Lincosamidi - Università di Catanzaro Facoltà di Farmacia

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Università degli Studi “Magna Graecia”
di Catanzaro
Facoltà di Farmacia
Scuola di Specializzazione in Farmacia
Ospedaliera
Cattedra di Chimica Farmaceutica Tossicologica I
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Tesi
Lincosamidi
Candidato:
Alfonso Carlo Antonio Tesorone
Matr. N°
Relatore:
Chiar.mo Prof.
Stefano Alcaro
Anno Accademico 2005 – 2006
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ORIGINE E PROPRIETA' CHIMICO-FISICHE
Le lincosamidi sono rappresentate dalla lincomicina, antibiotico
naturale, dalla clindamicina, derivato semisintetico della lincomicina, e
dalla pirlimicina, derivato della clindamicina.
La lincomicina è stata isolata da un ceppo di Streptomyces
lincolnensis nei laboratori della Upjohn Research dal gruppo di Lewis
Presso Lincoln nel Nebraska nel 1962 (Bassetti, 1994).
Il farmaco non è chimicamente correlato alla eritromicina, ma
presenta molte similitudini con il gruppo dei macrolidi, rispetto ai quali
non presenta il nucleo macrolattone (Bassetti, 1994; Neuman, 2000).
Le lincosamidi sono antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8 9) ed esplicano la loro massima attività antibatterica a pH alcalino.
Per la sua associazione con diarrea grave e colite potenzialmente
fatale, la lincomicina non è più utilizzata.
La lincomicina è composta da un aminoacido (N-metil-prolina) ed
uno zucchero (piranosio) (Goodman e Gilman, 1997).
E' molto idrosolubile (Neuman, 2000).
La clindamicina è un prodotto di semisintesi ottenuto partendo
dalla lincomicina e sostituendo il gruppo 7-OH con il 7-cloro, per
formare così la 7-cloro-7-desossilincomicina.
La clindamicina è un derivato dell'aminoacido trans L-4-npropiligrinico, legato a uno zucchero a 8 atomi di carbonio (octosio)
contenente zolfo (Goodman e Gilman, 1997).
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La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior
parte delle indicazioni, perché presenta i seguenti vantaggi:
- maggiore attività antibatterica;
- migliore biodisponibilità orale grazie ad una maggiore lipofilia
(Neuman, 2000).
Le lincosamidi vengono utilizzate poco per le seguenti motivazioni:
- rischio di colite acuta pseudomembranosa;
-
possibilità di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive
sulla flora anaerobica: nitroimidazoli, cefamicine, latamoixef,
ureidopenicilline ed imipenem (Neuman, 2000).
OH
O
O
N
S
N
H
OH
OH
C3H7
LINCOMICINA
OH
Cl
O
O
N
S
N
H
OH
OH
C3H7
CLINDAMICINA
OH
3
4
PIRLIMICINA
Derivato amidico dell'acido pipecolico della clindamicina: 4 - cis etil - L - pipecolicamide - 7 deossi - 7 (S) clorometiltiolincosamide
cloridrato (Neuman, 1996).
Attività rafforzata sugli anaerobi (MIC più basse di quelle della
clindamicina) (Neuman, 1996).
Non è attiva sugli stafilicocchi meticillino-resistenti (Neuman,
1996).
Cl
O
H
N
O
S
N
H
HO
C2H5
PIRLIMICINA
OH
OH
4
5
Struttura cristallizzata della clindamicina legata alla subunità ribosomiale 50S
mutata G2099A
5
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MECCANISMO D'AZIONE
La clindamicina inibisce la sintesi proteica batterica agendo
specificamente e legandosi alla subunità
ribosomiale 50S batterica,
molto probabilmente influenzando l'allungamento iniziale della catena
peptidica ed interferendo con la reazione di translocazione aminoacidica
(Goodman e Gilman, 1997).
Clindamicina, eritromicina e cloramfenicolo, pur non avendo
strutture correlate, presentano un unico sito d'azione; pertanto, il legame
di uno di questi antibiotici al ribosoma può interferire con l'attività di uno
degli altri. Comunque, non esistono dati clinici che giustifichino la
somministrazione combinata di questi antibiotici (Goodman e Gilman,
1997; Katzung, 2000 ).
