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Supplemento a ReAdfiles Anno 10 Numero 1/2009 Direttore Scientifico: M. Moroni
Coordinamento Editoriale: C. Balotta, L. Meroni Redazione: A. Invernizzi, M. Luciani
Studi clinici con maraviroc:
presente e futuro
Maraviroc nella pratica clinica
Efficacia virologica e immunologica
Ruolo della immunoricostituzione
Sicurezza e tollerabilità
Interazioni farmacologiche
Coinfezione da HIV e virus epatitici
Tropismo virale e resistenza
Gli studi spontanei in Italia
La parola ai pazienti
pag
6
pag 11
11
13
16
18
20
22
pag 28
pag 29
Direttore Responsabile: F. Tacconi
Segreteria di Redazione: E. Valli Editore:
©
srl
2° Expert Panel Workshop
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
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3
Faculty
Adriana Ammassari
Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani,
Roma
Andrea De Luca
Istituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica
del Sacro Cuore, Roma
Massimo Andreoni
Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria,
Policlinico Tor Vergata, Roma
Antonio Di Biagio
Clinica Malattie Infettive, Ospedale San Martino, Genova
Gioacchino Angarano
Clinica delle Malattie Infettive, Azienda Mista Ospedale-Università,
Foggia
Andrea Antinori
Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani,
Roma
Claudia Balotta
Dipartimento di Scienze Cliniche, Ospedale Luigi Sacco, Sezione di
Malattie Infettive e Immunopatologia, Università di Milano
Stefano Bonora
Clinica Universitaria di Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di
Savoia, Torino
Marco Borderi
Unità Operativa Malattie Infettive, Dipartimento Attività Integrata
Malattie Apparato - Digerente e Medicina Interna, Policlinico
Sant’Orsola Malpighi, Bologna
Giovanni Di Perri
Clinica Universitaria di Malattie Infettive, Ospedale Amedeo
di Savoia, Torino
Massimo Galli
Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera
Universitaria Luigi Sacco, Milano
Andrea Giacometti
Clinica di Malattie Infettive, Unità Operativa Clinica di Malattie
Infettive, Università degli Studi, Ancona
Andrea Gori
Unità Operativa di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera S. Gerardo
di Monza, Università Milano-Bicocca
Giovanni Guaraldi
Clinica di Malattie Infettive, Policlinico di Modena
Rosaria Iardino
Presidente NPS Italia ONLUS, Roma
Giampiero Carosi
Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali
Civili, Università degli Studi di Brescia
Giuseppe Ippolito
Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani,
Roma
Antonella Castagna
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
Adriano Lazzarin
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
Roberto Cauda
Istituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica
del Sacro Cuore, Roma
Francesco Leoncini
Unità Operativa Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Careggi,
Firenze
Antonio Chirianni
Divisione di Malattie Infettive ad Alta Complessità, Azienda
Ospedaliera D. Cotugno, Napoli
Sergio Lo Caputo
Unità Operativa Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata,
Antella (FI)
Paola Cinque
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
Paolo Maggi
Clinica delle Malattie Infettive, Policlinico di Bari
Massimo Clementi
Divisione di Microbiologia, IRCCS San Raffaele, Milano
Franco Maggiolo
Unità Operativa Malattie Infettive, Ospedali Riuniti di Bergamo
Antonella d’Arminio Monforte
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera
San Paolo, Milano
Renato Maserati
Clinica delle Malattie Infettive, IRCCS Policlinico San Matteo,
Pavia
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2° Expert Panel Workshop
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
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Faculty
Claudio Mastroianni
Unità Operativa Malattie Infettive, Latina, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Stefano Rusconi
Clinica Universitaria di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda
Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano
Francesco Mazzotta
Unità Operativa Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata,
Antella (FI) - Presidente SIMIT, Società Italiana Malattie Infettive e
Tropicali
Gaetana Sterrantino
Unità Operativa Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria
Careggi, Firenze
Mauro Moroni
Clinica Universitaria di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda
Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano
Cristina Mussini
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Policlinico di Modena
Pasquale Narciso
Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani,
Roma
Paola Nasta
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali
Civili, Università degli Studi di Brescia
Silvia Nozza
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
Saverio Parisi
Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche,
Azienda Ospedaliera di Padova
Fredy Suter
Dipartimento di Medicina, USC Malattie Infettive, Ospedali Riuniti di
Bergamo
Giuseppe Tambussi
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
Valerio Tozzi
Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani,
Roma
Randall L. Tressler
Medical Director Antinfectives, Pfizer, New York, USA
Maria Paola Trotta
Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani,
Roma
Stefano Vella
Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità, Roma
Francesca Visco
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
Carlo Federico Perno
Dipartimento Medicina Sperimentale e Scienze Biomediche,
Università di Roma Tor Vergata
Filippo von Schlösser
Presidente NADIR ONLUS, Roma
Guido Poli
Unità di Immunopatogenesi dell'AIDS, IRCCS San Raffaele, Milano
Vincenzo Vullo
Dipartimento di Malattie Infettive, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Massimo Puoti
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali
Civili, Università degli Studi di Brescia
Roberto Rinaldi
Unità Operativa Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera di
Padova
Giuliano Rizzardini
I Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria
Luigi Sacco, Milano
Mauro Zaccarelli
Unità Operativa Immunodeficienze Virali, Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma
Maurizio Zazzi
Dipartimento di Biologia Molecolare, Policlinico Le Scotte, Università
di Siena
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5
Introduzione
L’avvento degli inibitori del CCR5 è la novità culturale che ha rivoluzionato l’approccio
terapeutico al trattamento dell’infezione da HIV. L’aspetto innovativo di questa nuova classe di
farmaci non solo costituisce un arricchimento dell’armamentario terapeutico disponibile ma, e
forse, soprattutto ha dato nuovo impulso alla ricerca scientifica sull’eziopatogenesi della malattia, quale momento cruciale per modulare le strategie di intervento e migliorare le performance terapeutiche.
Gli inibitori del CCR5, di cui maraviroc è il capostipite, offrono infatti l’opportunità di disporre di un modello umano per verificare la possibilità di interferire nei diversi momenti della
replicazione del virus nelle cellule dell’ospite. Inoltre, gli inibitori del CCR5 presentano il rilevante
valore dell’entità dell’immunoricostituzione, indipendente dall’efficacia antivirale, e possono
rappresentare una reale opportunità per giungere a risultati fino a poco tempo fa solo ipotizzabili.
Per questo motivo è utile riversare nel dibattito scientifico le esperienze maturate ad un
anno dalla disponibilità del farmaco sia nella conduzione di studi randomizzati che nella pratica
clinica per prospettare obiettivi di terapia più alti rispetto al recente passato. Si tratta, quindi, di
stabilire come utilizzare al meglio questa nuova classe di farmaci e di rivedere le attuali modalità
di trattamento, trasferendo conoscenze ed esperienza in un progetto terapeutico a lungo termine che prevede la “normalizzazione” del paziente HIV positivo.
Adriano Lazzarin
Francesco Mazzotta
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COORTE IDD-HSR: livelli di HIV-RNA
e conta CD4 in 3505 pazienti
experienced
1
HIV-RNA
49
CD4
271
Attualmente la finalità della terapia antiretrovirale è di
ottimizzare l’impiego nella pratica clinica dei nuovi farmaci antiretrovirali per centrare obiettivi sempre più
ambiziosi.
La ricerca ora va orientata sui limiti delle attuali terapie
antiretrovirali: l’incompleta soppressione della replicazione virale, il recupero dei CD4 nel sistema immunitario, in particolare quello intestinale, la presenza
dell’immunoattivazione nonostante il controllo della carica virale, la morbidità non AIDS correlata e, infine,
un’aspettativa di vita che è ancora più breve di quella
dei non infetti.
Cambia, anche nell’ottica della personalizzazione del
trattamento, l’approccio sia al paziente naive che plurifallito, in entrambi i casi con lo scopo di ottenere la non
rilevabilità della carica virale e l’immunoricostituzione.
Si tratta di un obiettivo ormai realistico, anche se difficile da raggiungere, che, sfruttando la potenza dei farmaci a disposizione e le risorse dell’ospite, si prefigge la
“normalizzazione” di tutti i soggetti HIV positivi.
Di conseguenza, il programma di trattamento va differenziato e deve oggi puntare principalmente:
• sull’efficacia dei farmaci nei pazienti fast progressor
• sul controllo dell’infezione tramite cART ottimizzata
negli intermediate progressor
1
2058
1176
40
28
2° Expert Panel Workshop
6
Studi clinici con
maraviroc:
presente e futuro
174
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
< 50
< 200
< 10000
200 > CD4 < 500
> 10000
> 500
• sul mantenimento del controllo dell’HIV nei pazienti
long term non progressor
• sull’immunoricostituzione in tutti i pazienti che
hanno raggiunto un buon controllo della replicazione
virale, nei quali ottenere > 500 CD4 (figura 1).
L’approccio eziopatogenetico
A parità di efficacia
antivirale,
maraviroc mostra
un potenziale di
immunomodulazione
superiore agli altri
antiretrovirali
L’orientamento che emerge dai nuovi trial è quello di rivedere le terapie sulla base di un approccio eziopatogenetico, mirato alla protezione dall’infezione delle
resting memory (CD4+). Ci si concentra in particolare
su regimi che non prevedono l’impiego di NRTI ma che
sono in grado di modulare la risposta immunitaria impedendo la trasmissione del virus da cellula a cellula
negli organi “reservoir”, soprattutto a livello del compartimento immune del tratto gastroenterico (Johnson
RP, N Engl J Med 2008; 358(21): 2287-9; Mehandru S
et al, J Virol 2007; 81(2): 599-612).
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7
Studi MOTIVATE 1 e 2: variazione mediana
della conta CD4 dal basale
2
120
Variazione mediana della conta CD4+
dal basale (cell/mm3)
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Placebo + OBT (n=208)
MVC QD + OBT (n=413)
MVC BID + OBT (n=426)
100
103*
92*
80
60
* p=0.0182
40
24*
20
0
0 2 4
8
12
16
20
24
32
40
48
Settimana
MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 48; LOCF
Asmuth D, et al. IAC, 2008; Poster TUPE0050
In questo contesto, maraviroc, l’inibitore del CCR5 attualmente in commercio, ha
subito dimostrato sul piano
clinico, a parità di efficacia
antivirale, un potenziale di
immunomodulazione superiore rispetto agli altri farmaci,
soprattutto
sul
versante della ricostituzione
della popolazione dei linfociti CD4 (figura 2).
Il farmaco è infatti in grado
di bloccare la migrazione
delle cellule CCR5+ nei tessuti aumentando il numero
di cellule CD4 in circolo e/o
prevenendo la loro eliminazione da parte dell’HIV pre-
sente nei tessuti.
Il meccanismo d’azione di maraviroc si associa:
• a un ridotto rischio di alterazioni metaboliche, poiché non interferisce come altri farmaci con le vie metaboliche intracellulari, dal momento che agisce inibendo
un recettore presente all’esterno della cellula
• alla protezione dall’immunoattivazione che causerebbe la deplezione delle cellule che compongono il
pool delle resting memory anche nel paziente in terapia
HAART con replicazione virale controllata.
