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Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 1 Supplemento a ReAdfiles Anno 10 Numero 1/2009 Direttore Scientifico: M. Moroni Coordinamento Editoriale: C. Balotta, L. Meroni Redazione: A. Invernizzi, M. Luciani Studi clinici con maraviroc: presente e futuro Maraviroc nella pratica clinica Efficacia virologica e immunologica Ruolo della immunoricostituzione Sicurezza e tollerabilità Interazioni farmacologiche Coinfezione da HIV e virus epatitici Tropismo virale e resistenza Gli studi spontanei in Italia La parola ai pazienti pag 6 pag 11 11 13 16 18 20 22 pag 28 pag 29 Direttore Responsabile: F. Tacconi Segreteria di Redazione: E. Valli Editore: © srl 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 2 pag 2 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6-05-2009 16:44 Pagina 3 3 Faculty Adriana Ammassari Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Andrea De Luca Istituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Massimo Andreoni Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria, Policlinico Tor Vergata, Roma Antonio Di Biagio Clinica Malattie Infettive, Ospedale San Martino, Genova Gioacchino Angarano Clinica delle Malattie Infettive, Azienda Mista Ospedale-Università, Foggia Andrea Antinori Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Claudia Balotta Dipartimento di Scienze Cliniche, Ospedale Luigi Sacco, Sezione di Malattie Infettive e Immunopatologia, Università di Milano Stefano Bonora Clinica Universitaria di Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di Savoia, Torino Marco Borderi Unità Operativa Malattie Infettive, Dipartimento Attività Integrata Malattie Apparato - Digerente e Medicina Interna, Policlinico Sant’Orsola Malpighi, Bologna Giovanni Di Perri Clinica Universitaria di Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di Savoia, Torino Massimo Galli Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano Andrea Giacometti Clinica di Malattie Infettive, Unità Operativa Clinica di Malattie Infettive, Università degli Studi, Ancona Andrea Gori Unità Operativa di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza, Università Milano-Bicocca Giovanni Guaraldi Clinica di Malattie Infettive, Policlinico di Modena Rosaria Iardino Presidente NPS Italia ONLUS, Roma Giampiero Carosi Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Università degli Studi di Brescia Giuseppe Ippolito Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Antonella Castagna Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano Adriano Lazzarin Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano Roberto Cauda Istituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Francesco Leoncini Unità Operativa Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze Antonio Chirianni Divisione di Malattie Infettive ad Alta Complessità, Azienda Ospedaliera D. Cotugno, Napoli Sergio Lo Caputo Unità Operativa Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata, Antella (FI) Paola Cinque Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano Paolo Maggi Clinica delle Malattie Infettive, Policlinico di Bari Massimo Clementi Divisione di Microbiologia, IRCCS San Raffaele, Milano Franco Maggiolo Unità Operativa Malattie Infettive, Ospedali Riuniti di Bergamo Antonella d’Arminio Monforte Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera San Paolo, Milano Renato Maserati Clinica delle Malattie Infettive, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 4 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag 4 Faculty Claudio Mastroianni Unità Operativa Malattie Infettive, Latina, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Stefano Rusconi Clinica Universitaria di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano Francesco Mazzotta Unità Operativa Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata, Antella (FI) - Presidente SIMIT, Società Italiana Malattie Infettive e Tropicali Gaetana Sterrantino Unità Operativa Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze Mauro Moroni Clinica Universitaria di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano Cristina Mussini Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Policlinico di Modena Pasquale Narciso Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Paola Nasta Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Università degli Studi di Brescia Silvia Nozza Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano Saverio Parisi Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Azienda Ospedaliera di Padova Fredy Suter Dipartimento di Medicina, USC Malattie Infettive, Ospedali Riuniti di Bergamo Giuseppe Tambussi Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano Valerio Tozzi Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Randall L. Tressler Medical Director Antinfectives, Pfizer, New York, USA Maria Paola Trotta Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Stefano Vella Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità, Roma Francesca Visco Divisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano Carlo Federico Perno Dipartimento Medicina Sperimentale e Scienze Biomediche, Università di Roma Tor Vergata Filippo von Schlösser Presidente NADIR ONLUS, Roma Guido Poli Unità di Immunopatogenesi dell'AIDS, IRCCS San Raffaele, Milano Vincenzo Vullo Dipartimento di Malattie Infettive, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Massimo Puoti Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Università degli Studi di Brescia Roberto Rinaldi Unità Operativa Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera di Padova Giuliano Rizzardini I Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano Mauro Zaccarelli Unità Operativa Immunodeficienze Virali, Istituto Nazionale di Malattie Infettive, IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma Maurizio Zazzi Dipartimento di Biologia Molecolare, Policlinico Le Scotte, Università di Siena Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6-05-2009 16:44 Pagina 5 5 Introduzione L’avvento degli inibitori del CCR5 è la novità culturale che ha rivoluzionato l’approccio terapeutico al trattamento dell’infezione da HIV. L’aspetto innovativo di questa nuova classe di farmaci non solo costituisce un arricchimento dell’armamentario terapeutico disponibile ma, e forse, soprattutto ha dato nuovo impulso alla ricerca scientifica sull’eziopatogenesi della malattia, quale momento cruciale per modulare le strategie di intervento e migliorare le performance terapeutiche. Gli inibitori del CCR5, di cui maraviroc è il capostipite, offrono infatti l’opportunità di disporre di un modello umano per verificare la possibilità di interferire nei diversi momenti della replicazione del virus nelle cellule dell’ospite. Inoltre, gli inibitori del CCR5 presentano il rilevante valore dell’entità dell’immunoricostituzione, indipendente dall’efficacia antivirale, e possono rappresentare una reale opportunità per giungere a risultati fino a poco tempo fa solo ipotizzabili. Per questo motivo è utile riversare nel dibattito scientifico le esperienze maturate ad un anno dalla disponibilità del farmaco sia nella conduzione di studi randomizzati che nella pratica clinica per prospettare obiettivi di terapia più alti rispetto al recente passato. Si tratta, quindi, di stabilire come utilizzare al meglio questa nuova classe di farmaci e di rivedere le attuali modalità di trattamento, trasferendo conoscenze ed esperienza in un progetto terapeutico a lungo termine che prevede la “normalizzazione” del paziente HIV positivo. Adriano Lazzarin Francesco Mazzotta Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 6 COORTE IDD-HSR: livelli di HIV-RNA e conta CD4 in 3505 pazienti experienced 1 HIV-RNA 49 CD4 271 Attualmente la finalità della terapia antiretrovirale è di ottimizzare l’impiego nella pratica clinica dei nuovi farmaci antiretrovirali per centrare obiettivi sempre più ambiziosi. La ricerca ora va orientata sui limiti delle attuali terapie antiretrovirali: l’incompleta soppressione della replicazione virale, il recupero dei CD4 nel sistema immunitario, in particolare quello intestinale, la presenza dell’immunoattivazione nonostante il controllo della carica virale, la morbidità non AIDS correlata e, infine, un’aspettativa di vita che è ancora più breve di quella dei non infetti. Cambia, anche nell’ottica della personalizzazione del trattamento, l’approccio sia al paziente naive che plurifallito, in entrambi i casi con lo scopo di ottenere la non rilevabilità della carica virale e l’immunoricostituzione. Si tratta di un obiettivo ormai realistico, anche se difficile da raggiungere, che, sfruttando la potenza dei farmaci a disposizione e le risorse dell’ospite, si prefigge la “normalizzazione” di tutti i soggetti HIV positivi. Di conseguenza, il programma di trattamento va differenziato e deve oggi puntare principalmente: • sull’efficacia dei farmaci nei pazienti fast progressor • sul controllo dell’infezione tramite cART ottimizzata negli intermediate progressor 1 2058 1176 40 28 2° Expert Panel Workshop 6 Studi clinici con maraviroc: presente e futuro 174 Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag < 50 < 200 < 10000 200 > CD4 < 500 > 10000 > 500 • sul mantenimento del controllo dell’HIV nei pazienti long term non progressor • sull’immunoricostituzione in tutti i pazienti che hanno raggiunto un buon controllo della replicazione virale, nei quali ottenere > 500 CD4 (figura 1). L’approccio eziopatogenetico A parità di efficacia antivirale, maraviroc mostra un potenziale di immunomodulazione superiore agli altri antiretrovirali L’orientamento che emerge dai nuovi trial è quello di rivedere le terapie sulla base di un approccio eziopatogenetico, mirato alla protezione dall’infezione delle resting memory (CD4+). Ci si concentra in particolare su regimi che non prevedono l’impiego di NRTI ma che sono in grado di modulare la risposta immunitaria impedendo la trasmissione del virus da cellula a cellula negli organi “reservoir”, soprattutto a livello del compartimento immune del tratto gastroenterico (Johnson RP, N Engl J Med 2008; 358(21): 2287-9; Mehandru S et al, J Virol 2007; 81(2): 599-612). Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 16:44 Pagina 7 7 Studi MOTIVATE 1 e 2: variazione mediana della conta CD4 dal basale 2 120 Variazione mediana della conta CD4+ dal basale (cell/mm3) 6-05-2009 Placebo + OBT (n=208) MVC QD + OBT (n=413) MVC BID + OBT (n=426) 100 103* 92* 80 60 * p=0.0182 40 24* 20 0 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Settimana MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 48; LOCF Asmuth D, et al. IAC, 2008; Poster TUPE0050 In questo contesto, maraviroc, l’inibitore del CCR5 attualmente in commercio, ha subito dimostrato sul piano clinico, a parità di efficacia antivirale, un potenziale di immunomodulazione superiore rispetto agli altri farmaci, soprattutto sul versante della ricostituzione della popolazione dei linfociti CD4 (figura 2). Il farmaco è infatti in grado di bloccare la migrazione delle cellule CCR5+ nei tessuti aumentando il numero di cellule CD4 in circolo e/o prevenendo la loro eliminazione da parte dell’HIV pre- sente nei tessuti. Il meccanismo d’azione di maraviroc si associa: • a un ridotto rischio di alterazioni metaboliche, poiché non interferisce come altri farmaci con le vie metaboliche intracellulari, dal momento che agisce inibendo un recettore presente all’esterno della cellula • alla protezione dall’immunoattivazione che causerebbe la deplezione delle cellule che compongono il pool delle resting memory anche nel paziente in terapia HAART con replicazione virale controllata. I benefici della ricostituzione della popolazione CD4 in corso di terapia HAART, sono stati dimostrati in termini di riduzione del rischio di morte, di tumori non-AIDS Gli studi MOTIVATE 1 e 2 hanno dimostrato l’efficacia immunovirologica di maraviroc Studi MOTIVATE 1 e 2: aumento del numero di CD4 in base alla soppressione di HIV-1 RNA <50 copie/mL 3 Placebo + OBT (n=140) MVC QD + OBT (n=162) MVC BID + OBT (n=159) 120 100 * p<0.0001 80 59* 60 43* 40 20 0 10 0 2 4 8 12 16 20 24 MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 48 32 40 48 Raggiunto HIV-1 RNA <50 copie/mL almeno 1 volta 140 126* 120 125* 96 100 80 60 40 Placebo + OBT (n=68) MVC QD + OBT (n=251) MVC BID + OBT (n=267) 20 * p<0.05 0 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 * per differente effetto del trattamento nel tempo; bracci MVC combinati vs placebo Asmuth D, et al. IAC, 2008; Poster TUPE0050 Studi clinici con maraviroc: presente e futuro Mai raggiunto HIV-1 RNA <50 copie/mL 140 Variazione mediana dal basale della conta dei CD4+ (cell/mm3) Variazione mediana dal basale della conta dei CD4+ (cell/mm3) Tutti i pazienti trattati con misure valide al basale e durante trattamento (LOCF) Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 8 4 8 Estensione degli studi MOTIVATE 1 e 2 Placebo + OBT* Randomizzazione 1:2:2 MOTIVATE 1 N=601 MOTIVATE 2 N=474 Maraviroc (150† mg QD) + OBT* Maraviroc (150† mg BID) + OBT* Screening 6 settimane 0 I dati di efficacia includono tutti i pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL alla settimana 48 e che hanno continuato la terapia in cieco o in aperto con MVC BID Settimana 48 End point primario Settimana 96 * OBT = terapia di background ottimizzata di 3-6 ARV (il boosting di ritonavir non è considerato ARV) † I pazienti trattati con PI (escluso tipranavir) e/o delavirdina nell’OBT hanno ricevuto 150 mg di MVC, gli altri pazienti hanno ricevuto 300 mg di MVC Hardy WD et al. HIV 9, 2008; Abs O425 MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 96; Efficacia correlati (Phillips A, CROI 2008, Abs 8), della morbilità e mortalità correlate alle infezioni da virus epatitici (Weber R et al, Arch Intern Med 2008; 166(15): 1632). Il successo immunovirologico mento della soppressione virale del trattamento con maraviroc + OBT. L'87% dei pazienti trattati con maraviroc BID e con HIV RNA non rilevabile alla settimana 48 sono rimasti completamente soppressi alla settimana 96 e meno dell'1% ha sospeso il trattamento per mancanza di efficacia (figure 5, 6). Il potenziale di recupero immunologico garantito da maraviroc, indipendentemente dalla soppressione virale, è testimoniato: Come impiegare al meglio maraviroc? • dagli studi MOTIVATE 1 e 2 in pazienti plurifalliti. Dopo 48 settimane, nei pazienti trattati con maraviroc Le linee guida EACS consigliano l’impiego di 2 o, aggiunto alla terapia di background ottimizzata (OBT), quando possibile, 3 farmaci attivi, di cui almeno una l’aumento dei CD4 è superiore a quanto osservato nel molecola di una nuova classe, attendendo il momento gruppo in trattamento con OBT più placebo sia migliore per operare il cambio di regime se non sono quando si raggiunge una carica virale inferiore alle 50 disponibili almeno 2 farmaci attivi. copie/mL sia quando la viremia permane superiore alla soglia di rilevaMOTIVATE 1 e 2: Outcome clinici bilità (figura 3). nei pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL alla settimana 96 A questo proposito sono stati di recente presentati a Glasgow i risultati a I gruppi maraviroc comprendono i pazienti del trattamento in cieco e dello studio in aperto trattati con MVC/BID 96 settimane degli studi MOTIVATE 1 0.6% Sospensione 1.2% 100 per mancanza di efficacia e 2 (Hardy WD et al, HIV 9, Glasgow 7.0% 2.8% 9.9% 90 2008, Abs O425). In studio, non falliti 10.5% 80 86.7% L'analisi si riferisce ai dati dei pazienti HIV-1 RNA 50-400 copie/mL 81.4% 70 che avevano raggiunto livelli di HIV HIV-1 RNA < 50 copie/mL 60 RNA <50 copie/ml con maraviroc QD 50 Mancanza di efficacia = e BID alla settimana 48. livelli di HIV-1 RNA di almeno 3 volte 40 Nello specifico, dopo l'apertura della il livello basale di HIV-1 RNA 30 fase in cieco, i pazienti di entrambi i Non include i pazienti che hanno 20 gruppi hanno proseguito l'assunzione sospeso per motivi diversi dalla 10 mancanza di efficacia: in aperto di maraviroc BID (figura 4). eventi avversi (n=4); 0 ritiro/persi al follow up (n=8); I risultati sono stati presentati tenendo MVC QD + OBT MVC BID + OBT altri motivi (n=4); no sospensioni n=172 n=181 conto della randomizzazione al bae no dati alla settimana 96 (n=4) MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 96; Efficacia sale ed hanno dimostrato il manteniHardy WD et al. HIV 9, 2008; Abs O425 5 Pazienti (%) 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6 6-05-2009 16:44 Pagina 9 9 MOTIVATE 1 e 2: percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL alla settimana 96 MVC BID + OBT (n=426) MVC QD + OBT (n=414) Placebo 100 90 Opzione switch open-label MVC BID Pazienti (%) 80 70 60 50 45.1% 46.5% 40 43.7% 43.5% 41.3% 38.9% 30 20 23.0% 16.7% 10 7.2% 0 0 8 16 24 32 MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 96; Efficacia 40 48 56 64 Tempo (settimane) 72 80 88 96 Hardy WD et al. HIV 9, 2008; Abs O425 Partendo dalle nuove acquisizioni il gruppo di Adriano Lazzarin, Istituto San Raffaele di Milano, ha proposto una strategia di salvataggio PI e NRTI sparing per i pazienti con problemi di multiresistenza. Il gruppo milanese ha sottoposto a test del tropismo virale 108 pazienti: in 10 casi il tropismo non è risultato determinabile, mentre 54 pazienti sono risultati R5 e 44 D/M. I 54 pazienti con tropismo R5 sono stati suddivisi in quattro gruppi di trattamento comprendenti maraviroc: • Gruppo 1: (n =5) maraviroc + PI/r + 2 NRTIs • Gruppo 2: Con maraviroc, a (n =11) maraviroc + raltegravir + PI/r • Gruppo 3: fronte del significa(n =31) maraviroc + raltegravir + NNRTI tivo recupero di CD4 • Gruppo 4: nel breve termine, il (n =7) maraviroc + raltegravir + altro 90% dei pazienti rag(Lazzarin A et al, Personal Communication, 2° Expert giunge viremia non ripanel workshop, Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione colevabile entro le 4 pernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV, settimane di terapia Firenze, dicembre 2008). In circa il 90% dei pazienti si è avuta una riduzione della carica virale al di sotto di 50 copie/mL nelle prime 4 settimane di trattamento che si è mantenuta per tutto il periodo di follow-up di 48 settimane. Ma il dato senza precedenti in tutti gli studi Esperienza San Raffaele: recupero di CD4 di terapia di salvataggio nei pazienti multi-expenegli studi condotti in pazienti rienced è che il gruppo trattato con multi-experienced MVC/RAL/ETR, cioè con due farmaci di nuova classe e un NNRTI di nuova generazione, pre91 TORO senta, a partire dalla settimana 24, un aumento 45 RESIST medio dei CD4 di 300 cellule circa (figura 7), come dimostrato in una più ampia casistica di pazienti POWER 102 (n=68) durante il 9th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection di Glasgow (Nozza S. et al, 89 DUET-1 DUET-2 Personal Communication, 2° Expert panel wor78 kshop, Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione co109 BENCHMRK pernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV, Firenze, dicembre 2008). Lo studio del MOTIVATE 124 San Raffaele suggerisce che, nella combinazione 302 RAL-MVC-ETR dei nuovi farmaci per la terapia di salvataggio, 0 50 100 150 200 250 300 350 maraviroc produce un effetto superiore alle altre CD4/mm3 molecole sul versante della ripresa dei CD4, Studi clinici con maraviroc: presente e futuro 7 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 10 2° Expert Panel Workshop Le prospettive di ricerca clinica 8 Percentuale di pazienti con HIV-RNA <50 copie/mL senza determinare alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico. In particolare la terapia di salvataggio con MVC/RAL/ETR si associa alla rapida efficacia virologica e ad un eccellente recupero immunologico (figura 8-9). La presenza di farmaci attivi che agiscono bloccando consecutivamente i diversi target della replicazione virale offre una strategia di salvataggio “ragionevolmente” efficace, in grado di compensare la bassa barriera genetica di raltegravir, riducendo il rischio di comparsa di resistenza. Recentemente, il sequenziamento del virus HIV in 38 (29%) pazienti andati incontro a fallimento virologico in uno studio di fase II con raltegravir ha permesso di stabilire che la maggior parte (n=35) presentava mutazioni dell’integrasi che conferiscono resistenza al farmaco e che l’insorgenza di resistenze era tipicamente associata a due o più mutazioni (Hazuda D et al, XVI International HIV Drug Resistance Workshop, 2007). 