH
NH
O
H3C
F
S
CI
O
Nel corso degli anni sono state sviluppati diversi inibitori della COX-2, per
ottenere molecole sempre più selettive. La selettività biochimica verso la COX-1
o verso la COX-2 da parte di un inibitore è definita dal range delle concentrazioni
del farmaco che inibisce ognuna delle due forme della COX.
Spesso la selettività viene espressa dal rapporto della IC50 (concentrazione del
farmaco che causa il 50% d’inibizione dell’attività dell’enzima) per la COX-1 e
della C50 per la COX-2 (COX-1/COX-2 ratio). Un COX-1/COX-2 ratio molto
maggiore di 1 indica che il farmaco è molto selettivo per la COX-2; un rapporto
delle C50 vicino all’unità significa che il farmaco è un inibitore non selettivo delle
ciclossigenasi, mentre un rapporto inferiore ad 1 indica una selettività per la
COX-1 maggiore. La selettività di ogni molecola non è quindi netta ma
comprende sempre una certa proporzione di inibizone di entrambe le isoforme
della COX dipendente dal dosaggio.
I valori di COX1/COX-2 ratio possono essere calcolati con metodi fra loro diversi,
per questo motivo si prestano ad una relativa variabilità e ad una predittività della
risposta clinica orientativa. Il metodo detto “del sangue intero” è riconosciuto
come uno dei più precisi.
Il lumiracoxib è autorizzato al commercio inInghilterra, ma non in Italia. Il
rofecoxib è stato di recente ritirato dal commercio per motivi di sicurezza, così
anche per il valdecoxib resosi responsabile di reazioni cutanee gravi e
potenzialmente fatali e il cui profilo rischio beneficio sarà in seguito rivalutato.
Celecoxib, etoricoxib e parecoxib (non mostrato in figura) sono in commercio con
stretta osservazione del loro profilo di sicurezza.
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I COX-2 inibitori in commercio sono somministrati per via orale ad eccezione del
parecoxib (profarmaco di valdecoxib), disponibili in forma iniettabile per
somministrazione intramuscolare o endovenosa. La concentrazione max (Cmax)
viene raggiunta per celecoxib dopo circa 3 ore, dopo un ora per etoricoxib. Lo
stato di steady state per il celecoxib è di 5 giorni e di circa 2 per etoricoxib.
Celecoxib è metabolizzato a livello epatico dal citocromo P450 CYP 2C9 ed è un
inbitore del 2D6, fattore di cui tener conto per alcune interazioni farmacolologiche
(vedi oltre).
Esiste una marcata variabilità soggettiva (fino a10 volte) dei paramentri
farmacocinetici di alcuni COX2-inibitori (celecoxib).
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Sebbene non sia stata riscontrata nessuna interazione fra COX-2 inibitori e
Warfarin in caso di co-somministrazione si raccomanda attento monitoraggio del
tempo di protrombina all’inizio del trattamento.
Durante il trattamento concomitante tra inibitori delle COX-2 e diuretici, specie in
caso di terapie prolungate, è utile monitorare i parametri emodinamici e bilancio
elettrolitico.
Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Le concentrazioni plasmatiche
dei farmaci che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di
somministrazione contemporanea di celecoxib. Gli antidepressivi (triciclici e
inibitori selettivi del reuptake della serotonina), alcuni antipsicotici, antiaritmici,
ecc. costituiscono un esempio di questa categoria di farmaci. La dose di questi
farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere quindi una riduzione
quando è iniziato o un aumento quando viene interrotto il trattamento con
celecoxib.
In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura
statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale)
del metotressato (alle dosi utilizzate in questa patologia). Tuttavia, un adeguato
monitoraggio della tossicità del metotressato dovrebbe essere considerato in
caso di associazione con celecoxib.
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Di recente l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha ribadito l’importanza di
attenersi strettamente alle indicazioni e ai dosaggi indicati per ciascun inibitore
delle COX-2. I medici sono tenuti a verificare la correttezza della prescrizione con
la scheda tecnica più aggiornata, in special modo prestando attenzione alle
controindicazioni e alle precauzioni d’uso.
Le indicazioni di etoricoxib variano in base al dosaggio prescritto.
Il parecoxib, che è un profarmaco e rappresenta la forma iniettabile di valdecoxib,
è controindicato nel trattamento del dolore post operatorio dei pazienti trattati con
bypass coronarico.
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Sulla base di informazioni emergenti i pazienti in terapia con COX2-inibitori potrebbero essere a
rischio di eventi cardiovascolari. Le principali agenzie regolatorie monitorizzano intensivamente il
profilo di sicurezza per questi farmaci, specialmente per quanto riguarda un aumento del rischio
cardiovascolare. Per questo è stato ricordato che:
le informazioni sul rischio cardiovascolare dei COX2-inibitori sono in evoluzione ed i pazienti
dovrebbero esserne informati
dovrebbero essere considerate delle alternative appropriate per i pazienti trattati con celecoxib,
considerando i rischi dell’uso a lungo termine e la sicurezza di trattamenti alternativi; quando
questi non fossero possibili dovrebbe essere scelto il dosaggio minore possibile.
