Novità in tema di ipoventilazione
centrale congenita
Francesco Morandi
U.O. Pediatria
Ospedale Sacra Famiglia, Erba (CO)
Medico referente A.I.S.I.C.C.
Gene PHOX2B sul cromosoma
4p12
• Una sua mutazione definisce la diagnosi
genetica della CCHS (Congenital Central
Hypoventilation Syndrome)
• Codifica un fattore di trascrizione che si
esprime principalmente nei neuroni che
controllano la respirazione e la
regolazione del sistema nervoso
autonomo
Figura1. Numero di ripetizioni di polialanine di PHOX2B per ogni
genotipo. Questi dati rappresentano tutta la letteratura pubblicata sull’argomento
oltre ai dati in corso forniti dagli autori sia sulle PARMs che sulle NPARMs. I genotipi più
comuni sono 20/25, 20/26 e 20/27. Adattata dalla Referenza 41.
Figura3. Percentuale di casi che necessitano di ventilazione
continua, presenza di malattia di Hirschsprung e tumori di
origine dalle creste neurali nei CCHS con espansioni di
polialanine (PARMs) rispetto ai CCHS con mutazioni nonpolialanine (PARMs) nel gene PHOX2B.
NOVITA’ NELL’OMBRA
“Io e i miei amici con la Sindrome di Ondine
abbiamo trascorso 7 giorni davvero da sballo
in pieno divertimento e serenità”.
“Questa esperienza mi ha posto di fronte ad
alcune paure, tutte brillantemente superate”.
“[…] nonostante la mia sbadataggine mi
è riuscito sempre organizzarmi e ho riportato
tutto a casa quel che avevo con me, cosa che
non mi capita molto spesso”.
“Questa vacanza ci ha insegnato a collaborare
l’uno con l’altro, per esempio io che ho fatto i
clisterini, la barba e le unghie delle mani e dei
piedi a M……. ed è proprio in quel momento
che mi sono sentito contento perchè aiutavo un
mio amico e il premio era vedere il sorriso
stampato sulle sue labbra segno di gratitudine
nei miei confronti…….”
NOVITA’ NELLA PENOMBRA
Inquadramento nosografico: CHS
Autonomia del paziente e sistemi di monitoraggio
NEONATO (0-30 giorni di vita)
Problema: -riferito dai genitori (raro)
-riscontrato dagli operatori sanitari
Quale problema:
-maladattamento neonatale (necessità di rianimazione
neonatale/stabilizzazione)
-episodi di cianosi
-episodi di apnea centrale
-ipossiemia/ipercapnia in assenza di distress respiratorio
-difficoltà di svezzamento dalla ventilazione meccanica
NEONATO (0-30 giorni di vita)
Cosa fare:
Osservare se ipoventilazione centrale (ipopnea-bradipnea-ipossiemia-ipercapnia):
-influenzata da stato comportamentale del neonato
-non responsiva a variazioni endogene dei gas ematici
Verificare assenza di malattie polmonari, cardiache o neuromuscolari primarie o di
lesioni del tronco cerebrale
Eseguire test genetico:
-PHOX2B (PARMs o NPARMs) positivo: CCHS neonatale
-PHOX2B negativo: -completare/approfondire accertamenti diagnostici
-ricercare sintomi/segni di disregolazione anatomica/fisiologica
del sistema nervoso autonomo
-ricercare altre anomalie genetiche del PHOX2B (delezioni/
duplicazioni)
Diagnosticati circa 1000 casi
DOPO EPOCA NEONATALE (> 1 mese di vita)
Problema: -riferito dai genitori
-riferito dal paziente
-riscontrato dagli operatori sanitari
Quale problema:
-episodi di cianosi e/o di apnea/ipopnea centrale
-ALTE
-SIDS (?)
