"Lasciatemi Dormire" La sindrome Rohhad

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “LA SAPIENZA”
MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA DELL’ ETA’
PEDIATRICA
Direttore : Prof. C. Moretti
ANNO ACCADEMICO 2015-´16
“Lasciatemi
dormire!”
La sindrome ROHHAD
Dott.ssa Michela Fedrizzi
15 Dicembre 2016
Caso Clinico:
•
M.M., maschio, 12 aa
•
Nato a 42 w di EG; perinatalità regolare
•
Dall’età di 3 anni riscontro di ritardo psicomotorio (QI 70); cariotipo
standard e analisi per X fragile NEG; RMN encefalo con aereole di
alterato segnale a livello dei nuclei della base.
•
Apnee notturne (mai documentate) e frequenti faringotonsilliti →
Adeneidectomia a 7 aa
•
Allergia agli acari → profilassi ambientale
•
Dall’età di 7 aa marcato incremento ponderale
•
Da qualche mese cefalea e stanchezza diurna
•
Da due gg febbricola e tosse
Anamnesi Patologica Prossima:
• La mattina h. 7.00 la madre lo trova aresponsivo e flaccido →
chiamata al 118
• Report Elisoccorso:
– Pz. incosciente
– Cianosi labiale con SpO2 50% in aa. Non utilizzo dei muscoli
accessori
– Circolo conservato, FC 90 bpm
– Clonie emilato sinistro, GCS 6 (E 1; V 1; M 4)
Trattamento extra-ospedaliero:
•
Posizionato accesso intraosseo
•
Somministrato Midazolam 2 mg i.o (0,05 mg/Kg/dose)
•
Aspirate abbondanti secrezioni dense dalle prime vie aeree
•
Ventilato con pallone e maschera con O2 100%
→ Ripristino dello stato di coscienza e della
meccanica ventilatoria con risoluzione delle clonie
All’arrivo in PS
•
Vigile, collaborante, GCS 15
•
Dispnoico con escursione ridotta, FR 32 apm. Ingresso aereo ridotto
alle basi, gemiti e rantoli bilaterali sx > dx. SpO2 100% con O2 4
l/min in maschera
•
Azione cardiaca valida e ritmica, FC=150/R
•
T=38.7°C;
•
Restante EO nella norma
Accertamenti eseguiti:
• Polmonite bibasale, > dx
con versamento
• Modesto rialzo degli
indici di flogosi
• Acidosi respiratoria con
iniziale compenso renale
• In PS somministrati:
– Metilprednisolone ev
– Salbutamolo in aerosol
– Paracetamolo ev
• Per tendenza alla desaturazione con episodi
di ipoventilazione si decide per Intubazione
OT e ricovero in Terapia Intensiva con
diagnosi di INSUFFICIENZA
RESPIRATORIA
IPOSSICO-IPERCAPNICA IN
POLMONITE
In Terapia Intensiva:
• Tp. Antibiotica con Claritromicina + Ampicillina/Sulbactam
• Sedazione con Midazolam e Morfina in IC
• VM per 48 h con buoni EGA
• Non deficit neurologici eccetto modesta miosi (iatrogena?)
• Breve episodio di paralisi intestinale e vescica neurologica a
risoluzione spontanea
• Dubbia scialorrea
• Trasferimento in Pediatria in III giornata in respiro spontaneo con
Sat02 (95-98% in aa)
All’arrivo in Pediatria
• Peso 39.4 kg. Alt 132 cm. BMI 22.4 (90°ile)
• Vigile e reattivo, GCS 15. Ritardo psicomotorio noto
• Ingresso aereo valido bilateralmente, alcuni rumori umidi
bibasali (> sx), SatO2 95% in a.a.
• Testicoli palpabili in scroto, piccoli, micropene. Prolasso
rettale.
• Restante EO nella norma
Nei giorni successivi…
• Stipsi ostinata, modesta scialorrea
• Sonnolenza diurna e facile affaticabilità
• Miosi bilaterale persistente
• Al monitoraggio saturimetrico si evidenziano apnee notturne
con desaturazione (88-90%) a risoluzione spontanea
• Esegue Emogas:
•
Grave acidosi respiratoria, ipossico
(pO2 60 mmHg) ipercapnica (pCO2
130 mmHg) con compenso renale
(HCO3 42.9 mmol/L)
•
Nuovamente intubato e posto in VM
•
Intanto iniziamo a pensare e a
fare…..
