XX Incontro di Strabologia e Neuroftalmologia
Casi Clinici strabologici e neuroftalmologici
Bosisio Parini (LC), 16 marzo 2013
Anomalie oculari nella Sindrome di
Ondine
PAOLA MICHIELETTO
IRCCS “EUGENIO MEDEA” POLO DI CONEGLIANO - PIEVE DI SOLIGO (TV)
CCHS
La sindrome di Ondine, in italiano “ipoventilazione centrale congenita”, è più
spesso conosciuta come congenital central hypoventilation syndrome (CCHS)
[Mellins et al., 1970].
Si tratta di una malattia rara (circa 1200 individui nel mondo) che interessa il
controllo automatico della respirazione che si arresta, soprattutto durante il
sonno, in assenza di patologie cardiorespiratorie, con alterazione diffusa del
sistema nervoso autonomo.
Nel 2003 è stato scoperto che mutazioni del gene PHOX2B, sul cromosoma
4p12, sono responsabili della malattia [Weese-Mayer et al., 2003].
Questo gene gioca un ruolo nella migrazione delle cellule della cresta neurale
e nello sviluppo del sisteme nervoso autonomo. Molti pazienti perciò, oltre
all'ipoventilazione, presentano sintomi di ANSD (autonomic nervous system
dysregulation) [Weese-Mayer et al., 2001; Marazita et al., 2001]. La forma
classica, presente alla nascita, è infatti caratterizzata da alterazioni della
regolazione del sistema nervoso autonomo che producono stipsi, riduzione
della temperatura corporea ed alterazioni della motilità pupillare.
CCHS
Anche se sono state scoperte le basi genetiche della malattia, ad oggi l'esatta
fisiopatologia dell'alterato controllo della respirazione non è ancora chiara.
Classicamente la malattia si presenta alla nascita, ma esistono forme più tardive
(bambini, adulti).
Esistono anche forme acquisite, da alterazioni tronco-encefaliche (malformazione
di Arnold Chiari).
In alcuni individui l'alterato sviluppo delle strutture di derivazione dalla cresta
neurale (neurocristopatie) si evidenzia con la malattia di Hirschsprung nel 1620% dei casi e/o con tumori che originano dalla cresta neurale (neuroblastoma,
ganglioneuroma, e ganglioneuroblastoma) nel 5-6 % dei casi.
La malattia di Hirschsprung, cioè l’assenza congenita delle cellule intrinseche
gangliari parasimpatiche della parte terminale dell’intestino, si presenta
tipicamente alla nascita, mentre i tumori possono presentarsi in età diverse, il più
precoce è il neuroblastoma che si presenta nei primi due anni di vita [Trochet et
al., 2005; Berry-Kravis et al., 2006].
ANSD: caratteristiche cliniche
Anomalie pupillari (ridotta risposta pupillare alla luce,
anisocoria)
Alterazione della motilità esofagea, disfagia
Costipazione severa (anche in assenza di malattia di
Hirschsprung)
Sudorazione profusa
Riduzione della temperatura corporea
Alterata percezione dell’ansia
Sindrome di Haddad
La coesistenza di malattia di Hirschsprung e CCHS è
chiamata Sindrome di Haddad [Haddad et al., 1978] una
condizione estremamente rara (circa 60 casi riportati in
letteratura).
La malattia di Hirschsprung risulta molto più grave se
associata a CCHS, con il 50% dei casi con agangliosi
completa del colon.
RMN
Anche se sono state riportate in letteratura alterazioni alla RMN
[Kumar et al., 2005], la maggior parte dei pazienti con CCHS non
presenta alterazioni neurologiche macroscopiche.
Le alterazioni più frequenti riguardano l’ipotalamo (controllo del
respiro e della termoregolazione), il talamo posteriore e mesencefalo
(regolazione della risposta all’O2), il rafe caudale e locus coeruleus
(per la regolazione noradrenergica e serotoninergica), il midollo
laterale, ponte parabrachiale e cervelletto (coordinazione
chemorecettoriale e di attività afferente somatica con il respiro), la
corteccia del cingolo e insulare (per la mediazione della percezione
della lunghezza del respiro).
Infatti la CCHS può essere il risultato di mutazioni del gene
PHOX2B sul cromosoma 4p12, l’unico gene finora identificato,
oppure di fenomeni di ipossia/ ipoperfusione a livello cerebrale.
CCHS: DIAGNOSI
Il gene PHOX2B codifica per un fattore di trascrizione, essenziale per lo sviluppo
delle cellule che costituiscono i circuiti neurali del sistema nervoso autonomo.
Il gene PHOX2B ha due regioni con ripetizioni di alanina nell’esone 3, la seconda
delle quali è di primaria importanza per la CCHS. In questa normalmente ci
sono 20 ripetizione di 4 triplette nucleotidiche che codificano per l’aminoacido
alanina.
