«La Nutrizione Parenterale Domiciliare nel paziente con
Insufficienza Intestinale Cronica Benigna»
Dr. Umberto Aimasso
SC DIETETICA E NUTRIZIONE CLINICA
AOU CITTA’ DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO
Insufficienza Intestinale Cronica
Benigna
1.Riduzione della massa intestinale funzionante sotto il minimo necessario
per consentire l’assorbimento dei nutrienti in quantità sufficiente a soddisfare
i fabbisogni, in assenza di malattia neoplastica o di AIDS.
DEFINIZIONE
E’ caratterizzata dalla incapacità di mantenere l’equilibrio proteico,
energetico, idro-elettrolitico e di micronutrienti con la sola alimentazione
orale
L’insufficienza intestinale correlata a Sindrome da Intestino Corto è causata da
resezioni chirurgiche, difetti genetici o patologie che determinano perdita di
capacità di assorbimento
O’keefe, 2006
Insufficienza Intestinale: Definizione
•Intestinal
Failure
The reduction of gut function
below the minimum necessary
for the absorption of
macronutrients and/or water
and electrolytes, such that
intravenous supplementation is
required to maintain health
and/or growth
Intestinal
Insufficiency
( deficiency)
The reduction of gut absorptive
function that doesn’t require
any intravenous
supplementation to maintain
health and/or growth
L.Pironi et al., ESPEN guidelines con chronic intestinal failure in adults, Clinical Nutrition 2016
Insufficienza Intestinale: Classificazione
Funzionale
•Type I:
Type II:
Type III:
• Acute, short-term,
and often self-limiting
condition. It requires
intravenous
supplementation over
days or weeks
• Prolonged acute
condition, often in
metabolically unstable
patients, requiring
complex multidisciplinary care and
intravenous
supplementation over
periods of weeks or
month
• Chronic condition, in
metabolically stable
patients, requiring
intravenous
supplementation over
months or years. It
may be reversible or
irreversible
L.Pironi et al., ESPEN guidelines con chronic intestinal failure in adults, Clinical Nutrition 2016
Insufficienza Intestinale Cronica Benigna:
Classificazione Clinica
L.Pironi et al., ESPEN guidelines con chronic intestinal failure in adults, Clinical Nutrition 2016
Insufficienza Intestinale Cronica Benigna:
Classificazione Fisiopatologica
•CAUSE
(Anatomiche/Funzionali):
Intestino Corto
resezioni intestinali massive in caso di:
Infarto mesenterico
(ischemia, volvolo)
Pseudostruzione
Miopatica
Mesenchimopatica
Danni estesi della mucosa
Fistole
Malattia di Crohn
Enterite Attinica
Traumi
Neuropatica
Celiachia refrattaria
Tumori embrionali intestinali
Linfangectasie
Diverticolosi del tenue
Immunodeficienza comune variabile
Ostruzioni
Meccaniche
Insufficienza Intestinale Cronica Benigna
Survey Europea 2006
Am J Gastroenterol, 2006
Insufficienza Intestinale Cronica
Benigna
DIAGNOSI DELL’IICB
Lunghezza dell’intestino residuo:
< 1001 (1152) cm e digiunostomia terminale
< 651 (602) cm e anastomosi digiunocolica
< 301 (352) cm con anastomosi digiunoileale
Assorbimento:
Calorie: < 84% del REE
Acqua: < 1,41 L/d 3
Perdite fecali:
>1000 ml/d a digiuno
Motilità:
Deficit parziale o totale
1.Messign B. et al. Gastroenterology 1999; 117; 1043
2.American Gastroenterological Association. Gastroenterology 2003; 124:1105
3.Jeppesen PB. Gut 2000;46;701
SIGENP 2009
ESPEN 2011
IICB & NPD
TRATTAMENTO
• Il trattamento principale dell’IICB è la
Nutrizione Parenterale Domiciliare
(NPD)
• La dipendenza dalla NPD può essere