10 Esperienza San raffaele: percentuali di pazienti con HIV-RNA <50 copie/mL durante il follow-up 100 80 60 40 RAL + MVC + ETR RAL + MVC o ETR + PI RAL + MVC o ETR RAL + PI 20 0 BL 4 12 24 Settimane 36 48 Nozza S. et al. Firenze 2008 9 Variazione media nei CD4+ (cell/mm3) Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag Esperienza San raffaele: variazione media dei CD4+ durante il follow-up 400 350 300 250 RAL + MVC + ETR RAL + MVC o ETR + PI RAL + MVC o ETR RAL + PI 200 150 100 Quanto al futuro, la ricerca clinica su 50 maraviroc prosegue attraverso studi e 0 BL iniziative di sviluppo già pianificate con l’importante contributo della conduzione N pz 93 di studi spontanei. L’obiettivo è quello di: • continuare ad indagare l’impiego del farmaco nei pazienti experienced e naive • minimizzare gli attuali limiti del test del tropismo virale • approfondire conoscenze e potenzialità del beneficio immunologico ottenuto con il blocco del recettore CCR5. Tra gli studi spontanei già programmati, lo studio MIRS (Maraviroc Immune Recovery Study) valuterà a 96 settimane il recupero immunologico di maraviroc in aggiunta alla HAART, lo studio CADIRIS (CCR5 Antagonism to Decrease the Incidence of IRIS) si concentrerà sul potenziale del farmaco, insieme alla HAART in prima linea, nel ridurre dopo 48 settimane l’incidenza della sindrome da immunoricostituzione. Inoltre, uno studio americano, coordinato da Peter Hunt della University of California di San Francisco, indagherà l’effetto immunomodulatorio di maraviroc dopo 24 settimane in pazienti con risposta immunologica subottimale alla HAART. 4 12 24 Settimane 36 48 93 93 93 75 53 Nozza S. et al. Firenze 2008 Tra gli altri, sono in corso studi per indagare il ruolo di maraviroc nel ridurre la sindrome da immunoricostituzione alla HAART Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6-05-2009 16:44 Pagina 11 11 Maraviroc nella pratica clinica Efficacia virologica e immunologica Quando deve essere eseguito il test per il tropismo nell’ottica dell’instaurazione del trattamento con l’inibitore del CCR5? • Conoscere il tropismo virale, il pattern di resistenza, la carica virale e il numero di CD4, è fondamentale al moNei pazienti mento delle decisioni terapeutiche. In particolare, il tropiplurifalliti è di smo virale, prima dell’instaurazione della cART, risulta fondamentale fortemente correlato al rischio di progressione clinica. importanza Lo dimostra uno studio che ha messo in relazione il rischio di progressione clinica con la quantità di virus X4 e garantire il R5 basale, richiamando l’attenzione sull’utilità dell’indivirecupero duazione e della quantificazione di tali marcatori biologici immunologico nella gestione clinica del paziente (Weiser B et al, AIDS 2008; 22(4): 469). • Le varianti virali R5 prevalgono nelle fasi precoci dell’infezione (82% nei pazienti naive) mentre le varianti virali X4 tendono a comparire nelle fasi più avanzate di malattia (Hunt PW et al, J Infect Dis Aumento della conta CD4 in 16 studi di fase II e III in pazienti experienced 2006;194: 926-30). • Il test per il tropismo 170 andrebbe eseguito in tutti i pazienti dopo il primo 150 Inibitori CCR5 fallimento a prescindere (maraviroc, 130 vicriviroc) dalla conta dei CD4, senza Altri ARV 110 attendere come nello studio (etravirina, MOTIVATE che si sviluppino enfuvirtide, 90 raltegravir, più fallimenti terapeutici darunavir, 70 (Hirsch MS et al Clin Infect tipranavir) Dis 2008; 47(2) 266-85). 50 • E’ vero che le probabilità La dimensione 30 dei cerchi di trovare il tropismo R5 è rappresenta 10 maggiore nei pazienti con la numerosità del campione alti livelli di CD4, ma l’espe-10 rienza clinica dimostra che il 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Proporzione di pazienti con HIV-RNA <50 copie/mL alla settimana 24 tropismo R5 si riscontra Wilkin T et al. CROI 2008; poster 800 anche nei soggetti con Maraviroc nella pratica clinica Conta CD4 (cell/mm3) 1 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 12 12 Esperienza San Raffaele: stima della variazione media dei CD4+ a 24 settimane (analisi multivariata) 2 Variazione media aggiustata a 24 settimane dei CD4+ (cell/mm3) In accordo con le linee guida, maraviroc con più farmaci attivi, soprattutto se di nuova classe, determina significativi aumenti dei CD4 300 RAL + MVC + ETR RAL + MVC/ETR + PI RAL + MVC/ETR RAL + PI 200 100 0 24 settimane Nozza S. et al. Firenze 2008 bassi livelli di CD4. Nella casistica del San Raffaele, la positività a R5 è stata trovata in due pazienti multi-experienced con valori di CD4 pari a 3 e 12 cell/mm3. Il paziente con 3 CD4/mm3, trattato con maraviroc, darunavir e 2 NRTI, ha raggiunto dopo 60 settimane un livello di CD4 pari a 400 (Nozza S et al, 2° Expert panel workshop, Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV, Firenze 2008). In relazione all’efficacia virologica e immunologica, quali dati avvalorano l’impiego di maraviroc nei pazienti multi-experienced? • Negli studi MOTIVATE, l’87% dei pazienti in soppressione virologica con maraviroc BID + OBT dopo 48 settimane sono ancora sotto controllo virologico dopo 96 settimane. • Gli studi effettuati con gli inibitori del CCR5 mostrano un aumento dei CD4 in rapporto alla percentuale di pazienti con carica virale < 50 copie/mL superiore a tutte le altre terapie antiretrovirali (Wilkin T et al, CROI 2008, P800) (figura 1). • I dati degli studi MOTIVATE 1 e 2 evidenziano dopo 48 settimane la superiorità del regime maraviroc + OBT nel recupero dei CD4, ciò è vero anche nei pazienti che non raggiungono una carica virale <50 copie/mL. • Lo studio condotto dagli infettivologi del San Raffaele ha dimostrato che una terapia NRTI e PI sparing con due nuovi farmaci (raltegravir ed etravirina) più maraviroc determina, dopo 24 e 48 settimane, un aumento significativamente più consistente dei CD4 rispetto alle altre combinazioni (figura 2). E’ giustificato l’impiego di maraviroc nei pazienti dopo la prima linea di trattamento? Non solo è giustificato, ma anche raccomandabile. La probabilità di presentare virus R5 diminuisce in modo inversa- Studi MOTIVATE 1 e 2: percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL rispetto al profilo di resistenza al basale 3 100 Pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL (%) 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag TCR: pazienti con triple-class resistance al basale nTCR: pazienti triple-class experienced ma senza triple-class resistance al basale 80 Maraviroc BID+OBT OBT TCR (n=261) nTCR (n=165) TCR (n=120) nTCR (n=89) 60 49.7% 40 42.9% 25.8% * † 20 10.0% 0 0 8 16 24 Tempo (settimane) 32 40 * OR=2.93, 95% CI: 1.7-5.2; †OR=7.9, 95% CI: 4.1–15.3 48 Nelson M et al. ICAAC 2008. Poster TUPE 0119 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 4 6-05-2009 16:44 Pagina 13 13 E’ ipotizzabile l’impiego clinico di maraviroc nei pazienti con virus dual-tropico? Studio 1029: variazione media della conta CD4 dal basale Un regime di mantenimento con maraviroc, in assenza di opzioni terapeutiche alternative, può essere proposto anche nei casi in cui 150 siano presenti virus dual-tropici. Diversi studi Differenza: +28* hanno puntualizzato che il tropismo di HIV è (95% CI: -5, +61) Differenza: +27* un fenomeno complesso e regolato da diversi Differenza: +15* (95% CI: +1, +52) 100 (95% CI: -18, +47) Differenza: +24* 78 fattori che coinvolgono la gp120. (95% CI: -1, +49) 65 62 In particolare, gli studi mirati a valutare la pro60 51° 50 porzione di virus che impiegano il corecettore 36 CCR5 o CXCR4 in isolati di virus dual-tropici hanno dimostrato che, sia in pazienti naive 0 che nei trattati, i virus dual-tropici sono costi24 48 Settimane tuiti prevalentemente da cloni CCR5-tropici, Ultima osservazione effettuata * Trattamento da cloni che impiegano entrambi i corecettori ° Dati mancanti e solo occasionalmente da cloni CXCR4-troStudio A4001029 - Sett. 24 e 48 Mayer H, et al. IAC 2006; Abs THLB0215 pici (Irlbeck D et al, AIDS 2008, 22:1425-31; Goodrich JM et al. 45th IDSA 2007; Presentation LB-2 Perno CF et al, 2° Expert panel workshop, Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV, Firenze 2008). Questi dati costituiscono un razionale per l’impiego di maraviroc anche in questa popolazione di pazienti, spiegando Esistono l’aumento dei CD4 dal basale riscontrato nei pazienti trattati presupposti con maraviroc e OBT nello studio 1029 (figura 4). Placebo + OBT (n=54) MVC QD + OBT (n=57) MVC BID + OBT (n=52) Variazione media della conta CD4+ dal basale (cell/mm3) Include tutti i pazienti trattati con virus D/M allo screening che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio mente proporzionale al livello di trattamento, supportando l’impiego precoce di maraviroc dopo il primo fallimento virologico. Un’analisi post hoc degli studi MOTIVATE 1 e 2 è stata condotta su pazienti resistenti a 3 classi di farmaci (TCR: 60%) oppure experienced a 3 classi ma senza multiresistenza (nTCR: 40%). I risultati hanno dimostrato che l’efficacia immunovirologica di maraviroc è indipendente dalla condizione di resistenza, ma maggiore nei pazienti con più farmaci attivi nell’OBT (Nelson M et al, IAC 2008, Poster TUPE0119) (figura 3). Rispetto alla sola OBT, un’elevata percentuale di pazienti trattati con maraviroc ha raggiunto la soppressione virologica (HIV RNA <50 copie/mL) entro la settimana 48, e di questi, il 43% dei pazienti TCR e il 50% dei pazienti nTCR; questi ultimi, inoltre, mostravano anche una più marcata variazione della conta di CD4 dal basale rispetto ai pazienti TCR (rispettivamente 150 vs 108 cell/mm3). Ruolo della immunoricostituzione Negli ultimi tempi è tornato di grande attualità il ruolo della terapia anti-HIV nella immunoricostituzione dei CD4 e non solo nella soppressione della carica virale. Quali sono i vantaggi associati a questo target? • Il numero di CD4 predice il rischio di morbilità AIDS e non-AIDS correlata. Nei pazienti che mantengono per almeno 5 anni una carica virale > 500 cell/mm3 la sopravvivenza è sovrapponibile a quella della popolazione generale (Lewden C et al, J Acquir Immune Syndr 2007; 46:72). • In particolare la gravità dell’immunosoppressione correla con il rischio di morte durante terapia antiretrovirale; lo studio D:A:D, condotto su un totale di 23.437 pazienti, ha dimostrato che non solo la mortalità da patologie HIV correlate, ma anche da patologie cardiovascolari, epatiche e neoplastiche non-HIV correlate, è condizionata dal- Maraviroc nella pratica clinica biologici per il razionale di impiego di maraviroc anche nei pazienti con virus dual-tropico Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 14 2° Expert Panel Workshop Quali sono i fattori predittivi della ricostituzione dei CD4? 