In caso di storia di malattia cardiovascolare il prescrittore deve attenersi strettamente a quanto
riportato su avvertenze e precauzioni.
Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine,
in pazienti trattati con inibitori delle COX-2 sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi.
Anche per questo motivo devono essere usati con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per
malattie cardiovascolari inclusa ipertensione essenziale e nei pazienti con edema preesistente di
altra natura, poiché l'
inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della
funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono
diuretici o che sono a rischio di ipovolemia.
Perforazioni, ulcere o sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, sono stati riscontrati in
pazienti trattati con celecoxib. Pertanto, pazienti con anamnesi positiva per malattie
gastrointestinali, quali ulcere e condizioni infiammatorie e pazienti ad alto rischio dovrebbero
essere trattati con cautela.
Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente un'
alterata funzionalità
cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani, per i quali deve essere impiegata la
minima dose efficace del farmaco, sotto appropriato controllo medico.
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I coxib, che antagonizzano in parte gli effetti dei farmaci impiegati nel trattamento
dell’ipertensione arteriosa quali beta-bloccanti ed ACE-inibitori, anche in assenza
di ipertensione in trattamento possono innalzare i valori pressori. Essi possono
anche causare ritenzione di sodio e quindi aggravare una condizione di edema.
Recentemente dalle autorità di farmacovigilanza australiane è stata richiamata
l’attenzione degli operatori sanitari sull’insorgenza di reazioni avverse di natura
neuropsichiatrica associate all’uso di COXIB (ADRAC bulletin 2003;22:3), che
sembrano tuttavia essere rare.
Il profilo di reazioni cardiovascolari è tuttora in approfondimento. Secondo una
metanalisi recente il rischio relativo (RR) per eventi cardiovascolari per pazienti in
terapia continuativa con rofecoxib sarebbe di 2.30. Nello studio Adenomatosus
polyp prevention study, che ha poi determinato il ritiro dal commercio di rofexib si
è riscontrato una incidenza di IM del 3,5 % rispetto al gruppo placebo 1,9%.
Anche se meno frequenti frequenti rispetto ai FANS tradizionali l’uso dei COX2inibitori non mette al riparo da possibili complicanze gastrointestinali.
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Il più recente intervento è stato effettuato in data 27 Giugno 2005, in
cui il Comitato Scientifico dell’EMEA ha decisi di inserire le seguenti
sul foglietto illustrativo dei Cox inibitori:
• Nel paragrafo Controindicazioni deve essere riportato che i Cox 2
inibitori non devono essere somministrati ai pazienti affetti da malattia
cardiaca ischemica e/o da malattie cerebrovascolari (stroke) né a
pazienti con malattia arteriosa periferica.
• Il paragrafo Avvertenze deve essere rinforzato per ricordare ai
medici di usare la massima cautela nella prescrizione dei Cox 2
inibitori a pazienti con fattori di rischio per malattie cardiache quali
ipertensione, iperlipidemia (alti livelli di colesterolo) diabete e
abitudine al fumo.
• A causa della associazione tra rischio cardiovascolare ed
esposizione ai Cox 2 inibitori, i medici sono invitati a somministrare la
più bassa dose efficace e per la durata di trattamento più breve
possibile.
• Ulteriori avvertenze o rafforzamento di quelle già presenti, per i
medici e per i pazienti, si riferiscono alla possibile occorrenza di
reazioni di ipersensibilità e di rare, ma gravi e talvolta fatali, reazioni
cutanee.
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Nel rispetto del D.L.vo 30 dicembre 1992, n°541, art. 3, le informazioni presenti in
questo sito sono rivolte ai medici e ai farmacisti ospedalieri. Per utilizzare questo
servizio lei ha dichiarato di essere un medico od operatore sanitario dell’ASL8 ed
è stato autorizzato a fruire aderendo alle presenti condizioni di utilizzo.
Nonostante sia stata impiegata la massima cura e attenzione nella redazione e
nell’editing del lavoro gli autori non sono responsabili per errori od omissioni o per
qualunque conseguenza derivante dall’applicazione delle informazioni contenute
in queste notizie.
Prima di prescrivere qualsiasi prodotto, è necessario consultare la scheda
tecnica aggiornata in vigore in Italia per quanto riguarda indicazioni, dosaggi e
precauzioni d'
uso, scheda distribuita dall'
azienda produttrice.
References:
Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 10/ed J. G. Hardman,
L. E. Limbird, A. Goodman Gilman. Micromedex: Thomson Healthcare vol. 122
Curatore edizione italiana: C. Sirtori, F. Celotti, G. Folco, G. Franceschini, S.
Govoni
Micromedex® Healthcare Series: Thomson Micromedex, Greenwood Village,
Colorado (Edition expires Vol. 122 expires 12/2004)
National Library of Medicine, PubMED
Di Rosa M., MC. Fioretti, FR. Marcolongo, C. Rugarli
Immunofarmacologia e farmaci delle risposte infiammatorie
UTET 2002 Paoletti, Nicosia, Clementi, Fumagalli
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