• Transitoria
• Permanente-quoad vitam (quota
calorica per vena > 50 % BEE
dopo 2 anni di NP)
COMPLICANZE
Carenziali
•Settiche
Renali
Epatobiliari
Metaboliche
Ossee
IICB & NPD - Outcome: Survival Rate
L.Pironi, Clinical Nutrition 2012
IICB & NPD - Outcome: Causes of
Death
Other
causes
33%
HPNrelated
14%
Underlyi
ng
disease
53%
L.Pironi, Clinical Nutrition 2012
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
Classificazione fisiopatologica/eziologica
3% 2%
SIC
MALASS
SUBOCC
FISTOLE
ALTRO
3%
6%
7%
18%
26%
17%
13%
17%
64%
24%
VASC MES
ENT ATT
ESITI CHIR
IBD
PSEUDOSTR
IPOGAMMA
ALTRO
Pazienti n 334
F/M 185/149
Età inizio NPD : M 60 (range <1-89)
S.C. Dietetica e Nutrizione Clinica
CSS Torino
Casistica dei pazienti in NPD: andamento nel tempo
140
120
100
80
60
40
20
0
pz nuovi
pz usciti
pz tot
S.C. Dietetica e Nutrizione Clinica
CSS Torino
Destino Pazienti al 30esimo anno di follow up
120
113
112
Pazienti in NP
103
100
Pazienti deceduti
80
60
Pazienti svezzati
33,6
40
33,3
30,6
Pazienti persi al F.U
20
6
0,017
0
%
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
PERIODO
Nuovi Casi/anno
(media del periodo)
INCIDENZA
PREVALENZA
1985 – 1990
4,5
1,03
1,99
1991 – 2000
6,1
1,42
5,50
2001 – 2010
9,9
2,26
10,40
2010-2015
22
5,08
25,4
Incidenza : nuovi pazienti/milione abitanti/anno
Prevalenza: pazienti/milione di abitanti
S.C. Dietetica e Nutrizione Clinica
CSS Torino
17
Cause di morte in HPN
Torino 2015
Pathological
condition
Patients n
Deaths n
C of death:
underlying
disease, n (%)
C of death:
other causes n
(%)
C of death:
HPN-related, n
(%)
C of death:
IF/PNALD, n (%)
C of death: CVC
sepsis, n (%)
C of death: CVC
thrombosis, n
(%)
Mixed
334
112
36 (32,1)
57 (50,9)
19 (17)
7 (6)
12 (11)
0 (0)
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
Mortalità
80
70
% pazienti deceduti
60
Other
33,03
Liver disease
50
40
GI
Sepsi
5,34
30
20
27,68
8,92
10
6,25
0
3,57
3,57
0-5 anni
6-10 anni
0
7,14
0,89
0,89
0,89
11-15 anni
Anni di follow up
1,79
0
più di 15 anni
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
Mortalità
35
30
13,39
% pazienti deceduti
25
Other
19,64
Liver disease
20
GI
3,57
15
0,89
10
7,14
12,5
13,39
8,03
0,89
0
5
0
4,46
4,45
0
0,89
0
0,89
18-30 aa
31-50 aa
5,36
2,68
51-70 aa
Età al decesso
1,79
71-80 aa
> 80 aa
Sepsi
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
Curva di sopravvivenza
Tab: tasso (%) di sopravvivenza per anni di follow up
1
Mixed
90
2
3
78
4
5
69
6
10
59
Weaning Proportion
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
Curva di dipendenza
1
3
2
4
Tab: tasso (%) di dipendenza dalla NPD per anni di follow up
Mixed
1
2
3
4
5
83
74
68
66
64
5
Piemonte : casistica NPD-IICB 1985-2015
Svezzamento
Approssimativamente
Totale svezzati
l’80% degli svezzamenti
si verificano entro i primi
2 anni
.
71%
29%
Con chirurgia ricostruttiva
Senza chirurgia
La lunghezza dell’intestino
residuo e la presenza del colon
in transito sono fattori
predittivi positivi per lo
svezzamento di pazienti affetti
da SBS
Nella nostra casistica circa il
30 % è stato svezzato in
seguito a ristabilimento
chirurgico della continuità
intestinale
Nuove Prospettive
Terapeutiche
Terapia Ormonale
Growth Hormone & Teduglutide
Human Growth Hormone
• L’effetto trofico sull’intestino è stato ampiamente
studiato su modelli animali
• L’azione è mediata dall’ IGF-1,che agisce sulla sintesi
del DNA (attivazione dell’ornitina-decarbossilasi) e
sulla sintesi proteica.