I benefici della ricostituzione della popolazione CD4 in
corso di terapia HAART, sono stati dimostrati in termini
di riduzione del rischio di morte, di tumori non-AIDS
Gli studi
MOTIVATE 1 e 2
hanno dimostrato
l’efficacia
immunovirologica
di maraviroc
Studi MOTIVATE 1 e 2: aumento del numero di CD4
in base alla soppressione di HIV-1 RNA <50 copie/mL
3
Placebo + OBT (n=140)
MVC QD + OBT (n=162)
MVC BID + OBT (n=159)
120
100
* p<0.0001
80
59*
60
43*
40
20
0
10
0 2 4 8 12 16 20 24
MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 48
32
40
48
Raggiunto HIV-1 RNA <50 copie/mL almeno 1 volta
140
126*
120
125*
96
100
80
60
40
Placebo + OBT (n=68)
MVC QD + OBT (n=251)
MVC BID + OBT (n=267)
20
* p<0.05
0
0 2 4 8 12 16 20 24
32
40
48
* per differente effetto del trattamento nel tempo; bracci MVC combinati vs placebo
Asmuth D, et al. IAC, 2008; Poster TUPE0050
Studi clinici con maraviroc: presente e futuro
Mai raggiunto HIV-1 RNA <50 copie/mL
140
Variazione mediana dal basale della conta
dei CD4+ (cell/mm3)
Variazione mediana dal basale della conta
dei CD4+ (cell/mm3)
Tutti i pazienti trattati con misure valide al basale e durante trattamento (LOCF)
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8
Estensione degli studi MOTIVATE 1 e 2
Placebo + OBT*
Randomizzazione
1:2:2
MOTIVATE 1 N=601
MOTIVATE 2 N=474
Maraviroc (150† mg QD) + OBT*
Maraviroc (150† mg BID) + OBT*
Screening
6 settimane
0
I dati di efficacia includono
tutti i pazienti con
HIV-1 RNA < 50 copie/mL
alla settimana 48 e che hanno
continuato la terapia in cieco
o in aperto con MVC BID
Settimana 48
End point primario
Settimana 96
* OBT = terapia di background ottimizzata di 3-6 ARV (il boosting di ritonavir non è considerato ARV)
† I pazienti trattati con PI (escluso tipranavir) e/o delavirdina nell’OBT hanno ricevuto 150 mg di MVC, gli altri pazienti hanno ricevuto 300 mg di MVC
Hardy WD et al. HIV 9, 2008; Abs O425
MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 96; Efficacia
correlati (Phillips A, CROI 2008, Abs 8), della morbilità
e mortalità correlate alle infezioni da virus epatitici
(Weber R et al, Arch Intern Med 2008; 166(15): 1632).
Il successo immunovirologico
mento della soppressione virale del trattamento con
maraviroc + OBT. L'87% dei pazienti trattati con maraviroc BID e con HIV RNA non rilevabile alla settimana
48 sono rimasti completamente soppressi alla settimana 96 e meno dell'1% ha sospeso il trattamento per
mancanza di efficacia (figure 5, 6).
Il potenziale di recupero immunologico garantito da
maraviroc, indipendentemente dalla soppressione virale, è testimoniato:
Come impiegare al meglio
maraviroc?
• dagli studi MOTIVATE 1 e 2 in pazienti plurifalliti.
Dopo 48 settimane, nei pazienti trattati con maraviroc
Le linee guida EACS consigliano l’impiego di 2 o,
aggiunto alla terapia di background ottimizzata (OBT),
quando possibile, 3 farmaci attivi, di cui almeno una
l’aumento dei CD4 è superiore a quanto osservato nel
molecola di una nuova classe, attendendo il momento
gruppo in trattamento con OBT più placebo sia
migliore per operare il cambio di regime se non sono
quando si raggiunge una carica virale inferiore alle 50
disponibili almeno 2 farmaci attivi.
copie/mL sia quando la viremia permane superiore alla soglia di rilevaMOTIVATE 1 e 2: Outcome clinici
bilità (figura 3).
nei pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL
alla settimana 96
A questo proposito sono stati di recente presentati a Glasgow i risultati a
I gruppi maraviroc comprendono i pazienti del trattamento in cieco e dello studio in
aperto trattati con MVC/BID
96 settimane degli studi MOTIVATE 1
0.6% Sospensione
1.2%
100
per mancanza di efficacia
e 2 (Hardy WD et al, HIV 9, Glasgow
7.0%
2.8%
9.9%
90
2008, Abs O425).
In studio, non falliti
10.5%
80
86.7%
L'analisi si riferisce ai dati dei pazienti
HIV-1 RNA 50-400 copie/mL
81.4%
70
che avevano raggiunto livelli di HIV
HIV-1 RNA < 50 copie/mL
60
RNA <50 copie/ml con maraviroc QD
50
Mancanza di efficacia =
e BID alla settimana 48.
livelli di HIV-1 RNA di almeno 3 volte
40
Nello specifico, dopo l'apertura della
il livello basale di HIV-1 RNA
30
fase in cieco, i pazienti di entrambi i
Non include i pazienti che hanno
20
gruppi hanno proseguito l'assunzione
sospeso per motivi diversi dalla
10
mancanza di efficacia:
in aperto di maraviroc BID (figura 4).
eventi avversi (n=4);
0
ritiro/persi al follow up (n=8);
I risultati sono stati presentati tenendo
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
altri motivi (n=4); no sospensioni
n=172
n=181
conto della randomizzazione al bae no dati alla settimana 96 (n=4)
MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 96; Efficacia
sale ed hanno dimostrato il manteniHardy WD et al. HIV 9, 2008; Abs O425
5
Pazienti (%)
2° Expert Panel Workshop
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
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6
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9
MOTIVATE 1 e 2: percentuale di pazienti con HIV-1 RNA
<50 copie/mL alla settimana 96
MVC BID + OBT (n=426)
MVC QD + OBT (n=414)
Placebo
100
90
Opzione switch
open-label MVC BID
Pazienti (%)
80
70
60
50
45.1%
46.5%
40
43.7%
43.5%
41.3%
38.9%
30
20
23.0%
16.7%
10
7.2%
0
0
8
16
24
32
MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 96; Efficacia
40
48
56
64
Tempo (settimane)
72
80
88
96
Hardy WD et al. HIV 9, 2008; Abs O425
Partendo dalle nuove acquisizioni il gruppo di Adriano
Lazzarin, Istituto San Raffaele di Milano, ha proposto
una strategia di salvataggio
PI e NRTI sparing per i pazienti con problemi di multiresistenza.
Il gruppo milanese ha sottoposto a test del tropismo virale 108 pazienti: in 10 casi il
tropismo non è risultato determinabile, mentre 54 pazienti sono risultati R5 e 44
D/M.
I 54 pazienti con tropismo
R5 sono stati suddivisi in
quattro gruppi di trattamento
comprendenti maraviroc:
• Gruppo 1:
(n =5) maraviroc + PI/r + 2 NRTIs
• Gruppo 2:
Con maraviroc, a
(n =11) maraviroc + raltegravir + PI/r
• Gruppo 3:
fronte del significa(n =31) maraviroc + raltegravir + NNRTI
tivo recupero di CD4
• Gruppo 4:
nel breve termine, il
(n =7) maraviroc + raltegravir + altro
90% dei pazienti rag(Lazzarin
A et al, Personal Communication, 2° Expert
giunge viremia non ripanel workshop, Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione colevabile entro le 4
pernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV,
settimane di terapia
Firenze, dicembre 2008). In circa il 90% dei pazienti si è
avuta una riduzione della carica virale al di sotto di 50
copie/mL nelle prime 4 settimane di trattamento che si è
mantenuta per tutto il periodo di follow-up di 48 settimane. Ma il dato senza precedenti in tutti gli studi
Esperienza San Raffaele: recupero di CD4
di terapia di salvataggio nei pazienti multi-expenegli studi condotti in pazienti
rienced è che
il gruppo trattato con
multi-experienced
MVC/RAL/ETR, cioè con due farmaci di nuova
classe e un NNRTI di nuova generazione, pre91
TORO
senta, a partire dalla settimana 24, un aumento
45
RESIST
medio dei CD4 di 300 cellule circa (figura 7), come
dimostrato in una più ampia casistica di pazienti
POWER
102
(n=68) durante il 9th International Congress on Drug
Therapy in HIV Infection di Glasgow (Nozza S. et al,
89
DUET-1
DUET-2
Personal Communication, 2° Expert panel wor78
kshop, Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione co109
BENCHMRK
pernicana dell’approccio terapeutico all’infezione
da
HIV, Firenze, dicembre 2008). Lo studio del
MOTIVATE
124
San Raffaele suggerisce che, nella combinazione
302
RAL-MVC-ETR
dei nuovi farmaci per la terapia di salvataggio,
0
50
100
150
200
250
300
350
maraviroc produce un effetto superiore alle altre
CD4/mm3
molecole sul versante della ripresa dei CD4,
Studi clinici con maraviroc: presente e futuro
7
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Pagina 10
2° Expert Panel Workshop
Le prospettive di ricerca
clinica
8
Percentuale di pazienti con HIV-RNA
<50 copie/mL
senza determinare alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico.
In particolare la terapia di salvataggio
con MVC/RAL/ETR si associa alla rapida efficacia virologica e ad un eccellente recupero immunologico (figura
8-9). La presenza di farmaci attivi che
agiscono bloccando consecutivamente
i diversi target della replicazione virale
offre una strategia di salvataggio “ragionevolmente” efficace, in grado di
compensare la bassa barriera genetica
di raltegravir, riducendo il rischio di
comparsa di resistenza.
Recentemente, il sequenziamento del
virus HIV in 38 (29%) pazienti andati incontro a fallimento virologico in uno studio di fase II con raltegravir ha permesso di
stabilire che la maggior parte (n=35) presentava mutazioni dell’integrasi che conferiscono resistenza al farmaco e che
l’insorgenza di resistenze era tipicamente
associata a due o più mutazioni (Hazuda
D et al, XVI International HIV Drug Resistance Workshop, 2007).
10
Esperienza San raffaele: percentuali di pazienti
con HIV-RNA <50 copie/mL durante il follow-up
100
80
60
40
RAL + MVC + ETR
RAL + MVC o ETR + PI
RAL + MVC o ETR
RAL + PI
20
0
BL
4
12
24
Settimane
36
48
Nozza S. et al. Firenze 2008
9
Variazione media nei CD4+ (cell/mm3)
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
Esperienza San raffaele: variazione media
dei CD4+ durante il follow-up
400
350
300
250
RAL + MVC + ETR
RAL + MVC o ETR + PI
RAL + MVC o ETR
RAL + PI
200
150
100
Quanto al futuro, la ricerca clinica su
50
maraviroc prosegue attraverso studi e
0
BL
iniziative di sviluppo già pianificate con
l’importante contributo della conduzione
N pz
93
di studi spontanei.
