Tropismo del co-recettore di HIV-1
e CCR5 antagonisti
Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti
● Il ruolo dei co-recettori delle chemochine di HIV.
– Cosa s’intende per tropismo del co-recettore?
● Utilizzo del co-recettore di HIV nei pazienti naive e nei pazienti già
trattati con ARV (pazienti “experienced”).
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Adesione di HIV, legame al co-recettore e bersagli
molecolari per l’inibizione dell’ingresso
Legame
a CD4
Inibitori
del legame al
recettore CD4
(es. TNX-355)
Legame al
co-recettore
gp41
Fusione
virus-cellula
CCR5
antagonisti
(es. maraviroc,
vicriviroc, PRO 140)
Inibitori della
fusione
(es. enfuvirtide)
gp120
“Loop” V3
CD4
Membrana
cellulare
CCR5/CXCR4
(R5/X4)
Adattato da Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10598-10602
3
CCR5 e CXCR4 agiscono da co-recettori per il legame
e l’ingresso di HIV
CD4
CXCR4
CCR5
Superficie del linfocita T
Berger EA, et al. Nature 1998; 391: 2404
Schemi di utilizzo dei co-recettori da parte di HIV
Virus R5
• Utilizzano solo il co-recettore CCR5
• Prevalenti nelle fasi precoci dell’infezione
• Predominano per tutta la durata
dell’infezione
Virus X4
• Utilizzano solo il co-recettore CXCR4
• Emergono nelle fasi tardive dell’infezione
• Associati a più rapido declino delle cellule
CD4+ e a progressione della malattia
Virus a tropismo
duplice
Sfruttano indifferentemente
i co-recettori CCR5 o CXCR4
Popolazione
virale a
tropismo misto
5
Valore prognostico del fenotipo SI*: Coorte Amsterdam
● Studio prospettico
37/225 (16,4%) hanno ricevuto zidovudina
12% dei ceppi virali isolati al basale nei
pazienti non trattati di tipo SI
● Progressione a AIDS (% pazienti):
virus SI :
70,8%
virus NSI :
15,8% (P<0,001)
● Analisi multivariata
Rischio relativo di AIDS in pz con:
virus SI
6,7 (CI 95% 3,5-12,7)
(+) p24
4,9 (CI 95% 2,4-10,0)
CD4 <300
4,3 (CI 95% 2,3-8,0)
800
Conta CD4 (cellule/mm3)
225 uomini con infezione da HIV, seguiti
per una media di 25 mesi a partire da
maggio 1988
Impatto del virus SI sulla
conta delle cellule CD4+
Conversione
da NSI a SI
600
NSI (n=45)
400
200
*SI ~ D/M o X4
NSI ~ R5
0
–48
–36
–24 –12
SI (n=45)
0
12
24
36
Tempo (mesi)
Adattato da Koot M, et al. Ann Intern Med 1993;118: 681-688
6
Per tutta la durata dell’infezione prevale l’utilizzo
del co-recettore R5 da parte di HIV
Studio/Fonte
Popolazione
N
R5
R5/X4
X4
Coorte Homer1
Naive
979
82%
18%
<1%
Coorte C & W2
Naive
402
81%
19%
<1%
Demarest3
Naive
299
88%
12%
0%
Pfizer 10264
Naive
1428
85%
15%
<1%
TORO 1/25
Experienced
612
62%
34%
4%
ACTG 52116
Experienced
391
48%
48%
4%
SCOPE7
Experienced
182
59%
40,5%
0,5%
MOTIVATE 1 & 24
Experienced
2560
56%
41%
3%
* Questa tabella può non comprendere tutti i dati disponibili resi noti.
La maggior parte dei dati proviene da isolati del sottotipo B.
1. Brumme ZL, et al. J Infect Dis 2005;192:466-474
2. Moyle GJ, et al. J Infect Dis 2005;191:866-872
3. Demarest J, et al. ICAAC 2004. Abstract H-1136
4. Coakley E, et al. 2nd Viral Entry Workshop, 2006. Abstract 8
5. Whitcomb JM, et al. CROI 2003. Abstract 557
6. Wilkin T, et al. CROI 2006. Abstract 655
7. Hunt et al. J Infect Dis. 2006;194:926-30
7
L’arricchimento delle popolazioni virali X4 è ampiamente
spiegato dal ridotto nadir di conta delle cellule CD4+
% di pazienti con HIV di tipo D/M o X4 in funzione del nadir
pretrattamento della conta CD4+ e dell’esposizione agli ARV
100
Pazienti con
virus D/M o X4 (%)
Naive
Experienced
80
NS
60
NS
NS
40
P<0,001
20
0
(n=52)(n=47)
≤17
(n=109)(n=45) (n=182)(n=45)
18-60
61-176
(n=633)(n=45)
>176
Nadir CD4+ (cellule/mm3)
Adattato da Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006; 194: 926-930
8
La risposta virologica e immunologica all’HAART
è analoga fra pazienti con virus R5 e X4
100
Conta CD4 (cellule/mm3)
Percentuale di pazienti
con HIV RNA <50 copie/mL
Tempo alla risposta virologica
80
60
40
20
R5
X4/R5
Aumento della conta dei CD4
400
300
200
100
0
-100
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
Tempo dall’inizio dell’HAART (mesi)
R5 n= 229
197
190
188
194
172
161
151
X4/R5 n= 60
51
26
50
56
44
47
50
24
21
24
Tempo dall’inizio
dell’HAART (mesi)
-200
-300
-400
0
18
R5
X4/R5
-500
-600
R5 n= 229
X4/R5 n=
60
197
190
188
194
172
161
151
182
51
26
50
56
44
47
50
50
Waters L, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1667
9