• La somministrazione esogena innalza i livelli di IGF-1
• La glutamina è substrato dell’ornitina-decarbossilasi
P. Jeppesen, JPEN, 2014
Growth Hormone - Perplessità
• Trattamento dell’SBS con GH approvato
negli USA ma non in Europa
• Effetti avversi più comuni:
• Edema periferico (94% dei casi – 44% dei
controlli)
• Sintomi muscolo-scheletrici (44% - 1%)
• Controindicazioni:
• Pazienti con neoplasia
• Paziente critico in ICU
• Uso di GH associato a:
•
•
•
•
Pancreatite acuta
DMT2
Sindrome del tunnel carpale
Mialgie-artralgie
• Non disponibili studi su larga scala e con
FU di lungo termine
• Effetto di breve durata con ritorno alla
situazione funzionale precedente quando
l’assunzione del farmaco viene interrotta
• La sicurezza con trattamenti di lunga
durata non è nota
• Al momento non viene raccomandato
l’uso del farmaco
• Si ritiene utile studiarne l’efficacia con
l’utilizzo nella fase di adattamento invece
che di cronicizzazione della insufficienza
intestinale
Teduglutide
• Analogo ricombinante del GLP-2 resistente alle dipeptidasi
• GLP-2: enterormone secreto dalle cellule L dell’intestino (parte terminale dell’ileo e colon) in
risposta al pasto
• Determina riduzione della secrezione e rallentamento dello svuotamento gastrico e del transito
intestinale
Nei modelli preclinici e clinici:
1) Riduce l’apoptosi degli enterociti e stimola la
crescita cellulare aumentando la profondità
delle cripte intestinali e l’altezza dei villi
2) Migliora la perfusione della parete
intestinale e la funzionalità della barriera
3) Migliora l’assorbimento intestinale
4) Riduce il riassorbimento osseo
5) Incrementa i livelli circolanti di citrullina
Teduglutide
Disegno degli studi Fase 3 (placebo-controlled trials) in pazienti adulti con
insufficienza intestinale per intestino corto
P. Jeppesen,Curr Opin Gastroenterol 2014
Teduglutide –Effects in Clinical Studies
* P. Jeppesen, JPEN 2014
Teduglutide – Adverse Effects and
Concerns
• Treatment associated with*:
•
•
•
•
•
•
•
URTI: upper respiratory tract infection
GI: gastrointestinal
PL: placebo
TED: teduglutide
Potential risk of neoplastic growth
Colorectal polyps
Gastrointestinal obstruction
Gallbladder
Biliary and pancreatic disease
Fluid overload
Increased absorption of
medications
C.B. Burness, Drugs 2013
* P. Jeppesen, JPEN 2014
Terapia Ormonale - Conclusioni
• La scelta di avviare il trattamento con terapia ormonale deve essere valutata col
paziente tenendo conto di molteplici aspetti:
•
•
•
•
•
•
•
Probabilità di svezzamento da NP
Probabilità di migliorare la qualità di vita del paziente
Durata prevista del trattamento (chirurgia riabilitativa intestinale elettiva?)
Effetti previsti dopo sospensione del trattamento
Potenziali effetti avversi e rischi correlati al trattamento
Cost-effectiveness del trattamento (TED: ca 260’000 euro/anno per paziente)
Necessità di regolare e accurato monitoraggio
• Mancano studi su sicurezza ed efficacia a lungo termine
(Prot. TED-R13-002 (2014): prospettico, registro multicentrico, FU 10 anni)
• TED dovrebbe essere il farmaco di prima scelta nei pazienti SBS attentamente
selezionati per il trattamento con terapia ormonale
• La gestione della terapia andrebbe riservata a Centri di cura con comprovate
competenza ed esperienza nel management dei pazienti affetti da SBS
L.Pironi et al., ESPEN guidelines con chronic intestinal failure in adults, Clinical Nutrition 2016
Potenziali Strategie Future : GLP-1
• GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), enterormone prodotto
dalle cellule L dell'ileo/colon (famiglia delle INCRETINE)
• Attività biologica pleiotropica
• Secreto dopo i pasti, ha la funzione di controllare la
glicemia in vari modi:
• aumentando la secrezione di insulina da parte delle cellule
beta del pancreas;
• diminuendo la secrezione di glucagone da parte delle
cellule alfa del pancreas;
• rallentando la motilità intestinale e lo svuotamento gastrico
e diminuendo l'appetito.
