allegato i riassunto delle caratteristiche del prodotto

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Capecitabina 150 mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestite con film
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Xeloda è indicato per la monoterapia di prima linea del tumore del colon-retto metastatico
(vedere sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Xeloda deve essere prescritto solo da un medico specializzato nell’uso di agenti
antineoplastici.
Posologia consigliata:
Il dosaggio consigliato è 1250 mg/m2, somministrato due volte al giorno (mattino e sera;
dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m2) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni
di intervallo. Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla
fine del pasto. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità grave o di
progressione della malattia.
Calcolo della dose di Xeloda in base alla superficie corporea
Numero di
compresse da
assumere al
mattino
Dosaggio 1250 mg/m2
Superficie
corporea (m2)
≤ 1,26
1,27 – 1,38
1,39 – 1,52
1,53 – 1,66
1,67 – 1,78
1,79 – 1,92
Dose per singola
somministrazion
e (mg)
1500
1650
1800
2000
2150
2300
150 mg
500 mg
1
2
1
2
3
3
3
4
4
4
2
Numero di
compresse da
assumere alla sera
150 mg
1
2
1
2
500 mg
3
3
3
4
4
4
1,93 – 2,06
2,07 – 2,18
≥ 2,19
2500
2650
2800
1
2
5
5
5
1
2
5
5
5
Modifiche della posologia durante il trattamento:
La tossicità causata dalla somministrazione di Xeloda può essere gestita con trattamento
sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose).
Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. Le dosi di Xeloda
escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite o reintrodotte, e il paziente deve
riprendere il ciclo di trattamento programmato. Qui di seguito sono riportate le modifiche del
dosaggio consigliato in caso di tossicità:
Gradi* di tossicità
NCIC
•
Grado 1
•
Grado 2
- Prima comparsa
- Seconda comparsa
- Terza comparsa
- Quarta comparsa
•
Mantenere il livello della dose
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Sospensione permanente del
trattamento
100%
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Sospensione permanente del
trattamento
75%
Sospensione permanente
o
Qualora la continuazione del
trattamento rappresentasse un
vantaggio reale per il paziente,
interrompere il trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
50%
75%
50%
Grado 3
- Prima comparsa
-Seconda comparsa
-Terza comparsa
•
Durante un ciclo di terapia
Modifica della dose per
il ciclo successivo
(% del dosaggio
iniziale)
Mantenere il livello della
dose
50%
Grado 4
- Prima comparsa
*sono stati seguiti i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of
Canada (NCIC) eccetto per la sindrome mano-piede
Modifica della posologia in particolari popolazioni di pazienti:
3
Insufficienza epatica: non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter
raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti affetti da insufficienza epatica. Non
esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
Insufficienza renale: Xeloda è controindicato in pazienti affetti da insufficienza renale grave
(clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockroft e Gault] al basale). L’incidenza di
eventi avversi di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance
della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si
raccomanda una riduzione del 75% della dose iniziale nei pazienti affetti da insufficienza
renale moderata al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti
affetti da insufficienza renale lieve (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale).
Sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il
paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose
successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella.
Ragazzi (di età inferiore a 18 anni): la sicurezza e l'efficacia di Xeloda nei bambini non è stata
studiata.
Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti
anziani di età superiore a 80 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente
riportato eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento. E' consigliabile un attento
monitoraggio dei pazienti anziani.
4.3
Controindicazioni
Storia di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina, nota ipersensibilità
alla capecitabina, al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti, nei pazienti con nota
deficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), durante la gravidanza e l’allattamento, nei
pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia, nei pazienti
affetti da insufficienza epatica grave, nei pazienti affetti da insufficienza renale grave
(clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), durante il trattamento con sorivudina o suoi
analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea,
stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmoplantare). La maggior parte degli eventi avversi è reversibile e non necessita di interruzione
permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei
dosaggi.
Diarrea. Xeloda può indurre la comparsa di diarrea, osservata nel 48% dei pazienti. I pazienti
con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono
essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento
antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di
Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne,
per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e
malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a dieci scariche al
giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se si verifica una
diarrea di grado 2, 3 o 4 la somministrazione di Xeloda deve essere immediatamente interrotta
fino a quando la diarrea si risolve o diminuisce di intensità sino al grado 1. In seguito a diarrea
di grado 3 o 4, le dosi successive di Xeloda devono essere ridotte o si deve sospendere il
trattamento in maniera permanente (grado 4).
Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia
palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede
di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema
4
indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle
attività del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai
piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione,
formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende
impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se
dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di
Xeloda fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il
verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di Xeloda devono essere
diminuiti.
Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità,
comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e
alterazioni elettrocardiografiche. Detti eventi avversi possono verificarsi più comunemente nei
pazienti con precedente anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca, angina
pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai
pazienti che assumevano Xeloda. I pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e
angina pectoris devono essere considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Ipo o ipercalemia. Ipo o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con Xeloda. I
pazienti con preesistente storia di ipo o ipercalemia devono essere considerati con cautela
(vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema
nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere
considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi
elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con Xeloda, devono
essere considerati con cautela.
Insufficienza epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con
insufficienza epatica, l’utilizzo di Xeloda deve essere attentamente monitorato in pazienti con
disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del
fegato. La somministrazione di Xeloda deve essere interrotta se si verificano aumenti della
bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x ULN o aumenti delle aminotransferasi
epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x ULN. Il trattamento può
essere ripreso quando questi aumenti si sono risolti o l’intensità è diminuita al grado 1.
Insufficienza renale. L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 in pazienti affetti da
insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore
rispetto alla totalità della popolazione (vedere sezioni 4.2 Posologia e modo di
somministrazione, 4.3 Controindicazioni).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni con altri medicinali:
Anticoagulanti cumarinici: in pazienti trattati contemporaneamente con Xeloda e
anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono stati
riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Non è chiaro il
meccanismo d’interazione con gli anti-coagulanti cumarino-derivati. Tali eventi si sono
verificati entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con Xeloda e, in
alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con Xeloda. I pazienti che assumono
anticoagulanti cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per
l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR).
Fenitoina: durante il trattamento concomitante di Xeloda e fenitoina sono stati registrati
incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. I pazienti che assumono fenitoina in
5
concomitanza con Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di
incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Acido folinico: uno studio sull’associazione di Xeloda e acido folinico ha mostrato che l’acido
folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dello Xeloda e dei suoi metaboliti.
Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica dello Xeloda:
la dose
massima tollerata di Xeloda da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m2 al giorno, mentre
quando Xeloda era associato ad acido folinico (30 mg p.o. due
volte al giorno) la dose
massima tollerata di Xeloda scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno.
Sorivudina e analoghi: è stata riportata una interazione farmaceutica clinicamente
significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina
deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della
tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo Xeloda non deve
essere somministrato con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la
brivudina (vedere sezione 4.3 Controindicazioni).
Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e
idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve
aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR);
non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).
Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile
diminuizione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e
Xeloda.
Interazione con il citocromo P-450: nel corso di valutazioni in vitro, alla concentrazione di
100 µmol/l, la capecitabina e i suoi metaboliti non hanno mostrato alcun effetto significativo
sull’attività degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 e 3A4 di P-450 microsomiale
epatico umano.
Interferone alfa: la dose massima tollerata di Xeloda è risultata pari
a 2000 mg/m2 al giorno
2
quando assunto
in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m al giorno), rispetto a
3000 mg/m2 al giorno quando Xeloda era somministrato da solo.
Interazione con il cibo: in tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover
assumere Xeloda nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla
sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del farmaco con cibo, si raccomanda
di somministrare Xeloda con cibo. La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di
assorbimento di capecitabina (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono stati effettuati studi con Xeloda su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che
Xeloda se somministrato a donne gravide possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità
durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di Xeloda ha provocato
letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della
fluoropirimidina. Xeloda è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere
informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Xeloda. In caso
di gravidanza durante il trattamento con Xeloda, la paziente dovrà essere informata
relativamente al rischio potenziale per il feto.
Non è noto se Xeloda sia escreto nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei
suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento.
Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con Xeloda.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Xeloda può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea. Questi sintomi possono
influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
6
Gli effetti indesiderati più frequenti riportati in due studi di fase III sul tumore del colon-retto
(596 pazienti) sono stati disturbi gastrointestinali, in particolar modo diarrea, nausea, vomito e
stomatite, e sindrome mano-piede. La sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare)
è caratterizzata da intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore
o doloroso, desquamazione, formazione di vesciche o forti dolori. Vengono usati i seguenti
termini per classificare gli effetti indesiderati in base alla loro frequenza: molto comune
(>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000)
e molto raro (<1/10.000, inclusi casi isolati).
Apparato gastrointestinale
Molto comune: diarrea (48%, grave 13%), nausea (38%, grave 3%), vomito (23%, grave 3%),
dolori addominali (11%, grave 3%) e stomatite (24%, grave 2%).
Comune: costipazione (7%, grave 0,3%), dispepsia (5%, grave 0,2%), dolori addominali
superiori (6%, grave 1%), secchezza della bocca (4%), flatulenza (4%) e feci molli (3%).
Raro: eventi correlati a infiammazione/ulcerazione delle mucose, come esofagite, gastrite,
duodenite, colite ed emorragia gastrointestinale.
Cute
Molto comune: sindrome mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare (53%, grave 17%),
dermatite (10%, grave 0,2%).
Comune: alopecia (6%), secchezza della cute (7%, grave 0,2%), rash eritematoso (5%, grave
0,2%), iperpigmentazione cutanea (4%, grave 0,2%), prurito (3%, grave 0,3%), alterazioni
ungueali (3%) ed esfoliazione localizzata (2%).
Raro: reazioni di fotosensibilità, sindrome da “rievocazione” della radiazione, onicolisi,
fragilità ungueale, alterazione del colore delle unghie, distrofia ungueale e ragadi.
Effetti indesiderati generali
Molto comune: stati di affaticamento (21%, grave 12%).
Comune: piressia (8%, grave 0,2%), debolezza (7%, grave 0,5%), astenia (4%, grave 0,5%),
letargia (3%, grave 0,2%) e dolore agli arti (3%).
Sistema nervoso
Comune: cefalea (5%), parestesia (3%), alterazioni del gusto (5%), capogiri (5%), insonnia
(3%) e iperestesia (2%). L'incidenza di effetti gravi non è mai stata superiore a 0,3% per
nessuno di questi sintomi. La maggior parte degli eventi parestetici si sono verificati in
concomitanza alla presenza di sindrome mano-piede.
Raro: encefalopatia, stato confusionale e segni cerebellari come atassia, disartria, perdita
dell’equilibrio e falso coordinamento.
Apparato cardiovascolare
Comune: edema degli arti inferiori (4%).
Non comune: dolori al torace, angina pectoris e infarto del miocardio.
Raro: insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, cardiomiopatia, morte improvvisa, tachicardia,
aritmie atriali incluse fibrillazione atriale ed extrasistole ventricolare.
Sistema epatobiliare
Raro: test di funzionalità epatica alterati, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, epatite colestatica.
Ematologici
Comune: alterazioni dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 (in base ai Criteri Comuni di
Tossicità del NCIC), diminuizione dell’emoglobina (2%) e neutropenia (2%).
Non comune: trombocitopenia.
Raro: depressione midollare e pancitopenia. Eventi correlati alla depressione midollare,
compromissione del sistema immunitario e/o lesione delle mucose come infezioni sistemiche
locali e fatali (incluse eziologie batteriche, virali e funginee) e sepsi.
Alterazione dei valori biochimici di laboratorio
7
Molto comune: aumento di grado 3 o 4 (in base ai Criteri Comuni di Tossicità del NCIC)
della bilirubina (23%).
Comune: fosfatasi alcalina di grado 3 o 4 (3%). Iperglicemia (6%).
Altri
Molto comune: anoressia (10%, grave 0,5%).
Comune: disidratazione (4%, grave 1,7%), dispnea (4%, grave 0,2%), aumento della
lacrimazione (6%), congiuntivite (3%), calo dell’appetito (7%), epistassi (2%), calo del peso
corporeo (3%), mal di schiena (3%), artralgia (2%) e depressione (2%). L’incidenza dei casi
gravi di tutti questi effetti indesiderati non è mai stata superiore a 0,3%.
Raro: dolore toracico, mialgia, irritazione degli occhi e tosse.
4.9
Sovradosaggio
Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea,
mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, e depressione del midollo osseo. La
gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento
medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire
eventuali possibili complicanze delle stesse.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC: L01B C
La capecitabina è una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore
somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina
è attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si
ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, ma generalmente ad una
concentrazione inferiore.
