Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici) I FANS comprendono farmaci con proprietà: – antipiretiche – uricosuriche (utili nel trattamento della gotta) – anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto) Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Un italiano su due soffre di disturbi reumatici (donne > uomini) I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Disturbi Reumatici • Forme di artrite ad eziologia ignota • • Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Disfunzioni del tessuto connettivo • Lupus erimatoso sistemico Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite) FANS: difficoltà di classificazione FANS: difficoltà di classificazione 3 chemioterapici 4 1 SNC (N) agenti vari (M) 2 Farmacodinamici (B) FANS: difficoltà di classificazione 3 chemioterapici 4 agenti vari 1 SNC FANS 2 farmacodinamici Classificazione Clinico-Terapeutica Anestetici generali Ipnotici Analgesici Sedativi Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Modificatori selettivi di funzioni del SNC Classificazione Clinico-Terapeutica Anestetici generali Ipnotici Analgesici (antalgici, antidolorifici) Sottoclassificazione Chimica A.Narcotici Naturali………… Anticonvulsivanti (A. stupefacenti, oppiacei, op- Sintetici………… Miorilassanti centrali non sedativi pioidi, A. oppionarcotici, oppiomimetici, morfinosimili) morfina metadone Antiparkinsoniani A.Antipiretici Antitussivi (antinfiammatori, FANS) Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antiemicranici Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Acidi carbossilici……. acido acetilsalicilico (Aspirina) Anilidi………………. paracetamolo Pirazoloni…………… propifenazone Enoli………………… piroxicam Solfonammidi e bioisost. nimesulide Naturali…………… Sintetici…………… ergotamina sumatriptan Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei all’organismo 1) Fase acuta transitoria Rubor Calor Dolor Tumor Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG) Elementi figurati 2) Fase subacuta Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare 3) Fase cronica Proliferazione cellulare e fibrosi Functio laesa STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Fosfolipasi A2 Fosfolipidi ACIDO ARACHIDONICO 5-lipossigenasi ciclossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA4 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 PGH2 PGD2 PGE2 PGF2a TXA2 PGI2 STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Fosfolipasi A2 Corticosteroidi Fosfolipidi ACIDO ARACHIDONICO 5-lipossigenasi Fans ciclossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA4 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 PGH2 PGD2 PGE2 PGF2a TXA2 PGI2 Ruolo delle Prostaglandine PGD2 Vasodilatazione. Contrazione della muscolatura bronchiale PGE2 Vasodilatazione, dolore e febbre. Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della funzione renale. Inibizione secrezione acida a livello gastrico e aumento muco a livello gastrico PGF2a Broncocostrizione e contrazioni del miometrio PGI2 Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina. Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione della funzione renale. Ruolo dei Trombossani e delle Prostacicline Antagonismo Funzionale Piastrine Vasocostrizione Induzione aggregazione piastrinica TXA2 PGI2 Cellule endoteliali Vasodilatazione Inibizione aggregazione piastrinica Isoforme della Ciclossigenasi Ciclossigenasi-1 (COX-1) • • • Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche E’ costitutiva E’ localizzata: Ciclossigenasi-2 (COX-2) • • • Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura E’ indotta E’ localizzata: – Mucosa gastrica – Siti di infiammazione – Reni – Endotelio – Piastrine – Cervello – Reni Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasi Acido arachidonico COX-1 X Mantenimento meccanismi fisiologici • Integrità gastrica • Funzione piastrinica • Funzione renale COX-2 FANS non selettivi X X Dolore infiammatorio Inibitori specifici della COX-2 Funzione renale Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8. FANS analgesici antipiretici non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) antinfiammatori salicilati Ac. Carboss. acidi arilacetici * profeni fenamati Anilidi Pirazoloni Enoli (pro)pa(ra)cetamolo fenazoni pirazolidindioni oxicam sulidi coxib Solfonamm. e bioisost. FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) sal salicilati Ac. Carboss. M01BA N02BA B01AC acidi arilacetici profeni fenamati O O OH O O O O O O ac. acetilsalicilico guacetisal (Prontomucil) Salicilati: storia. 1899 ~1900 “Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio” J. W. Goethe 1999 Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763) Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899) saligenina OH HO O O OH HO OH salicina (Leroux,1830) salicoside (Piria, 1845) O OH OH O ac. salicilico (Piria, 1839) ONa OH OH O O O salicilati ac. acetilsalicilico (Hoffman, 1897) Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri) 1988: L’FDA approva l’aspirina come potenziale farmaco salva-vita “An Aspirin a Day” (L. Craven, 1948) Meccanismo d’azione dell’Aspirina Acido Arachidonico Acido Arachidonico Aspirina Aspirina PGG2 PGH2 PGE2, PGF2a PGE2, PGF2a TXA2 Vane, 1971 Hamberg & Samuelsson 1973-1975 L’acetilazione della ciclossigenasiase è alla base dell’inattivazione permanente dell’enzima Roth & Majerus 1975-1978 Meccanismo d’azione dell’Aspirina