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RESISTENZA
La resistenza alla clindamicina, che generalmente conferisce
resistenza anche verso i macrolidi, può essere dovuta a (1) mutazioni del
sito recettoriale sul ribosoma; (2) modificazioni del recettore dovute ad
una metilasi costitutivamente espressa; (3) inattivazione enzimatica della
clindamicina.
Specie di aerobi gram-negativi sono intrinsecamente resistenti, a
causa della scarsa permeabilità della membrana esterna (Katzung, 2000).
SPETTRO D’AZIONE E RESISTENZE BATTERICHE
Lo spettro d'azione delle Lincosamidi include:
- Cocchi
Gram-positivi:
Stafilococchi
meti-S,
Pneumococchi,
Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).
- Bacilli Gram positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli,
Nocardia.
- Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejunii.
- Anaerobi
Gram-positivi:
Clostridium
perfrigens,
Peptococchi,
Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces.
- Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.
- Mycoplasma hominis (il Myc. Pneumoniae è resistente).
- Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium
falcifarum (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).
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SPECIE RESISTENTI:
Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus
influenzae,
Branhamella
catarrhalis,
Neisseria
meningitidis
e
gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella,
Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni
bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi
(tutti
gli
enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter,
Bordetella,
Brucella, Eikenella, Pasteurella) (Neuman, 2000; Goodman e Gilman,
1997).
La percentuale di resistenza presente nell’ambito della flora batterica
sensibile è variabile:
- anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%;
- Bacteroides: 15-20%;
- Staphylococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta
una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. La
clindamicina presenta lo stesso spettro d’azione della Lincomicina,
ma è più attiva sia in vitro che in vivo (Neuman, 2000; Goodman e
Gilman, 1997).
M.I.C.
L'attività in vitro della clindamicina non viene influenzata dal pH.
Le MIC della lincomicina e della clindamicina per alcune specie
batteriche sono evidenziate nella tabella 1.
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TAB. 1
ORGANISMI
MIC ( g/ml)
Lincomicina
Clindamicina
Batteri Gram -positivi
Staphylococcus aureus
Staphylococcus
epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans
Streptococcus faecalis
Corynebacterium
diphteriae
Nocardia spp.
Batteri Gram - Negativi
0.2-3.1
0.8-1.5
0.04-0.4
0.1-0.2
0.01-0.5
0.04-0.5
0.02-0.5
25->100
0.4
0.010.01-0.06
0.02-0.02
0.020.01-0.06
12.5->100
<-0.2
3.1->100
0.78-25
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Escherichia,
Klebsiella,
Enterobacter,
Serratia,
Proteus, Pseudomonas spp.
Salmonella spp.
Shigella spp.
Bacilli anaerobi, Gramnegativi
0.05-100
>50
3-50
>100
0.01-6.3
5-25
0.12-50
25->100
>100
>100
12-25
25
Gruppo
Bacteroides
fragilis
Bacteroides
melaninogenicus
Fusobacterium spp.
Bacilli anaerobi, Grampositivi, Actinomyces spp.
Bifidobacterium spp.
Eubacterium spp.
Propionibacterium spp.
>0.1-2.5
>0.1-3.1
>0.1-0.4
>0.1-0.2
>0.1-6.2
0.03-1.0
>0.1-1.6
0.03-0.25
>0.1-1.6
>0.1-3.1
>0.1-1.6
>-0.01
>0.1-0.8
>0.1-0.2
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Bacilli anaerobi, sporulati
Clostridium perfringens
Clostridium spp.
Cocchi anaerobi
>0.1-12.5
>0.1-12.5
>0.1-3.1
>0.1-3.1
Peptococchi spp.
Peptostreptococchi spp.
Veillonella spp.
>0.1-1.6
>0.1-3.1
>0.1-1.6
>0.1-0.8
>0.1-6.2
>0.1
*MIC per il 90% dei ceppi.
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FARMACOCINETICA
MODI DI SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGIO
SOMMINISTRAZIONE ORALE
L'assorbimento gastro-enterico della lincomicina è basso (30%) ed
è rallentato e diminuito dalla presenza degli alimenti (Neuman, 2000).
Invece, l'assorbimento gastro-enterico della clindamicina è rapido e
completo (90%) e non viene influenzato dalla presenza degli alimenti
(Neuman, 2000).
