05/10/2013
Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
Storia clinica di GIORGIA, 21 mesi
nata il 16/07/2009
Caso Clinico:
UNA DISPLASIA METAFISARIA
CHE NON CONVINCE…
08/04/2011
Day--Hospital presso l’
Day
l’Endocrinologia Pediatrica della
nostra struttura per
MARCATO VARISMO TIBIALE BILATERALE
-A. FAMILIARE:
FAMILIARE: Negativa per patologie ossee o metaboliche
-A. FISIOLOGICA:
FISIOLOGICA: Terzogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso 3,130 Kg.
Lunghezza 50 cm. Perinatalità nella norma. Allattamento materno per 11 mesi.
Supplementazione, nel primjo anno di vita, con Vitamina D. Primi passi a 17 mesi.
Crescita e sviluppo neuropsicomotorio regolari
-A. PATOLOGICA REMOTA:
REMOTA: Bronchiolite a 3 mesi. Per il resto n.d.s.
Seconda Università degli Studi di Napoli
Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica
Direttore Prof. Laura Perrone
-A. PATOLOGICA PROSSIMA:
PROSSIMA: Con i primi passi, veniva notato varismo tibiale.
Su indicazione del PdF praticava Rx di anche e bacino sotto carico: ''Assenza di
lesioni ossee a focolaio. Rapporti articolari normali. Ginocchio varo, rotula in
asse''''
asse
L'ortopedico consultato refertava ''Segni
''Segni di rachitismo attivo diffuso''
diffuso'' e prescriveva
esami di laboratorio (Ca, P, PTH, Vit D, Calcitonina e ALP) riferiti nella norma.
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Esame Obiettivo: Varismo degli arti
inferiori, lievi dismorfismi del volto per il resto
sostanzialmente negativo.
Che indagini richiedereste in
questa paziente?
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Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
ESAMI PRATICATI
-EMOCROMO: Nella norma
-PROFILO GENERALE:
GENERALE: Creat 0,22 mg/dl (VN 0.50.5-0.95); Urea 28 mg/dl (VN 1010-50);
Fosfatasi Alcalina 825 U/L (VN <300); Cl 108 mEq/L (VN 9898-111); Na 134 mEq/L (VN
135
135--146); K 4.91 mEq/L (VN 3.53.5-5.3); P 2.6 mg/dl (VN 2.52.5-4.5) Ca 9.84 mg/dL (VN 9.009.0011.00) ; funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella norma.
-ViT D 2525-OH: 15.25 ng/mL (VN >30).
-PTH: 93,3 pg/mL (VN 4.6 – 58.1 pg/mL).
-EGA (venoso): PH ematico 7.34; HCO3: 21.1; BE: -3.5.
-CARIOTIPO: 46 XX , femminile normale.
-ESAME URINE:
URINE: PH 6.5, PS 1010, negativo.
-ELETTROLITI URINARI E FRAZIONI D’
D’ESCREZIONE
-Creatininuria: 43.7 mg/dL.
-Ca/Cr:
Ca/Cr: 0.016 (VN < 0.21).
-Tubular Reabsorption of PO4 (TRP): 85.2% (VN >85%).
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Ipotesi diagnostiche?
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Displasia Metafisaria (di Schmid)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
-VARISMO FISIOLOGICO: Escluso per l’l’entità della deformità e le anomalie
AJR Am J
Roentgenol,1991
La nostra
paziente: 21 mesi.
Mar;156(3):576-8.
del quadro radiologico.
Paziente di 24
mesi.
-MORBO DI BLOUNT: Escluso per il quadro radiologico (ipoplasia del piatto
tibiale mediale).
-RACHITISMO CARENZIALE: Vit. D nel range di insufficienza e non di deficit
severo e PTH solo lievemente aumentato, inoltre aveva anche effettuato
profilassi con Vit. D (400 UI/die) regolarmente durante il primo anno di vita.
•
-TUBULOPATIE: Escluso per pH ematico e urinario nella norma, elettroliti
urinari e plasmatici nella norma.
-OSTEODISTROFIA RENALE: Esclusa per funzione renale nella norma.
-RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA DD-RESISTENTE:
Riassorbimento renale dei fosfati (TRP) apparentemente normale.
-DISPLASIA METAFISARIA:
METAFISARIA: Sospetto diagnostico da confermare.
Postgrad Med J.
1977
Aug;53(622):4807.
Paziente di circa
18 mesi.
•
•
•
La displasia metafisaria si presenta
nella prima infanzia con basa statura,
gambe ad arco, andatura a «papera».