COOH COOH OCOCH3 OH Aspirina Salicylic Acid Ser 530–OCOCH3 COX-1 inattivata Ser 530–OH COX-1 COOH o COOH o Acido Arachidonico OOH PGG2 Meccanismo d’Azione dell’Aspirina H COOH N + O H3C HO O O Aspirina COOH OH Acido salicilico H N H3C O O O Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco 25 L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca catalitica Ser-530 Arg-120 SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI C Salicilati: Effetti Collaterali • • Disturbi gastro-intestinali: – Nausea e vomito – Bruciore di stomaco – Ulcerazioni gastriche – Emorragia gastro-intestinale Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori: – acidità gastrica – capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni – inibizione della formazione di PG – inibizione dell’aggregazione piastrinica 29 FANS analgesici antipiretici non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) antinfiammatori -ac -metacina salicilati M01AB M02AA acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati CH3 OH Cl F O HN O O N N OH ketorolac Cl O N H O indometacina O OH etodolac O O OH lumiracoxib (Prexige) Indometacina: Relazioni Struttura-Attività cis • • Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico) Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile 31 in 2 e idrogeno in 7). Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’ COOH COOH F H3CO CH3 CH3 N H O Cl indometacina Indometacina • H3C S O sulindac Sulindac L’azoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi 32 Nabumetone (M01AX) O • O E’ un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA) nabumetone • OH O O • Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti 6MNA 33 FANS analgesici antipiretici non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) salicilati -profene M01AE M02AA acidi arilacetici Ac. Carboss. antinfiammatori profeni fenamati O OH O OH F flurbiprofene (Ansaid) ibuprofene In vitro: S > R In vivo: S R F O HO FANS analgesici antipiretici non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) antinfiammatori -fenamato ac. -fenamico salicilati M01AG M02AA acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati O OH Cl NH O OH O NH2 OH OH Cl meclofenamato ac. antranilico ac. salicilico FANS Anilidi analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) N02BE (pro)pa(ra)cetamolo H N H N O O O acetanilide (Antifebbrina) 1886 fenacetina 1887 H N O O N HO paracetamolo (1893) 1953 H N O propacetamolo (Pro-Efferalgan) O O S O O HO OH O HO H2N O NH O S NH O NH O NH O HO O OH HO via N-ossidazione o per ossidazione diretta O NH O CO2H HO HO 5% O proteine epatiche NH O O OH N N-acetilCys HO H HO O NH S O NH O H NH O FANS Pirazoloni analgesici antipiretici non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) antinfiammatori -azone fenazoni N02BB N02BE pirazolidindioni Enoli sulidi coxib oxicam Solfonamm. e bioisost. fenazone O N N O N N Na+ N OS O O metamizolo (noramminofenazone metansolfonato sodico) propifenazone FANS Pirazoloni analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) -icam fenazoni M01AC M02AA pirazolidindioni Enoli sulidi coxib oxicam OH S O O N OH N H N S O piroxicam (Feldene) O O N S N H O meloxicam (Mobic) N Solfonamm. e bioisost. FANS Pirazoloni analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) -coxib fenazoni M01AH pirazolidindioni Enoli sulidi coxib oxicam Solfonamm. e bioisost. CH3 OH O H N O S O N+ O O H2N S O O OO nimesulide M01AX HN S O rofecoxib (Vioxx) F O O O N valdecoxib (Bextre) Cl lumiracoxib (Prexige) Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2 Sito attivo Sito attivo Val523 Canale Idrofobico Canale Idrofobico Ile523 chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 apre una “tasca idrofilica” laterale Arg120 “Tasca idrofilica” laterale 44 Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2 F N Sito attivo O N F S F celecoxib (Celebrex) NH2 Sito attivo O Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Canale Idrofobico Ile523 chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 Arg120 Arg 513 e His 90 formano legami idrogeno con l’ossigeno nella catena 45 solfonammidica Le Due Isoforme della Ciclossigenasi O COX-1 OH COX-2 Sito attivo F flurbiprofene (Ansaid) Ile523 chiude una “tasca idrofilica” laterale Sito attivo Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Arg120 Arg120 47 Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2 48 FANS Pirazoloni analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi selettivi (COX-1 + COX-2) (COX-2) fenazoni -coxib M01AH pirazolidindioni Enoli sulidi coxib oxicam Na+ O O - N O H2N S O O N parecoxib sodico (Dynastat) S O O N valdecoxib (Bextre) Solfonamm. e bioisost. Ottobre 2004 “La salute dei pazienti viene prima di tutto” Raymond V. Gilmartin Presidente e amministratore della Merck Ritiro del rofecoxib (Vioxx) APPROVe (2000-02) (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) RCT versus placebo VIGOR (1999-00) (VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research) RCT versus naproxene 1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’ (prescrizione a carico del SSN): - pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore; - controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aortocoronarico. Orientamenti attuali Consumer Reports Best Buy Drugs: ibuprofene, naproxene e salsalato hanno il miglior rapporto benefici/costo ( www.CRBestBuyDrugs.org )