Per via orale è usato il cloruro di clindamicina. Per gli adulti viene
raccomandato un dosaggio di 150 mg ogni 6 ore, che può essere
aumentato a 300 mg oppure a 450 mg ogni 6 ore nel trattamento delle
infezioni gravi. Vengono raccomandati due range di dosaggi nei bambini
a seconda della gravità delle infezioni: da 8 a 16 mg oppure da 16 a 20
mg/kg al giorno, somministrati in tre o quattro dosi. La clindamicina non
è raccomandata nei bambini al di sotto di un mese di età. L'estere
palmitico della cloroclindamicina è disponibile in sospensione per la
somministrazione ai bambini ed agli anziani incapaci di inghiottire
capsule. Questo è un composto solubile in acqua che viene idrolizzato in
vivo nella sua forma attiva. Il dosaggio di questo preparato è simile a
quello della clindamicina cloruro (Goodman e Gilman, 1997).
SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE
La clindamicina è poco solubile nelle soluzioni a pH neutro ed è
troppo irritante per l'uso parenterale per cui viene usata sotto forma di
estere, clindamicina 2-fosfato, e viene somministrata per via e.v. ed i.m.
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I dosaggi i.m. negli adulti variano da 0.6 a 2.4 g/die in due quattro dosi a seconda della gravità dell'infezione. Per via endovena la
clindamicina fosfato deve essere diluita 1/25 nel mezzo di infusione lenta
e, a seconda del volume, deve essere somministrata in un periodo che va
da 20 a 45 minuti. Non è raccomandata la somministrazione di dosi
maggiori di 1.2 gr. e.v./ora. La dose e.v. per adulti è da 0.9 a 2.7 gr/die a
seconda della gravità delle infezioni, in due - quattro volte. Per i bambini
con più di un mese di età è utilizzato un dosaggio compreso tra 15 e 40
mg/kg pro die in due - quattro dosi, a seconda della gravità delle
infezioni. Per i neonati immaturi si raccomanda un protocollo di 5 mg/kg
ogni otto ore (Flaherty, 1996).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE
Anche se la clindamicina viene eliminata in parte con le urine, la
via principale di eliminazione è attraverso il fegato. L'emivita della
clindamicina non viene modificata in modo apprezzabile nei pazienti con
modesta insufficienza renale, per cui non è necessario una modifica dei
dosaggi (Neuman, 2000).
PAZIENTI CON PATOLOGIE EPATICHE
L'emivita della clindamicina può essere prolungata fino a 5 volte
nei pazienti con serie patologie epatiche. Infatti, la biotrasformazione è
epatica con formazione di metaboliti batteriologicamente attivi (Neuman,
2000).
In pazienti con disfunzioni epatiche moderate o gravi, i livelli
sierici erano quasi tre volte maggiori di quelli riscontrati in pazienti con
una normale funzionalità epatica. Inoltre, vi è una associazione tra i
livelli sierici e il grado di aumento della SGOT, come pure vi è una
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diretta correlazione tra l'emivita sierica ed il livello della bilirubina
indiretta. In generale, nei pazienti con patologie epatiche si rende
necessaria una riduzione del dosaggio (Neuman, 2000).
EMIVITA
L'emivita della lincomicina è di 5.4 ore con una variazione in più o
in meno di un'ora (Neuman, 2000).
L'emivita della clindamicina, invece, è di circa 3 ore (Neuman,
2000).
METABOLISMO
La clindamicina viene presumibilmente ma non completamente
metabolizzata nel fegato. Metaboliti attivi (N-demetil-clindamicina e la
solfossido-clindamicina) e metaboliti inattivi vengono eliminati con le
urine. La clindamicina viene metabolizzata con una velocità maggiore nei
bambini (Neuman, 2000).
ESCREZIONE
URINE
Solo una parte della lincomicina e della clindamicina vengono
escrete con le urine per filtrazione glomerulare circa il 5-10% dopo
somministrazione orale, e circa il 30% dopo somministrazione
parenterale (Goodman e Gilman, 1997).
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Dopo una singola dose orale a digiuno o a stomaco pieno, è
reperibile nelle urine delle 24 ore il 13% della dose somministrata in
forma attiva. Al contrario, in patologie renali gravi si può trovare meno
dell'1% del farmaco in forma attiva. L'escrezione renale può essere
aumentata in pazienti con grave disfunzione epatica; in questo caso i reni
acquisiscono capacità escretoria di compensazione. Il farmaco viene
eliminato per via renale sia in forma immodificata che sotto forma di
metaboliti ancora attivi (Gatti, 1993).