14 Studio D:A:D: entità dell’immunosoppressione durante terapia e rischio di mortalità AIDS e non-AIDS correlata 1 100 Rischio relativo l’entità dell’immunosoppressione ed è tanto maggiore quanto più bassa è la conta di linfociti CD4+ (Weber R et al, Arch Intern Med 2006;166: 1632-41) (figura 1). • E’ sufficiente che i livelli di CD4 restino inferiori a 500 cell/mm3 per un anno per osservare un aumentato rischio di insorgenza di neoplasie maligne (Bruyand M et al, CROI 2008) (figura 2). D’altro lato, in presenza di un raddoppio delle conte di CD4 si assiste al dimezzamento della mortalità legata a neoplasie AIDS e nonAIDS correlate (d’Arminio Monforte A et al, AIDS 2008; 22:2143-53). • La ricostituzione dei CD4 fino a livelli superiori a 500 cell/mm3 è oggi un obiettivo realistico grazie all’avvento di nuovi farmaci dotati di azione immunomodulante come maraviroc. HIV/AIDS Patologie neoplastiche Patologie cardiovascolari Patologie epatiche 10 1 <50 50-99 100-199 CD4+ 200-349 350-499 >500 cell/mm3 Weber R et al. CROI 2005; Abs 595 ANRS CO3 Aquitaine Cohort: 1 anno di CD4 <500 cell/mm3 è associato ad un aumento significativo del rischio di tumori non-AIDS correlati 2 Tumori AIDS (n=109) Rischio relativo Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag Tumori non-AIDS (n=142) 1.5 1.5 1 1 • L’andamento della carica virale 0.5 0.5 1 anno con 1 anno con 1 anno con 1 anno con non predice in modo ottimale i liCD4 <200 HIV RNA >500 CD4 <500 HIV RNA >500 velli di CD4. Non aggiustato Aggiustato Non aggiustato Aggiustato E’ emersa invece l’importanza delBruyand M et al. CROI 2008; Presentation n. 15 l’immunoattivazione delle cellule T: l’attivazione dei CD4 e dei CD8 si associa con un ridotto recupero dei CD4, anche Qual è l’effetto di maraviroc sulla ricostituzione quando i pazienti sono trattati in modo efficiente in terdella popolazione di CD4? mini di riduzione della carica virale (Hunt PW et al, J In• Maraviroc induce un drastico aumento dei CD4. Lo difect Dis 2008;197(1):126) (figura 3-4). mostra il confronto dei risultati degli studi che hanno uti• L’espressione di CD38 - e la conseguente attivalizzato gli inibitori del CCR5 o altri farmaci antiretrovirali. zione dei CD8 - è del resto riconosciuta come un fattore Per la stessa percentuale di riduzione della carica virale predittivo di progressione clinica più affidabile della carica virale. • Sulla base di queste acquisizioni, la ricerca si concentra sull’individuazione dei marker biologici di attivazione. Attualmente i più significativi, segnalati dallo La gravità dell’imstudio SMART, sono il D-dimero e IL-6, il cui andamento munosoppressione è correlato al rischio di mortalità (Kuller LH et al, PLOS si associa alla morMedicine 2008; 5(10): e203). talità per patologie Più recentemente è emerso il ruolo dei livelli circolanti HIV correlate, per di lipopolisaccaride (LPS) durante l’infezione acuta: alti malattie epatiche, livelli plasmatici di LPS correlano con l’attivazione sineoplastiche e stemica mentre la riduzione di LPS, ottenuta con la tecardiovascolari rapia antiretrovirale, induce un aumento dei CD4. Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6-05-2009 16:44 Pagina 15 15 Attivazione delle cellule T CD4+ e CD8+ 3 30 CD8+ p<0.001 p<0.001 20 10 0 HIV-infetti non trattati (n=13) HIV-infetti trattati (n=99) Non infetti da HIV (n=6) Percentuale di cellule T CD8+ attivate Percentuale di cellule T CD4+ attivate CD4+ 75 p<0.001 p<0.001 50 25 0 HIV-infetti non trattati (n=13) HIV-infetti trattati (n=99) Non infetti da HIV (n=6) Hunt PW et al, J Infect Dis 2003;187:1534-43 associa a un minor guadagno di cellule CD4 nei pazienti in soppressione virale Maraviroc espone al rischio di sindrome da immunoricostituzione? • La sindrome da immunoricostituzione (IRIS) è una reazione infiammatoria paradossa alla terapia antiretrovirale Maraviroc nella pratica clinica Variazione della conta di CD4 (cell/mm3) durante il trattamento 4 al di sotto delle 50 copie/mL alla settimana 24, i pazienti trattati con maraviroc mostrano livelli di CD4 costantemente superiori rispetto ai 700 pazienti trattati con altri farmaci (Wil60 kin T et al, CROI 2008, P800) (vedi p<0.001 500 figura 1 pag. 11). • Come dimostrato dagli studi 400 MOTIVATE 1 e 2, maraviroc QD o 300 BID in aggiunta alla terapia ottimiz200 zata determina un rapido incremento 100 della conta dei CD4 rispetto alla sola 0 terapia ottimizzata (Asmuth D et al, -100 IAC 2008, pTUPE0050). Il recupero immunologico, oltre ad essere indi-200 pendente dal raggiungimento di una -300 viremia non rilevabile (<50 copie/mL) 10 20 30 40 50 -400 e dal dosaggio del farmaco, è evi% CD38+ HLA-DR+ CD8+ T-cells dente anche nei pazienti con basse Hunt et al. JID 2003;187(10):1534-43 conte di CD4+ al basale (<200 cell/mm3) (figura 5). Una rapida e intensa ricostituzione è stata osservata anche per i CD8, con una tendenza a ridursi nel tempo, pur mantenendosi nettamente superiore ai controlli dopo 48 settimane. L’effetto positivo di maraviroc è attribuibile ad un’azione indipendente dalle proprietà antiretrovirali e L’attivazione delle appare correlato all’azione citoprottetiva raggiunta anche cellule T CD8 si attraverso l’inibizione dell’attivazione cellulare. attivazione delle cellule CD8+ e minor guadagno di cellule CD4 nei pazienti in HAART Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 16 2° Expert Panel Workshop 16 non correlata a tossicità farmacoloStudi MOTIVATE 1 e 2: raggiungimento gica. La sindrome è secondaria a dei CD4+ ≥ 200 cell/mm3 in pazienti gravemente immunosoppressi una variazione relativamente rapida dell’assetto immunitario e ad un alTutti i pazienti trattati con misurazioni valide al basale e durante trattamento (LOCF) trettanto rapido declino della carica Pazienti con conta CD4+ basale < 200 che raggiungono >200 alla settimana 48 virale in seguito a HAART. Placebo + OBT p=0.007 70 Può manifestarsi con un ampio spetMVC QD + OBT MVC BID + OBT tro di condizioni cliniche che inclu60 dono la comparsa di quadri atipici di 50 infezioni opportunistiche dell’infe40 zione da HIV, il peggioramento di infezioni opportunistiche già trattate e 30 lo sviluppo di patologie autoimmuni 20 (Shelburne SA, Hamill RJ, AIDS rev 2003; 5(2):67). 10 • Non è stato osservato un au0 n= 118 mento del rischio di IRIS, come ci si 235 250 poteva attendere, a fronte di un rep=0.007 per MVC BID rispetto a placebo MOTIVATE 1 e 2 - settimana 48 cupero massivo di CD4 nei pazienti Asmuth D, et al. IAC 2008; Poster TUPE0050 con malattia avanzata trattati con maraviroc. maggiormente implicati nel determinare tossicità meta• La riduzione dell’incidenza di IRIS nei soggetti trattati bolica con gli inibitori del CCR5, sia nei pazienti experiencon antagonisti del CCR5 è ascrivibile all’effetto antinced che nei naive. fiammatorio di questa classe farmacologica. 5 Pazienti % Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag Sicurezza e tollerabilità Sono emerse novità per quanto riguarda il profilo di tollerabilità degli inibitori del CCR5? Rispetto ai quesiti che gli sperimentatori clinici si sono posti un anno fa non è stata riscontrata alcuna evidenza a sostegno di una tossicità di classe degli inibitori del CCR5. In particolare non è stata riscontrata alcuna novità per quanto concerne la tossicità epatica: • negli studi di fase IIb/III non è emersa alcuna evidenza di un maggior rischio di tossicità epatica grave nei pazienti trattati con maraviroc rispetto ai controlli. La stessa conclusione è stata riportata anche nei pazienti con coinfezione da HBV e/o HCV • tra i soggetti trattati, inoltre, particolare interesse ha suscitato l’assenza di un impatto metabolico significativo. Poiché l’aderenza è fortemente condizionata dalla lipodistrofia, maraviroc si colloca bene nel contesto di un trattamento che possa migliorare il quadro di aderenza. I presupposti sono favorevoli alla sostituzione dei farmaci Come si comporta maraviroc sul versante del profilo lipidico dei pazienti? • Nello studio MERIT, effettuato su 721 pazienti naive in prima linea, la terapia con maraviroc (300 mg BID) più zidovudina/lamivudina si è rivelata estremamente vantaggiosa sui parametri del profilo lipidico rispetto al gruppo in trattamento con efavirenz più zidovudina/lamivudina (De Jesus E et al, CROI 2008, Abs 929) (figura 1). Nei pazienti trattati con maraviroc non si osserva un aumento del rischio di sindrome da immunoricostituzione (iris) Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 17 17 pag Studio MERIT: profilo lipidico di maraviroc 1 Variazione massima rispetto al basale (mg/dL) MVC (300 mg BID) + AZT/3TC vs EFV (600 mg QD) + AZT/3TC in pazienti HAART naive (n=721) 125 Efavirenz + CBC Maraviroc + CBC Colesterolo totale Colesterolo HDL Colesterolo LDL