È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di
metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi
dell'acido deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione
della sintesi del RNA e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e
la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo a una deficienza di timidina che provoca la crescita
non bilanciata e la morte cellulare. Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono
particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più
velocemente.
I dati di due studi clinici con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati, di fase
III supportano l’uso di Xeloda per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del
colon retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda
(2510 mg/m2/die per 2 settimane seguiti da un intervallo di 1 settimana e somministrato in
cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e
leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguito da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo
per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva
generale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state:
25,7% (Xeloda) vs 16,7% (regime Mayo); p<0,0002. Il tempo medio alla progressione è stato
140 giorni (Xeloda) vs. 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392
giorni (Xeloda) vs. 391 giorni (regime Mayo).
Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con Xeloda verso i
regimi di associazione di prima linea.
8
L’analisi dei dati di sicurezza in pazienti con insufficienza renale basale ha dimostrato un
aumento dell’incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento, rispetto ai
pazienti con normale funzionalità renale (36% nei pazienti senza insufficienza renale n=268,
vs 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve, n=257 e 54% nei pazienti con insufficienza
renale moderata, n=59) (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). I pazienti con
insufficienza renale moderata mostrano una aumentata percentuale di riduzione della dose
(44%) vs 33% e 32% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve,
e un aumento della percentuale di uscita precoce dallo studio (21% dei ritiri durante i primi
due cicli) vs 5% e 8% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica
della capecitabina è stata valutata su un intervallo di dose di 5023514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’deossi-5-fluorouridina (5’-DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5-FU al
giorno 14 era superiore del 30%-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce
l’esposizione sistemica al 5-FU in maniera più che dose-proporzionale, a causa della non
lineare farmacocinetica relativa al metabolita attivo.
Assorbimento: dopo somministrazione orale, la capecitabina è assorbita completamente e
rapidamente; successivamente si converte completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR.
La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della
capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del
successivo metabolita 5-FU. Al dosaggio di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrato dopo i
pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in µg/ml) della capecitabina, 5'-DFCR, 5'DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo
per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) è stato di 1,50 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valori della AUC0-∞ in µg•h/ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e
36,3.
Legame proteico: studi effettuati in vitro sul plasma umano hanno evidenziato che la
capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legate alle proteine, principalmente
all'albumina, in percentuali rispettivamente pari a 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo: la capecitabina è dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'DFCR, che viene poi convertita in 5'-DFUR per mezzo della citidina deaminasi, localizzata
principalmente nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha poi un'ulteriore attivazione catalitica
del 5'-DFUR per mezzo della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti
nell’attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche
se generalmente in quantità inferiore. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della
capecitabina in 5-FU porta a più elevate concentrazioni all’interno dei tessuti neoplastici. Nei
tumori del colon-retto la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle
cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con
tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai
tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il
rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). E’
stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel
tumore colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla
base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte
localizzata nelle cellule stromali del tumore.
Il 5-FU viene catabolizzato nei metaboliti inattivi diidro-5-fluoruracile (FUH2), acido 5fluoro-ureidopropionico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL) dalla diidropirimidina
deidrogenasi (DPD), che è limitante della percentuale. La carenza di DPD può indurre una
aumentata tossicità della capecitabina (vedere sezione 4.3 Controindicazioni e sezione 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Eliminazione: l’emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU
e FBAL è stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi
metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine; il 95,5% della dose di capecitabina
somministrata è stato ritrovato nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale
9
metabolita escreto nelle urine è FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa
il 3% della dose somministrata è escreto nelle urine come farmaco immodificato.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti: è stata condotta una analisi di
farmacocinetica campionaria in seguito a trattamento con Xeloda somministrato alla dose di
1250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-retto. Il sesso, la
presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, lo Status della performance secondo
Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in
maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con insufficienza epatica dovuta a metastasi del fegato: uno studio di
farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU
possono aumentare in pazienti tumorali con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta a
metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica.
Non si ha disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti con insufficienza renale: in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto
in pazienti tumorali con insufficienza renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del
fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco
immodificato e di 5-FU. E’ stato trovato che la clearance della creatinina influenza
l’esposizione sistemica a 5’-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della
creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance
della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Pazienti anziani: In base alle analisi di farmacocinetica condotte su una popolazione di
pazienti di varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o
uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla farmacocinetica di 5’-DFUR e 5-FU. La AUC di
FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15%
nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente dovuto a una variazione della
funzionalità renale.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In studi sulla tossicità con somministrazioni ripetute, la somministrazione giornaliera di
capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a
livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine.
Tali tossicità erano reversibili. E’ stata osservata tossicità della cute, caratterizzata da
alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina. La capecitabina non ha
evidenziato tossicità epatiche e del SNC.
Tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo QT)
è stata individuata nella scimmia cynomolgus dopo somministrazione (100 mg/kg) per via
endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via
orale.
Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna
evidenza di carcinogenicità dovuta a capecitabina.
Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina
hanno evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un
periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane si sono avute
variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano
comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco.
Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla
dose, di riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità
embrionale a dosi elevate, ma non teratogenicità.
10
La capecitabina non è risultata mutagena in vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di
mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di hamster cinese). Tuttavia, come gli altri
analoghi nucleosidici (ad es. 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani
(in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo
del topo.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa
microcristallina, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172),
talco.
6.2
Incompatibilità
Non pertinente
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Natura: Blister in PVC/PE/PVDC
Contenuto: 60 compresse rivestite con film (6 blister da 10 compresse)
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
11
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
12
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Xeloda 500 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Capecitabina 500 mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestite con film
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Xeloda è indicato per la monoterapia di prima linea del tumore del colon-retto metastatico
(vedere sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Xeloda deve essere prescritto solo da un medico specializzato nell’uso di agenti
antineoplastici.
Posologia consigliata:
Il dosaggio consigliato è 1250 mg/m2, somministrato due volte al giorno (mattino e sera;
dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m2) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni
di intervallo. Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla
fine del pasto. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità grave o di
progressione della malattia.
Calcolo della dose di Xeloda in base alla superficie corporea
Numero di
compresse da
assumere al
mattino
Dosaggio 1250 mg/m2
Superficie
corporea (m2)
≤ 1,26
1,27 – 1,38
1,39 – 1,52
1,53 – 1,66
1,67 – 1,78
1,79 – 1,92
Dose per singola
somministrazion
e (mg)
1500
1650
1800
2000
2150
2300
150 mg
500 mg
1
2
1
2
3
3
3
4
4
4
13
Numero di
compresse da
assumere alla sera
150 mg
1
2
1
2
500 mg
3
3
3
4
4
4
1,93 – 2,06
2,07 – 2,18
≥ 2,19
2500
2650
2800
1
2
5
5
5
1
2
5
5
5
Modifiche della posologia durante il trattamento:
La tossicità causata dalla somministrazione di Xeloda può essere gestita con trattamento
sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose).
Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. Le dosi di Xeloda
escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite o reintrodotte, e il paziente deve
riprendere il ciclo di trattamento programmato. Qui di seguito sono riportate le modifiche del
dosaggio consigliato in caso di tossicità:
Gradi* di tossicità
NCIC
•
Grado 1
•
Grado 2
- Prima comparsa
- Seconda comparsa
- Terza comparsa
- Quarta comparsa
•
Mantenere il livello della dose
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Sospensione permanente del
trattamento
100%
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Interruzione del trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
Sospensione permanente del
trattamento
75%
Sospensione permanente
o
Qualora la continuazione del
trattamento rappresentasse un
vantaggio reale per il paziente,
interrompere il trattamento fino
al raggiungimento del grado 0-1
50%
75%
50%
Grado 3
- Prima comparsa
-Seconda comparsa
-Terza comparsa
•
Durante un ciclo di terapia
Modifica della dose per
il ciclo successivo
(% del dosaggio
iniziale)
Mantenere il livello della
dose
50%
Grado 4
- Prima comparsa
*sono stati seguiti i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of
Canada (NCIC) eccetto per la sindrome mano-piede
Modifica della posologia in particolari popolazioni di pazienti:
14
Insufficienza epatica: non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter
raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti affetti da insufficienza epatica. Non
esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
Insufficienza renale: Xeloda è controindicato in pazienti affetti da insufficienza renale grave
(clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockroft e Gault] al basale). L’incidenza di
eventi avversi di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance
della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si
raccomanda una riduzione del 75% della dose iniziale nei pazienti affetti da insufficienza
renale moderata al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti
affetti da insufficienza renale lieve (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale).
Sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il
paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose
successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella.
Ragazzi (di età inferiore a 18 anni): la sicurezza e l'efficacia di Xeloda nei bambini non è stata
studiata.
Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti
anziani di età superiore a 80 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente
riportato eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento. E' consigliabile un attento
monitoraggio dei pazienti anziani.
4.3
Controindicazioni
Storia di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina, nota ipersensibilità
alla capecitabina, al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti, nei pazienti con nota
deficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), durante la gravidanza e l’allattamento, nei
pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia, nei pazienti
affetti da insufficienza epatica grave, nei pazienti affetti da insufficienza renale grave
(clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), durante il trattamento con sorivudina o suoi
analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea,
stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmoplantare). La maggior parte degli eventi avversi è reversibile e non necessita di interruzione
permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei
dosaggi.
Diarrea. Xeloda può indurre la comparsa di diarrea, osservata nel 48% dei pazienti. I pazienti
con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono
essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento
antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di
Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne,
per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e
malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a dieci scariche al
giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se si verifica una
diarrea di grado 2, 3 o 4 la somministrazione di Xeloda deve essere immediatamente interrotta
fino a quando la diarrea si risolve o diminuisce di intensità sino al grado 1. In seguito a diarrea
di grado 3 o 4, le dosi successive di Xeloda devono essere ridotte o si deve sospendere il
trattamento in maniera permanente (grado 4).
Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia
palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede
di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema
15
indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle
attività del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai
piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione,
formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende
impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se
dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di
Xeloda fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il
verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di Xeloda devono essere
diminuiti.
Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità,
comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e
alterazioni elettrocardiografiche. Detti eventi avversi possono verificarsi più comunemente nei
pazienti con precedente anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca, angina
pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai
pazienti che assumevano Xeloda. I pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e
angina pectoris devono essere considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Ipo o ipercalemia. Ipo o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con Xeloda. I
pazienti con preesistente storia di ipo o ipercalemia devono essere considerati con cautela
(vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema
nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere
considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi
elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con Xeloda, devono
essere considerati con cautela.
Insufficienza epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con
insufficienza epatica, l’utilizzo di Xeloda deve essere attentamente monitorato in pazienti con
disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del
fegato. La somministrazione di Xeloda deve essere interrotta se si verificano aumenti della
bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x ULN o aumenti delle aminotransferasi
epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x ULN. Il trattamento può
essere ripreso quando questi aumenti si sono risolti o l’intensità è diminuita al grado 1.
Insufficienza renale. L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 in pazienti affetti da
insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore
rispetto alla totalità della popolazione (vedere sezioni 4.2 Posologia e modo di
somministrazione, 4.3 Controindicazioni).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni con altri medicinali:
Anticoagulanti cumarinici: in pazienti trattati contemporaneamente con Xeloda e
anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono stati
riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Non è chiaro il
meccanismo d’interazione con gli anti-coagulanti cumarino-derivati. Tali eventi si sono
verificati entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con Xeloda e, in
alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con Xeloda. I pazienti che assumono
anticoagulanti cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per
l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR).
Fenitoina: durante il trattamento concomitante di Xeloda e fenitoina sono stati registrati
incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. I pazienti che assumono fenitoina in
16
concomitanza con Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di
incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Acido folinico: uno studio sull’associazione di Xeloda e acido folinico ha mostrato che l’acido
folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dello Xeloda e dei suoi metaboliti.
Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica dello Xeloda:
la dose
massima tollerata di Xeloda da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m2 al giorno, mentre
quando Xeloda era associato ad acido folinico (30 mg p.o. due
volte al giorno) la dose
massima tollerata di Xeloda scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno.
Sorivudina e analoghi: è stata riportata una interazione farmaceutica clinicamente
significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina
deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della
tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo Xeloda non deve
essere somministrato con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la
brivudina (vedere sezione 4.3 Controindicazioni).
Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e
idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve
aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR);
non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).
Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile
diminuizione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e
Xeloda.
Interazione con il citocromo P-450: nel corso di valutazioni in vitro, alla concentrazione di
100 µmol/l, la capecitabina e i suoi metaboliti non hanno mostrato alcun effetto significativo
sull’attività degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 e 3A4 di P-450 microsomiale
epatico umano.