La concentrazione urinaria è scarsa: 20 - 40 g/ml; la clearance
renale è di 45 ml/min. le lincosamidi non sono farmaci dializzabili; in
caso d'insufficienza renale severa, l'emivita della clindamicina non si
modifica mentre quello della lincomicina si allunga leggermente
(Neuman, 2000).
BILE
La clindamicina viene per la maggior parte eliminata attraverso la
bile (90%) (Neuman, 2000).
FECI
A seguito di una singola dose orale di clindamicina, meno del 5%
del farmaco viene eliminato in forma attiva con le feci (Goodman e
Gilman, 1997).
LATTE
La clindamicina viene anche eliminata con il latte (Neuman, 2000).
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DISTRIBUZIONE DEL FARMACO NELL'ORGANISMO
La
clindamicina
è
bene
distribuita
nell'organismo.
Le
concentrazioni nella saliva sono simili a quelle riscontrate nel siero
(Goodman e Gilman, 1997).
Livelli soddisfacenti vengono raggiunti nell'espettorato di pazienti
affetti da infezioni purulente del torace. La penetrazione della
clindamicina a livello del S.N.C. e dell'occhio è modesta. Si hanno alte
concentrazioni di clindamicina nella bile dopo somministrazione e.v. di
clindamicina fosfato, e queste concentrazioni possono essere due o tre
volte più alte dei livelli sierici. Però, in presenza di una ostruzione del
dotto biliare comune, non si riscontra farmaco nella bile. La clindamicina
penetra bene nel fluido ascitico di pazienti affetti da peritonite batterica.
Essa penetra bene, inoltre, nella base delle ulcere da decubito. A seguito
di somministrazione di clindamicina fosfato, la concentrazione della
clindamicina nella mucosa nasale e nei succhi gastrici era da 1.5 a 2 volte
maggiore della concentrazione sierica. L'accumulo di farmaco nello
stomaco avviene contro gradiente di concentrazione, suggerendo così il
coinvolgimento di un processo di trasporto attivo la clindamicina
attraversa la placenta (Gatti, 1993).
La clindamicina attraversa la barriera placentare e viene anche
riscontrata nel latte materno. Il farmaco si diffonde bene anche nell'osso.
Nei fumatori si ha un marcato passaggio della clindamicina nei macrofagi
alveolari fino a raggiungere concentrazioni dell'antibiotico che sono 50
volte più grandi di quelle raggiunte nei fluidi extracellulari (Goodman e
Gilman, 1997; Neuman, 2000).
Il volume di distribuzione è pari a 45-75 litri (Goodman e Gilman,
1997).
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La clindamicina favorisce in vitro la fagocitosi e la distruzione
dell'Escherichia coli operata dai leucociti polimorfonucleati. Inoltre, è
stato dimostrato che la clindamicina aumenta la opsonizzazione, la
fissazione del complemento e la fagocitosi di altri batteri.
Le lincosamidi si legano per circa il 80 - 90 % alle proteine
sieriche (Neuman, 2000).
TOSSICITÀ
EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI
La somministrazione di clindamicina causa trasformazioni nella
flora batterica intestinale (Goodman e Gilman, 1997). Aumenta il numero
di enterococchi spp. e diminuisce il numero totale degli anaerobi. La
somministrazione per via orale o parentale della clindamicina
può
causare nausea, vomito, crampi addominali e diarrea. A seguito di una
somministrazione e.v. di clindamicina si può avvertire un gusto metallico
alla bocca. Vengono riportate ulcerazioni esofagee causate da ristagno
temporaneo di capsule di clindamicina nell’esofago inferiore (assunzione
senza acqua e in posizione supina) (Neuman, 2000).
Il meccanismo del danno alla mucosa in questo caso è simile a
quello prodotto dalle tetracicline (Tedesco, 1974).