L’obiettivo è quello di:
• continuare ad indagare l’impiego del
farmaco nei pazienti experienced e naive
• minimizzare gli attuali limiti del test del tropismo virale
• approfondire conoscenze e potenzialità del beneficio
immunologico ottenuto con il blocco del recettore CCR5.
Tra gli studi spontanei già programmati, lo studio MIRS
(Maraviroc Immune Recovery Study) valuterà a 96 settimane il recupero immunologico di maraviroc in aggiunta
alla HAART, lo studio CADIRIS (CCR5 Antagonism to
Decrease the Incidence of IRIS) si concentrerà sul potenziale del farmaco, insieme alla HAART in prima linea,
nel ridurre dopo 48 settimane l’incidenza della sindrome
da immunoricostituzione. Inoltre, uno studio americano,
coordinato da Peter Hunt della University of California di
San Francisco, indagherà l’effetto immunomodulatorio
di maraviroc dopo 24 settimane in pazienti con risposta
immunologica subottimale alla HAART.
4
12
24
Settimane
36
48
93
93
93
75
53
Nozza S. et al. Firenze 2008
Tra gli altri, sono
in corso studi per
indagare il ruolo
di maraviroc nel
ridurre la sindrome
da immunoricostituzione alla HAART
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11
Maraviroc nella
pratica clinica
Efficacia virologica e immunologica
Quando deve essere eseguito il test per il
tropismo nell’ottica dell’instaurazione
del trattamento con l’inibitore del CCR5?
• Conoscere il tropismo virale, il pattern di resistenza, la
carica virale e il numero di CD4, è fondamentale al moNei pazienti
mento delle decisioni terapeutiche. In particolare, il tropiplurifalliti è di
smo virale, prima dell’instaurazione della cART, risulta
fondamentale
fortemente correlato al rischio di progressione clinica.
importanza
Lo dimostra uno studio che ha messo in relazione il rischio di progressione clinica con la quantità di virus X4 e
garantire il
R5 basale, richiamando l’attenzione sull’utilità dell’indivirecupero
duazione e della quantificazione di tali marcatori biologici
immunologico
nella gestione clinica del paziente (Weiser B et al, AIDS
2008; 22(4): 469).
• Le varianti virali R5 prevalgono nelle fasi precoci dell’infezione (82% nei pazienti naive) mentre le varianti virali
X4 tendono a comparire nelle
fasi più avanzate di malattia
(Hunt PW et al, J Infect Dis
Aumento della conta CD4 in 16 studi di fase II e III
in pazienti experienced
2006;194: 926-30).
• Il test per il tropismo
170
andrebbe eseguito in tutti
i pazienti dopo il primo
150
Inibitori CCR5
fallimento a prescindere
(maraviroc,
130
vicriviroc)
dalla conta dei CD4, senza
Altri ARV
110
attendere come nello studio
(etravirina,
MOTIVATE che si sviluppino
enfuvirtide,
90
raltegravir,
più fallimenti terapeutici
darunavir,
70
(Hirsch MS et al Clin Infect
tipranavir)
Dis 2008; 47(2) 266-85).
50
• E’ vero che le probabilità
La dimensione
30
dei cerchi
di trovare il tropismo R5 è
rappresenta
10
maggiore nei pazienti con
la numerosità
del campione
alti livelli di CD4, ma l’espe-10
rienza clinica dimostra che il
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Proporzione di pazienti con HIV-RNA <50 copie/mL alla settimana 24
tropismo R5 si riscontra
Wilkin T et al. CROI 2008; poster 800
anche nei soggetti con
Maraviroc nella pratica clinica
Conta CD4 (cell/mm3)
1
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12
Esperienza San Raffaele: stima
della variazione media dei CD4+
a 24 settimane (analisi multivariata)
2
Variazione media aggiustata
a 24 settimane
dei CD4+ (cell/mm3)
In accordo con le
linee guida, maraviroc con più farmaci
attivi, soprattutto
se di nuova classe,
determina significativi aumenti dei CD4
300
RAL + MVC + ETR
RAL + MVC/ETR + PI
RAL + MVC/ETR
RAL + PI
200
100
0
24 settimane
Nozza S. et al. Firenze 2008
bassi livelli di CD4. Nella casistica del San Raffaele, la positività a R5 è stata trovata in due pazienti multi-experienced con valori di CD4 pari a 3 e 12 cell/mm3.
Il paziente con 3 CD4/mm3, trattato con maraviroc, darunavir e 2 NRTI, ha raggiunto dopo 60 settimane un livello
di CD4 pari a 400 (Nozza S et al, 2° Expert panel workshop,
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV, Firenze 2008).
In relazione all’efficacia virologica e immunologica, quali dati avvalorano l’impiego di maraviroc
nei pazienti multi-experienced?
• Negli studi MOTIVATE, l’87% dei pazienti in soppressione
virologica con maraviroc BID + OBT dopo 48 settimane
sono ancora sotto controllo virologico dopo 96 settimane.
• Gli studi effettuati con gli inibitori del CCR5 mostrano un
aumento dei CD4 in rapporto alla percentuale di pazienti con
carica virale < 50 copie/mL superiore a tutte le altre terapie
antiretrovirali (Wilkin T et al, CROI 2008, P800) (figura 1).
• I dati degli studi MOTIVATE 1 e 2 evidenziano dopo 48
settimane la superiorità del regime maraviroc + OBT nel recupero dei CD4, ciò è vero anche nei pazienti che non raggiungono una carica virale <50 copie/mL.
• Lo studio condotto dagli infettivologi del San Raffaele
ha dimostrato che una terapia NRTI e PI sparing con due
nuovi farmaci (raltegravir ed etravirina) più maraviroc determina, dopo 24 e 48 settimane, un aumento significativamente più consistente dei CD4 rispetto alle altre
combinazioni (figura 2).
E’ giustificato l’impiego di maraviroc nei pazienti
dopo la prima linea di trattamento?
Non solo è giustificato, ma anche raccomandabile. La probabilità di presentare virus R5 diminuisce in modo inversa-
Studi MOTIVATE 1 e 2: percentuale di pazienti con
HIV-1 RNA < 50 copie/mL rispetto al profilo di resistenza al basale
3
100
Pazienti con
HIV-1 RNA < 50 copie/mL (%)
2° Expert Panel Workshop
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
TCR: pazienti con triple-class
resistance al basale
nTCR: pazienti triple-class experienced
ma senza triple-class resistance al basale
80
Maraviroc BID+OBT
OBT
TCR (n=261)
nTCR (n=165)
TCR (n=120)
nTCR (n=89)
60
49.7%
40
42.9%
25.8%
*
†
20
10.0%
0
0
8
16
24
Tempo (settimane)
32
40
* OR=2.93, 95% CI: 1.7-5.2;
†OR=7.9, 95% CI: 4.1–15.3
48
Nelson M et al. ICAAC 2008. Poster TUPE 0119
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pag
4
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13
E’ ipotizzabile l’impiego clinico
di maraviroc nei pazienti con virus
dual-tropico?
Studio 1029: variazione media
della conta CD4 dal basale
Un regime di mantenimento con maraviroc, in
assenza di opzioni terapeutiche alternative,
può essere proposto anche nei casi in cui
150
siano presenti virus dual-tropici. Diversi studi
Differenza: +28*
hanno puntualizzato che il tropismo di HIV è
(95% CI: -5, +61)
Differenza: +27*
un fenomeno complesso e regolato da diversi
Differenza:
+15*
(95% CI: +1, +52)
100
(95% CI: -18, +47)
Differenza: +24*
78
fattori che coinvolgono la gp120.
(95% CI: -1, +49)
65
62
In particolare, gli studi mirati a valutare la pro60
51°
50
porzione di virus che impiegano il corecettore
36
CCR5 o CXCR4 in isolati di virus dual-tropici
hanno dimostrato che, sia in pazienti naive
0
che nei trattati, i virus dual-tropici sono costi24
48
Settimane
tuiti prevalentemente da cloni CCR5-tropici,
Ultima osservazione effettuata
* Trattamento
da cloni che impiegano entrambi i corecettori
° Dati mancanti
e solo occasionalmente da cloni CXCR4-troStudio A4001029 - Sett. 24 e 48
Mayer H, et al. IAC 2006; Abs THLB0215
pici (Irlbeck D et al, AIDS 2008, 22:1425-31;
Goodrich JM et al. 45th IDSA 2007; Presentation LB-2
Perno CF et al, 2° Expert panel workshop, Gli
inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana
dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV, Firenze 2008).
Questi dati costituiscono un razionale per l’impiego di maraviroc anche in questa popolazione di pazienti, spiegando
Esistono
l’aumento dei CD4 dal basale riscontrato nei pazienti trattati
presupposti
con maraviroc e OBT nello studio 1029 (figura 4).
Placebo + OBT (n=54)
MVC QD + OBT (n=57)
MVC BID + OBT (n=52)
Variazione media della conta
CD4+ dal basale (cell/mm3)
Include tutti i pazienti trattati con virus D/M
allo screening che hanno ricevuto almeno
una dose del farmaco in studio
mente proporzionale al livello di trattamento, supportando
l’impiego precoce di maraviroc dopo il primo fallimento virologico. Un’analisi post hoc degli studi MOTIVATE 1 e 2 è
stata condotta su pazienti resistenti a 3 classi di farmaci
(TCR: 60%) oppure experienced a 3 classi ma senza multiresistenza (nTCR: 40%). I risultati hanno dimostrato che l’efficacia immunovirologica di maraviroc è indipendente dalla
condizione di resistenza, ma maggiore nei pazienti con più
farmaci attivi nell’OBT (Nelson M et al, IAC 2008, Poster
TUPE0119) (figura 3).
Rispetto alla sola OBT, un’elevata percentuale di pazienti
trattati con maraviroc ha raggiunto la soppressione virologica (HIV RNA <50 copie/mL) entro la settimana 48, e di
questi, il 43% dei pazienti TCR e il 50% dei pazienti nTCR;
questi ultimi, inoltre, mostravano anche una più marcata variazione della conta di CD4 dal basale rispetto ai pazienti
TCR (rispettivamente 150 vs 108 cell/mm3).
Ruolo della
immunoricostituzione
Negli ultimi tempi è tornato di grande attualità il
ruolo della terapia anti-HIV nella immunoricostituzione dei CD4 e non solo nella soppressione della carica virale. Quali sono i vantaggi
associati a questo target?
• Il numero di CD4 predice il rischio di morbilità AIDS e
non-AIDS correlata. Nei pazienti che mantengono per almeno 5 anni una carica virale > 500 cell/mm3 la sopravvivenza è sovrapponibile a quella della popolazione
generale (Lewden C et al, J Acquir Immune Syndr 2007;
46:72).
• In particolare la gravità dell’immunosoppressione correla con il rischio di morte durante terapia antiretrovirale;
lo studio D:A:D, condotto su un totale di 23.437 pazienti,
ha dimostrato che non solo la mortalità da patologie HIV
correlate, ma anche da patologie cardiovascolari, epatiche e neoplastiche non-HIV correlate, è condizionata dal-
Maraviroc nella pratica clinica
biologici per il
razionale di impiego
di maraviroc anche
nei pazienti con
virus dual-tropico
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2° Expert Panel Workshop
Quali sono i fattori
predittivi della ricostituzione
dei CD4?
