COX-2 - Dipartimento di Farmacia

Farmaci Antinfiammatori
Non-Steroidei (FANS)
(A. Antipiretici, A. Non Narcotici)
I FANS comprendono farmaci con proprietà:
– antipiretiche
– uricosuriche (utili nel trattamento della
gotta)
– anticoagulanti (utili nella prevenzione
delle recidive di ictus e infarto)
Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS
 Un italiano su due soffre di disturbi
reumatici (donne > uomini)
 I disturbi reumatici sono la prima causa
di invalidità
Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS
Disturbi Reumatici
•
Forme di artrite
ad eziologia ignota
•
•
Artrite
reumatoide
Spondilite
anchilosante
Disfunzioni del tessuto
connettivo
•
Lupus erimatoso
sistemico
Malattia
degenerativa delle
giunture
(osteoartrite)
FANS: difficoltà di classificazione
FANS: difficoltà di classificazione
3
chemioterapici
4
1
SNC
(N)
agenti vari
(M)
2
Farmacodinamici
(B)
FANS: difficoltà di classificazione
3
chemioterapici
4
agenti vari
1
SNC
FANS
2
farmacodinamici
Classificazione
Clinico-Terapeutica
Anestetici generali
Ipnotici
Analgesici
Sedativi
Anticonvulsivanti
Miorilassanti centrali non sedativi
Antiparkinsoniani
Antitussivi
Tranquillanti minori
Tranquillanti maggiori
Normotimizzanti
Antidepressivi
Psicostimolanti
Psicodislettici
Nootropi
Analettici centrali
Stimolanti spinali
Modificatori
selettivi di
funzioni
del SNC
Classificazione
Clinico-Terapeutica
Anestetici generali
Ipnotici
Analgesici (antalgici, antidolorifici)
Sottoclassificazione
Chimica
A.Narcotici
Naturali…………
Anticonvulsivanti
(A. stupefacenti, oppiacei, op- Sintetici…………
Miorilassanti
centrali non
sedativi
pioidi, A. oppionarcotici,
oppiomimetici, morfinosimili)
morfina
metadone
Antiparkinsoniani
A.Antipiretici
Antitussivi
(antinfiammatori, FANS)
Tranquillanti minori
Tranquillanti maggiori
Normotimizzanti
Antiemicranici
Antidepressivi
Psicostimolanti
Psicodislettici
Nootropi
Analettici centrali
Stimolanti spinali
Acidi carbossilici…….
acido acetilsalicilico
(Aspirina)
Anilidi……………….
paracetamolo
Pirazoloni……………
propifenazone
Enoli…………………
piroxicam
Solfonammidi e bioisost. nimesulide
Naturali……………
Sintetici……………
ergotamina
sumatriptan
Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti
di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei
all’organismo
1) Fase acuta transitoria
Rubor
Calor
Dolor
Tumor
Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e
anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina,
serotonina, SRS-A, PG)
Elementi figurati
2) Fase subacuta
Vasodilatazione e aumento
della permeabilità capillare
3) Fase cronica
Proliferazione
cellulare e fibrosi
Functio laesa
STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici
Fosfolipasi A2
Fosfolipidi
ACIDO ARACHIDONICO
5-lipossigenasi
ciclossigenasi
5-HPETE 5-HETE,
LTA4
LTB4
LTC4, LTD4, LTE4
PGH2
PGD2
PGE2
PGF2a
TXA2
PGI2
STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici
Fosfolipasi A2
Corticosteroidi
Fosfolipidi
ACIDO ARACHIDONICO
5-lipossigenasi
Fans
ciclossigenasi
5-HPETE 5-HETE,
LTA4
LTB4
LTC4, LTD4, LTE4
PGH2
PGD2
PGE2
PGF2a
TXA2
PGI2
Ruolo delle Prostaglandine
PGD2
Vasodilatazione.
Contrazione della muscolatura bronchiale
PGE2
Vasodilatazione, dolore e febbre.
Contrazione e rilassamento muscolatura liscia,
gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della
funzione renale.
Inibizione secrezione acida a livello gastrico e
aumento muco a livello gastrico
PGF2a
Broncocostrizione e contrazioni del miometrio
PGI2
Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.
Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione
della funzione renale.
