INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
Ministero della Salute
Farmaci Antinfiammatori
Inibitori Specifici Della
COX-2
19 Luglio 2002
Prima Parte
Seconda Parte
Terza Parte
Quarta Parte
file:///A|/Coa00.htm [22/07/2002 7.57.48]
INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
COX-2
Recentemente (il 1 giugno 2002) la prestigiosa rivista BRITISH
MEDICAL JOURNAL ha pubblicato un editoriale riguardante i FARMACI
ANTINFIAMMATORI INIBITORI SPECIFICI DELLA COX-2 (COX-2) sollevando
importanti questioni in merito all'interpretazione dei risultati e
al profilo etico-deontologico di alcuni sperimentazioni cliniche.
In questa sezione del sito e' riportata una sintesi di
articolo, che puo' essere letto in originale all'indirizzo
http://bmj.com/cgi/content/full/324/7349/1287.
questo
Si riportano anche sinteticamente i punti principali elaborati da
un gruppo di lavoro australiano (Australian COX-2
Specific
Inhibitors Prescribing Group) relativo alle considerazioni per una
corretta prescrizione e un utilizzo sicuro dei COX-2.
Il Ministero della Salute, nel proporre all'attenzione degli
operatori sanitari questo materiale, sottolinea l'importanza di un
attento controllo, all'atto della prescrizione, di tutti quei
fattori che possono esporre i pazienti ad un maggior rischio di
reazioni avverse, soprattutto a carico dell'apparato gastrointestinale, cardiovascolare e renale.
Cio' e' particolarmente importante per tutti quei farmaci che come
i COX-2 sono largamente utilizzati nella popolazione generale: i
principi attivi Celecoxib e Rofecoxib sono stati prescritti nel
2001 per circa 5 milioni di confezioni ciascuno, con aumenti,
rispetto al 2000, del 265% e del 99% rispettivamente.
Il Ministero della Salute sta collaborando con gli altri Paesi
Europei e con l'Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali
(EMEA) per una rivalutazione complessiva del profilo beneficiorischio dei COX-2, i cui risultati saranno tempestivamente messi a
disposizione della classe medica.
Si raccomanda che la prescrizione e l'utilizzo di questi prodotti
avvenga
nel rispetto delle indicazioni terapeutiche,
delle
controindicazioni e delle avvertenze speciali e precauzioni di
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INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
impiego contenute nelle schede tecniche delle relative specialita'
medicinali.
Le specialita' medicinali contenenti gli inibitori della COX-2
sono le seguenti: Arofexx, Artilog, Artrid, Celebrex, Coxxil,
Solexa e Vioxx.
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NEWSLETTER CANADESE DI REAZIONI AVVERSE
Volume 12 - numero 2 - aprile 2002
INIBITORI SELETTIVI DELL'ENZIMA COX-2: SOSPETTE REAZIONI
CARDIOVASCOLARI/CEREBROVASCOLARI
AVVERSE
Si ritiene che gli antinfiammatori non steroidei (FANS) esercitino
i loro effetti farmacologici attraverso l'inibizione dell'enzima
ciclo-ossigenasi
(COX). Sono state identificate 2
isoforme
dell'enzima COX, cioe' COX-1 e COX-2.
Le prostaglenadine prodotte dall'enzima COX-1 giovano un ruolo
chiave nell'aggregazione piastrinica e sono tra i fattori di
mantenimento
della
barriera
che
costituisce
la
mucosa
gastrointestinale.
Anche se l'enzima COX-2 provoca la sintesi dei mediatori del
dolore, dell'infiammazione e della febbre, ha un ruolo fisiologico
in numerosi tessuti, tra i quali l'apparato riproduttore delle
donne, il rene e l'endotelio vascolare.
Tutti i FANS inibiscono le due isoforme dell'enzima COX, ma con
grado variabile.
Alle dosi terapeutiche utilizzate contro l'atrite, gli inibitori
selettivi della COX-2 non inibiscono l'enzima COX-1. Si ritiene
che
il Rofecoxib e il Celecoxib sono inibitori
selettivi
dell'enzima COX-2.
E' stato dimostrato che il meloxicam inibisce la COX-2 in diversi
sistemi IN VITRO e EX-VIVO, mentre l'inibizione della COX-1 e'
legata al dosaggio ed e' incompleta alle dosi anti-infiammatorie.