Trigliceridi p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p=0.0002 400 100 75 200 50 25 0 0 -25 -50 -200 -75 -100 n= mediana= -400 318 35.9 322 2.0 319 13.5 323 6.9 320 20.7 324 -9.0 318 20.8 322 -9.0 De Jesus E et al. CROI 2008; # 929 • Il dato si riflette in una riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con maraviroc, rispetto a efavirenz, in combinazione con zidovidina/lamivudina. • Utilizzando l’equazione di Framingham, infatti, emerge che il rischio assoluto di coronaropatia a 10 anni nel gruppo maraviroc è pari a 2,1% contro 3,0% nel gruppo efavirenz dopo 24 settimane. Alla settimana 48, il rischio assoluto si attesta sul 2,2% per maraviroc contro 3,3% per efavirenz (De Jesus E et al, CROI 2008, Abs 929) (figura 2). la terapia con maraviroc è estremamente vantaggiosa sui parametri del profilo lipidico • Sì. Anche l’endotelio esprime infatti il recettore CCR5 implicato a questo livello nell’arruolamento dei monociti e nella formazione di tessuto neointimale (Weber C, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1896). A questo riguardo la recente acquisizione della coorte di Brunico dimostra che i portatori omozigoti della delezione CCR5-delta32 risultano più protetti nei confronti degli eventi cardiovascolari maggiori (Afzal AR et al, Stroke 2008; 39: 1972): un’osservazione coerente con l’ipotesi del coinvolgimento del recettore delle chemochine CCR5 nella regolazione dell’infiammazione sistemica (figura 3). • Sulla base di queste evidenze, l’impiego di maraviroc nei pazienti naive, in prima linea, produrrebbe note- voli vantaggi non solo in termini di tollerabilità ma anche, e soprattutto, nel migliorare la prognosi di questi soggetti, attualmente condizionata dai rischi metabolici e cardiovascolari associati alle terapie in uso. L’inibizione di CCR5 può portare vantaggi sul versante della protezione dell’osso? • I pazienti HIV positivi sono esposti al rischio di osteopenia e osteoporosi durante la progressione della malattia. Questo perché il virus HIV per se aumenta il Maraviroc nella pratica clinica L’inibizione di CCR5 può avere un ruolo nella prevenzione di eventi trombotici? Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 18 2° Expert Panel Workshop Rischio di malattia cardiovascolare nei pazienti trattati con maraviroc o con efavirenz 2 3 0.14 Basale 0.12 Rischio cumulativo Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag Settimana 24 Settimana 48 0 0.2 18 Curve del rischio cumulativo di evento cardiovascolare in base al genotipo CCR5 WT/WT WT/del32 del32/del32 0.10 0.08 0.06 0.04 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 0.02 0.00 A favore di maraviroc A favore di efavirenz 0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00 Mesi De Jesus E et al. CROI 2008, Abs 929 turnover osseo, poiché induce apoptosi degli osteoblasti, integrandosi nel loro DNA. • Poiché gli osteoblasti esprimono principalmente CCR5, l’inibizione del corecettore è fondamentale per impedire l’ingresso del virus, l’integrazione e l’apoptosi di queste cellule (Gibellini D et al, J Med Virol 2008; 80(9):1507-14). • Secondo l’esperienza condotta da Marco Borderi (Policlinico S. Orsola Malpighi di Bologna) maraviroc non induce l’apoptosi degli osteoblasti e non ne influenza il metabolismo a concentrazioni variabili di farmaco. • Esistono, quindi, presupposti teorici favorevoli per attribuire al farmaco un ruolo nella protezione dell’osso nei pazienti HIV positivi. L’assenza di impatto metabolico di maraviroc si riflette in una riduzione del rischio cardiovascolare Afzal AR et al. Stroke 2008;39:197-8 In particolare è possibile ipotizzare che nel trattamento dei pazienti experienced maraviroc possa sostituire farmaci maggiormente implicati nel determinare tossicità ossea. Interazioni farmacologiche Nella pratica clinica come varia il dosaggio di maraviroc in rapporto al rischio di interazioni farmacologiche? • La modifica dei dosaggi di maraviroc è parte integrante della pratica clinica ed è mirata ad ottimizzare la terapia minimizzando i rischi di interazione farmacologica. • Maraviroc è un substrato del citocromo p450 e nella fattispecie dell’isoforma P3A4, ma anche della glicoproteina P. Quindi risente dell’attività di tutti gli inibitori del citocromo P3A4 e in modo particolare di tutti i PI, con l’eccezione di tipranavir e fosamprenavir. In tutti questi casi si consiglia la riduzione dei dosaggi a 150 mg BID. Viceversa, con la somministrazione dei “classici” induttori di questo sistema enzimatico (efavirenz, etravirina, rifampicina) subentra invece la necessità di raddoppiare il do- Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6-05-2009 16:44 Pagina 19 19 saggio a 600 mg BID, anche se con rifampicina non esistono ancora adeguati riscontri nella pratica clinica. In tutti gli altri casi è consigliato il dosaggio standard (300 mg BID) (figura 1). La modifica dei dosaggi del farmaco è mirata all’ottimizzazione della terapia Come varia la farmacocinetica di maraviroc in concomitanza a terapie che inibiscono il CYP3A4 e la glicoproteina P? • In primo luogo, la tipologia e l’entità di interazione di maraviroc non sono necessariamente sovrapponibili a quanto è noto per i PI e gli NNRTI. Per esempio, in rapporto agli altri PI, ritonavir non è considerato l’inibitore più potente in associazione con maraviroc. La figura 2 evidenzia il fattore di incremento dell’AUC di maraviroc in presenza di varie combinazioni di PI. A fronte di un incremento dell’AUC di 2 volte per ritonavir come boosting, con saquinavir/ritonavir si osserva un incremento di 8-9 volte dell’AUC, di 4 volte con lopinavir e darunavir e di 4 con atazanavir da solo (leggermente superiore con il boosting). • La biodisponibilità di maraviroc è circa del 30% in quanto risente dell’effetto della glicoproteina P che ne limita l’assorbimento e del metabolismo del primo passaggio epatico. Recenti acquisizioni dimostrano che farmaci come atazanavir Maraviroc: modifica dei dosaggi e saquinavir, inibendo l’attività della glicoproteina P, determinano un boosting agTerapie concomitanti Dose di maraviroc giuntivo rispetto al solo ritonavir. Inibitori CYP3A4 150 mg BID 1 PI eccetto TPV/RTV e FPV/RTV Ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina Induttori di CYP3A4 EFV, ETV Rifampicina, rifabutina 600 mg BID Esiste una variabilità inter-individuale della singola interazione tra maraviroc e gli altri farmaci? Altre terapie concomitanti inclusi NVP, TPV/RTV, FPV/RTV e RAL 300 mg BID • La maggior parte delle situazioni è coperta dall’adeguamento posologico standard ma possono esistere casi par- Sostanza cosomministrata (dose) CYP3A4 e/o inibitori di P-gp Ketoconazolo 400 mg QD Saquinavir (capsule soft-gel) 1200 mg TID Ritonavir 100 mg BID Saquinavir (capsule soft-gel)/r 1000 mg/100 mg BID Saquinavir (capsule soft-gel)/r 1000 mg/100 mg BID Lopinavir/r 400 mg/100 mg BID Lopinavir/r 400 mg/100 mg BID Atazanavir 400 mg QD Atazanavir/r 300 mg/100 mg QD Darunavir/r 600 mg/100 mg BID N Dose di maraviroc 12 100 mg BID 100 mg BID 100 mg BID 100 mg BID 100 mg BID 100 mg BID 300 mg BID 300 mg BID 300 mg BID 150 mg BID 12 8 8 11 8 11 12 12 15 Ratio (90% CI) dei parametri farmacocinetici di maraviroc con/senza sostanza cosomministrata (nessun effetto =1.00) AUC tag Cmax 5.00 3.38 (3.98,6.29) (2.38,4.78) 4.25 3.32 (3.47,5.19) (2.45,4.49) 2.61 1.28 (1.92,3.56) (0.79,2.09) 8.32 4.23 (6.11,11.3) (2.60,6.88) 9.77 4.78 (7.87,12.14) (3.41,6.71) 3.83 1.61 (2.81,5.21) (0.99,2.63) 3.95 1.97 (3.43,456) (1.66,2.34) 3.57 2.09 (3.30,3.87) (1.72,2.55) 4.88 2.67 (4.40,5.41) (2.32,3.08) 4.05 2.29 (2.94,5.59) (1.46,3.59) Emea 2007 Maraviroc nella pratica clinica 2 Variazione della farmacocinetica di maraviroc Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 20 2° Expert Panel Workshop 20 Andamento nel tempo di HIV-RNA plasmatico (copie/mL) 3 1000000 HIV-RNA plasmatico (copie/mL) Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag 100000 10000 1000 10/11/06 15/12/00 100 24/10/08 10 14/11/08 1 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Anno ticolari. Un esempio è fornito dal caso clinico presentato da Renato Maserati (Fondazione IRRCS Policlinico San Matteo, Pavia) in cui un paziente avviato a terapia con MVC/RAL/ETV ha ricevuto un dosaggio erroneo di maraviroc: non 600 mg BID come previsto in concomitanza con etravirina, ma solo 300 mg BID. Ciononostante il paziente ha raggiunto, per la prima volta nella sua storia terapeutica la non rilevabilità del virus (HIVRNA < 50 copie). Ciò si ascrive a diversi fattori tra i quali la variabilità genetica nella risposta all’interazione tra maraviroc ed etravirina (figura 3). • Nella pratica clinica è opportuno attenersi alle indicazioni e ai dati di farmacocinetica disponibili per rendere ottimale la terapia con maraviroc, come riportato nel riassunto delle caratteristiche di prodotto. Coinfezione da HIV e virus epatitici Nella pratica clinica è opportuno attenersi alle indicazioni e ai dati di farmacocinetica disponibili per rendere ottimale la terapia con maraviroc nella ricostituzione di questa popolazione linfocitaria. • Analogamente, l’HIV peggiora la progressione della malattia da HBV e HCV per una possibile accelerazione della fibrogenesi. Le terapie anti-epatite sono efficaci contro HBV, mentre il trattamento dell’infezione da HCV presenta ancora margini di miglioramento soprattutto nei pazienti con genotipo 1 nei quali si riesce ad ottenere l’eradicazione del virus nel 50% dei casi. Quali sono le principali problematiche cliniche nei pazienti con coinfezione da HIV e virus epatitici? • La malattia epatica è la prima causa di morte non-HIV correlata nei soggetti HIV positivi. Si stima che in Italia siano 65 mila gli individui coinfetti di cui 1300 con cirrosi. • Diverse evidenze suggeriscono che l’infezione da HCV si associa a un minor recupero immunitario: in questa popolazione dunque l’aumento dei CD4 rappresenta un particolare target della terapia antiretrovirale e orienta verso la scelta di farmaci come maraviroc particolarmente efficaci In base all’esperienza clinica, l’impiego di maraviroc espone al rischio di tossicità epatica? • La terapia HAART, mentre tende a ridurre la mortalità per epatite aumentando il numero dei CD4, può condizionare l’aspettativa di vita dei pazienti a causa della tossicità epatica a lungo termine ad essa correlata. In questo contesto, i dati disponibili sulla funzionalità epatica nei soggetti trattati con maraviroc appaiono tranquillizzanti. Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 21 21 pag Motivate 1e 2 : Incidenza di anomalie dei test di funzionalità epatica (non in rapporto al Basale) alla settimana 48 e alla fine della terapia in cieco 1 Incidenza (non aggiustata) n (%) Incidenza (aggiustata) n (%) Eventi aggiustati per 100 anni di esposizione paziente Placebo +OBT MVC QD +OBT MVC BID +OBT Placebo +OBT MVC QD +OBT MVC BID +OBT Settimana 48 AST: >3.0 x ULN ALT: >3.0 x ULN Bilirubina totale: >1.5 x ULN 17 (8) 13 (6) 30 (14) 39 (10) 29 (7) 66 (16) 45 (11) 37 (9) 51 (12) 16.2 12.4 31.9 13.8 10.1 25.3 15.7 12.7 18.5 Fine della terapia in cieco AST: >3.0 x ULN ALT: >3.0 x ULN Bilirubina totale: >1.5 x ULN 19 (9) 15 (7) 31 (15) 45 (11) 37 (9) 68 (17) 46 (11) 39 (9) 54 (13) 13.3 10.0 23.8 9.4 7.8 16.0 9.5 7.8 11.3 ULN, limite superiore del valore normale Totale anni-paziente di esposizione al farmaco studiato alla settimana 48: Placebo + OBT 111; MVC QD + OBT 300; MVC BID + OBT 309 Totale anni-paziente di esposizione al farmaco studiato alla fine della terapia in cieco: Placebo + OBT 160; MVC QD + OBT 522; MVC BID + OBT 551 Hardy WD et al, HIV 9, 2008; Abs O425 • Come illustrato in figura 1 gli studi MOTIVATE 1 e 2 non evidenziano differenze sostanziali nei livelli di transaminasi tra maraviroc QD/BID in aggiunta alla terapia di background ottimizzata (OBT) rispetto ad OBT più placebo (Hardy WD et al, HIV 9, Glasgow 2008, Abs O425). I dati disponibili non evidenziano un maggior rischio di tossicità epatica nei pazienti trattati con maraviroc rispetto all’OBT + placebo In che modo maraviroc può ridurre il rischio di progressione del danno epatico nei pazienti coinfetti? • L’aumentato rischio fibrogenetico nel paziente con coinfezione HIV/HCV può essere ascritto a diversi meccanismi. Da un lato, la deplezione di CD4 che determina la traslocazione microbica dalla parete intestinale giustifica l’associa- Effetti protettivi di maraviroc sulla progressione del danno epatico 2 ART Proliferazione gp120 gp120 ALL’INIZIO - Eventi trascrizionali - Stimolazione paracrina - Variazioni precoci ECM Danno ET-1 Stress ossidativo, cFn TGF- β1 PERPETUAZIONE - Aumentata secrezione di citochine - Upregulation recettore tirosinchinasico - Rimodellamento accelerato ECM X PDGF Contrattilità Fibrogenesi CCR5 Maraviroc REVERSIONE? HIV MCP-1 RISOLUZIONE MMP-2 PDGF, MCP-1 Degradazione matrice PDGF, Siero Chemotassi HSC APOPTOSI? Chemoattrazione WBC Perdita retinoidi Maraviroc nella pratica clinica CXCR4 HIV X Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 22 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag 3 22 Paziente hiv-hcv coinfetto con diabete non insulinodipendente 1 SETTEMBRE 2008 TEST TROFILE: TROPOTIPO R5 MARAVIROC+T20+RALTEGRAVIR insulina · VL 12500 c/mL; CD4+ 315/mL (18%) · AST 125 ALT 176, PLT · PT 102, ALB 3,9 · Fibroscan 11 Kp zione tra basso numero di CD4 e l’evoluzione in cirrosi: in questo caso l’aumento dei CD4, effetto peculiare di maraviroc, aumenta l’impermeabilizzazione della parete intestinale riducendo la velocità di progressione della fibrosi; dall’altro, il meccanismo di regolazione delle cellule stellate risulta influenzato dal virus HIV. • Poiché il virus infetta e attiva le cellule stellate tramite gp120, la somministrazione di maraviroc, riducendo l’aggancio di HIV alle cellule attraverso l’antagonismo del recettore CCR5, potrebbe comportare la riduzione della progressione del danno fibrotico (figura 2). Maraviroc può avere effetti favorevoli anche sul metabolismo glucidico? • Un farmaco come maraviroc attivo su un recettore ubiquitario come R5 così importante per il cross-talk intracellulare produce effetti che non si limitano alla riduzione della carica virale. L’esempio portato da Paola Nasta (Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Università di Brescia) riguarda un paziente con coinfezione HIV/HCV e diabete non insulinodipendente, una problematica clinica complessa che ha richiesto l’avvio della terapia insulinica e del trattamento con nei pazienti coinfetti, l’impiego di maraviroc potrebbe rallentare la progressione del danno fibrotico 1 DICEMBRE 2008 · VL <50 · CD4 365 (16,8%) · AST 19 U/L ALT 32 U/L · Fibroscan 9,1 Kp Il paziente riferisce ottima tollerabilità e netto miglioramento del controllo glicemico a domicilio (passaggio ad ipoglicemizzanti orali quindi controllo dietetico) Recupero della potenza sessuale Completa risoluzione delle reazioni cutanee a T20 PEG-interferone e ribavirina a cui il paziente non ha risposto. L’esecuzione del test Trofile ha evidenziato il tropismo R5 del virus e da settembre 2008 è pertanto iniziata la terapia con MVC/T20/RAL insieme alla terapia insulinica. A dicembre 2008 il paziente mostra non solo un miglioramento dei parametri correlati all’infezione da HIV e HCV, ma anche un miglior controllo glicemico e la risoluzione di problematiche cliniche peculiari (figura 3). • L’effetto favorevole di maraviroc sul metabolismo glucidico, peraltro suggerito anche da studi sull’animale (Pfleger C et al, Clinical Immunology 2008; 128(1): 57), ha un particolare significato clinico in considerazione del fatto che la progressione del danno da epatite C risulta più accentuata nei pazienti insulinoresistenti. La terapia con maraviroc, quindi, va presa in considerazione, in particolare nei pazienti coinfetti, poiché, a differenza dei PI e degli NRTI, la tossicità a lungo termine, che si manifesta con steatosi e insulinoresistenza, appare particolarmente favorevole. Tropismo virale e resistenza Quale meccanismo di fallimento degli inibitori del CCR5 è emerso dai trial condotti fino ad oggi? • L’analisi degli studi MOTIVATE 1 e 2 mostra che nei due terzi dei casi di fallimento terapeutico di maraviroc, si verifica l’emergenza di virus X4. In presenza di un virus R5, il fallimento terapeutico rispecchia lo sviluppo di resistenze al farmaco (6%) oppure correla con concentrazioni plasmatiche del farmaco Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 23 23 subottimali, a causa di non aderenza al trattamento, incapaci di controllare la replicazione virale (Jubb R et al. CROI 2009, Poster M-199, Lewis M et al, CROI 2008, Abs 871, Heera J et al, CROI 2008, Abs 40LB) (figura 1). In tutti i casi, i virus con tropismo CXCR4 emergono da cloni pre-esistenti, presenti nei reservoir, già rilevabili prima del trattamento, e selezionati durante la terapia: nei pazienti non esistono popolazioni virali pure, ma una prevalenza dei vari tropismi (Westby M et al, Journal of Virology 2006; 80(10): 4909); varianti R5 e X4 persistono nel reservoir cellulare anche in presenza di soppressione della viremia nel plasma con un regime a 5 farmaci (Van Rij RP et al, Journal of Virology, 2002; 76: 3054). Oltre al fallimento per switch fenotipico, l’impiego di maraviroc, come tutti i farmaci antiretrovirali, può determinare però anche mutazioni che rendono il virus resistente. • La comparsa di mutazioni di resistenza è considerata la causa più frequente di fallimento tardivo, mentre nei fallimenti precoci (< 70 giorni) si riscontra una maggiore emergenza di D/M o X4. Il successo della terapia richiede che i farmaci utilizzati insieme a maraviroc siano efficaci. Negli studi MOTIVATE 1 e 2 l’analisi dello score pesato di suscettibilità della terapia OBT (Weighted Optimized Background Sensitivity Score - wOBTSS) dimostra che: • con un wOBTSS <1 nel gruppo maraviroc (maraviroc come unico farmaco attivo) è prevalente al fallimento l’emergenza del virus X4 • con un wOBTSS ≥2 nel gruppo maraviroc (maraviroc e altri 2 farmaci attivi, così come suggerito dalle linee guida) al fallimento l’emergenza del virus X4 è uguale a quella del gruppo OBT e placebo. Quindi, se i compagni di viaggio sono efficaci si assiste ad Studi MOTIVATE 1 e 2: outcome terapeutici alla settimana 48 in base alla risposta virologica 1 6.6% (22/331) Responder Fallimento virologico in R5 sensibile a MVC 12.1% (40/331) Fallimento virologico in R5 resistente a MVC 81.3% (269/331) Responder = pazienti che raggiungono e mantengono HIV RNA < 50 copie/mL Jubb R et al. CROI 2009, Poster M-199 un aumento delle percentuali di successo terapeutico e a una riduzione dei fallimenti dovuti all’emergenza del virus X4 (Valdez H, ICAAC/IDSA 2008, Poster H-1221) (figura 2). Studio motivate 1 e 2: lo score wOBTSS è un forte predittore di risposta virologica a 48 settimane 2 100 41 7 70 77 38 5 90 80 30 9 21 88 40 61 7 10 15 31 74 76 9 4 8 12 14 5 Fallimento con virus CXCR4 Fallimento con virus R5 Fallimento BLQ (VL <500 copie/mL) Successo 9 70 56 33 33 51 72 51 10 17 5 PBO wOBTSS 19 12 10 0 34 22 30 20 107 6 21 11 60 50 85 28 70 Pazienti (%) L’efficacia dei farmaci impiegati con maraviroc è determinante per garantire un maggiore successo terapeutico MVC QD MVC BID <1 MOTIVATE 1 e 2 - Sett. 48; LOCF PBO MVC QD MVC BID 1-<2 PBO MVC QD MVC BID ≥2 Valdez H et al, ICAAC/IDSA 2008; Poster H-1221 Maraviroc nella pratica clinica pag Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 24 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag 3 24 Maraviroc: aumenti della conta dei CD4+ al fallimento nonostante il virus CXCR4 Variazione media CD4+, cell/mm3 A4001029 (N=186)[1,2] Tutti i pazienti Solo virus X4 MOTIVATE 1/2[3] Tutti i pazienti Solo virus R5 Solo virus X4 Placebo + OBT (n=58) MVC QD + OBT (n=57) MVC BID + OBT (n=52) +36 -104 (n=2) +60 +48 (n=12) +62 +33 (n=12) +24 NR NR +64 +133 +77 +74 +57 +47 1. Van der Ryst E, et al. Glasgow 2006. Abs P393. 2. Mayer H, et al. IAC 2006. Abs THLB0215. 