Interferone alfa: la dose massima tollerata di Xeloda è risultata pari
a 2000 mg/m2 al giorno
2
quando assunto
in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m al giorno), rispetto a
3000 mg/m2 al giorno quando Xeloda era somministrato da solo.
Interazione con il cibo: in tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover
assumere Xeloda nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla
sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del farmaco con cibo, si raccomanda
di somministrare Xeloda con cibo. La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di
assorbimento di capecitabina (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono stati effettuati studi con Xeloda su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che
Xeloda se somministrato a donne gravide possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità
durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di Xeloda ha provocato
letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della
fluoropirimidina. Xeloda è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere
informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Xeloda. In caso
di gravidanza durante il trattamento con Xeloda, la paziente dovrà essere informata
relativamente al rischio potenziale per il feto.
Non è noto se Xeloda sia escreto nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei
suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento.
Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con Xeloda.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Xeloda può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea. Questi sintomi possono
influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
17
Gli effetti indesiderati più frequenti riportati in due studi di fase III sul tumore del colon-retto
(596 pazienti) sono stati disturbi gastrointestinali, in particolar modo diarrea, nausea, vomito e
stomatite, e sindrome mano-piede. La sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare)
è caratterizzata da intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore
o doloroso, desquamazione, formazione di vesciche o forti dolori. Vengono usati i seguenti
termini per classificare gli effetti indesiderati in base alla loro frequenza: molto comune
(>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000)
e molto raro (<1/10.000, inclusi casi isolati).
Apparato gastrointestinale
Molto comune: diarrea (48%, grave 13%), nausea (38%, grave 3%), vomito (23%, grave 3%),
dolori addominali (11%, grave 3%) e stomatite (24%, grave 2%).
Comune: costipazione (7%, grave 0,3%), dispepsia (5%, grave 0,2%), dolori addominali
superiori (6%, grave 1%), secchezza della bocca (4%), flatulenza (4%) e feci molli (3%).
Raro: eventi correlati a infiammazione/ulcerazione delle mucose, come esofagite, gastrite,
duodenite, colite ed emorragia gastrointestinale.
Cute
Molto comune: sindrome mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare (53%, grave 17%),
dermatite (10%, grave 0,2%).
Comune: alopecia (6%), secchezza della cute (7%, grave 0,2%), rash eritematoso (5%, grave
0,2%), iperpigmentazione cutanea (4%, grave 0,2%), prurito (3%, grave 0,3%), alterazioni
ungueali (3%) ed esfoliazione localizzata (2%).
Raro: reazioni di fotosensibilità, sindrome da “rievocazione” della radiazione, onicolisi,
fragilità ungueale, alterazione del colore delle unghie, distrofia ungueale e ragadi.
Effetti indesiderati generali
Molto comune: stati di affaticamento (21%, grave 12%).
Comune: piressia (8%, grave 0,2%), debolezza (7%, grave 0,5%), astenia (4%, grave 0,5%),
letargia (3%, grave 0,2%) e dolore agli arti (3%).
Sistema nervoso
Comune: cefalea (5%), parestesia (3%), alterazioni del gusto (5%), capogiri (5%), insonnia
(3%) e iperestesia (2%). L'incidenza di effetti gravi non è mai stata superiore a 0,3% per
nessuno di questi sintomi. La maggior parte degli eventi parestetici si sono verificati in
concomitanza alla presenza di sindrome mano-piede.
Raro: encefalopatia, stato confusionale e segni cerebellari come atassia, disartria, perdita
dell’equilibrio e falso coordinamento.
Apparato cardiovascolare
Comune: edema degli arti inferiori (4%).
Non comune: dolori al torace, angina pectoris e infarto del miocardio.
Raro: insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, cardiomiopatia, morte improvvisa, tachicardia,
aritmie atriali incluse fibrillazione atriale ed extrasistole ventricolare.
Sistema epatobiliare
Raro: test di funzionalità epatica alterati, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, epatite colestatica.
Ematologici
Comune: alterazioni dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 (in base ai Criteri Comuni di
Tossicità del NCIC), diminuizione dell’emoglobina (2%) e neutropenia (2%).
Non comune: trombocitopenia.
Raro: depressione midollare e pancitopenia. Eventi correlati alla depressione midollare,
compromissione del sistema immunitario e/o lesione delle mucose come infezioni sistemiche
locali e fatali (incluse eziologie batteriche, virali e funginee) e sepsi.
Alterazione dei valori biochimici di laboratorio
18
Molto comune: aumento di grado 3 o 4 (in base ai Criteri Comuni di Tossicità del NCIC)
della bilirubina (23%).
Comune: fosfatasi alcalina di grado 3 o 4 (3%). Iperglicemia (6%).
Altri
Molto comune: anoressia (10%, grave 0,5%).
Comune: disidratazione (4%, grave 1,7%), dispnea (4%, grave 0,2%), aumento della
lacrimazione (6%), congiuntivite (3%), calo dell’appetito (7%), epistassi (2%), calo del peso
corporeo (3%), mal di schiena (3%), artralgia (2%) e depressione (2%). L’incidenza dei casi
gravi di tutti questi effetti indesiderati non è mai stata superiore a 0,3%.
Raro: dolore toracico, mialgia, irritazione degli occhi e tosse.
4.9
Sovradosaggio
Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea,
mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, e depressione del midollo osseo. La
gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento
medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire
eventuali possibili complicanze delle stesse.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC: L01B C
La capecitabina è una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore
somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina
è attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si
ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, ma generalmente ad una
concentrazione inferiore.
È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di
metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi
dell'acido deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione
della sintesi del RNA e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e
la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo a una deficienza di timidina che provoca la crescita
non bilanciata e la morte cellulare. Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono
particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più
velocemente.
I dati di due studi clinici con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati, di fase
III supportano l’uso di Xeloda per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del
colon retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda
(2510 mg/m2/die per 2 settimane seguiti da un intervallo di 1 settimana e somministrato in
cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e
leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguito da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo
per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva
generale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state:
25,7% (Xeloda) vs 16,7% (regime Mayo); p<0,0002. Il tempo medio alla progressione è stato
140 giorni (Xeloda) vs. 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392
giorni (Xeloda) vs. 391 giorni (regime Mayo).
Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con Xeloda verso i
regimi di associazione di prima linea.