Non
e'
stata
osservata
alcuna
inibizione
importante
dell'aggregazione piastrinica alle dosi terapeutiche di meloxicam.
TABELLA
1:
SEGNALAZIONI
DI
SOSPETTE
REAZIONI
AVVERSE
CARDIOVASCOLARI/CEREBROVASCOLARI
ASSOCIATE
AGLI
INIBITORI
SELETTIVI DELL'ENZIMA COX-2 RIPORTATI ALLE AUTORITA' CANADESI A
PARTIRE DALLA DATA DI COMMERCIALIZZAZIONE FINO AL 12 OTTOBRE 2001*
VARIABILE
Data di
commercializzazione
in Canada
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CELECOXIB
19 aprile 1999
ROFECOXIB
8 nov. 1999
MELOXICAM
26 sett. 2000
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N. totale delle
segnalazioni di reazioni
avverse
528
348
28
N. totale delle
segnalazioni di sospette
reazioni cardiovascolari/
cerebrovascolari(*)
70**
68***
2****
Precedenti malattie
cardiovascolari
Nessun precedente di
malattia cardiovascolare
42
36
--
21
22
1
7
10
1
Precedenti sconosciuti
Nota: COX = ciclo-ossigenasi
* Questi dati non permettono di determinare l'incidenza delle
reazioni avverse perche' non e' stato tenuto conto ne' della
durata di esposizione al farmaco dei pazienti, ne' del periodo
di commercializzazione del farmaco.
(*)
Non sono state incluse le segnalazioni di
perche' non e' stata definita la diagnosi.
dolore
al
** Limiti di eta' da 4 a 96 anni, eta' media di 66 anni (eta'
conosciuta in tre casi); 38 donne, 31 uomini (sesso
conosciuto in un caso).
petto
non
non
*** Limiti di eta' da 36 a 90 anni, eta' media di 68,5 anni (eta'
non conosciuta in 10 casi), 39 donne, 25 uomini (sesso non
conosciuto in quattro casi).
**** Eta' di 53 e 55 anni; 2 donne.
Una recente meta-analisi ha mostrato che l'uso degli inibitori
selettivi dell'enzima COX-2 puo' provocare un aumento del numero
di
incidenti cardiovascolari.
Contrariamente
all'inibizione
piastrinica prodotta dagli inibitori della COX-1, gli inibitori
selettivi dell'enzima COX-2 non hanno questa
caratteristica
antitrombotica.
E' stata formulata l'ipotesi che gli inibitori della COX-2
riducono
la
produzione di
prostaciclina
vasodilatrice
e
antiaggregante e possono modificare l'equilibrio emostatico in
favore di uno stato protrombotico, provocando un aumento degli
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INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
eventi trombotici cardiovascolari.
Non e' noto, tuttavia, se gli effetti cardiovascolari siano comuni
a tutti gli inibitori selettivi della COX-2.
I
pareri
divergono
in
merito
alla
metodologia
e
all'interpretazione della meta-analisi sopra riportata.
Le analisi dei dati di farmacovigilanza basati sulle segnalazioni
spontanee
di reazioni avverse registrate nella banca
dati
dell'Organizzazione Mondiale della Sanita' indicano che il rishcio
di eventi indesiderati renale e cardiovascolari (insufficienza
cardiaca, ipertensione) associati a l'uso di Rofecoxib puo' essere
molto piu' alto di quello associato a Celecoxib e ad altri FANS
(diclofenac e ibuprofene). L'interpretazione dell'analisi dei dati
ottenuti dalle segnalazioni spontanee di reazioni avverse ha molti
limiti che devono essere tenuti in considerazione.
La
tabella
1
riassume
le
reazioni
avverse
cardiovascolari/cerebrovascolari sospetti associati a rofecoxib, a
celecoxin e a meloxicam segnalati all'autorita' canadese a partire
dalla data di commercializzazione fino al 12/10/2001.
Trali eventi cardiovascolari o cerebrovascolari segnalati si
contano 7 decessi per celecoxib e 9 per rofecoxib.
La maggior parte di questi pazienti riportavano diverse reazioni
avverse, problemi di salute preesistenti, o prendevano altri
farmaci contemporaneamente.