• Il GLP-1 è rapidamente (1-2 minuti) degradato a
peptide inattivo dall'enzima DPP-4 (dipeptidil-peptidasi
IV).
• Contribuisce (insieme al PYY) al fenomeno dell’ilealbrake: rallentamento dello svuotamento gastrico e del
transito dell’intestino tenue prossimale innescato dal
passaggio di nutrienti nell’ileo
Potenziali Strategie Future
• Agonisti del GLP-1 (EXENATIDE):
• Piccolo studio su 5 pazienti con SBS (tenue < 90 cm) trattati per un mese con
miglioramento netto di volume e consistenza dell’output fecale (Kunkel, 2011)
• Analoghi del GLP-1 (LIRAGLUTIDE):
• Farmaco in uso per il DMT2, minor costo rispetto a TED. Studi in corso
• Infusione di GLP-1, GLP-2 nativi e coinfusione di entrambi:
• 9 pazienti trattati con riduzione significativa dell’output fecale (Madsen, 2013)
• Inibitori della DPP-4 (dipeptidilpeptidasi) o GLIPTINE (Sitagliptin,
Vidagliptin):
• Efficaci in studi su animale nell’incrementare i livelli circolanti di GLP1, GLP2, GIP per
inibizione della DPP4 (serina proteasi di clivaggio) (Sueyoshi, 2014)
• Terapia con Cellule staminali (Grikscheit, 2004)
Potenziali Strategie Future
Intestinal Transplantation: Indications
INDICATIONS FOR INTESTINAL TRANSPLANTATION AS DEFINED BY THE USA MEDICARE SERVICES AND BY THE
AMERICAN SOCIETY OF TRANSPLANTATION POSITION PAPER
1.1.Failure of home parenteral nutrition
• Impending (total bilirubin above 3-6 mg/dL/54-108 mmol/L, progressive thrombocytopenia, and progressive splenomegaly) or overt liver
failure (portal hypertension, hepatosplenomegaly, hepatic fibrosis or cirrhosis) due to parenteral nutrition/intestinal failure associated
liver injury
• Central venous catheter-related thrombosis of 2 central veins
• Frequent and severe central venous catheter-related sepsis: 2 or more episodes per year of systemic sepsis secondary to line infections
requiring hospitalization; a single episode of line-related fungaemia; septic shock and/or acute respiratory distress syndrome
• Frequent episodes of severe dehydration despite intravenous fluids in addition to home parenteral nutrition
2.High risk of death attributable to the underlying disease
• Intra-abdominal invasive desmoid tumors
• Congenital mucosal disorders (e.g. microvillus atrophy, intestinal epithelial dysplasia)
• Ultra-short bowel syndrome (gastrostomy, duodenostomy, residual small bowel <10 cm in infants or <20 cm in adults)
3.Intestinal failure with high morbidity or low acceptance of home parenteral nutrition
• Need for frequent hospitalization, narcotic dependency, or inability to function
• Patient’s unwillingness to accept long-term home parenteral nutrition
Intestinal Transplantation: Survival
L.Pironi, Clinical Nutrition 2012
Guidelines 2016 Recommendations
• Dati di efficacia e sicurezza indicano l’NPD come trattamento principale dell’IICB ed il
trapianto intestinale (ITx) come trattamento da riservare a pazienti con elevato rischio di
morte NPD-correlato.
• Si raccomanda il precoce invio dei pazienti con IICB a Centri di Riabilitazione Intestinale
con comprovate competenza ed esperienza sia medica che chirurgica, per massimizzare
le possibilità di svezzamento dall’NPD, per prevenire ed evitare il fallimento dell’NPD ed
assicurare il tempestivo assessment per la candidatura dei pazienti ad ITx
• E’ raccomandato l’inserimento in lista per ITx (trattamento salvavita) per pazienti con :
• Grave insufficienza epatica legata ad Insufficienza Intestinale (rischio di morte RR 3.2)
• Desmoide intraddominale invasivo (RR 7.1)
• Trombosi CVC-relata di > 2 vene centrali da valutare da caso a caso (RR 2.1)
• Nelle altre condizioni che costituiscono indicazione all’ ITx, esso non ha generalmente un
ruolo salvavita e deve essere considerato paziente per paziente
L.Pironi et al., ESPEN guidelines con chronic intestinal failure in adults, Clinical Nutrition 2016
GRAZIE DELL’ATTENZIONE