19
L’analisi dei dati di sicurezza in pazienti con insufficienza renale basale ha dimostrato un
aumento dell’incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento, rispetto ai
pazienti con normale funzionalità renale (36% nei pazienti senza insufficienza renale n=268,
vs 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve, n=257 e 54% nei pazienti con insufficienza
renale moderata, n=59) (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). I pazienti con
insufficienza renale moderata mostrano una aumentata percentuale di riduzione della dose
(44%) vs 33% e 32% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve,
e un aumento della percentuale di uscita precoce dallo studio (21% dei ritiri durante i primi
due cicli) vs 5% e 8% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica
della capecitabina è stata valutata su un intervallo di dose di 5023514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’deossi-5-fluorouridina (5’-DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5-FU al
giorno 14 era superiore del 30%-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce
l’esposizione sistemica al 5-FU in maniera più che dose-proporzionale, a causa della non
lineare farmacocinetica relativa al metabolita attivo.
Assorbimento: dopo somministrazione orale, la capecitabina è assorbita completamente e
rapidamente; successivamente si converte completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR.
La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della
capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del
successivo metabolita 5-FU. Al dosaggio di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrato dopo i
pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in µg/ml) della capecitabina, 5'-DFCR, 5'DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo
per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) è stato di 1,50 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valori della AUC0-∞ in µg•h/ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e
36,3.
Legame proteico: studi effettuati in vitro sul plasma umano hanno evidenziato che la
capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legate alle proteine, principalmente
all'albumina, in percentuali rispettivamente pari a 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo: la capecitabina è dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'DFCR, che viene poi convertita in 5'-DFUR per mezzo della citidina deaminasi, localizzata
principalmente nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha poi un'ulteriore attivazione catalitica
del 5'-DFUR per mezzo della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti
nell’attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche
se generalmente in quantità inferiore. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della
capecitabina in 5-FU porta a più elevate concentrazioni all’interno dei tessuti neoplastici. Nei
tumori del colon-retto la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle
cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con
tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai
tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il
rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). E’
stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel
tumore colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla
base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte
localizzata nelle cellule stromali del tumore.
Il 5-FU viene catabolizzato nei metaboliti inattivi diidro-5-fluoruracile (FUH2), acido 5fluoro-ureidopropionico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL) dalla diidropirimidina
deidrogenasi (DPD), che è limitante della percentuale. La carenza di DPD può indurre una
aumentata tossicità della capecitabina (vedere sezione 4.3 Controindicazioni e sezione 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Eliminazione: l’emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU
e FBAL è stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi
metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine; il 95,5% della dose di capecitabina
somministrata è stato ritrovato nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale
20
metabolita escreto nelle urine è FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa
il 3% della dose somministrata è escreto nelle urine come farmaco immodificato.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti: è stata condotta una analisi di
farmacocinetica campionaria in seguito a trattamento con Xeloda somministrato alla dose di
1250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-retto. Il sesso, la
presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, lo Status della performance secondo
Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in
maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con insufficienza epatica dovuta a metastasi del fegato: uno studio di
farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU
possono aumentare in pazienti tumorali con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta a
metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica.
Non si ha disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti con insufficienza renale: in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto
in pazienti tumorali con insufficienza renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del
fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco
immodificato e di 5-FU. E’ stato trovato che la clearance della creatinina influenza
l’esposizione sistemica a 5’-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della
creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance
della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Pazienti anziani: In base alle analisi di farmacocinetica condotte su una popolazione di
pazienti di varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o
uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla farmacocinetica di 5’-DFUR e 5-FU. La AUC di
FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15%
nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente dovuto a una variazione della
funzionalità renale.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In studi sulla tossicità con somministrazioni ripetute, la somministrazione giornaliera di
capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a
livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine.
Tali tossicità erano reversibili. E’ stata osservata tossicità della cute, caratterizzata da
alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina. La capecitabina non ha
evidenziato tossicità epatiche e del SNC.
Tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo QT)
è stata individuata nella scimmia cynomolgus dopo somministrazione (100 mg/kg) per via
endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via
orale.
Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna
evidenza di carcinogenicità dovuta a capecitabina.
Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina
hanno evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un
periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane si sono avute
variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano
comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco.
Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla
dose, di riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità
embrionale a dosi elevate, ma non teratogenicità.
21
La capecitabina non è risultata mutagena in vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di
mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di hamster cinese). Tuttavia, come gli altri
analoghi nucleosidici (ad es. 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani
(in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo
del topo.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa
microcristallina, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172),
talco.
6.2
Incompatibilità
Non pertinente
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Natura: Blister in PVC/PE/PVDC
Contenuto: 120 compresse rivestite con film (12 blister da 10 compresse)
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
22
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
23
ALLEGATO II
A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA
PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
24
A.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Regno Unito
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 31 marzo 1993, aggiornata il 28 novembre 1996,
dalla Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall. London SW8
5 NQ, Regno Unito
B.
•
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE
AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: riassunto delle
caratteristiche del prodotto, 4.2).
•
ALTRE CONDIZIONI
Non pertinente.
25
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
26
A. ETICHETTATURA
27
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA
ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
Capecitabina
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Coloranti: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172)
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
60 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Prima dell’uso leggere il foglio illustrativo
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
28
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO
SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI
DERIVATI DA TALE MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
29
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
Capecitabina
2.
NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Roche Registration Limited
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
30
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA
ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Xeloda 500 mg compresse rivestite con film
Capecitabina
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Coloranti: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172)
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
120 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Prima dell’uso leggere il foglio illustrativo
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
31
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO
SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI
DERIVATI DA TALE MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
32
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Xeloda 500 mg compresse rivestite con film
Capecitabina
2.
NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Roche Registration Limited
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
33
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
34
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos'è Xeloda e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Xeloda
3.
Come prendere Xeloda
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Xeloda
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
capecitabina
-
Il principio attivo è capecitabina (150 mg per ogni compressa rivestita con film)
Gli eccipienti sono:
Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa,
cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e
rosso (E172), talco.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Regno Unito
Il titolare dell’autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti è:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
1.
CHE COS'È XELODA E A CHE COSA SERVE
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film è disponibile in confezioni da 60 compresse.
Xeloda appartiene alla categoria di medicinali chiamati “agenti citostatici”, che bloccano la
crescita delle cellule tumorali. Xeloda contiene capecitabina, che di per sé non è un agente
citostatico. Soltanto una volta assorbito dall’organismo esso viene trasformato in un agente
antitumorale attivo (in misura superiore nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali).
35
Xeloda è prescritto dai medici per il trattamento dei tumori del colon o del retto.
36
2.