La
tabella
2
presenta
i
tipi
di
reazioni
cardiovascolari/cerebrovascolari segnalati. Le reazioni avverse
della
tabella 2 rappresentano le segnalazioni sospette
di
farmacovigilanza, che generalmente sottostimano i rischi associati
ai farmaci.
TABELLA
2:
SEGNALAZIONI DELLE
SOSPETTE
REAZIONI
AVVERSE
CARDIOVASCOLARI/CEREBROVASCOLARI
ASSOCIATE
AGLI
INIBITORI
SELETTIVI DELL'ENZIMA COX-2 RIPORTATE ALLE AUTORITA' CANADESI A
PARTIRE DALLA DATA DI COMMERCIALIZZAZIONE FINO AL 12 OTTOBRE 2001*
FARMACO; N. DI REAZIONI
TIPO DI REAZIONE
CELECOXIB
ROFECOXIB
Aumento della pressione
arteriosa
20
21
1
Insufficienza cardiaca
globale
7
17
--
Infarto del miocardio(*)
8
9
--
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MELOXICAM
INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
Angina
--
2
--
20
--
9
9
--
Eventi cerebrovascolari con
coagulo ematico
1
--
--
Eventi tromboembolici(****)
8
--
--
Travaso pericardico
1
--
--
Endocardite
1
--
--
Rottura dell'aneurisma
dell'aorta
1
--
--
Vasculopatia
3
--
--
Problemi di frequenza e
ritmo cardiaci(**)
Eventi cerebrovascolari
24
attribuibili a emorragia
o a cause non precisate(***)
* Questa tabella presente le reazioni avverse ed ogni segnalazione
puo' riportare piu' di una reazione. Questi dati non permettono di
determinare l'incidenza delle reazioni avverse perche' non e'
stato tenuto conto ne' della durata di esposizione al farmaco dei
pazienti, ne' del periodo di commercializzazione del farmaco.
(*) Compreso ischemia del miocardio.
(**) Compreso arresto cardiaco, aritmia cardiaca, fibrillazione
atriale, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco, malattie
al seno, tachicardia, tachicardia ventricolare, palpitazioni,
bradicardia.
(***) Compreso eventi cerebrali vascolari, attacco di
emorragica, ischemia transitoria.
(****) Compreso embolia polmonare, trombosi
trombosi
venosa al braccio, embolia degli
periferica.
venosa
arti,
apoplessia
profonda,
ischemia
Quando si tratta di stabilire se questi effetti cardiovascolari
sono legati agli inibitori dell'enzima COX-2, e' necessario tenere
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INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
conto di piu' fattori, quali precedenti trattamenti, la prevalenza
di malattie cardiovascolari nella popolazione per la quale i
farmaci sono indicati e l'uso concomitante di farmaci che possono
causare reazioni cardiovascolari o interazioni tra farmaci.
Visto che alcuni pazienti che hanno problemi cardiovascolari sono
trattati con anticoagulanti (warfarin), e' necessario agire con
prudenza al fine di prevenire complicazioni emorragiche, come le
emorragie cerebrovascolari legate all'uso concomitante
degli
inibitori della COX-2.
Su 7 casi di decesso associati a celecoxib, ci sono stati 2 casi
di
emorragia
cerebrale
in
pazienti
che
assumevano
contemporaneamente warfarin. Ci possono essere delle interazioni
farmacocinetiche tra celecoxib e meloxicam e warfarin, dal momento
che tutti questi farmaci seguono la stessa via
metabolica
(l'isoenzima CYP2C9). Il Rofecoxib, metabolizzato principalmente
dagli
enzimi citosolici piuttosto che dagli isoenzimi
del
citocromo P450, puo' avere un diverso meccanismo di interazione
con il warfarin.
E' possibile ottenere altre informazioni su queste e altre
interazioni nella monografia canadese sugli inibitori selettivi
della COX-2.
Sono necessari studi piu' approfonditi per valutare i rischi
cardiovascolari degli inibitori della COX-2.
Nel frattempo, e' necessario agire con prudenza nel prescrivere
questi farmaci a pazienti a rischio di malattia cardiovascolare.
Si consiglia ai pazienti di segnalare con urgenza al loro medico
sintomi di insufficienza cardiaca (es. soffio corto, edema degli
arti inferiori, fatica), di dolore al petto o di ipertensione.