14
Studio D:A:D: entità dell’immunosoppressione
durante terapia e rischio di mortalità AIDS
e non-AIDS correlata
1
100
Rischio relativo
l’entità dell’immunosoppressione
ed è tanto maggiore quanto più
bassa è la conta di linfociti CD4+
(Weber R et al, Arch Intern Med
2006;166: 1632-41) (figura 1).
• E’ sufficiente che i livelli di CD4
restino inferiori a 500 cell/mm3 per
un anno per osservare un aumentato rischio di insorgenza di neoplasie maligne (Bruyand M et al,
CROI 2008) (figura 2).
D’altro lato, in presenza di un raddoppio delle conte di CD4 si assiste al dimezzamento della mortalità
legata a neoplasie AIDS e nonAIDS correlate (d’Arminio Monforte
A et al, AIDS 2008; 22:2143-53).
• La ricostituzione dei CD4 fino a
livelli superiori a 500 cell/mm3 è
oggi un obiettivo realistico grazie
all’avvento di nuovi farmaci dotati
di azione immunomodulante come
maraviroc.
HIV/AIDS
Patologie neoplastiche
Patologie cardiovascolari
Patologie epatiche
10
1
<50
50-99
100-199
CD4+
200-349
350-499
>500
cell/mm3
Weber R et al. CROI 2005; Abs 595
ANRS CO3 Aquitaine Cohort: 1 anno di CD4 <500
cell/mm3 è associato ad un aumento significativo
del rischio di tumori non-AIDS correlati
2
Tumori AIDS
(n=109)
Rischio relativo
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
Tumori non-AIDS
(n=142)
1.5
1.5
1
1
• L’andamento della carica virale
0.5
0.5
1 anno con
1 anno con
1 anno con
1 anno con
non predice in modo ottimale i liCD4 <200
HIV RNA >500
CD4 <500
HIV RNA >500
velli di CD4.
Non aggiustato
Aggiustato
Non aggiustato
Aggiustato
E’ emersa invece l’importanza delBruyand M et al. CROI 2008; Presentation n. 15
l’immunoattivazione delle cellule T:
l’attivazione dei CD4 e dei CD8 si
associa con un ridotto recupero dei CD4, anche
Qual è l’effetto di maraviroc sulla ricostituzione
quando i pazienti sono trattati in modo efficiente in terdella popolazione di CD4?
mini di riduzione della carica virale (Hunt PW et al, J In• Maraviroc induce un drastico aumento dei CD4. Lo difect Dis 2008;197(1):126) (figura 3-4).
mostra il confronto dei risultati degli studi che hanno uti• L’espressione di CD38 - e la conseguente attivalizzato gli inibitori del CCR5 o altri farmaci antiretrovirali.
zione dei CD8 - è del resto riconosciuta come un fattore
Per la stessa percentuale di riduzione della carica virale
predittivo di progressione clinica più affidabile della carica virale.
• Sulla base di queste acquisizioni, la ricerca si concentra sull’individuazione dei marker biologici di attivazione. Attualmente i più significativi, segnalati dallo
La gravità dell’imstudio SMART, sono il D-dimero e IL-6, il cui andamento
munosoppressione
è correlato al rischio di mortalità (Kuller LH et al, PLOS
si associa alla morMedicine 2008; 5(10): e203).
talità per patologie
Più recentemente è emerso il ruolo dei livelli circolanti
HIV correlate, per
di lipopolisaccaride (LPS) durante l’infezione acuta: alti
malattie epatiche,
livelli plasmatici di LPS correlano con l’attivazione sineoplastiche e
stemica mentre la riduzione di LPS, ottenuta con la tecardiovascolari
rapia antiretrovirale, induce un aumento dei CD4.
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15
Attivazione delle cellule T CD4+ e CD8+
3
30
CD8+
p<0.001
p<0.001
20
10
0
HIV-infetti
non trattati
(n=13)
HIV-infetti
trattati
(n=99)
Non infetti
da HIV
(n=6)
Percentuale di cellule T CD8+ attivate
Percentuale di cellule T CD4+ attivate
CD4+
75
p<0.001
p<0.001
50
25
0
HIV-infetti
non trattati
(n=13)
HIV-infetti
trattati
(n=99)
Non infetti
da HIV
(n=6)
Hunt PW et al, J Infect Dis 2003;187:1534-43
associa a un minor
guadagno di
cellule CD4 nei
pazienti in
soppressione virale
Maraviroc espone al rischio di sindrome
da immunoricostituzione?
• La sindrome da immunoricostituzione (IRIS) è una reazione infiammatoria paradossa alla terapia antiretrovirale
Maraviroc nella pratica clinica
Variazione della conta di CD4 (cell/mm3)
durante il trattamento
4
al di sotto delle 50 copie/mL alla settimana 24, i pazienti trattati con maraviroc mostrano livelli di CD4
costantemente superiori rispetto ai
700
pazienti trattati con altri farmaci (Wil60
kin T et al, CROI 2008, P800) (vedi
p<0.001
500
figura 1 pag. 11).
• Come dimostrato dagli studi
400
MOTIVATE 1 e 2, maraviroc QD o
300
BID in aggiunta alla terapia ottimiz200
zata determina un rapido incremento
100
della conta dei CD4 rispetto alla sola
0
terapia ottimizzata (Asmuth D et al,
-100
IAC 2008, pTUPE0050). Il recupero
immunologico, oltre ad essere indi-200
pendente dal raggiungimento di una
-300
viremia non rilevabile (<50 copie/mL)
10
20
30
40
50
-400
e dal dosaggio del farmaco, è evi% CD38+ HLA-DR+ CD8+ T-cells
dente anche nei pazienti con basse
Hunt et al. JID 2003;187(10):1534-43
conte di CD4+ al basale (<200
cell/mm3) (figura 5).
Una rapida e intensa ricostituzione è stata osservata
anche per i CD8, con una tendenza a ridursi nel tempo,
pur mantenendosi nettamente superiore ai controlli dopo
48 settimane. L’effetto positivo di maraviroc è attribuibile
ad un’azione indipendente dalle proprietà antiretrovirali e
L’attivazione delle
appare correlato all’azione citoprottetiva raggiunta anche
cellule T CD8 si
attraverso l’inibizione dell’attivazione cellulare.
attivazione delle cellule CD8+ e minor guadagno
di cellule CD4 nei pazienti in HAART
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2° Expert Panel Workshop
16
non correlata a tossicità farmacoloStudi MOTIVATE 1 e 2: raggiungimento
gica. La sindrome è secondaria a
dei CD4+ ≥ 200 cell/mm3
in pazienti gravemente immunosoppressi
una variazione relativamente rapida
dell’assetto immunitario e ad un alTutti i pazienti trattati con misurazioni valide al basale e durante trattamento (LOCF)
trettanto rapido declino della carica
Pazienti con conta CD4+ basale < 200 che raggiungono >200 alla settimana 48
virale in seguito a HAART.
Placebo + OBT
p=0.007
70
Può manifestarsi con un ampio spetMVC QD + OBT
MVC BID + OBT
tro di condizioni cliniche che inclu60
dono la comparsa di quadri atipici di
50
infezioni opportunistiche dell’infe40
zione da HIV, il peggioramento di infezioni opportunistiche già trattate e
30
lo sviluppo di patologie autoimmuni
20
(Shelburne SA, Hamill RJ, AIDS rev
2003; 5(2):67).
10
• Non è stato osservato un au0
n=
118
mento del rischio di IRIS, come ci si
235
250
poteva attendere, a fronte di un rep=0.007 per MVC BID rispetto a placebo
MOTIVATE 1 e 2 - settimana 48
cupero massivo di CD4 nei pazienti
Asmuth D, et al. IAC 2008; Poster TUPE0050
con malattia avanzata trattati con
maraviroc.
maggiormente implicati nel determinare tossicità meta• La riduzione dell’incidenza di IRIS nei soggetti trattati
bolica con gli inibitori del CCR5, sia nei pazienti experiencon antagonisti del CCR5 è ascrivibile all’effetto antinced che nei naive.
fiammatorio di questa classe farmacologica.
5
Pazienti %
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
Sicurezza e
tollerabilità
Sono emerse novità per quanto riguarda il
profilo di tollerabilità degli inibitori del CCR5?
Rispetto ai quesiti che gli sperimentatori clinici si sono
posti un anno fa non è stata riscontrata alcuna evidenza
a sostegno di una tossicità di classe degli inibitori del
CCR5.
In particolare non è stata riscontrata alcuna novità per
quanto concerne la tossicità epatica:
• negli studi di fase IIb/III non è emersa alcuna evidenza
di un maggior rischio di tossicità epatica grave nei pazienti
trattati con maraviroc rispetto ai controlli. La stessa conclusione è stata riportata anche nei pazienti con coinfezione da HBV e/o HCV
• tra i soggetti trattati, inoltre, particolare interesse ha
suscitato l’assenza di un impatto metabolico significativo.
Poiché l’aderenza è fortemente condizionata dalla lipodistrofia, maraviroc si colloca bene nel contesto di un trattamento che possa migliorare il quadro di aderenza.
I presupposti sono favorevoli alla sostituzione dei farmaci
Come si comporta maraviroc
sul versante del profilo lipidico
dei pazienti?
• Nello studio MERIT, effettuato su 721 pazienti naive
in prima linea, la terapia con maraviroc (300 mg BID) più
zidovudina/lamivudina si è rivelata estremamente vantaggiosa sui parametri del profilo lipidico rispetto al
gruppo in trattamento con efavirenz più zidovudina/lamivudina (De Jesus E et al, CROI 2008, Abs 929) (figura 1).
Nei pazienti trattati
con maraviroc non
si osserva un
aumento del rischio
di sindrome da
immunoricostituzione (iris)
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17
pag
Studio MERIT: profilo lipidico di maraviroc
1
Variazione massima rispetto al basale (mg/dL)
MVC (300 mg BID) + AZT/3TC vs EFV (600 mg QD) + AZT/3TC in pazienti HAART naive (n=721)
125
Efavirenz + CBC
Maraviroc + CBC
Colesterolo totale
Colesterolo HDL
Colesterolo LDL
Trigliceridi
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p=0.0002
400
100
75
200
50
25
0
0
-25
-50
-200
-75
-100
n=
mediana=
-400
318
35.9
322
2.0
319
13.5
323
6.9
320
20.7
324
-9.0
318
20.8
322
-9.0
De Jesus E et al. CROI 2008; # 929
• Il dato si riflette in una riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con maraviroc, rispetto a
efavirenz, in combinazione con zidovidina/lamivudina.
• Utilizzando l’equazione di Framingham, infatti,
emerge che il rischio assoluto di coronaropatia a 10 anni
nel gruppo maraviroc è pari a 2,1% contro 3,0% nel
gruppo efavirenz dopo 24 settimane.