PRIMA DI PRENDERE XELODA
Non prenda Xeloda: in caso di ipersensibilità (allergia) alla capecitabina o ad uno degli
eccipienti di XELODA. Deve informare il medico se sa di essere allergico o di reagire
eccessivamente a Xeloda. Non prenda Xeloda se è in stato di gravidanza, durante
l’allattamento, o se è affetto da disturbi ematici, disturbi epatici o problemi renali.
Con Xeloda faccia attenzione soprattutto:
Prima di iniziare il trattamento, si assicuri che il medico sappia se lei
ha malattie renali o epatiche
ha o ha avuto altre malattie, come per esempio problemi di tipo cardiaco o dolore
toracico
ha malattie cerebrali
ha alterazioni del calcio
ha il diabete
Assunzione di Xeloda con cibi e bevande:
Deve assumere Xeloda non oltre 30 minuti dopo i pasti.
Gravidanza
Prima di iniziare il trattamento con Xeloda, informi il medico di una eventuale gravidanza o
se desidera programmarne una. Non deve assumere Xeloda in caso di gravidanza certa o
sospetta.
Allattamento
Non deve allattare durante la terapia con Xeloda.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:
Xeloda può indurre capogiri, nausea o stanchezza. E’ pertanto possibile che Xeloda possa
influenzare la sua capacità di guidare veicoli o usare macchine.
Assunzione di altri medicinali:
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta assumendo o ha assunto recentemente
altri farmaci, anche se non prescritti da un medico. Ciò è di fondamentale importanza, poiché
l'assunzione contemporanea di più farmaci può rinforzare o ridurre il loro effetto. E’
necessario prestare particolare attenzione in caso di assunzione concomitante di farmaci per la
gotta (allopurinolo), farmaci che fluidificano il sangue (cumarina, warfarina), determinati
farmaci antivirali (sorivudina e brivudina) o farmaci per il trattamento di convulsioni o
tremore (fenitoina).
3.
COME PRENDERE XELODA
Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua.
Il medico prescriverà il dosaggio e il regime di trattamento indicato per lei. Il medico può
prescriverle una combinazione di compresse da 150 mg e da 500 mg per ogni dosaggio.
•
Assumere le compresse nella combinazione prescritta dal medico per i dosaggi di
mattina e sera.
•
Assumere le compresse entro 30 minuti dal termine dei pasti (colazione e cena).
•
E’ importante rispettare le modalità di assunzione prescritte dal medico.
37
Si raccomanda di assumere Xeloda per 14 giorni consecutivi seguiti da un periodo di riposo di
7 giorni (nessun farmaco), considerando un ciclo di 21 giorni. Il medico stabilirà il numero di
cicli terapeutici necessari per lei.
Se prende più Xeloda di quanto deve, contatti il medico prima di assumere la dose
successiva.
Se si dimentica di prendere Xeloda: non prenda la dose dimenticata e non raddoppi quella
successiva. Continui invece la normale assunzione del dosaggio prestabilito e contatti il
medico.
Effetti quando si interrompe il trattamento con Xeloda:
L’interruzione del trattamento con Xeloda non provoca effetti indesiderati.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Xeloda può avere effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più comuni di Xeloda sono:
•
diarrea, nausea, vomito, stomatite (ulcerazioni in bocca e in gola) e dolori addominali
•
Reazione cutanea mano-piede (i palmi delle mani o le piante dei piedi formicolano,
diventano privi di sensibilità, fanno male, si gonfiano o si arrossano), eruzione cutanea,
pelle secca o pruriginosa
•
stanchezza.
Tali effetti indesiderati possono divenire gravi. Pertanto, contattare sempre
immediatamente il medico al verificarsi di un effetto indesiderato. Ciò contribuirà a ridurre
le probabilità di persistenza dell’effetto indesiderato o la sua trasformazione in effetto
indesiderato grave. Il medico le dirà di diminuire il dosaggio e/o di sospendere
temporaneamente il trattamento con Xeloda.
SOSPENDERE immediatamente l’assunzione di Xeloda e contattare il medico al verificarsi
di qualcuno dei seguenti sintomi:
•
Diarrea: se ha più di 4 movimenti intestinali al giorno o diarrea notturna.
•
Vomito: se vomita più di una volta nell’arco di 24 ore.
•
Nausea: se perde l’appetito, e se la quantità di cibo ingerita in un giorno è molto
inferiore al normale.
•
Stomatite: se ha dolori, arrossamenti, gonfiore o ulcere orali.
•
Reazione cutanea mano-piede: se avete dolori, gonfiore, e arrossamenti alle mani e/o ai
piedi.
Se presi precocemente, i sintomi degli effetti indesiderati generalmente migliorano entro 2-3
giorni dalla sospensione della somministrazione del farmaco. Se i sintomi dovessero
persistere, contattare immediatamente il medico. Il medico potrà consigliarle di riprendere
l’assunzione del farmaco a un dosaggio inferiore.
Altri effetti indesiderati meno comuni e generalmente lievi osservati sono: diminuzione della
conta dei globuli bianchi o rossi, arrossamenti cutanei, lieve perdita dei capelli, stanchezza,
febbre, debolezza, sonnolenza, mal di testa, intorpidimento o sensazione di formicolio,
alterazioni del gusto, capogiri, insonnia, gonfiore delle gambe, perdita di appetito,
costipazione e disidratazione.
38
Informare il medico al verificarsi di questi o di altri effetti non previsti. Se nota la comparsa di
qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il medico o il
farmacista
5.
COME CONSERVARE XELODA
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C
Non utilizzare dopo la data di scadenza (Scad.:) riportata sull’etichetta e sulla scatola.
39
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del
titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Kristoffer Robinsvei 13
N-0978 Oslo
Tlf: + 47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαµάνας 4 & ∆ελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Productos Roche S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: +358 (0) 9 525 331
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353 (0) 1 283 7977
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tlf: +46 (0) 8 726 1200
40
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Vatnagarðar 18
IS-104 Reykjavík
Tel: +354 530 7100
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
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FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos'è Xeloda e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Xeloda
3.
Come prendere Xeloda
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Xeloda
Xeloda 500 mg compresse rivestite con film
capecitabina
-
Il principio attivo è capecitabina (500 mg per ogni compressa rivestita con film)
Gli eccipienti sono:
Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa,
cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e
rosso (E172), talco.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Regno Unito
Il titolare dell’autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti è:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
1.
CHE COS'È XELODA E A CHE COSA SERVE
Xeloda 500 mg compresse rivestite con film è disponibile in confezioni da 120 compresse.