E' necessario valutare attentamente i vantaggi in funzione dei
possibili rischi che possono insorgere nel paziente in seguito
all'uso degli inibitori della COX-2.
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INIBITORI DELLA COSX-2 23/07/2002 (Livello 2)
GLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2 SONO SUPERIORI AI TRADIZIONALI
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI
Un'analisi puntuale dello studio CLASS indica che cio' potrebbe
non essere vero.
L'editoriale
si riferisce alla pubblicazione, nel mese
di
settembre 2000, su JAMA dei risultati dello studio CLASS (Celebrex
Long
term Arthitis Safety Study).
Questa
sperimentazione,
ampiamente pubblicizzata, concluse che un inibitore selettivo
della COX-2 (celecoxib) era associato ad una minore incidenza di
complicanze gastrointestinali rispetto ai tradizionali farmaci
antinfiammatori non steroidei (FANS). In particolare nello studio
furono confrontati i tassi di incidenza, per il celecoxib e per un
tradizionale
farmaco antinfiammatorio non
steroideo,
delle
complicanze
ulcerose a carico del tratto
gastrointestinale
superiore
clinicamente rilevanti (emorragie, perforazione
o
ostruzione) e delle ulcere sintomatiche durante I PRIMI SEI MESI
di trattamento.
Cio' che venne pubblicizzato molto meno furono i
numerosi
successivi rilievi sollevati in merito alle conclusioni dello
studio CLASS.
Nel mese di agosto 2001, un articolo apparso nel Washington Post e
due lettere pubblicate su JAMA nel mese di novembre 2001 avevano
infatti attirato l'attenzione sul fatto che altre informazioni
piu' complete, disponibili alla Food and Drug Administration,
contraddicevano le conclusioni dello studio.
L'articolo che presentava i risultati del CLASS in realta' si
riferiva all'analisi combinata dei risultati dei primi SEI MESI di
due sperimentazioni separate e di piu' lunga durata. I protocolli
di
queste sperimentazioni differivano notevolmente
rispetto
all'articolo pubblicato relativamente al disegno, alla definizione
degli esiti, alla durata del follow up ed all'analisi.
Gli eventi primari prestabiliti erano infatti le complicanze
ulcerose
e
le ulcere non sintomatiche,
in
entrambe
le
sperimentazioni, e la durata del follow up era originariamente
stabilita in 15 e 12 mesi rispettivamente.
UNA ANALISI DEI DATI DELLA SPERIMENTAZIONE SECONDO LE MODALITA'
ORIGINARIAMENTE PREVISTE HA EVIDENZIATO IN REALTA' UN NUMERO
SIMILE DI COMPLICAZIONE ULCEROSE NEI GRUPPI MESSI A CONFRONTO
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INIBITORI DELLA COSX-2 23/07/2002 (Livello 2)
(CELECOXIB E FANS TRADIZIONALE). Quasi tutte le complicanze
ulcerose che si sono verificate durante la seconda meta' delle
sperimentazioni
sono state riscontrate tra i pazienti
che
assumevano celecoxib.
Quando
veniva
utilizzata una
definizione
alternativa
di
complicanze ulcerose (definita precedentemente dalla Food and Drug
Administration), veniva riscontrato un trend non significativo a
favore di diclofenac.
Questi
risultati
chiaramente contraddicono
le
conclusioni
pubblicate e, nonostante il fatto che queste informazioni fossero
gia'
disponibili
quando l'articolo venne inviato
per
la
pubblicazione,
gli autori non fecero riferimento
ad
essi
nell'articolo.
A fronte delle perplessita' e dei rilievi di parte del mondo
scientifico gli autori fornivano per queste gravi irregolarita'
delle risposte inadeguate e tali da non giustificare i cambiamenti
apportati A POSTERIORI al disegno, alla definizione degli esiti e
all'analisi dello studio CLASS. Gli autori peraltro non fornivano
una spiegazione convincente per aver considerato come periodo di
follow up sei mesi anziche' il periodo originariamente previsto.