Ruolo dei Trombossani e delle Prostacicline
Antagonismo Funzionale
Piastrine
Vasocostrizione
Induzione aggregazione piastrinica
TXA2
PGI2
Cellule
endoteliali
Vasodilatazione
Inibizione aggregazione piastrinica
Isoforme della Ciclossigenasi
Ciclossigenasi-1 (COX-1)
•
•
•
Produce prostanoidi che
mediano le funzioni
omeostatiche
E’ costitutiva
E’ localizzata:
Ciclossigenasi-2 (COX-2)
•
•
•
Produce prostanoidi che
mediano l’infiammazione, il
dolore e l’aumento della
temperatura
E’ indotta
E’ localizzata:
– Mucosa gastrica
– Siti di infiammazione
– Reni
– Endotelio
– Piastrine
– Cervello
– Reni
Cascata dell’acido arachidonico
e inibizione delle ciclossigenasi
Acido arachidonico
COX-1
X
Mantenimento
meccanismi fisiologici
• Integrità gastrica
• Funzione piastrinica
• Funzione renale
COX-2
FANS non
selettivi
X
X
Dolore
infiammatorio
Inibitori
specifici
della
COX-2
Funzione renale
Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.
FANS
analgesici
antipiretici
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
antinfiammatori
salicilati
Ac.
Carboss.
acidi arilacetici
*
profeni
fenamati
Anilidi
Pirazoloni
Enoli
(pro)pa(ra)cetamolo
fenazoni
pirazolidindioni
oxicam
sulidi coxib
Solfonamm.
e bioisost.
FANS
analgesici
antipiretici
antinfiammatori
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
sal
salicilati
Ac.
Carboss.
M01BA
N02BA
B01AC
acidi arilacetici
profeni
fenamati
O
O
OH
O
O
O
O
O
O
ac. acetilsalicilico
guacetisal
(Prontomucil)
Salicilati: storia.
1899
~1900
“Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio”
J. W. Goethe
1999
Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763)
Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899)
saligenina
OH
HO
O O
OH
HO
OH
salicina
(Leroux,1830)
salicoside
(Piria, 1845)
O
OH
OH
O
ac. salicilico
(Piria, 1839)
ONa
OH
OH
O
O
O
salicilati
ac. acetilsalicilico
(Hoffman, 1897)
Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri)
1988: L’FDA approva l’aspirina come
potenziale farmaco salva-vita
“An Aspirin a Day”
(L. Craven, 1948)
Meccanismo d’azione dell’Aspirina
Acido
Arachidonico
Acido
Arachidonico
 Aspirina
 Aspirina
PGG2
PGH2
PGE2, PGF2a
PGE2, PGF2a TXA2
Vane, 1971
Hamberg & Samuelsson
1973-1975
L’acetilazione della
ciclossigenasiase
è alla base
dell’inattivazione
permanente
dell’enzima
Roth & Majerus
1975-1978
Meccanismo d’azione dell’Aspirina
COOH
COOH
OCOCH3
OH
Aspirina
Salicylic Acid
Ser 530–OCOCH3
COX-1 inattivata
Ser 530–OH
COX-1
COOH
o
COOH
o
Acido Arachidonico
OOH
PGG2
Meccanismo d’Azione dell’Aspirina
H
COOH
N
+
O
H3C
HO
O
O
Aspirina
COOH
OH
Acido salicilico
H
N
H3C
O
O
O
Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di
una Ser nel sito catalitco
25
L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il
canale della COX-1 proprio sotto la tasca
catalitica
Ser-530
Arg-120
SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI
C
Salicilati: Effetti Collaterali
•
•
Disturbi gastro-intestinali:
–
Nausea e vomito
–
Bruciore di stomaco
–
Ulcerazioni gastriche
–
Emorragia gastro-intestinale
Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai
seguenti fattori:
–
acidità gastrica
–
capacità di danneggiare la normale barriera mucosa
che protegge contro la diffusione dei protoni
–
inibizione della formazione di PG
–
inibizione dell’aggregazione piastrinica
29
FANS
analgesici
antipiretici
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
antinfiammatori
-ac
-metacina
salicilati
M01AB
M02AA
acidi arilacetici
Ac.
Carboss.
profeni
fenamati
CH3
OH
Cl
F
O
HN
O
O
N
N
OH
ketorolac
Cl
O
N
H
O
indometacina O
OH
etodolac
O
O
OH
lumiracoxib
(Prexige)
Indometacina: Relazioni Struttura-Attività
cis
•
•
Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in
posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al
metossifenile del nucleo indolico)
Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare
con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile
31
in 2 e idrogeno in 7).
Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’
COOH
COOH
F
H3CO
CH3
CH3
N
H
O
Cl
indometacina
Indometacina
•
H3C S
O
sulindac
Sulindac
L’azoto indolico non è strettamente
necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici
(sulindac) sono ugualmente attivi
32
Nabumetone (M01AX)
O
•
O
E’ un profarmaco che viene
convertito in un metabolita
attivo (6MNA)
nabumetone
•
OH
O
O
•
Efficacia minore rispetto agli
altri FANS a funzione
carbossilica
Minori effetti gastrolesivi
diretti e indiretti
6MNA
33
FANS
analgesici
antipiretici
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
salicilati
-profene
M01AE
M02AA
acidi arilacetici
Ac.