3. Fätkenheuer G, et al. EACS 2007. Abs PS3.5 L’emergenza di un virus D/M o X4 al fallimento con un inibitore del CCR5 è correlato ad un aumentato rischio di progressione di malattia? 4 • No, l’analisi dei dati MOTIVATE e A4001029 dimostra che l’emergenza di X4 non altera il recupero immunologico, non comporta cioè una riduzione dei CD4 rispetto a tutti gli altri pazienti o ai pazienti con virus R5 (Van der Ryst E et al, HIV9 Glasgow 2006 Abs P393; Mayer H et al, IAC 2006, a THLB0215; Fatkenheuer G et al, EACS 2007, Abs PS3.5; Saag M et al, IAS 2007, Abs WESS104) (figura 3). • Un altro dato importante per la clinica, emerso dallo studio MOTIVATE, consiste nel fatto che, dopo la sospensione di maraviroc a causa di una ridotta risposta virologica dovuta all’emergenza di D/M, il virus ritorna R5 nella maggior parte dei pazienti entro un mese dall’interruzione della terapia (Van der Ryst E et al, ICAAC 2007, Abs H715) (figura 4). Vi sono casi in cui può essere utile utilizzare un inibitore del CCR5 in pazienti con virus dual-tropico o X4? • Nei pazienti portatori di virus dual-tropico molto ben rappresentato, la terapia con maraviroc non è particolarmente efficace in termini di controllo della replicazione virale (Heera J et al., CROI 2008, Abs 40LB). Tuttavia è importante capire quali siano i livelli di presenza di una quasispecie minoritaria dual-tropica in grado di far fallire la terapia. Al momento, il test fenotipico Trofile rileva la presenza di virus X4 fino allo 0,3% della popolazione virale con un’accuratezza del 100%. In questo modo, probabilmente, si escludono pazienti Studi MOTIVATE 1 e 2: reversione a R5 dopo sospensione del trattamento con maraviroc Risultati del tropismo all’ultimo follow-up per i pazienti con virus D/M o X4 al fallimento terapeutico Virus D/M o X4 all’ultimo follow-up Virus R5 all’ultimo follow-up Trattamento N # di Pazienti Mediana giorni # di Pazienti Mediana giorni Tutti MVC 44 14 16 30 203 Solo OBT 3 2 22 1 20 Pazienti maraviroc con virus D/M o X4 al fallimento terapeutico e con dati di follow-up in-study off-drug (ISOD): nel 68% il virus era R5 all’ultimo follow-up. La durata del follow-up era significativamente più breve per i pazienti con virus D/M o X4 all’ultima visita nello studio. Quando il follow-up era > 1 mese, si è avuta reversione del virus in R5 in 30 pazienti su 31 durante il follow-up. MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al. ICAAC 2007, Abs H715 L’analisi dei dati MOTIVATE ha dimostrato che l’emergenza di X4 non correla con un aumento del rischio di progressione della malattia Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 16:44 Pagina 25 25 Possibili Outcome nei pazienti con virus D/M trattati con inibitori del CCR5 5 Pool virale iniziale Carica virale Ipotetiche risposte virologiche all’inibitore del CCR5 Carica virale maraviroc + farmaco A + farmaco B Carica virale R5/X4 inibitore del CCR5 R5 X4 R5 X4 R5 X4 Risultati del tropismo in base alla conta dei CD4+ 6 Pazienti % 100 80 60 40 20 0 <50 n= 22 51- 1 00 25 > 101 -200 201-35 351-5 500 00 0 68 56 119 11 Conta cellule CD4+ (cell/mm3) R5 R5/X4 X4 Eng SM et al. HIV9, Glasgow 2008, P198 Pazienti % 7 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n= Risultati del tropismo in base al terzile della carica virale 1.0 00 -20 .00 0 78 20 . 00 1-1 00 .00 0 >1 00 .00 0 68 Il test Trofile deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento con un inibitore del CCR5 56 R5 R5/X4 X4 Carica virale (copie HIV-1 RNA/mL) Eng SM et al. HIV9, Glasgow 2008, P198 dalla terapia nel tentativo di ricercare quasispecie minoritarie che non sono rilevanti ai fini della risposta. Si ricordi che i test genotipici di resistenza riescono a valutare quasispecie minoritarie attorno al 10%, un cut-off che in questo caso è ritenuto sufficiente per predire la risposta al farmaco. • In sostanza, in un paziente R5 in presenza di quasispecie minoritarie si possono verificare diversi tipi di risposta virologica all’inibitore del CCR5: a fronte di una riduzione del virus R5, infatti, l’andamento della carica virale di X4 condiziona la risposta assoluta al trattamento. Non esiste, ad oggi, un cut-off clinico per la presenza di specie minoritarie D/M o X4 ma è probabile che, a fronte di un test Trofile positivo, i “compagni di viaggio” di maraviroc giochino un ruolo fondamentale per ottenere ugualmente il successo virologico (figura 5). Quando fare il test per il tropismo di HIV nella pratica clinica? • In generale, il test Trofile deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento con un inibitore del CCR5. Questo, però, è possibile quando sia presente una carica virale superiore o uguale a 500 copie di HIV-1 RNA per mL e dunque non è proponibile nei pazienti in soppressione virologica (Whitcomb JM et al, Antimicrob Agents Chemoter 2007; 51 (2): 566). • Tuttavia, il test potrebbe essere considerato prima di iniziare qualsiasi terapia poiché risulterebbe utile in casi particolari, come ad esempio di fronte a un eventuale switch, in caso di tossicità, in presenza di soppressione virale o allo switch in paziente con soppressione virologica senza recupero di linfociti CD4. La strategia conserva il suo ben preciso razionale poiché la probabilità che nel corso dei primi mesi di terapia antiretrovirale, con successo virologico, si selezioni un virus X4 o D/M è molto bassa. Maraviroc nella pratica clinica pag 6-05-2009 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 26 2° Expert Panel Workshop Nell’epoca del successo virologico a lungo termine sono emersi nuovi endpoint da prendere in considerazione? • Il successo virologico non è l’unico obiettivo della terapia. Il nuovo endpoint, reso possibile dall’avvento dei nuovi farmaci, e in particolare di maraviroc, è ora quello di ripristinare un sistema immunologico efficiente. Ottenere livelli di CD4 simili a quelli presenti nei soggetti non infettati è oggi un obiettivo raggiungibile ed è almeno in parte indipendente dall’effetto sulla viremia. • Maraviroc, antagonista del corecettore CCR5, blocca infatti l’apoptosi dei CD4 mediata dalle proteine dell’envelope gp41 e gp120, proteggendo in questo modo le cellule non infettate. Le varianti di R5 possono produrre caratteristiche diverse del virus senza modificare il tropismo. In particolare la citopatogenicità virale è un fenomeno estremamente complesso ed è legata all’intero gene env (Olivieri K et al, Virology 2007; 358: 23; Perfettini et al, Cell Death Differ 2005; 12(1):916; Alirezaei M et al, J Neuro 2007; 27(41): 11047). Questo meccanismo di citopatogenicità, riscontrato nei virus R5, giustifica i risultati dell’esperienza clinica che evidenziano la capacità degli inibitori del CCR5 di regolare la quantità di CD4 (Wilkin et al, CROI 2008, Poster 800). Il nuovo obiettivo terapeutico con maraviroc nella HAART è dato dalla possibilità di ripristinare un sistema immunologico efficiente 9 8 Pazienti % Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag Risultati del tropismo in base alla categoria CDC della malattia da HIV 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n= 26 Cat A Cat B Cat C 39 58 109 Categoria CDC della malattia da HIV R5 R5/X4 X4 Eng SM et al. HIV9, Glasgow 2008, P198 Che cosa possiamo aspettarci quindi dall’uso degli inibitori del CCR5? • Poiché l’effetto di questi farmaci è maggiore di quanto ci si può aspettare in base all’inibizione della replicazione virale, si prospettano nuove possibilità d’impiego. E tra queste, l’uso nei pazienti con immunovirologia discordante, nei pazienti che iniziano la terapia con un ridotto numero di CD4 e nei casi in cui a fronte del successo virologico si debba effettuare uno switch terapeutico per tossicità farmacologica. Come si posizionano gli inibitori del CCR5 nella storia terapeutica del paziente? Interessanti indicazioni giungono a questo riguardo da uno studio recente sul sottotipo C di HIV. Lo studio, condotto in Sud Africa, riguarda pazienti affetti in grande maggioranza da un’infezione con sottotipo C di HIV (93,9%). Nel 70,9% dei casi il virus era caratterizzato da tropismo R5 contro il 25,2% a tropismo D/M e il 3,9% a tropismo X4. • Al momento della diagnosi si è notato che la frequenza Strumento per la determinazione del tropismo di HIV Assay Metodologia Limitazioni MT-2 Capacità dei virus isolati di formare sincizi nella cellula MT-2 Ottenere stock virali Linee cellulari Capacità degli isolati virali primari o ricombinati di replicare in linee cellulari che esprimono recenti CCR5 o CXCR4 sulla loro superficie Differenti livelli di corecettori fra linee cellulari e target naturali di HIV Virus ricombinanti Trofile ( Monogram, Biosciences, San Francisco, CA, USA) PhenoScript (Eurofins-VirAlliance, Kalamazoo, MI) Soglia per la detezione di virus dual-tropici o X4, ma in miglioramento Antivirogram (Virco BVBA, Mechelen, Belgium) Assistenza presso i centri di riferimento PhenX-R (InPheno, Basel, Switzerland) Genotipizzazione Identificazione di residui in V3 che influenzano fortemente l’uso del corecettore virale Bassa sensibilità per la detezione di varianti X4 Pochi dati correlati al fenotipo virtuale o reale Soriano et al. AIDS 2008 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 16:44 Pagina 27 27 di R5 tende progressivamente ad aumentare sulla base della conta dei CD4: si passa infatti dal 45% di R5 in presenza di meno di 50 CD4/mm3 al 100% osservato nei soggetti con un numero di CD4 superiore a 500 cell/mm3. • Viceversa, il numero dei ceppi R5/X4 si riduce in relazione all’aumento dei CD4. Questo tipo di corrispondenza non si evidenzia invece tra frequenze dei tropismi e carica virale: un’osservazione che sfata l’idea che il ceppo X4 sia in grado di replicarsi più di R5. • Al contrario un’elevata carica virale si associa ad una frequenza di gran lunga maggiore di R5 (> 80%) rispetto a R5/X4 (10%) e X4 (2-3%). In seguito alla stratificazione dei pazienti per stadio clinico di malattia emergono due informazioni importanti: nello stadio C circa il 70% dei pazienti è ancora portatore di