Xeloda appartiene alla categoria di medicinali chiamati “agenti citostatici”, che bloccano la
crescita delle cellule tumorali. Xeloda contiene capecitabina, che di per sé non è un agente
citostatico. Soltanto una volta assorbito dall’organismo esso viene trasformato in un agente
antitumorale attivo (in misura superiore nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali).
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Xeloda è prescritto dai medici per il trattamento dei tumori del colon o del retto.
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2.
PRIMA DI PRENDERE XELODA
Non prenda Xeloda: in caso di ipersensibilità (allergia) alla capecitabina o ad uno degli
eccipienti di XELODA. Deve informare il medico se sa di essere allergico o di reagire
eccessivamente a Xeloda. Non prenda Xeloda se è in stato di gravidanza, durante
l’allattamento, o se è affetto da disturbi ematici, disturbi epatici o problemi renali.
Con Xeloda faccia attenzione soprattutto:
Prima di iniziare il trattamento, si assicuri che il medico sappia se lei
ha malattie renali o epatiche
ha o ha avuto altre malattie, come per esempio problemi di tipo cardiaco o dolore
toracico
ha malattie cerebrali
ha alterazioni del calcio
ha il diabete
Assunzione di Xeloda con cibi e bevande:
Deve assumere Xeloda non oltre 30 minuti dopo i pasti.
Gravidanza
Prima di iniziare il trattamento con Xeloda, informi il medico di una eventuale gravidanza o
se desidera programmarne una. Non deve assumere Xeloda in caso di gravidanza certa o
sospetta.
Allattamento
Non deve allattare durante la terapia con Xeloda.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:
Xeloda può indurre capogiri, nausea o stanchezza. E’ pertanto possibile che Xeloda possa
influenzare la sua capacità di guidare veicoli o usare macchine.
Assunzione di altri medicinali:
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta assumendo o ha assunto recentemente
altri farmaci, anche se non prescritti da un medico. Ciò è di fondamentale importanza, poiché
l'assunzione contemporanea di più farmaci può rinforzare o ridurre il loro effetto. E’
necessario prestare particolare attenzione in caso di assunzione concomitante di farmaci per la
gotta (allopurinolo), farmaci che fluidificano il sangue (cumarina, warfarina), determinati
farmaci antivirali (sorivudina e brivudina) o farmaci per il trattamento di convulsioni o
tremore (fenitoina).
3.
COME PRENDERE XELODA
Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua.
Il medico prescriverà il dosaggio e il regime di trattamento indicato per lei. Il medico può
prescriverle una combinazione di compresse da 150 mg e da 500 mg per ogni dosaggio.
•
Assumere le compresse nella combinazione prescritta dal medico per i dosaggi di
mattina e sera.
•
Assumere le compresse entro 30 minuti dal termine dei pasti (colazione e cena).
•
E’ importante rispettare le modalità di assunzione prescritte dal medico.
44
Si raccomanda di assumere Xeloda per 14 giorni consecutivi seguiti da un periodo di riposo di
7 giorni (nessun farmaco), considerando un ciclo di 21 giorni. Il medico stabilirà il numero di
cicli terapeutici necessari per lei.
Se prende più Xeloda di quanto deve, contatti il medico prima di assumere la dose
successiva.
Se si dimentica di prendere Xeloda: non prenda la dose dimenticata e non raddoppi quella
successiva. Continui invece la normale assunzione del dosaggio prestabilito e contatti il
medico.
Effetti quando si interrompe il trattamento con Xeloda:
L’interruzione del trattamento con Xeloda non provoca effetti indesiderati.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Xeloda può avere effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più comuni di Xeloda sono:
•
diarrea, nausea, vomito, stomatite (ulcerazioni in bocca e in gola) e dolori addominali
•
Reazione cutanea mano-piede (i palmi delle mani o le piante dei piedi formicolano,
diventano privi di sensibilità, fanno male, si gonfiano o si arrossano), eruzione cutanea,
pelle secca o pruriginosa
•
stanchezza.
Tali effetti indesiderati possono divenire gravi. Pertanto, contattare sempre
immediatamente il medico al verificarsi di un effetto indesiderato. Ciò contribuirà a ridurre
le probabilità di persistenza dell’effetto indesiderato o la sua trasformazione in effetto
indesiderato grave. Il medico le dirà di diminuire il dosaggio e/o di sospendere
temporaneamente il trattamento con Xeloda.
SOSPENDERE immediatamente l’assunzione di Xeloda e contattare il medico al verificarsi
di qualcuno dei seguenti sintomi:
•
Diarrea: se ha più di 4 movimenti intestinali al giorno o diarrea notturna.
•
Vomito: se vomita più di una volta nell’arco di 24 ore.
•
Nausea: se perde l’appetito, e se la quantità di cibo ingerita in un giorno è molto
inferiore al normale.
•
Stomatite: se ha dolori, arrossamenti, gonfiore o ulcere orali.
•
Reazione cutanea mano-piede: se avete dolori, gonfiore, e arrossamenti alle mani e/o ai
piedi.
Se presi precocemente, i sintomi degli effetti indesiderati generalmente migliorano entro 2-3
giorni dalla sospensione della somministrazione del farmaco. Se i sintomi dovessero
persistere, contattare immediatamente il medico. Il medico potrà consigliarle di riprendere
l’assunzione del farmaco a un dosaggio inferiore.
Altri effetti indesiderati meno comuni e generalmente lievi osservati sono: diminuzione della
conta dei globuli bianchi o rossi, arrossamenti cutanei, lieve perdita dei capelli, stanchezza,
febbre, debolezza, sonnolenza, mal di testa, intorpidimento o sensazione di formicolio,
alterazioni del gusto, capogiri, insonnia, gonfiore delle gambe, perdita di appetito,
costipazione e disidratazione.
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Informare il medico al verificarsi di questi o di altri effetti non previsti. Se nota la comparsa di
qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il medico o il
farmacista
5.
COME CONSERVARE XELODA
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C
Non utilizzare dopo la data di scadenza (Scad.:) riportata sull’etichetta e sulla scatola.
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Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del
titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Kristoffer Robinsvei 13
N-0978 Oslo
Tlf: + 47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαµάνας 4 & ∆ελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Productos Roche S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tlf: +358 (0) 9 525 331
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353 (0) 1 283 7977
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tlf: +46 (0) 8 726 1200
47
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Vatnagarðar 18
IS-104 Reykjavík
Tel: +354 530 7100
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
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