COLITE PSEUDOMEMBRANOSA
La colite pseudomembranosa è causata da Clostridium difficile il
quale produce due enterotossine (A e B). La tossina A prodotta dal
Clostridium difficile si lega alle cellule epiteliali all’interno dell’intestino
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causando la loro distruzione. Questa distruzione è il passo cruciale che
porta allo sviluppo della diarrea acquosa e la conseguente disidratazione
può determinare l'insorgenza di un megacolon tossico che può condurre
all'exitus. A seguito di ciò la potente citotossina B può avere accesso ai
tessuti sottostanti causando in questi ulteriori danni. Vari oligosaccaridi
sintetici si legano alla tossina A, neutralizzandola. E’ stato dimostrato che
questi neutralizzano la tossina A in campioni di feci, ed essi potrebbero
servire come potenziale terapia nella diarrea da Clostridium difficile. La
colonscopia conferma la diagnosi, permettendo di visualizzare placche
giallastre ricoperte da pseudomembrane. Il trattamento consiste nella
sospensione della somministrazione della lincosamide e nell'utilizzo di
antibiotici attivi sul Clostridium difficile quali vancomicina o
teicoplanina per via orale, metronidazolo, bacitracina, ed eventualmente
acido fusidico associati ad una resina a scambio ionico (colestiramina)
per la fissazione della tossina. Si possono verificare, alcune volte,
ricadute dopo la sospensione del trattamento (Tedesco, 1974).
REAZIONI DA IPERSENSIBILITA'
Esantemi si verificano con una frequenza del 10%. Inoltre,
vengono segnalate febbre da farmaco ed eosinofilia. La clindamicina non
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dà allergia crociata con le penicilline e può essere usata con sicurezza in
pazienti allergici alle penicilline (Paquet, 1995).
Reazioni locali possono verificarsi dopo perfusioni endovenose
(tromboflebiti) o dopo applicazioni topiche cutanee (eritema, prurito)
(Paquet, 1995).
Eritema polimorfo e sindrome di Stevens-Johnson si verificano
raramente (Neuman, 2000).
EPATOTOSSICITA'
Epatite citolitica può eccezionalmente verificarsi dopo una
perfusione ripetuta e a dosi elevate, soprattutto in presenza di una
pregressa insufficienza epatica (clindamicina fosfato) (Neuman, 2000).
EFFETTI COLLATERALI DELLA CLINDAMICINA IN RELAZIONE
ALLE MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE
-
La clindamicina fosfato somministrata per via intramuscolare è di
norma ben tollerata e le iniezioni sono relativamente indolori.
Può provocare:
diarrea nel 2-20% dei casi; in alcuni pazienti si può registrare grave
colite pseudomembranosa antibiotico-dipendente con eventuale esito
fatale;
reazioni di ipersensibilità quali rossore cutaneo in più del 10% dei
casi, orticaria, e più raramente anafilassi;
leucopenia transitoria, eccezionalmente agranulocitosi, eosinofilia,
trombocitopenia, eritema multiforme o esfoliativo, alterazione dei test
di funzionalità epatica (Tedesco, 1974).
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In qualche caso linfoadenite (Southern, 1997).
- Il metodo raccomandato per la somministrazione endovenosa della
clindamicina è abbastanza sicuro, ma possono insorgere ascessi sterili
e tromboflebiti utilizzando alte dosi (Neuman 2000).
In una donna di 50 anni è stato osservato arresto cardiaco dopo
iniezione di 600 mg di fosfato di clindamicina non diluito per via e.v.
(Aucoin, 1982).
Possono verificarsi effetti curarizzanti dopo perfusioni e.v. a dosi
elevate, soprattutto in corso di anestesia (Aucoin, 1982).
- L'applicazione topica può provocare irritazione locale e dermatite da
contatto; sono stati riportati casi di irritazione con l'uso intravaginale
(Milstone, 1981).
La clindamicina è assorbita sufficientemente per produrre effetti
sistemici (Milstone, 1981).
- La sicurezza della clindamicina in gravidanza non è stata stabilita,
ma fino ad ora non esiste evidenza che sia dannosa (Milstone, 1981).
USO CLINICO DEL FARMACO
INDICAZIONI CLINICHE
La commercializzazione della clindamicina ha considerevolmente
limitato l’uso della lincomicina, che risulta essere meno attiva e più
tossica (Neuman, 2000).