Carboss.
antinfiammatori
profeni
fenamati
O
OH
O
OH
F
flurbiprofene
(Ansaid)
ibuprofene
In vitro: S > R
In vivo: S  R
F
O
HO
FANS
analgesici
antipiretici
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
antinfiammatori
-fenamato
ac. -fenamico
salicilati
M01AG
M02AA
acidi arilacetici
Ac.
Carboss.
profeni
fenamati
O
OH
Cl
NH
O
OH
O
NH2
OH
OH
Cl
meclofenamato
ac. antranilico
ac. salicilico
FANS
Anilidi
analgesici
antipiretici
antinfiammatori
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
N02BE
(pro)pa(ra)cetamolo
H
N
H
N
O
O
O
acetanilide
(Antifebbrina)
1886
fenacetina
1887
H
N
O
O
N
HO
paracetamolo
(1893) 1953
H
N
O
propacetamolo
(Pro-Efferalgan)
O
O
S
O
O
HO
OH
O
HO
H2N
O
NH
O
S
NH
O
NH
O
NH
O
HO
O
OH
HO
via N-ossidazione o
per ossidazione diretta
O
NH
O
CO2H
HO
HO
5%
O
proteine
epatiche
NH
O
O
OH
N
N-acetilCys
HO
H
HO
O
NH
S
O
NH
O
H
NH
O
FANS
Pirazoloni
analgesici
antipiretici
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
antinfiammatori
-azone
fenazoni
N02BB
N02BE
pirazolidindioni
Enoli
sulidi coxib
oxicam
Solfonamm.
e bioisost.
fenazone
O
N
N
O
N
N
Na+
N
OS
O
O
metamizolo
(noramminofenazone metansolfonato sodico)
propifenazone
FANS
Pirazoloni
analgesici
antipiretici
antinfiammatori
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
-icam
fenazoni
M01AC
M02AA
pirazolidindioni
Enoli
sulidi coxib
oxicam
OH
S
O
O
N
OH
N
H
N
S
O
piroxicam
(Feldene)
O
O
N
S
N
H
O
meloxicam
(Mobic)
N
Solfonamm.
e bioisost.
FANS
Pirazoloni
analgesici
antipiretici
antinfiammatori
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
-coxib
fenazoni
M01AH
pirazolidindioni
Enoli
sulidi coxib
oxicam
Solfonamm.
e bioisost.
CH3
OH
O
H
N
O
S
O
N+
O
O
H2N
S
O
O
OO
nimesulide
M01AX
HN
S
O
rofecoxib
(Vioxx)
F
O
O
O
N
valdecoxib
(Bextre)
Cl
lumiracoxib
(Prexige)
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi
COX-1
COX-2
Sito attivo
Sito attivo
Val523
Canale
Idrofobico
Canale
Idrofobico
Ile523
chiude
una “tasca
idrofilica”
laterale
Arg120
apre
una “tasca
idrofilica”
laterale
Arg120
“Tasca idrofilica”
laterale
44
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi
COX-1
COX-2
F
N
Sito attivo
O
N
F
S
F
celecoxib
(Celebrex)
NH2
Sito attivo
O
Val523
apre
una “tasca
idrofilica”
laterale
Canale
Idrofobico
Ile523
chiude
una “tasca
idrofilica”
laterale
Arg120
Arg120
Arg 513 e His 90
formano legami
idrogeno con
l’ossigeno nella catena
45
solfonammidica
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi
O
COX-1
OH
COX-2
Sito attivo
F
flurbiprofene
(Ansaid)
Ile523
chiude
una “tasca
idrofilica”
laterale
Sito attivo
Val523
apre
una “tasca
idrofilica”
laterale
Arg120
Arg120
47
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi
COX-1
COX-2
48
FANS
Pirazoloni
analgesici
antipiretici
antinfiammatori
non selettivi
selettivi
(COX-1 + COX-2)
(COX-2)
fenazoni
-coxib
M01AH
pirazolidindioni
Enoli
sulidi coxib
oxicam
Na+
O
O
-
N
O
H2N
S
O
O
N
parecoxib sodico
(Dynastat)
S
O
O
N
valdecoxib
(Bextre)
Solfonamm.
e bioisost.
Ottobre 2004
“La salute dei pazienti viene prima di tutto”
Raymond V. Gilmartin
Presidente e amministratore della Merck
Ritiro del rofecoxib (Vioxx)
APPROVe (2000-02)
(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)
RCT versus placebo
VIGOR (1999-00)
(VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research)
RCT versus naproxene
1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA
Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’
(prescrizione a carico del SSN):
- pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per
complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore;
- controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aortocoronarico.
Orientamenti attuali
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