R5. Dunque, di fronte ad un paziente con malattia avanzata non possiamo assumere che è in gioco il virus X4, non suscettibile all’azione degli inibitori di CCR5: il test del tropismo dovrebbe essere effettuato su tutti i pazienti ai quali si intende somministrare maraviroc. • Inoltre, nelle fasi precoci di malattia, la quasi totalità dei ceppi di HIV ha un tropismo R5: per questo motivo la somministrazione precoce dell’inibitore del CCR5 permette di ottenere risultati ancora superiori a quelli evidenziati nelle fasi più avanzate della malattia (Eng SM et al, HIV9 Glasgow 2008, P198) (figura 6-7-8). Come selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre vantaggio dagli inibitori del CCR5? Assunto che il test Trofile andrebbe eseguito in tutti i pazienti ai quali si voglia somministrare maraviroc, va anche detto che sono stati proposti molti test per la determinazione del tropismo (Soriano V et al, AIDS 2008; 22(17): 2231) (figura 9). • Uno studio eseguito da Perno e Andreoni su pazienti in terapia HAART dimostra che, dopo la caratterizzazione del tropismo, si osservano 4 popolazioni di virus: oltre ai ceppi con tropismo puro R5 (58%) e X4 (2%) sono presenti anche ceppi dual-tropici puri (45% dei D/M) e ceppi R5/X4 che usano prevalentemente R5 (45 % dei D/M) o X4 (10% dei D/M) (figura 10). Questo dato correla con il risultato del sequenziamento della gp160 di questi virus, nel senso che specifiche mutazioni sono associate ai singoli tropismi E’ possibile prospettare l’impiego di maraviroc nei pazienti con virus dual-tropico e in quelli con immunovirologia discordante R5/X4 (Perno CF et al, HIV9 Glasgow 2008). • La ricaduta pratica di queste acquisizioni è che, probabilmente, l’uso di maraviroc solo per gli R5 può essere limitativo poiché esclude i pazienti dual-tropici con prevalenza di R5 dal trattamento. • La possibilità di usare maraviroc anche nei dual-tropici è confermata da uno studio di recente pubblicazione: anche in questo caso la maggioranza dei virus dual-tropici usano CCR5 per entrare nelle cellule, suggerendo la possibilità di usare gli inibitori del CCR5 nei pazienti naive (Irlbeck DM et al, AIDS 2008; 22: 1425). • Sia i virus Dual-R, cioè dual-tropici con prevalenza R5, sia i virus Dual-X, con prevalenza di CXCR4, hanno sequenze V3 simili a quelle dei virus R5 puri. In definitiva i test del tropismo a nostra disposizione hanno ancora dei limiti poiché non sono in grado di identificare ab initio i ceppi dual-tropici che potrebbero ancora rispondere a maraviroc. Determinazione del tropismo di isolati HIV-1 usando un assay fenotipico a ciclo multiplo 10 Risultati 51 (72.8%)a isolati caratterizzati con successo 30 (58.83%)b isolati R5-tropici Replicazione solo in cellule U87-CD4-CCR5 1 (1.96%)b isolato X4-tropico 20 (39.22%)b isolati R5/X4-tropici 9 (45%) isolati R5+/X4 Replicazione aumentata in cellule U87-CD4-CCR5 Replicazione solo in cellule U87-CD4-CXCR4 2 (10%) isolati R5/X4+ 9 (45%)b R5/X4 Replicazione simile in cellule U87-CD4-CXCR4 e U87-CD4-CCR5 a Percentuale calcolata su 71 isolati processati b Percentuale calcolata su 51 isolati caratterizzati Replicazione aumentata in cellule U87-CD4-CXCR4 con successo per il tropismo virale Maraviroc nella pratica clinica pag 6-05-2009 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 28 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV pag 28 Gli studi spontanei in Italia Claudia Balotta Ospedale Sacco, Milano Studio di intensificazione della HAART per pazienti naive Valuterà cinetica e virologia nelle prime fasi del trattamento. La rapida soppressione del virus (entro i primi 7 giorni) è intesa a minimizzare l’evoluzione delle resistenze ai farmaci. Lo studio sarà effettuato su 20 pazienti naive con una conta CD4 > 350 cell/mm3 e con almeno 50mila copie di carica virale suddivisi in un gruppo che intensifica con maraviroc, previa esecuzione del test Trofile, e in un gruppo che non intensifica. Stefano Bonora Ospedale Amedeo di Savoia, Torino Studio multicentrico sulla farmacocinetica e farmacodinamica di maraviroc L’obiettivo primario consiste nella valutazione di fattori di variabilità della farmacocinetica di maraviroc nel setting clinico, con riguardo particolare alle associazioni con farmaci interagenti (PI/r, ETV). Come obiettivo secondario si valuterà l’impatto delle concentrazioni di maraviroc sull’efficacia immunologica e virologica. La coorte Milano-Torino ha arruolato finora 43 pazienti. Silvia Nozza Istituto San Raffaele, Milano Studio VEMAN (Virological Efficacy of Maraviroc in HIV-Infected Treatment-Naive Subjects with HIV-RNA > 1000 copie/mL) L’obiettivo primario è studiare l’efficacia virologica di maraviroc nei soggetti naive con viremia maggiore di 1000 copie/mL. Lo studio indagherà la strategia di sostituzione dell’NRTI di backbone per evitare tossicità ed effetti collaterali ascritti a questa classe di farmaci. I pazienti eleggibili saranno screenati con Trofile e, in caso di tropismo R5, randomizzati in un braccio TDF/FTC+ lopinavir/r e in un braccio maraviroc 150 mg QD + lopinavir/r. Stefano Rusconi Ospedale Sacco, Milano Uso di maraviroc (MVC) nei pazienti HIV-1-positivi immunologici non-responder Una breve rassegna degli studi spontanei programmati o attualmente in corso in Italia E’ uno studio, randomizzato, in aperto e multicentrico condotto su un totale di 100 pazienti, che valuterà l’efficacia dell’intensificazione con maraviroc in pazienti immonological non-responder (CD4 < 200 cell/mL e/o recupero inferiore al 25% dei CD4 rispetto all’inizio della HAART e con completa soppressione della carica Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 6-05-2009 16:44 Pagina 29 29 virale dopo 12 mesi di terapia). I pazienti saranno arruolati casualmente in due bracci: HAART + MVC e HAART senza intensificazione. L’obiettivo è valutare l’effetto dell’intensificazione su efficacia clinica, parametri virologici e immunologici e tollerabilità. Sono previsti 6 mesi per l’arruolamento e un anno di somministrazione di maraviroc. Giuseppe Tambussi Istituto San Raffaele, Milano MAIN (Maraviroc in HIV Acute INfection, MAIN Study) Valuterà l’efficacia di maraviroc nel ridurre la progressione della malattia da HIV attraverso la sua azione protettiva contro fenomeni di immunoattivazione. 45 pazienti con diagnosi di infezione primaria saranno randomizzati entro 2-3 settimane dall’esordio dei sintomi in tre gruppi: HAART (48 settimane), HAART + maraviroc (48 settimane) e HAART + maraviroc (8 settimane) seguito da HAART per 48 settimane. L’obiettivo primario consiste nella valutazione delle differenze nel numero di CD4 tra i 3 bracci dopo 48 settimane dalla randomizzazione. Si valuteranno anche carica virale, marker immunologici e di immunoattivazione. Maria Paola Trotta IRCCS Lazzaro Spallanzani, Roma ADHerence and virological response to MARaviroc-containing regimen (MARADH) Questo studio open-label, prospettico multicentrico, si pone l’obiettivo primario di valutare la rilevanza dell’aderenza al trattamento, misurata attraverso MEMS (Medication Event Monitoring Systems), nel predire la risposta virologica alla terapia HAART comprendente maraviroc. Saranno arruolati pazienti in fallimento virologico con tropismo CCR5 che iniziano il trattamento con maraviroc nel contesto di una terapia di salvataggio OBT con PI/r, RAL e NRTI. Lo studio, della durata di 48 settimane, si avvarrà dell’impiego del sistema MEMS per la valutazione dei comportamenti di aderenza al trattamento, cui saranno affiancati un questionario, e analisi di farmacogenetica e farmacocinetica. L’end-point primario registrerà la percentuale di soggetti in risposta virologica alla settimana 24 nei pazienti aderenti e non aderenti al trattamento. La parola ai pazienti L’OPINIONE DI FILIPPO VON SCHLÖSSER, PRESIDENTE DI NADIR ONLUS, SULLA DISPONIBILITÀ DEI NUOVI FARMACI COME MARAVIROC. La seconda era HAART, appena iniziata grazie alla recente disponibilità degli inibitori dell’integrasi e degli inibitori CCR5, ha già avuto un impatto sulla sopravvivenza dei malati. Le associazioni dei pazienti rilevano però che la nuova era HAART porta con sé nuove problematiche da risolvere. I pazienti vivono più a lungo ed esigono farmaci semplici da assumere che consentano di vivere normalmente. I medici sono chiamati a ridefinire i capisaldi di un percorso terapeutico a lungo termine e a rispondere alle domande non ancora risolte; infine le amministrazioni sanitarie impongono spesso criteri solo economici, mettendo a repentaglio il progresso diagnostico-terapeutico. Oltre ai pazienti, ai medici e all’industria, un quarto attore si è quindi aggiunto nel panorama della lotta all’AIDS, cioè l’istituzione sanitaria che concretamente agisce attraverso la farmacia dell’ospedale. E’ necessario quindi trovare soluzioni per garantire a tutti i pazienti terapie adeguate e la sostenibilità del sistema, un obiettivo che può essere raggiunto solo grazie al coinvolgimento paritetico di tutti gli attori: pazienti, medici e pubblica amministrazione. L’avvento di un farmaco come maraviroc, efficace, non cross-resistente e particolarmente attivo nel recupero immunologico, costituisce una preziosa opzione terapeutica. La ricerca clinica sul farmaco deve quindi continuare per approfondire le conoscenze sulla tossicità a lungo termine, sul corretto sequenziamento e sui meccanismi che influenzano l’effetto immunologico degli inibitori del CCR5. Solo lavorando tutti insieme si potranno risolvere questi quesiti e sancire regole di prescrivibilità che tutelino il diritto alla salute del paziente. 2° Expert Panel Workshop Gli inibitori del CCR5: una rivoluzione copernicana dell’approccio terapeutico all’infezione da HIV Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 6-05-2009 16:44 Pagina 30 pag 30 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 pag 31 6-05-2009 16:44 Pagina 31 6-05-2009 16:44 Pagina 32 codice 19CS008 V 1.1 Depositato presso l’AIFA in data 29/04/09 Quaderno_FI_Maravi:Layout 1 Unrestricted educational grant