Alla settimana 48, il rischio assoluto si attesta sul 2,2%
per maraviroc contro 3,3% per efavirenz (De Jesus E et
al, CROI 2008, Abs 929) (figura 2).
la terapia con
maraviroc è
estremamente
vantaggiosa sui
parametri del
profilo lipidico
• Sì. Anche l’endotelio esprime infatti il recettore CCR5
implicato a questo livello nell’arruolamento dei monociti
e nella formazione di tessuto neointimale (Weber C, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1896).
A questo riguardo la recente acquisizione della coorte di
Brunico dimostra che i portatori omozigoti della delezione CCR5-delta32 risultano più protetti nei confronti
degli eventi cardiovascolari maggiori (Afzal AR et al,
Stroke 2008; 39: 1972): un’osservazione coerente con
l’ipotesi del coinvolgimento del recettore delle chemochine CCR5 nella regolazione dell’infiammazione sistemica (figura 3).
• Sulla base di queste evidenze, l’impiego di maraviroc nei pazienti naive, in prima linea, produrrebbe note-
voli vantaggi non solo in termini di tollerabilità ma anche,
e soprattutto, nel migliorare la prognosi di questi soggetti, attualmente condizionata dai rischi metabolici e
cardiovascolari associati alle terapie in uso.
L’inibizione di CCR5 può portare
vantaggi sul versante della protezione
dell’osso?
• I pazienti HIV positivi sono esposti al rischio di osteopenia e osteoporosi durante la progressione della malattia. Questo perché il virus HIV per se aumenta il
Maraviroc nella pratica clinica
L’inibizione di CCR5 può avere un ruolo
nella prevenzione di eventi trombotici?
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2° Expert Panel Workshop
Rischio di malattia cardiovascolare
nei pazienti trattati con maraviroc
o con efavirenz
2
3
0.14
Basale
0.12
Rischio cumulativo
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
Settimana 24
Settimana 48
0
0.2
18
Curve del rischio cumulativo
di evento cardiovascolare
in base al genotipo
CCR5
WT/WT
WT/del32
del32/del32
0.10
0.08
0.06
0.04
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
0.02
0.00
A favore
di maraviroc
A favore
di efavirenz
0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00
Mesi
De Jesus E et al. CROI 2008, Abs 929
turnover osseo, poiché induce apoptosi degli osteoblasti, integrandosi nel loro DNA.
• Poiché gli osteoblasti esprimono principalmente
CCR5, l’inibizione del corecettore è fondamentale per
impedire l’ingresso del virus, l’integrazione e l’apoptosi
di queste cellule (Gibellini D et al, J Med Virol 2008;
80(9):1507-14).
• Secondo l’esperienza condotta da Marco Borderi
(Policlinico S. Orsola Malpighi di Bologna) maraviroc non
induce l’apoptosi degli osteoblasti e non ne influenza il
metabolismo a concentrazioni variabili di farmaco.
• Esistono, quindi, presupposti teorici favorevoli per
attribuire al farmaco un ruolo nella protezione dell’osso
nei pazienti HIV positivi.
L’assenza di impatto
metabolico di
maraviroc si riflette
in una riduzione
del rischio
cardiovascolare
Afzal AR et al. Stroke 2008;39:197-8
In particolare è possibile ipotizzare che nel trattamento
dei pazienti experienced maraviroc possa sostituire farmaci maggiormente implicati nel determinare tossicità
ossea.
Interazioni
farmacologiche
Nella pratica clinica come varia il dosaggio di
maraviroc in rapporto al rischio di interazioni
farmacologiche?
• La modifica dei dosaggi di maraviroc è parte integrante della pratica clinica ed è mirata ad ottimizzare la
terapia minimizzando i rischi di interazione farmacologica.
• Maraviroc è un substrato del citocromo p450 e nella
fattispecie dell’isoforma P3A4, ma anche della glicoproteina P. Quindi risente dell’attività di tutti gli inibitori del citocromo P3A4 e in modo particolare di tutti i PI, con
l’eccezione di tipranavir e fosamprenavir.
In tutti questi casi si consiglia la riduzione dei dosaggi a
150 mg BID.
Viceversa, con la somministrazione dei “classici” induttori
di questo sistema enzimatico (efavirenz, etravirina, rifampicina) subentra invece la necessità di raddoppiare il do-
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19
saggio a 600 mg BID, anche se con rifampicina non esistono ancora adeguati riscontri nella pratica clinica. In tutti
gli altri casi è consigliato il dosaggio standard (300 mg BID)
(figura 1).
La modifica dei
dosaggi
del farmaco
è mirata
all’ottimizzazione
della terapia
Come varia la farmacocinetica di maraviroc in
concomitanza a terapie che inibiscono il
CYP3A4 e la glicoproteina P?
•
In primo luogo, la tipologia e l’entità di interazione di
maraviroc non sono necessariamente sovrapponibili a
quanto è noto per i PI e gli NNRTI.
Per esempio, in rapporto agli altri PI, ritonavir non è considerato l’inibitore più potente in associazione con maraviroc.
La figura 2 evidenzia il fattore di incremento dell’AUC di maraviroc in presenza di varie combinazioni di PI. A fronte di un
incremento dell’AUC di 2 volte per ritonavir come boosting,
con saquinavir/ritonavir si osserva un incremento di 8-9 volte
dell’AUC, di 4 volte con lopinavir e darunavir e di 4 con atazanavir da solo (leggermente superiore con il boosting).
• La biodisponibilità di maraviroc è circa del 30% in quanto
risente dell’effetto della glicoproteina P che ne limita l’assorbimento e del metabolismo del primo passaggio epatico. Recenti acquisizioni
dimostrano che farmaci come atazanavir
Maraviroc: modifica dei dosaggi
e saquinavir, inibendo l’attività della glicoproteina P, determinano un boosting agTerapie concomitanti
Dose di maraviroc
giuntivo rispetto al solo ritonavir.
Inibitori CYP3A4
150 mg BID
1
PI eccetto TPV/RTV e FPV/RTV
Ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina
Induttori di CYP3A4
EFV, ETV
Rifampicina, rifabutina
600 mg BID
Esiste una variabilità inter-individuale della singola interazione tra
maraviroc e gli altri farmaci?
Altre terapie concomitanti inclusi
NVP, TPV/RTV, FPV/RTV e RAL
300 mg BID
•
La maggior parte delle situazioni è
coperta dall’adeguamento posologico
standard ma possono esistere casi par-
Sostanza cosomministrata
(dose)
CYP3A4 e/o inibitori di P-gp
Ketoconazolo
400 mg QD
Saquinavir (capsule soft-gel)
1200 mg TID
Ritonavir
100 mg BID
Saquinavir (capsule soft-gel)/r
1000 mg/100 mg BID
Saquinavir (capsule soft-gel)/r
1000 mg/100 mg BID
Lopinavir/r
400 mg/100 mg BID
Lopinavir/r
400 mg/100 mg BID
Atazanavir
400 mg QD
Atazanavir/r
300 mg/100 mg QD
Darunavir/r
600 mg/100 mg BID
N
Dose
di maraviroc
12
100 mg
BID
100 mg
BID
100 mg
BID
100 mg
BID
100 mg
BID
100 mg
BID
300 mg
BID
300 mg
BID
300 mg
BID
150 mg
BID
12
8
8
11
8
11
12
12
15
Ratio (90% CI) dei parametri farmacocinetici
di maraviroc con/senza sostanza
cosomministrata (nessun effetto =1.00)
AUC tag
Cmax
5.00
3.38
(3.98,6.29)
(2.38,4.78)
4.25
3.32
(3.47,5.19)
(2.45,4.49)
2.61
1.28
(1.92,3.56)
(0.79,2.09)
8.32
4.23
(6.11,11.3)
(2.60,6.88)
9.77
4.78
(7.87,12.14)
(3.41,6.71)
3.83
1.61
(2.81,5.21)
(0.99,2.63)
3.95
1.97
(3.43,456)
(1.66,2.34)
3.57
2.09
(3.30,3.87)
(1.72,2.55)
4.88
2.67
(4.40,5.41)
(2.32,3.08)
4.05
2.29
(2.94,5.59)
(1.46,3.59)
Emea 2007
Maraviroc nella pratica clinica
2
Variazione della farmacocinetica di maraviroc
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2° Expert Panel Workshop
20
Andamento nel tempo di HIV-RNA plasmatico (copie/mL)
3
1000000
HIV-RNA plasmatico (copie/mL)
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
100000
10000
1000
10/11/06
15/12/00
100
24/10/08
10
14/11/08
1
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Anno
ticolari. Un esempio è fornito dal caso clinico presentato da
Renato Maserati (Fondazione IRRCS Policlinico San Matteo, Pavia) in cui un paziente avviato a terapia con
MVC/RAL/ETV ha ricevuto un dosaggio erroneo di maraviroc: non 600 mg BID come previsto in concomitanza con
etravirina, ma solo 300 mg BID.
Ciononostante il paziente ha raggiunto, per la prima volta
nella sua storia terapeutica la non rilevabilità del virus (HIVRNA < 50 copie). Ciò si ascrive a diversi fattori tra i quali la
variabilità genetica nella risposta all’interazione tra maraviroc
ed etravirina (figura 3).
• Nella pratica clinica è opportuno attenersi alle indicazioni
e ai dati di farmacocinetica disponibili per rendere ottimale
la terapia con maraviroc, come riportato nel riassunto delle
caratteristiche di prodotto.
Coinfezione da HIV
e virus epatitici
Nella pratica clinica
è opportuno attenersi alle indicazioni e ai dati di
farmacocinetica disponibili per rendere
ottimale la terapia
con maraviroc
nella ricostituzione di questa popolazione linfocitaria.
• Analogamente, l’HIV peggiora la progressione della malattia da HBV e HCV per una possibile accelerazione della
fibrogenesi. Le terapie anti-epatite sono efficaci contro HBV,
mentre il trattamento dell’infezione da HCV presenta ancora
margini di miglioramento soprattutto nei pazienti con genotipo 1 nei quali si riesce ad ottenere l’eradicazione del virus
nel 50% dei casi.
Quali sono le principali problematiche cliniche nei
pazienti con coinfezione da HIV e virus epatitici?
• La malattia epatica è la prima causa di morte non-HIV
correlata nei soggetti HIV positivi. Si stima che in Italia siano
65 mila gli individui coinfetti di cui 1300 con cirrosi.
• Diverse evidenze suggeriscono che l’infezione da HCV
si associa a un minor recupero immunitario: in questa popolazione dunque l’aumento dei CD4 rappresenta un particolare target della terapia antiretrovirale e orienta verso la
scelta di farmaci come maraviroc particolarmente efficaci
In base all’esperienza clinica, l’impiego di maraviroc espone al rischio di tossicità epatica?
• La terapia HAART, mentre tende a ridurre la mortalità
per epatite aumentando il numero dei CD4, può condizionare l’aspettativa di vita dei pazienti a causa della tossicità
epatica a lungo termine ad essa correlata. In questo contesto, i dati disponibili sulla funzionalità epatica nei soggetti
trattati con maraviroc appaiono tranquillizzanti.