All’Rx si evidenzia slargamento e
irregolare mineralizzazione delle
metafisi delle ossa lunghe (alterazioni
pseudo-rachitiche).
Le manifestazioni cliniche sono
limitate allo scheletro.
Terapia: correzione chirurgica con
ripetute osteotomie.
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Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
CONSULENZA ORTOPEDICA:
ORTOPEDICA: Si visionano rx praticate,
'‘Sospetto di displasia metafisaria. Si consiglia consulenza
genetica.'‘
CONSULENZA GENETICA:
GENETICA: Lievi dismorfismi facciali: collo corto,
radice del naso infossata, epicanto, rima oculare ristretta, lieve
disarmonia artiarti-tronco, ginocchio varo bilaterale.
Si conclude per “sospetta displasia metafisaria”
metafisaria”.
CONCLUSIONI
I livelli solo di poco alterati del PTH e della Vit D, il
riassorbimento renale dei fosfati ai limiti della norma
ed il supporto dei nostri consulenti ci portano a
concludere per Sospetta Displasia Metafisaria.
Si prescrive integrazione con Vit D3 e si programma follow-up
auxologico.
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NUOVO DAY HOSPITAL 30/1/2012
-Età: 2 anni e 6 mesi
-Peso: 12,4 kg (25th)
Esame obiettivo generale: Varismo
-Altezza: 82,7 cm (-2.5 SDS)
tibiale. Braccialetto rachitico. Per il resto
-CC: 48 cm (10-25th)
esame clinico negativo.
ESAMI PRATICATI
-EMOCROMO:
EMOCROMO: nella norma
-PROFILO GENERALE:
GENERALE: Creat 0,2 mg/dl; Azotemia 29 mg/dl; Fosfatasi Alcalina 430 U/L;
U/L;
Na 140 mEq/L; K 4,4 mEq/L; Cl 105 mEq/L; Ca 9,5 mg/dl; P 2.4 mg/dl
VALORI DI RIFERIMENTO DELLA FOSFATEMIA
Età
FOSFATEMIA range normale
1 mese
4,5 - 9 mg/dl
1 anno
3,8 - 7,1 mg/dl
3 anni
3,5 - 6,4 mg/dl
12anni
26/10/2011
VISITA AUXOLOGICA DI CONTROLLO
Anamnesi domiciliare:
domiciliare: negativa
-Età: 2 anni 3 mesi
-Peso: 12,280 kg (25(25-50th)
-Altezza: 81,5 cm ((-2.3 SDS)
Scarso accrescimento staturale, si decide di
rivalutare il metabolismo Ca/P.
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•
•
•
ESAMI PRATICATI
PTH: 32 pg/
pg/mL . VITAMINA D 2525-OH: 24.6 ng/
ng/mL.
mL.
Transglutaminasi,, IgA totali ed IGF
Transglutaminasi
IGF--1: nella norma.
ELETTROLITI URINARI SU CAMPIONE DI URINE DI 2 H A DIGIUNO:
DIGIUNO:
-Creatininuria:
Creatininuria: 47,35 mg/dl, Calciuria
Calciuria:: 3,61 mg/dl,
Fosfaturia:: 108.9 mg/dl.
Fosfaturia
-Ca/Cr:
Ca/Cr: 0.018 (VN < 0.21).
-Renal threshold phosphate concentration:
concentration: (TmPO4/GFR):
2 mg/100ml (VN >2.5 ).
-Tubular Reabsorption of PO4 (TRP): 0.80 (VN >0.85).
(
%TmPO4/GFR: 1-U_Fosf x P_Creat
P_Fosf x U_Creat
)
x100
3,2 - 5,8 mg/dl
15 anni
3 - 3,7 mg/dl
Adulto
2,5 - 4,5 mg/dl
Archives of Disease in Childhood, 1982; 57: 217-223
Brook’s-Clinical Pediatric Endocrinology-5°
°
Edition
3
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CONCLUSIONI
Confermate la displasia
metafisaria o pensate ad altro?
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Diagnostica differenziale dei
Rachitismi ipofosfatemici
I valori francamente anomali del fosforo plasmatico (ipofosforemia per
l’età) e dei parametri calcolati dal fosforo urinario (TRP e TmPO4/GFR)
con i valori di fosfatasi alcalina, PTH e vitamina D solo di poco alterati,
depongono per una perdita urinaria di fosfati compatibile con diagnosi di
RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D-RESISTENTE
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Studio Molecolare
Nella nostra paziente è stata identificata una mutazione
(de novo) sul gene PHEX localizzata sul cromosoma X.