Accertamenti eseguiti:
• RMN Encefalo e spinale: evoluzione atrofico-degenerativa
della nota lesione a livello della testa del nucleo caudato di sx.
• Rachicentesi: Liquor limpido, colture neg. Lattati, Alfa feto
proteina, beta HCG e pterine liquorali: NEG.
• Elettromiografia, EEG e PE visivi/uditivi: Non patologici
• Eco cardio ed ECG: nella norma
• Valutazione endocrinologica: lieve iperprolattinemia
• Screening metabolico completo: NEG
•
INVIAMO: Test di metilazione per Sdr. Di Prader Willi, Genetica per
PHOX2B (Sdr. Di Ondine), Bande olicoclonali su liquor, Ab anti
antigeni neuronali su sangue, Ab anti NMDAR e anti canali del K,
Biopsia muscolare per malattie mitocondriali
•
Graduale miglioramento emogasanalitico → estubazione
•
Buone SatO2 e EGA in veglia
•
Alla polisonnografia: presenza di episodi di arousal e ipoventilazione
notturna
•
Posto in NIV notturna con maschera nasale e respiratore Modello
VIVO 60® in PCV con PIP 14; PEEP 4; Ti 1.2 sec, FR 14 apm, Vol.
garantito 220 ml
•
Genitori formati, dimesso a domicilio con ADI
Nel frattempo…
•
P. 44 Kg (75-90 centile); H. 134 cm (< 3 centile), BMI
24.6 (90 centile)
•
Test di metilazione per sdr. Di Prader Willi: NEG
•
Genetica per PHOX2B (Sdr. Di Ondine): NEG
•
Bande olicoclonali su liquor: NEG
•
Ab anti antigeni neuronali su sangue: NEG
•
Ab anti NMDAR e anti canali del K: NEG
•
Analisi enzimatica della catena respiratoria su biopsia
muscolare: Normale attività
5 mesi dopo… Nuova polmonite basale…
•
Ricovero in Pediatria
•
Necessità di NIV 24/24 h per desaturazione con ipercapnia
•
Rapido peggioramento del quadro neurologico con momenti di
sopore alternati a stati di agitazione psico-motoria con mioclonie ai 4
arti (EEG negativo); persiste miosi bilaterale
•
Comparsa di disfagia severa e scialorrea che necessitano di nutrizione
via SNG e TPN
•
Stipsi ostinata
•
Persistenza di iperprolattinemia
Durante la degenza:
• Impostata terapia con Fenobarbitale e Clorpromazina con
risoluzione del quadro neurologico (eccetto miosi)
• Discusso il caso con i genitori, vengono confezionate:
– TRACHEOSTOMIA sottoistmica
– GASTROSTOMIA
M.M. oggi:
•
Frequenta la I media con sostegno
•
Tracheostomia Bivona ® cuff. ∅ 5.5 mm
•
VM notturna con Trilogy® modalità S/T con IPAP min. 12 –
max 20 cmH20; EPAP 5 cmH20, FR 16 apm, VT 250 ml
•
Alimentazione via gastrostomia con 4 pasti di Nutrini Max
Multi Fibre ® (1.350 Kcal/die) + H20 e ghiaccioli per os
(1.600 cc/die)
•
Tp. In atto: Clorpromazina, Domperidone
•
Presa in carico e follow up multidisciplinare (Hospice
Pediatrico di Padova – Team Palliative Trento)
E la diagnosi?