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Motivate 1e 2 : Incidenza di anomalie dei test di funzionalità epatica
(non in rapporto al Basale) alla settimana 48 e alla fine della terapia in cieco
1
Incidenza (non aggiustata) n (%)
Incidenza (aggiustata) n (%)
Eventi aggiustati per 100 anni
di esposizione paziente
Placebo
+OBT
MVC QD
+OBT
MVC BID
+OBT
Placebo
+OBT
MVC QD
+OBT
MVC BID
+OBT
Settimana 48
AST: >3.0 x ULN
ALT: >3.0 x ULN
Bilirubina totale: >1.5 x ULN
17 (8)
13 (6)
30 (14)
39 (10)
29 (7)
66 (16)
45 (11)
37 (9)
51 (12)
16.2
12.4
31.9
13.8
10.1
25.3
15.7
12.7
18.5
Fine della terapia in cieco
AST: >3.0 x ULN
ALT: >3.0 x ULN
Bilirubina totale: >1.5 x ULN
19 (9)
15 (7)
31 (15)
45 (11)
37 (9)
68 (17)
46 (11)
39 (9)
54 (13)
13.3
10.0
23.8
9.4
7.8
16.0
9.5
7.8
11.3
ULN, limite superiore del valore normale
Totale anni-paziente di esposizione al farmaco studiato alla settimana 48: Placebo + OBT 111; MVC QD + OBT 300; MVC BID + OBT 309
Totale anni-paziente di esposizione al farmaco studiato alla fine della terapia in cieco: Placebo + OBT 160; MVC QD + OBT 522; MVC BID + OBT 551
Hardy WD et al, HIV 9, 2008; Abs O425
• Come illustrato in figura 1 gli studi MOTIVATE 1 e 2 non
evidenziano differenze sostanziali nei livelli di transaminasi
tra maraviroc QD/BID in aggiunta alla terapia di background
ottimizzata (OBT) rispetto ad OBT più placebo (Hardy WD
et al, HIV 9, Glasgow 2008, Abs O425).
I dati disponibili non
evidenziano un
maggior rischio di
tossicità epatica nei
pazienti trattati con
maraviroc rispetto
all’OBT + placebo
In che modo maraviroc può ridurre il rischio di
progressione del danno epatico nei pazienti
coinfetti?
• L’aumentato rischio fibrogenetico nel paziente con coinfezione HIV/HCV può essere ascritto a diversi meccanismi.
Da un lato, la deplezione di CD4 che determina la traslocazione microbica dalla parete intestinale giustifica l’associa-
Effetti protettivi di maraviroc sulla progressione del danno epatico
2
ART
Proliferazione
gp120
gp120
ALL’INIZIO
- Eventi trascrizionali
- Stimolazione paracrina
- Variazioni precoci ECM
Danno
ET-1
Stress
ossidativo,
cFn
TGF- β1
PERPETUAZIONE
- Aumentata secrezione di citochine
- Upregulation recettore tirosinchinasico
- Rimodellamento accelerato ECM
X
PDGF
Contrattilità
Fibrogenesi
CCR5
Maraviroc
REVERSIONE?
HIV
MCP-1
RISOLUZIONE
MMP-2
PDGF,
MCP-1
Degradazione
matrice
PDGF,
Siero
Chemotassi
HSC
APOPTOSI?
Chemoattrazione
WBC
Perdita
retinoidi
Maraviroc nella pratica clinica
CXCR4
HIV X
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2° Expert Panel Workshop
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
3
22
Paziente hiv-hcv coinfetto con diabete non insulinodipendente
1 SETTEMBRE 2008
TEST TROFILE: TROPOTIPO R5
MARAVIROC+T20+RALTEGRAVIR
insulina
· VL 12500 c/mL; CD4+ 315/mL (18%)
· AST 125 ALT 176, PLT
· PT 102, ALB 3,9
· Fibroscan 11 Kp
zione tra basso numero di CD4 e l’evoluzione in cirrosi: in
questo caso l’aumento dei CD4, effetto peculiare di maraviroc, aumenta l’impermeabilizzazione della parete intestinale
riducendo la velocità di progressione della fibrosi; dall’altro,
il meccanismo di regolazione delle cellule stellate risulta influenzato dal virus HIV.
• Poiché il virus infetta e attiva le cellule stellate tramite
gp120, la somministrazione di maraviroc, riducendo l’aggancio di HIV alle cellule attraverso l’antagonismo del recettore CCR5, potrebbe comportare la riduzione della
progressione del danno fibrotico (figura 2).
Maraviroc può avere effetti favorevoli anche sul
metabolismo glucidico?
• Un farmaco come maraviroc attivo su un recettore ubiquitario come R5 così importante per il cross-talk intracellulare produce effetti che non si limitano alla riduzione della
carica virale. L’esempio portato da Paola Nasta (Istituto di
Malattie Infettive e Tropicali, Università di Brescia) riguarda
un paziente con coinfezione HIV/HCV e diabete non insulinodipendente, una problematica clinica complessa che ha
richiesto l’avvio della terapia insulinica e del trattamento con
nei pazienti
coinfetti, l’impiego
di maraviroc
potrebbe
rallentare la
progressione
del danno fibrotico
1 DICEMBRE 2008
· VL <50
· CD4 365 (16,8%)
· AST 19 U/L ALT 32 U/L
· Fibroscan 9,1 Kp
Il paziente riferisce ottima tollerabilità e netto miglioramento
del controllo glicemico a domicilio
(passaggio ad ipoglicemizzanti orali quindi controllo dietetico)
Recupero della potenza sessuale
Completa risoluzione delle reazioni cutanee a T20
PEG-interferone e ribavirina a cui il paziente non ha risposto. L’esecuzione del test Trofile ha evidenziato il tropismo
R5 del virus e da settembre 2008 è pertanto iniziata la terapia con MVC/T20/RAL insieme alla terapia insulinica.
A dicembre 2008 il paziente mostra non solo un miglioramento dei parametri correlati all’infezione da HIV e HCV, ma
anche un miglior controllo glicemico e la risoluzione di problematiche cliniche peculiari (figura 3).
• L’effetto favorevole di maraviroc sul metabolismo glucidico, peraltro suggerito anche da studi sull’animale (Pfleger
C et al, Clinical Immunology 2008; 128(1): 57), ha un particolare significato clinico in considerazione del fatto che la
progressione del danno da epatite C risulta più accentuata
nei pazienti insulinoresistenti. La terapia con maraviroc,
quindi, va presa in considerazione, in particolare nei pazienti
coinfetti, poiché, a differenza dei PI e degli NRTI, la tossicità
a lungo termine, che si manifesta con steatosi e insulinoresistenza, appare particolarmente favorevole.
Tropismo virale
e resistenza
Quale meccanismo di fallimento degli inibitori del
CCR5 è emerso dai trial condotti fino ad oggi?
• L’analisi degli studi MOTIVATE 1 e 2 mostra che nei
due terzi dei casi di fallimento terapeutico di maraviroc, si
verifica l’emergenza di virus X4.
In presenza di un virus R5, il fallimento terapeutico rispecchia lo sviluppo di resistenze al farmaco (6%) oppure correla con concentrazioni plasmatiche del farmaco
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23
subottimali, a causa di non aderenza al trattamento, incapaci di controllare la replicazione virale (Jubb R et al. CROI
2009, Poster M-199, Lewis M et al, CROI 2008, Abs 871,
Heera J et al, CROI 2008, Abs 40LB) (figura 1).
In tutti i casi, i virus con tropismo CXCR4 emergono da
cloni pre-esistenti, presenti nei reservoir, già rilevabili prima
del trattamento, e selezionati durante la terapia: nei pazienti non esistono popolazioni virali pure, ma una prevalenza dei vari tropismi (Westby M et al, Journal of Virology
2006; 80(10): 4909); varianti R5 e X4 persistono nel reservoir cellulare anche in presenza di soppressione della
viremia nel plasma con un regime a 5 farmaci (Van Rij RP
et al, Journal of Virology, 2002; 76: 3054).
Oltre al fallimento per switch fenotipico, l’impiego di maraviroc, come tutti i farmaci antiretrovirali, può determinare
però anche mutazioni che rendono il virus resistente.
• La comparsa di mutazioni di resistenza è considerata
la causa più frequente di fallimento tardivo, mentre nei fallimenti precoci (< 70 giorni) si riscontra una maggiore
emergenza di D/M o X4. Il successo della terapia richiede
che i farmaci utilizzati insieme a maraviroc siano efficaci.
Negli studi MOTIVATE 1 e 2 l’analisi dello score pesato di
suscettibilità della terapia OBT (Weighted Optimized Background Sensitivity Score - wOBTSS) dimostra che:
• con un wOBTSS <1 nel gruppo maraviroc (maraviroc
come unico farmaco attivo) è prevalente al fallimento
l’emergenza del virus X4
• con un wOBTSS ≥2 nel gruppo maraviroc (maraviroc
e altri 2 farmaci attivi, così come suggerito dalle linee
guida) al fallimento l’emergenza del virus X4 è uguale a
quella del gruppo OBT e placebo.
Quindi, se i compagni di viaggio sono efficaci si assiste ad
Studi MOTIVATE 1 e 2: outcome
terapeutici alla settimana 48
in base alla risposta virologica
1
6.6%
(22/331)
Responder
Fallimento virologico
in R5 sensibile a MVC
12.1%
(40/331)
Fallimento virologico
in R5 resistente a MVC
81.3%
(269/331)
Responder = pazienti che raggiungono e
mantengono HIV RNA < 50 copie/mL
Jubb R et al. CROI 2009, Poster M-199
un aumento delle percentuali di successo terapeutico e a
una riduzione dei fallimenti dovuti all’emergenza del virus X4
(Valdez H, ICAAC/IDSA 2008, Poster H-1221) (figura 2).
Studio motivate 1 e 2: lo score wOBTSS è un forte predittore
di risposta virologica a 48 settimane
2
100
41
7
70
77
38
5
90
80
30
9
21
88
40
61
7
10
15
31
74
76
9
4
8
12
14
5
Fallimento con virus CXCR4
Fallimento con virus R5
Fallimento BLQ
(VL <500 copie/mL)
Successo
9
70
56
33
33
51
72
51
10
17
5
PBO
wOBTSS
19
12
10
0
34
22
30
20
107
6
21
11
60
50
85
28
70
Pazienti (%)
L’efficacia dei
farmaci impiegati
con maraviroc è
determinante per
garantire un
maggiore successo
terapeutico
MVC QD MVC BID
<1
MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 48; LOCF
PBO
MVC QD MVC BID
1-<2
PBO
MVC QD MVC BID
≥2
Valdez H et al, ICAAC/IDSA 2008; Poster H-1221
Maraviroc nella pratica clinica
pag
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Pagina 24
2° Expert Panel Workshop
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
pag
3
24
Maraviroc: aumenti della conta dei CD4+ al fallimento
nonostante il virus CXCR4
Variazione media
CD4+, cell/mm3
A4001029 (N=186)[1,2]
Tutti i pazienti
Solo virus X4
MOTIVATE 1/2[3]
Tutti i pazienti
Solo virus R5
Solo virus X4
Placebo + OBT
(n=58)
MVC QD + OBT
(n=57)
MVC BID + OBT
(n=52)
+36
-104 (n=2)
+60
+48 (n=12)
+62
+33 (n=12)
+24
NR
NR
+64
+133
+77
+74
+57
+47
1. Van der Ryst E, et al. Glasgow 2006. Abs P393.
2. Mayer H, et al. IAC 2006. Abs THLB0215.
3. Fätkenheuer G, et al. EACS 2007. Abs PS3.5
L’emergenza di un virus D/M o X4 al
fallimento con un inibitore del CCR5
è correlato ad un aumentato rischio
di progressione di malattia?