Rachitismi ipofosfatemici mediati da FGF-23
X-Linked
AD
A R tipo 1
A R tipo 2
RACHITISMO IPOFOSFATEMICO X-Linked
X-Linked
AD
A R tipo 1
Forma con
Ipercalciuria
La DD tra le varie forme, vista anche la clinica
sovrapponibile, si basa sull’
’indagine genetica…
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Studio Molecolare
PHEX è localizzato sul
braccio corto del
cromosoma X tra la
posizione 22.2 e 22.1.
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Fisiopatologia
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Cos’è PHEX?
“Phosphate regulating endopeptidase
homolog, XX-linked.”
linked.”
• Il gene PHEX codifica per un enzima con
attività di clivaggio verso altre proteine con
conseguente inattivazione delle stesse.
• È espresso soprattutto a livello osseo e dei
denti.
• PHEX sembra regolare per via indiretta,
attraverso un meccanismo ancora non ben
chiaro, l’FGF-23 (ormone ad azione fosfaturica).
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Fisiopatologia
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Counseling Genetico
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Terapia
• Supplementazione di Alfacalcidolo (0.02-0.03
• Trasmissione X-Linked Dominante.
• Nelle donne è sufficiente la presenza di
una mutazione in una delle due X per
avere la patologia.
• Le donne affette trasmettono la patologia
al 50% della prole.
• I maschi affetti trasmettono la patologia a
tutte le figlie femmine e a nessun figlio
maschio.
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Monitoraggio
mcg/kg/die) in due somministrazioni:
Dediol gocce (1alfa-idrossivitamina D3): 2 gtt al
mattino e 2 gtt la sera (1 goccia = 0.1 mcg).
• Supplementazione di fosfato (20-40 mg/Kg/die in 3-5
dosi):
2,5 mL della soluzione di Joulie ogni 8 ore.
Soluzione di Joulie
Preparazione galenica di fosfati:
sodio fosfato bibasico biidrato g.33,795
acido fosforico 85% g.29,40
in 500 ml di acqua distillata
}
30mg/mL di
fosfato
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Monitoraggio
• Rivalutazione, ogni due anni, del quadro radiologico.
• Effettuare ogni 2-5 anni eco renale per il rischio di
nefrocalcinosi.
• Controlli clinico laboratoristici, inizialmente
trimestrali e poi semestrali per valutazione
dell’accrescimento e per una adeguata modulazione
della terapia.
Importanti endpoint dell’
’efficacia terapeutica sono:
•La crescita staturale.
•Il grado delle deformità scheletriche.
•Il miglioramento del quadro radiologico.
• Il livello di fosfatasi alcalina.
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Follow up (1)
Follow up (1)
Controllo Auxologico:
Età: 31 mesi, 15 giorni.
Lunghezza: 84 cm (-2,2 ds).
Inizio
Terapia
Perché abbiamo aumentato il dosaggio
dell’alfacalcidolo?
In letteratura è descritto che dosi più alte di
alfacalcidolo (0.05-0.07 µg/kg/die in 2-3
somministrazioni) effettuate per un tempo limitato
ad alcuni mesi possono migliorare la risposta
scheletrica. Successivamente il dosaggio dovrà poi
essere ridotto per evitare effetti collaterali.
Peso: 12.400 (25-50th).
Modifica la terapia:
Soluzione di Joulie: 4 mL x 3.
Dediol gtt: 3 gtt x 2.
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Follow up (2)
TAKE HOME MESSAGES
Età: 33 mesi
Lunghezza: 86 cm (5th)
Peso: 12.680 (25-50th)
Soglia di attenzione più alta verso il Rachitismo Ipofosfatemico!
Inizio
Terapia
Esplorare il metabolismo FosfoFosfo-Calcico in presenza di deformità ossee suggestive.
P/L: 75 th
PTH: 26.4 pg/mL
Vit D: 35.40 ng/mL
Fosforo: 2.2 mg/dL
Calcio: 9.1 mg/dL
Interrogarsi sull’ appropriatezza dei valori di riferimento proposti dal
laboratorio: verificare la disponibilità di valori di riferimento pediatrici specifici.
Considerare la possibilità di rimettere in discussione sospetti diagnostici senza
perdere di vista “ l’ insieme” della situazione clinica e laboratoristica del paziente.
Fosfatasi alcalina: 314 U/L
CaU/CrU: 0.021 (v.n. < 0.21)
Eco reni: nella norma.
Vista la buona ripresa staturale e la riduzione della fosfatasi alcalina lasciamo
invariato il dosaggio della terapia. Prossimo controllo tra tre mesi. In tale
occasione si valuterà la graduale riduzione al dosaggio standard di alfacalcidolo.
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Grazie per l’’attenzione!
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