Le indicazioni principali sono:
- infezioni sostenute da anaerobi o da flora mista (in seguito ad
interventi chirurgici di drenaggio);
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- suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche (annessiti,
salpingiti, endometriti, pelviperitoniti) eventualmente in associazione
con una aminoside o un f!uorochinolone;
- polmoniti ab ingestis ed ascessi polmonari sostenuti da anaerobi
soprattutto nei soggetti allergici alle betalattamine;
- setticemie determinate dal Bacteroides fragilis. Per il trattamento
delle infezioni causate dagli anaerobi, si preferisce tuttavia utilizzare i
nitroimidazoli, che sono più attivi (insorgenza di resistenze
estremamente rare) e causano raramente coliti;
- infezioni stafilococciche, soprattutto a localizzazione ossea (buona
diffusione ossea) o cerebrale specie nei soggetti allergici alle betalattamine;
- infezioni streptococciche e pneumococciche in soggetti allergici alle
beta-lattamine;
- actinomicosi in soggetti allergici alle beta-lattamine;
- acne, trattata per via topica;
- malaria clorochino-resistente (clindamicina associata a chinino);
- pneumopatie
causate
dal
Pneumocystis
carinii
in
soggetti
immunodepressi (AIDS) (associazione: clindamicina 300-600 mg
ogni 6 ore + primarchina 15-30 mg/die e clindamicina + pirmetamina
per il trattamento della toxoplasmosi cerebrale (Goodman e Gilman,
1997; Neuman, 2000).
CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI D'IMPIEGO
Le lincosamidi sono controindicate nei soggetti allergici a tali
farmaci e vanno usati con prudenza nei soggetti atopici. Il loro utilizzo
dovrebbe essere evitato nei soggetti affetti da colite ed in caso di porfiria.
20
21
Nei pazienti con insufficienza epatica è necessario esaminare i test
di funzionalità epatica e ridurre la posologia giornaliera. La meningite
batterica sostenuta da germi sensibili non viene inclusa tra le indicazioni
della clindamicina (diffusione molto scarsa nel liquido cefalorachidiano)
(Neuman, 2000).
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
La clindamicina ha effetto di blocco neuromuscolare a dosi elevate
e può aumentare l'effetto di altri farmaci con attività di blocco
neuromuscolare con un alto potenziale di depressione respiratoria. La
clindamicina può essere antagonista dell'attività parasimpaticomimetica
(Neuman, 2000).
INTERAZIONI UTILI: vedi TAB.2
- rifampicina: infezioni stafilococciche osteo-articolari;
- aminosidi: infezioni stafilococciche ed infezioni miste aerobianaerobi;
- beta-lattamine idrolizzabili: prevenzione dell’induzione dei mutanti
depressi attivati dalla secrezione delle beta-lattamasi cromosomiche
(Enterobacter, Serratia, ecc.);
- fosfomicina: infezioni sostenute da Stafilococchi meti-R;
- vancomicina-teicoplanina: infezioni causate da Stafilococchi meti-R;
- acido fusidico: infezioni osteo-articolari sostenute da Stafilococchi
meti-R;
- nitroimidazoli: infezioni miste aerobi-anaerobi;
- fluorochinoloni: infezioni osteo-articolari stafilococciche;
- pirimetamina:
infezioni
sostenute
da
Pneumocystis
carinii,
Toxoplasma, Plasmodium clorochino-resistente;
21
22
- chinino-meflochina: malaria clorochino-resistente;
- 5-fluorouracile
(in
caso
di
intolleranza
alla
pirimetamina):
Toxoplasmosi cerebrale (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).
INTERAZIONI DA EVITARE: vedi TAB. 3
- altri antibiotici che possiedono lo stesso sito di legame sulla subunità
50 S del ribosoma batterico (antagonismo): macrolidi, streptogramine,
cloramfenicolo;
- caolino-pectina e colestiramina (soprattutto con la lincomicina):
inibizione dell’assorbimento gastroenterico e quindi è necessario
rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra le
somministrazioni dei due farmaci;
- agenti curarizzanti soprattutto se somministrati per via parenterale e/o
in soggetti miastenici: rischio accresciuto di blocco neuromuscolare;
- chinino: rischio accresciuto di tossicità (Neuman, 2000; Goodman e
Gilman, 1997).