4
• No, l’analisi dei dati MOTIVATE e A4001029 dimostra che l’emergenza di X4 non altera il recupero
immunologico, non comporta cioè una riduzione dei
CD4 rispetto a tutti gli altri pazienti o ai pazienti con
virus R5 (Van der Ryst E et al, HIV9 Glasgow 2006
Abs P393; Mayer H et al, IAC 2006, a THLB0215;
Fatkenheuer G et al, EACS 2007, Abs PS3.5; Saag
M et al, IAS 2007, Abs WESS104) (figura 3).
• Un altro dato importante per la clinica, emerso
dallo studio MOTIVATE, consiste nel fatto che, dopo
la sospensione di maraviroc a causa di una ridotta
risposta virologica dovuta all’emergenza di D/M, il
virus ritorna R5 nella maggior parte dei pazienti
entro un mese dall’interruzione della terapia (Van der
Ryst E et al, ICAAC 2007, Abs H715) (figura 4).
Vi sono casi in cui può essere utile utilizzare
un inibitore del CCR5 in pazienti con virus
dual-tropico o X4?
• Nei pazienti portatori di virus dual-tropico molto ben
rappresentato, la terapia con maraviroc non è particolarmente efficace in termini di controllo della replicazione virale (Heera J et al., CROI 2008, Abs 40LB). Tuttavia è
importante capire quali siano i livelli di presenza di una
quasispecie minoritaria dual-tropica in grado di far fallire la
terapia. Al momento, il test fenotipico Trofile rileva la presenza di virus X4 fino allo 0,3% della popolazione virale
con un’accuratezza del 100%.
In questo modo, probabilmente, si escludono pazienti
Studi MOTIVATE 1 e 2: reversione
a R5 dopo sospensione
del trattamento con maraviroc
Risultati del tropismo all’ultimo
follow-up per i pazienti con virus D/M
o X4 al fallimento terapeutico
Virus D/M o X4
all’ultimo follow-up
Virus R5
all’ultimo follow-up
Trattamento
N
# di
Pazienti
Mediana
giorni
# di
Pazienti
Mediana
giorni
Tutti MVC
44
14
16
30
203
Solo OBT
3
2
22
1
20
Pazienti maraviroc con virus D/M o X4 al fallimento terapeutico e con dati di follow-up
in-study off-drug (ISOD): nel 68% il virus era R5 all’ultimo follow-up.
La durata del follow-up era significativamente più breve per i pazienti con virus D/M
o X4 all’ultima visita nello studio.
Quando il follow-up era > 1 mese, si è avuta reversione del virus in R5 in 30 pazienti
su 31 durante il follow-up.
MOTIVATE 1 e 2
Van der Ryst E, et al. ICAAC 2007, Abs H715
L’analisi dei dati
MOTIVATE ha dimostrato che l’emergenza di X4 non
correla con un
aumento del rischio
di progressione
della malattia
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Pagina 25
25
Possibili Outcome nei pazienti
con virus D/M trattati con
inibitori del CCR5
5
Pool virale
iniziale
Carica virale
Ipotetiche risposte virologiche
all’inibitore del CCR5
Carica virale
maraviroc
+
farmaco A
+
farmaco B
Carica virale
R5/X4
inibitore
del CCR5
R5
X4
R5
X4
R5
X4
Risultati del tropismo in base
alla conta dei CD4+
6
Pazienti %
100
80
60
40
20
0
<50
n= 22
51- 1
00
25
>
101
-200 201-35 351-5 500
00
0
68
56
119
11
Conta cellule CD4+ (cell/mm3)
R5
R5/X4
X4
Eng SM et al. HIV9, Glasgow 2008, P198
Pazienti %
7
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
n=
Risultati del tropismo in base
al terzile della carica virale
1.0
00
-20
.00
0
78
20
. 00
1-1
00
.00
0
>1
00
.00
0
68
Il test Trofile
deve essere
eseguito prima
di iniziare il
trattamento con un
inibitore del CCR5
56
R5
R5/X4
X4
Carica virale (copie HIV-1 RNA/mL)
Eng SM et al. HIV9, Glasgow 2008, P198
dalla terapia nel tentativo di ricercare quasispecie minoritarie che non sono rilevanti ai fini della risposta. Si ricordi
che i test genotipici di resistenza riescono a valutare quasispecie minoritarie attorno al 10%, un cut-off che in questo caso è ritenuto sufficiente per predire la risposta al
farmaco.
• In sostanza, in un paziente R5 in presenza di quasispecie minoritarie si possono verificare diversi tipi di risposta virologica all’inibitore del CCR5: a fronte di una
riduzione del virus R5, infatti, l’andamento della carica virale di X4 condiziona la risposta assoluta al trattamento.
Non esiste, ad oggi, un cut-off clinico per la presenza di
specie minoritarie D/M o X4 ma è probabile che, a fronte
di un test Trofile positivo, i “compagni di viaggio” di maraviroc giochino un ruolo fondamentale per ottenere ugualmente il successo virologico (figura 5).
Quando fare il test per il tropismo di HIV
nella pratica clinica?
• In generale, il test Trofile deve essere eseguito prima di
iniziare il trattamento con un inibitore del CCR5.
Questo, però, è possibile quando sia presente una carica
virale superiore o uguale a 500 copie di HIV-1 RNA per mL
e dunque non è proponibile nei pazienti in soppressione virologica (Whitcomb JM et al, Antimicrob Agents Chemoter
2007; 51 (2): 566).
• Tuttavia, il test potrebbe essere considerato prima di
iniziare qualsiasi terapia poiché risulterebbe utile in casi particolari, come ad esempio di fronte a un eventuale switch,
in caso di tossicità, in presenza di soppressione virale o allo
switch in paziente con soppressione virologica senza recupero di linfociti CD4.
La strategia conserva il suo ben preciso razionale poiché la
probabilità che nel corso dei primi mesi di terapia antiretrovirale, con successo virologico, si selezioni un virus X4 o
D/M è molto bassa.
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2° Expert Panel Workshop
Nell’epoca del successo virologico a lungo
termine sono emersi nuovi endpoint da prendere
in considerazione?
• Il successo virologico non è l’unico obiettivo della terapia. Il nuovo endpoint, reso possibile dall’avvento dei nuovi
farmaci, e in particolare di maraviroc, è ora quello di ripristinare un sistema immunologico efficiente. Ottenere livelli di
CD4 simili a quelli presenti nei soggetti non infettati è oggi
un obiettivo raggiungibile ed è almeno in parte indipendente
dall’effetto sulla viremia.
• Maraviroc, antagonista del corecettore CCR5, blocca infatti l’apoptosi dei CD4 mediata dalle proteine dell’envelope
gp41 e gp120, proteggendo in questo modo le cellule non
infettate. Le varianti di R5 possono produrre caratteristiche
diverse del virus senza modificare il tropismo. In particolare
la citopatogenicità virale è un fenomeno estremamente complesso ed è legata all’intero gene env (Olivieri K et al, Virology
2007; 358: 23; Perfettini et al, Cell Death Differ 2005;
12(1):916; Alirezaei M et al, J Neuro 2007; 27(41): 11047).
Questo meccanismo di citopatogenicità, riscontrato nei virus
R5, giustifica i risultati dell’esperienza clinica che evidenziano
la capacità degli inibitori del CCR5 di regolare la quantità di
CD4 (Wilkin et al, CROI 2008, Poster 800).
Il nuovo obiettivo
terapeutico con
maraviroc nella
HAART è dato dalla
possibilità di
ripristinare un
sistema immunologico efficiente
9
8
Pazienti %
Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
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Risultati del tropismo
in base alla categoria CDC
della malattia da HIV
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
n=
26
Cat A
Cat B
Cat C
39
58
109
Categoria CDC della malattia da HIV
R5
R5/X4
X4
Eng SM et al. HIV9, Glasgow 2008, P198
Che cosa possiamo aspettarci quindi dall’uso
degli inibitori del CCR5?
• Poiché l’effetto di questi farmaci è maggiore di quanto ci
si può aspettare in base all’inibizione della replicazione virale,
si prospettano nuove possibilità d’impiego. E tra queste,
l’uso nei pazienti con immunovirologia discordante, nei pazienti che iniziano la terapia con un ridotto numero di CD4
e nei casi in cui a fronte del successo virologico si debba effettuare uno switch terapeutico per tossicità farmacologica.
Come si posizionano gli inibitori del CCR5 nella
storia terapeutica del paziente?
Interessanti indicazioni giungono a questo riguardo da uno
studio recente sul sottotipo C di HIV. Lo studio, condotto in
Sud Africa, riguarda pazienti affetti in grande maggioranza
da un’infezione con sottotipo C di HIV (93,9%). Nel 70,9%
dei casi il virus era caratterizzato da tropismo R5 contro il
25,2% a tropismo D/M e il 3,9% a tropismo X4.
• Al momento della diagnosi si è notato che la frequenza
Strumento per la determinazione del tropismo di HIV
Assay
Metodologia
Limitazioni
MT-2
Capacità dei virus isolati di formare sincizi nella cellula MT-2
Ottenere stock virali
Linee cellulari
Capacità degli isolati virali primari o ricombinati di replicare in
linee cellulari che esprimono recenti CCR5 o CXCR4 sulla loro superficie
Differenti livelli di corecettori fra linee
cellulari e target naturali di HIV
Virus ricombinanti
Trofile ( Monogram, Biosciences, San Francisco, CA, USA)
PhenoScript (Eurofins-VirAlliance, Kalamazoo, MI)
Soglia per la detezione di virus
dual-tropici o X4, ma in miglioramento
Antivirogram (Virco BVBA, Mechelen, Belgium)
Assistenza presso i centri di riferimento
PhenX-R (InPheno, Basel, Switzerland)
Genotipizzazione
Identificazione di residui in V3 che influenzano fortemente l’uso
del corecettore virale
Bassa sensibilità per la detezione di varianti X4
Pochi dati correlati al fenotipo virtuale o reale
Soriano et al. AIDS 2008
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di R5 tende progressivamente ad aumentare sulla base
della conta dei CD4: si passa infatti dal 45% di R5 in presenza di meno di 50 CD4/mm3 al 100% osservato nei soggetti con un numero di CD4 superiore a 500 cell/mm3.
• Viceversa, il numero dei ceppi R5/X4 si riduce in relazione all’aumento dei CD4. Questo tipo di corrispondenza
non si evidenzia invece tra frequenze dei tropismi e carica
virale: un’osservazione che sfata l’idea che il ceppo X4 sia
in grado di replicarsi più di R5.