Gli autori infatti affermavano che si era registrato un notevole
tasso di abbandoni per eventi avversi gastrointestinali durante la
seconda parte della sperimentazione, per lo piu' tra i gruppi che
assumevano farmaci antinfiammatori non steroidei e che questi
pazienti
presentavano
un rischio
maggiore
di
sviluppare
complicanze ulcerose. In realta' il numero assoluto di abbandoni e
ritiri, sia complessivamente che a causa di eventi avversi
gastrointestinali, cresceva gradualmente senza mostrare nessun
aumento improvviso dopo sei mesi, e i tassi di pazienti ritirati
si mantenevano per lo piu' costanti nei diversi gruppi di
trattamento durante tutto il periodo di follow up.
I risultati viziati pubblicati nell'articolo originale hanno avuto
grande diffusione attraverso l'acquisto dall'editore di circa
30.000 ristampe dell'articolo riguardante lo studio CLASS.
L'ampia diffusione dello studio e i continui riferimenti sono
andati di pari passo con l'incremento delle vendite di celecoxib,
da 2.023.00 dollari nel 2000 a 3.114.000 dollari nel 2001.
Pubblicare e distribuire dati a breve termine eccessivamente
ottimistici avvalendosi di cambiamenti a posteriori al protocollo,
e omettendo dati deludenti a lungo termine di due sperimentazioni
che coinvolgevano molti soggetti, e' fuorviante. mentre alcuni dei
problemi relativi al CLASS furno parzialmente discussi in diverse
riviste, non venne enfatizzato quanto realmente la sperimentazione
fosse viziata e come fossero inadeguate le giustificazioni degli
autori. Pertanto, molti medici potrebbero ancora fidatsi del CLASS
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INIBITORI DELLA COSX-2 23/07/2002 (Livello 2)
senza trovare alcun riferimento a queste anomalie. A noi risulta
che la maggior parte crede ancora ai risultati della pubblicazione
originali. Ad esempio, la maggior parte dei 58 medici che nel
dicembre 2001 hanno frequentato un seminario sull'artrosi a Berna,
in Svizzera, non si era ancora resa conto che lo studio CLASS
presentava gravi vizi.
PETER JUNI
SENIOR RESEARCH FELLOW
Departments of Rheumatology, and Social and Preventive Medicine,
University of Berne, 3010 Berne, Switzerland ([email protected])
1288 BMJ VOLUME 324 1 JUNE 2002 bmj.com
file:///A|/coa2.htm (3 di 3) [22/07/2002 7.58.05]
INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
POSITION STATEMENT
AUSTRALIAN COX-2 SPECIFIC INHIBITORS (CSI) PRESCRIBING GROUP
CONSIDERAZIONI PER UNA CORRETTA PRESCRIZIONE E UN UTILIZZO
DEGLI INIBITORI SPECIFICI DELLA COX-2
SICURO
L'"Australian COX-2 Specific Inhibitors (CSI) Prescribing
ha elaborato i seguenti punti:
Group"
* Gli inibitori specifici della COX-2 sono equivalenti ai
antinfiammatori
non
steroidei
(FANS)
come
antinfiammatori;
* I COX-2 e i FANS modificano i sintomi ma
decorso della malattia muscoloscheletrica;
non
farmaci
agenti
modificano
il
* I COX-2 non eliminano il verificarsi di ulcere o relative gravi
complicanze, tuttavia rispetto ai FANS sono associati a un
numero considerevolmente minore di ulcere peptiche a un numero
leggermente inferiore di sintomi del tratto gastrointestinale
superiore e, in base alle reazioni pubblicate, a
minori
complicanze gastrointestinali superiori gravi, in particolare
sanguinamento;
* I COX-2 e i FANS hanno effetti simili sulla funzione
sulla pressione sanguigna;
* Rimane
COX-2;
renale
oggetto di discussione la sicurezza cardiovascolare
e
dei
* E' necessario considerare la comorbilita' e la coprescrizione di
altri farmaci prima di iniziare una terapia con COX-2 (o FANS);
* I pazienti
ai quali sono stati prescritti COX-2 (o FANS)
dovrebbero essere visitati entro poche settimane dall'inizio
della terapia per valutarne l'efficacia, identificare eventuali
reazioni avverse e determinare la necessita' di continuare la
terapia.
file:///A|/coa3.htm (1 di 2) [22/07/2002 7.58.06]
INIBITORI DELLA COX-2 23/07/2002 (Livello 2)
file:///A|/coa3.htm (2 di 2) [22/07/2002 7.58.06]
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