-straordinari episodi di “spasmi affettivi”; straordinaria capacità di nuotare sott’acqua
-difficoltà di alimentazione (contestualizzate)
-scompenso cardiaco destro; ipertensione polmonare
-riscontro di ipertrofia del ventricolo destro all’ecocardiogramma
-convulsioni non spiegate con normale EEG
-ritardo dello sviluppo e/o disabilità cognitive non spiegate
-decorso inatteso di un’infezione respiratoria (ipossiemia/ipercapnia in assenza
di distress respiratorio)
-decorso inatteso in seguito ad un’anestesia generale
-effetto inatteso a farmaci (propofol, sedativi, anticonvulsivanti)
-malattia di Hirschsprung, soprattutto se estesa (associata a ipoventilazione)
-tumori della cresta neurale (associati a ipoventilazione)
-obesità rapidamente insorta con disfunzione ipotalamica
-riscontro di policitemia e/o acidosi respiratoria cronica compensata
DOPO EPOCA NEONATALE (> 1 mese di vita)
Cosa fare:
Osservare se ipoventilazione centrale (ipopnea-bradipnea-ipossiemia-ipercapnia):
-influenzata da stato comportamentale del neonato
-non responsiva a variazioni endogene dei gas ematici
Verificare assenza di malattie polmonari, cardiache o neuromuscolari primarie o di
lesioni del tronco cerebrale
Eseguire test genetico:
-PHOX2B (PARMs 20/24 e 20/25, raramente NPARMs) positivo: LO-CCHS
(Descritti circa 50 casi)
-PHOX2B negativo: -completare/approfondire accertamenti diagnostici
-ricercare sintomi/segni di disregolazione anatomica/fisiologica
del sistema nervoso autonomo
-ROHHAD (ex LO-CHS con disfunzione ipotalamica) (75 casi)
-ricercare altre anomalie genetiche del PHOX2B (delezioni/
duplicazioni)
-RADICA (comprende CCHS e ROHHAD)
NOVITA’ DA MEGLIO DEFINIRE E DEFINITE
Genetica: -casi PHOX2B negativi
-counselling prenatale
Desogestrel
ROHHAD
Multifattorialità e complessità
For those patients suspected of having symptoms consistent with those cases
presented here, and who are negative for PHOX2B PARMs and NPARMs,
evaluation for PHOX2B deletions by MLPA or array-CGH should be considered.
Pediatr Pulmonol 2012;47:153-161
FRENCH DESOGESTREL PROTOCOL
Popolazione: femmine con CCHS, puberi, 10-70 anni
Outcomes:
-primario: incremento risposta ventilatoria a ipercapnia
-secondario: risposta ventilatoria a ipossiemia, attivazione di nuove regioni cerebrali
alla fMRI, svezzamento dalla ventilazione meccanica durante il sonno
Speranze:
-migliore scenario possibile: svezzamento dalla ventilazione durante il sonno
-un “semplice” ripristino della chemiosensibilità sarebbe un significativo risultato (sicurezza)
Pediatrics 2011;128:e711-e715
INEXTRICABLE INTERACTIONS
Genetic predispositions
Personal experiences
-Family relationships
-Social relationships
Early environmental
influences
-Time
of hospitalization
-Paucity of parental contact
-Pain
-Drugs
-Noise and light
-Intercurrent diseases
-Others
AFFECT LEARNING CAPACITIES, ADAPTIVE BEHAVIORS, LIFELONG
PHYSICAL AND MENTAL HEALTH AND ADULT PRODUCTIVITY
Una narrazione…….
La mamma di un bambino di 4 anni con tracheostomia dice:
“Voi in ospedale siete bravi a rianimarlo, ma poi noi siamo soli a
fare tutto a casa”. “Io ho perso il lavoro”.
“La frequenza dell’asilo con la cannula tracheale è un problema e io
sono costretta a stare con lui.
Lo trattano come se fosse un bambino venuto da Marte!!!”
Una narrazione…….
“Oggi dopo dieci anni, possiamo dire di essere orgogliosi della
nostra M. e che malgrado alcune notti insonni è stupendo vederla
correre, nuotare, saltare, giocare a calcio (suo sport preferito) come
tutti i suoi coetanei”.
“Per ultima cosa, sperando che questa possa essere d’aiuto alle famiglie che si trovano nella nostra medesima situazione, vogliamo
ricordare che la Sindrome di M. è stata da noi vinta dal momento
in cui l’abbiamo accettata”.