• Al contrario un’elevata carica virale si associa ad una frequenza di gran lunga maggiore di R5 (> 80%) rispetto a
R5/X4 (10%) e X4 (2-3%). In seguito alla stratificazione dei
pazienti per stadio clinico di malattia emergono due informazioni importanti: nello stadio C circa il 70% dei pazienti è
ancora portatore di R5.
Dunque, di fronte ad un paziente con malattia avanzata non
possiamo assumere che è in gioco il virus X4, non suscettibile all’azione degli inibitori di CCR5: il test del tropismo
dovrebbe essere effettuato su tutti i pazienti ai quali si intende somministrare maraviroc.
• Inoltre, nelle fasi precoci di malattia, la quasi totalità dei
ceppi di HIV ha un tropismo R5: per questo motivo la somministrazione precoce dell’inibitore del CCR5 permette di
ottenere risultati ancora superiori a quelli evidenziati nelle
fasi più avanzate della malattia (Eng SM et al, HIV9 Glasgow
2008, P198) (figura 6-7-8).
Come selezionare i pazienti che hanno maggiori
probabilità di trarre vantaggio dagli
inibitori del CCR5?
Assunto che il test Trofile andrebbe eseguito in tutti i pazienti ai quali si voglia
somministrare maraviroc, va anche
detto che sono stati proposti molti test
per la determinazione del tropismo (Soriano V et al, AIDS 2008; 22(17): 2231)
(figura 9).
• Uno studio eseguito da Perno e Andreoni su pazienti in terapia HAART dimostra che, dopo la caratterizzazione
del tropismo, si osservano 4 popolazioni di virus: oltre ai ceppi con tropismo puro R5 (58%) e X4 (2%) sono
presenti anche ceppi dual-tropici puri
(45% dei D/M) e ceppi R5/X4 che
usano prevalentemente R5 (45 % dei
D/M) o X4 (10% dei D/M) (figura 10).
Questo dato correla con il risultato del
sequenziamento della gp160 di questi
virus, nel senso che specifiche mutazioni sono associate ai singoli tropismi
E’ possibile prospettare l’impiego di
maraviroc nei
pazienti con virus
dual-tropico e in
quelli con
immunovirologia
discordante
R5/X4 (Perno CF et al, HIV9 Glasgow 2008).
• La ricaduta pratica di queste acquisizioni è che, probabilmente, l’uso di maraviroc solo per gli R5 può essere limitativo poiché esclude i pazienti dual-tropici con prevalenza
di R5 dal trattamento.
• La possibilità di usare maraviroc anche nei dual-tropici è
confermata da uno studio di recente pubblicazione: anche
in questo caso la maggioranza dei virus dual-tropici usano
CCR5 per entrare nelle cellule, suggerendo la possibilità di
usare gli inibitori del CCR5 nei pazienti naive (Irlbeck DM et
al, AIDS 2008; 22: 1425).
• Sia i virus Dual-R, cioè dual-tropici con prevalenza R5,
sia i virus Dual-X, con prevalenza di CXCR4, hanno sequenze V3 simili a quelle dei virus R5 puri. In definitiva i test
del tropismo a nostra disposizione hanno ancora dei limiti
poiché non sono in grado di identificare ab initio i ceppi
dual-tropici che potrebbero ancora rispondere a maraviroc.
Determinazione del tropismo di isolati HIV-1
usando un assay fenotipico a ciclo multiplo
10
Risultati
51 (72.8%)a isolati
caratterizzati con successo
30 (58.83%)b isolati R5-tropici
Replicazione solo in
cellule U87-CD4-CCR5
1 (1.96%)b isolato X4-tropico
20 (39.22%)b isolati
R5/X4-tropici
9 (45%) isolati R5+/X4
Replicazione aumentata
in cellule U87-CD4-CCR5
Replicazione solo in
cellule U87-CD4-CXCR4
2 (10%) isolati R5/X4+
9 (45%)b R5/X4
Replicazione simile
in cellule U87-CD4-CXCR4 e
U87-CD4-CCR5
a Percentuale calcolata su 71 isolati processati
b Percentuale calcolata su 51 isolati caratterizzati
Replicazione aumentata
in cellule U87-CD4-CXCR4
con successo per il tropismo virale
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Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
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Gli studi
spontanei
in Italia
Claudia Balotta
Ospedale Sacco, Milano
Studio di intensificazione della HAART per
pazienti naive
Valuterà cinetica e virologia nelle prime fasi del trattamento. La rapida soppressione del virus (entro i primi 7
giorni) è intesa a minimizzare l’evoluzione delle resistenze ai farmaci. Lo studio sarà effettuato su 20 pazienti naive con una conta CD4 > 350 cell/mm3 e con
almeno 50mila copie di carica virale suddivisi in un
gruppo che intensifica con maraviroc, previa esecuzione del test Trofile, e in un gruppo che non intensifica.
Stefano Bonora
Ospedale Amedeo di Savoia, Torino
Studio multicentrico sulla farmacocinetica
e farmacodinamica di maraviroc
L’obiettivo primario consiste nella valutazione di fattori
di variabilità della farmacocinetica di maraviroc nel setting clinico, con riguardo particolare alle associazioni
con farmaci interagenti (PI/r, ETV). Come obiettivo secondario si valuterà l’impatto delle concentrazioni di
maraviroc sull’efficacia immunologica e virologica.
La coorte Milano-Torino ha arruolato finora 43 pazienti.
Silvia Nozza
Istituto San Raffaele, Milano
Studio VEMAN (Virological Efficacy of Maraviroc
in HIV-Infected Treatment-Naive Subjects with
HIV-RNA > 1000 copie/mL)
L’obiettivo primario è studiare l’efficacia virologica di
maraviroc nei soggetti naive con viremia maggiore di
1000 copie/mL.
Lo studio indagherà la strategia di sostituzione dell’NRTI di backbone per evitare tossicità ed effetti collaterali ascritti a questa classe di farmaci. I pazienti
eleggibili saranno screenati con Trofile e, in caso di tropismo R5, randomizzati in un braccio TDF/FTC+ lopinavir/r e in un braccio maraviroc 150 mg QD +
lopinavir/r.
Stefano Rusconi
Ospedale Sacco, Milano
Uso di maraviroc (MVC) nei pazienti
HIV-1-positivi immunologici non-responder
Una breve
rassegna degli
studi spontanei
programmati o
attualmente in
corso in Italia
E’ uno studio, randomizzato, in aperto e multicentrico
condotto su un totale di 100 pazienti, che valuterà l’efficacia dell’intensificazione con maraviroc in pazienti
immonological non-responder (CD4 < 200 cell/mL e/o
recupero inferiore al 25% dei CD4 rispetto all’inizio
della HAART e con completa soppressione della carica
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virale dopo 12 mesi di terapia).
I pazienti saranno arruolati casualmente in due bracci:
HAART + MVC e HAART senza intensificazione.
L’obiettivo è valutare l’effetto dell’intensificazione su efficacia clinica, parametri virologici e immunologici e tollerabilità. Sono previsti 6 mesi per l’arruolamento e un
anno di somministrazione di maraviroc.
Giuseppe Tambussi
Istituto San Raffaele, Milano
MAIN (Maraviroc in HIV Acute INfection,
MAIN Study)
Valuterà l’efficacia di maraviroc nel ridurre la progressione della malattia da HIV attraverso la sua azione protettiva contro fenomeni di immunoattivazione.
45 pazienti con diagnosi di infezione primaria saranno
randomizzati entro 2-3 settimane dall’esordio dei sintomi in tre gruppi: HAART (48 settimane), HAART + maraviroc (48 settimane) e HAART + maraviroc (8
settimane) seguito da HAART per 48 settimane.
L’obiettivo primario consiste nella valutazione delle differenze nel numero di CD4 tra i 3 bracci dopo 48 settimane dalla randomizzazione.
Si valuteranno anche carica virale, marker immunologici e di immunoattivazione.
Maria Paola Trotta
IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma
ADHerence and virological response
to MARaviroc-containing regimen (MARADH)
Questo studio open-label, prospettico multicentrico, si
pone l’obiettivo primario di valutare la rilevanza dell’aderenza al trattamento, misurata attraverso MEMS
(Medication Event Monitoring Systems), nel predire la
risposta virologica alla terapia HAART comprendente
maraviroc. Saranno arruolati pazienti in fallimento virologico con tropismo CCR5 che iniziano il trattamento
con maraviroc nel contesto di una terapia di salvataggio OBT con PI/r, RAL e NRTI.
Lo studio, della durata di 48 settimane, si avvarrà dell’impiego del sistema MEMS per la valutazione dei
comportamenti di aderenza al trattamento, cui saranno
affiancati un questionario, e analisi di farmacogenetica
e farmacocinetica.
L’end-point primario registrerà la percentuale di soggetti in risposta virologica alla settimana 24 nei pazienti
aderenti e non aderenti al trattamento.
La parola
ai pazienti
L’OPINIONE DI FILIPPO VON SCHLÖSSER,
PRESIDENTE DI NADIR ONLUS, SULLA DISPONIBILITÀ
DEI NUOVI FARMACI COME MARAVIROC.
La seconda era HAART, appena iniziata grazie
alla recente disponibilità degli inibitori dell’integrasi e degli inibitori CCR5, ha già avuto un
impatto sulla sopravvivenza dei malati.
Le associazioni dei pazienti rilevano però che
la nuova era HAART porta con sé nuove problematiche da risolvere.
I pazienti vivono più a lungo ed esigono farmaci semplici da assumere che consentano
di vivere normalmente.
I medici sono chiamati a ridefinire i capisaldi di
un percorso terapeutico a lungo termine e a rispondere alle domande non ancora risolte; infine le amministrazioni sanitarie impongono
spesso criteri solo economici, mettendo a repentaglio il progresso diagnostico-terapeutico.
Oltre ai pazienti, ai medici e all’industria, un
quarto attore si è quindi aggiunto nel panorama della lotta all’AIDS, cioè l’istituzione sanitaria che concretamente agisce attraverso la
farmacia dell’ospedale.
E’ necessario quindi trovare soluzioni per garantire a tutti i pazienti terapie adeguate e la
sostenibilità del sistema, un obiettivo che può
essere raggiunto solo grazie al coinvolgimento
paritetico di tutti gli attori: pazienti, medici e
pubblica amministrazione.
L’avvento di un farmaco come maraviroc, efficace, non cross-resistente e particolarmente
attivo nel recupero immunologico, costituisce
una preziosa opzione terapeutica. La ricerca
clinica sul farmaco deve quindi continuare per
approfondire le conoscenze sulla tossicità a
lungo termine, sul corretto sequenziamento e
sui meccanismi che influenzano l’effetto immunologico degli inibitori del CCR5.
Solo lavorando tutti insieme si potranno risolvere questi quesiti e sancire regole di prescrivibilità che tutelino il diritto alla salute del
paziente.
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Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV
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codice 19CS008
V 1.1
Depositato presso l’AIFA in data 29/04/09
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