22
23
Associazioni utili della Clindamicina
TAB. 2
Antibiotici o altri
Effetto Ottenuto
farmaci
Meccanismo
Microrganis
mi sensibili o
indicazioni
elettive
Fluorochinoloni
Effetto additivo o sinergico
con
inibizione
delle
resistenze batteriche e buona
diffusione nel tessuto osseo
Pirimetamina
Pneumocystis
carinii,
Toxoplasma,
Plasmodium
clorochinoresistente
Effetto
sinergico
con Sommazione
degli Plasmodium
diffusione e concentrazione effetti antimalarici
resistente
alla
intracellulare
clorochina
Pneumocystis
carinii
(Primachina)
Antimalarici: Chinino,
Meflochina,
Primachina,
Pirimetamina
Rifampicina
Fosfomicina
Azione antibatterica su
differenti siti: proteine
batteriche
(Clindamicina), DNAgirasi
batterica
(Fluorichinoloni)
Effetto
sinergico
con Azione su diversi siti:
diffusione e concentrazione antifolinico
intracellulare
(Primetamina),
inibizione della sintesi
proteica (Clindamicina)
Cocchi
Grampositivi: infezioni
osteo-articolari
Effetto
sinergico
con
concentrazione
intracellulare,
inibizione
delle resistenze batteriche e
buona diffusione nel tessuto
osseo
Effetto
sinergico
con
inibizione delle resistenze
batteriche
Stafilococchi meti
-R,
Anaerobi,
infezioni
osteoarticolari
Acido Fusidico
Effetto
sinergico
con
inibizione delle resistenze
batteriche e buona diffusione
nel tessuto osseo
Minociclina
Effetto
sinergico
con
concentrazione intracellulare
Azione antibatterica su
diversi siti: sintesi delle
proteine
batteriche
(Clindamicina),
inibizione dell' RNA
batterico (Rifampicina)
Azione antibatterica su
diversi siti: a rete
batterica (Fosfomicina),
inibizione della sintesi
delle proteine batteriche
(Clindamicina)
Azione
antibatterica
coniugata di inibizione
della
sintesi
delle
proteine
batteriche
(subunità
ribosomiale
batterica 50S)
Azione coniugata sugli
stessi
siti
e
concentrazione
intraprotozoaria
Stafilococchi meti
-R,
infezioni
osteo-articolari
Stafilococchi meti
-R,
infezioni
osteo-articolari
Toxoplasma
23
24
Lincosamidi: interazioni da evitare
TAB. 3
Antibiotici o
altri farmaci
Tipo di
Rischio
Fattori
Favorenti
Meccanismo
Competizione
sugli stessi siti
batterici:subunità
ribosomiale 50S
Gastroprotettori Riduzione
Contemporanea Inibizione
(AI)
dell'assorbi- somministrazio- dell'assorbimento
mento
ne
gastroenterico
gastroenteridelle lincosamidi
co
delle
lincosamidi
Mezzi di
prevenzione o
di correzione
Cloramfenicolo Effetto
antibatterico
antagonista
Curarizzanti
Potenziamento
dell'effetto
curarizzante
Somministrazione per via
parenterale
(lincosamide) o
peritoneale
Condotta da
adottare
Associazione
da evitare
Rispettare un
intervallo
di
tempo
di
almeno 3 ore
tra
la
somministrazione dei due
farmaci
Monitorare la
riduzione della
curarizzazione
alla
fine
dell'anestesia
24
Associazione
da usare con
cautela
Associazione
da usare con
cautela
25
MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE E POSOLOGIA
Lincomicina:
Per via orale: adulti 500 mg ogni 6 -8 ore.
Per via parenterale:
i.m.: adulti 600 mg ogni 12-24 ore ;
bambini 10 mg/kg ogni 12/24 ore.
e.v.: adulti 600 mg ogni 8-12 ore in 100 ml di soluzione glucosata o
fisiologica al 5% per fleboclisi ogni 8-12 ore.
In caso di insufficienza renale deve essere somministrata a dosaggio
dimezzato (Neuman, 2000).
Clindamicina:
Posologia media per via orale: adulti 600-2400 mg/die in 3-4 assunzioni;
bambini 10-25 mg/kg/die.
La somministrazione per via endovenosa deve essere effettuata in
perfusione lenta (non in bolo): adulti 600-2400 mg/die suddivisi in 1-4
perfusioni al giorno;
bambini 15-40 mg/kg/die ripartiti in 3-4
perfusioni.
Per uso topico: soluzione alcolica all'1%, due applicazioni al giorno.
E' necessario ridurre la posologia della clindamicina in caso di
insufficienza epatica (Neuman, 2000).
25
26
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