•
Ipoventilazione centrale
•
Obesità
•
Miosi bilaterale
•
Disfagia, scialorrea, stipsi
ROHHAD SYNDROME
(Rapid onset Obesity with Hypotalamic Dysfunction, Hypoventilation
and Autonomic Dysregulation)
Epidemiologia e patogenesi:
•
Condizione rara, descritta per la prima volta nel 1965 (Fishman)
•
In letteratura ad oggi sono stati riportati circa 100 casi
•
Colpisce più frequentemente la popolazione caucasica ed arabica
•
Fa parte delle sdr. da Ipoventilazione Centrale Congenita da cui si
distingue per l’assenza di mutazioni del gene PHOX2B
•
Nessun test diagnostico specifico è stato stabilito e la storia naturale
della condizione rimane poco compresa
•
A causa dell’elevata prevalenza di arresto cardiorespiratorio come
sintomo primario, il riconoscimento precoce e il trattamento dei
sintomi sono essenziali e possono essere salva-vita
Criteri Diagnostici:
•
Obesità iperfagica non essenziale a rapida insorgenza
•
Ipoventilazione centrale
•
Evidenza di disfunzione ipotalamica, come definito da almeno 1 dei
seguenti:
–
–
–
–
–
•
Iperprolattinemia,
Ipotiroidismo centrale
Disordini dell’equilibrio idrico (Adipsia o Diabete insipido)
Falsa positività dei test da stimolo per GH
Insorgenza alterata della pubertà (Ritardata o precoce)
Assenza di mutazione del gene PHOX2B
Presentazione clinica:
•
Esordio variabile tra i 2 e gli 11 anni, frequente ritardo diagnostico
•
Primo sintomo a partire dai 2-3 anni è l’aumento rapido di peso
associato ad iperfagia e ipersonnolenza
•
La disregolazione autonomica è successiva (media 3.6 anni) e
comprende:
–
–
–
–
•
alterazione pupillare alla luce e/o strabismo
dismotilità intestinale con stipsi o diarrea
diregolazione termica
Alterazione endocrinologiche (Iperprolattinemia/Diabete insipido)
Le manifestazioni respiratorie (ipoventilazione alveolare, apnee
notturne e arresto respiratorio) si manifestano intorno ai 6-10 anni
di vita
Presentazione clinica:
•
Da 7 a15 anni dopo l’esordio dell’obesità il 33-36% dei pz. sviluppa
tumori della cresta neurale:
–
•
I pz. possono presentare disordini neurocomportamentali:
–
–
–
–
•
Ganglioneuroma e ganglioneuroblastoma
Ritardo cognitivo di grado variabile e/o regressione
Convulsioni (secondarie ad ipossia?)
Disordini ossessivo-compulsivi
Atassia
Possono essere presenti anomalie cardiovascolari:
–
–
–
Aritmie
Disregolazione pressoria
Ipertrofia ventricolare dx secondaria a cor polmonare
Presentazione clinica:
Accertamenti:
•
Polisonnografia notturna ed EGA
–
•
Per evidenziare ipoventilazione ed apnee
Valutazione endocrinologica:
–
–
Studio dell’asse ipotalamo-ipofisi
Valutazione Bilancio idrico
•
Valutazione cardiologica
•
Imaging di torace e addome:
–
Per evidenziare eventuali tumori della cresta neurale
Diagnosi Differenziale:
•
OSAS (Obstruction Sleep Apnea Syndrome)
•
Sdr. Di Ondine
•
Sdr. Di Prader Willi
•
Sdr. Di Bardet –Biedl
•
Deficit dei recettori della leptina
•
Sdr. Di Cushing
Trattamento:
•
Non esiste cura al momento attuale
•
Proposta terapia immunosoppressiva senza risultati significativi
•
Sostegno della ventilazione con NIV o VM via tracheo
•
Controllo dell’obesità con la dieta e l’esercizio fisico
•
Considerare terapia sostitutiva con ormone della crescita in caso di
deficit
•
La stipsi dovuta a disfunzione della motilità gastrointestinale può
essere trattata con emollienti delle feci
•
La disfunzione ipotalamica deve essere valutata e trattata da un
endocrinologo pediatrico.
•
L'uso di agonisti della dopamina per normalizzare i livelli di
prolattina non modifica il decorso clinico.
Conclusioni:
•
La mortalità è elevata (30-40%) in quanto il primo
sintomo di presentazione può essere l’arresto
cardio-respiratorio
•
La prognosi della sdr. ROHHAD migliora con la precoce
identificazione
•
La ROHHAD va sospettata in tutti quei pazienti con
obesità a rapida insorgenza, disturbi endocrinologici
(iperprolattinemia, ipotiroidismo) ed autonomici
•
Necessità di presa in carico da parte di un team
multidisciplinare