Classi genetiche della CCHS [Weese-Mayer et al., 2010].:
1) Polyalanin repeat expansion mutations (PARMs) , 90% dei casi: eterozigosi,
l’allele normale ha 20 alanine, l’allele affetto ne ha da 24 a 33; trasmissione
autosomica dominante.
2) Non Polyalanin repeat expansion mutations (10% di eterozigosi per NPARMs),
nosense, missense, frameshift (inserzione di un residuo nucleotidico ) nella
porzione terminale dell’esone 3.
Neurocristopatie
Esiste una correlazione tra lunghezza di ripetizione in PARMs
e severità del quadro clinico respiratorio.
La maggior parte delle mutazioni del gene PHOX2B in caso di
CCHS + malattia di Hirschsprung + neuroblastoma sono del
tipo NPARMS, suggerendo che tali mutazioni interessano
globalmente il sistema nervoso autonomo e sono coinvolte
nello sviluppo del tumore.
Quasi tutti gli individui NPARMSs hanno la malattia di
Hirschsprung e un maggior rischio di sviluppare un tumore
della cresta neurale [Trochet et al., 2005; Lee et al., 2011].
Elementi oftalmici
Dal punto di vista oftalmologico, oltre alle anomalie pupillari
(midriasi, miosi, anisocoria) sono descritte altre anomalie del
sistema nervoso autonomo e non [Goldberg & Ludwig, 1996;
Michel et al., 2006]:
1. deficit di convergenza
2. strabismo
3. ptosi
4.Anomalie della secrezione lacrimale
Inoltre:
instabilità della coordinazione binoculare delle saccadi e
difficoltà nei movimenti di vergenza. [Bucci et al., 2003].
Case report
Bambina di 8 anni nata a 38 settimane di gestazione da taglio cesareo a causa di
una bradicardia fetale. Peso alla nascita di 2960 g, APGAR 7 e 8 a 1 e 5 minuti.
A causa di una difficoltà di respirazione spontanea con ipercapnia, alla nascita la
bambina è stata intubata. Sono state escluse patologie congenite cardiache e
polmonari o sespi.
Gravidanza a decorso regolare negativa per assunzione di farmaci , droghe o alcool
da parte della madre, non altre patologie. Assenza di consanguineità.
Al quinto giorno di vita si evidenziava una distensione addominale, diarrea,
ristagno biliare. All’esame con clisma di gastrografin si evidenziava un colon
apparentemente normale ma con assenza di peristalsi, compatibile con aganglia
intestinale (malattia di Hirschsprung).
La diagnosi è stata confermata istologicamente dalla biopsia intestinale al quarto
mese di vita. Successivamente la bambina è stata sottoposta a diversi interventi
chirurgici di resezione intestinale vista l’estensione della malattia.
Case report
All’età di un anno l’ecografia addominale evidenziava una massa surrenalica destra. la
successiva TAC dimostrava la presenza di due tumori: uno a livello surrenalico e
l’altro toracico, probabilmente neuroblastomi. Una scintigrafia total-body con
betaiodobenzilguanidina (MIBG) ha escluso altre localizzazioni.
La biopsia eseguita sui due tumori. a 15 mesi di vita, confermava la diagnosi di
neuroblastoma: si trattava di una forma povera in stroma, scarsamente differenziata,
con amplificazione delll’oncogene MYCN, indice mitosi carioressi (MKI) < 2% e
presenza di microcalcificazioni.
All’indagine genetica di sequenziamento del gene PHOX2B sul DNA della paziente e
dei genitori si evidenziava una inserzione interstiziale di un residuo nucleotidico
(c.930insG) nella porzione terminale dell’esone 3 del gene PHOX2B che determina,
nella proteina così tradotta , uno scivolamento del modulo di lettura noto come
“frame shift”.
Si trattava perciò di una mutazione di tipo NPARM in una bambina affetta da malattia
di Hirschsprung e neuroblastomi. Tale mutazione non si evidenziava nei genitori,
suggerendo una mutazione “de novo”.
Una RMN dell’encefalo e del tronco dell’encefalo eseguita all’età di due anni e
ripetuta all’età di 8 anni, non ha evidenziato alterazioni macroscopiche.
Case report
All’età di 8 anni, la paziente è stata inoltre sottoposta ad un esame
oftalmologico completo.
1. Media midriasi bilaterale con scarsa risposta alla luce
2. Ptosi palpebrale sinistra con sincinesia di Marcus-Gunn (elevazione
transitoria della palpebra durante i movimenti masticatori)
3. Strabismo (esotropia ed ipotropia dell’occhio sinistro con deficit di
elevazione).
Le alterazioni pupillari, la ptosi e lo strabismo sono già state descritte come
frequenti nella CCHS, mentre il fenomeno di Marcus-Gunn è stato
segnalato solo in altri due casi di CCHS, mai nella sindrome di Haddad
[Michel et al., 2006].
Ptosi sinistra con Marcus-Gunn synkinesis.
Strabismo (esotropia ed ipotropia OS) e deficit di
elevazione OS.
Case report
Inoltre:
Astigmatismo congenito corneale bilaterale di grado elevato :
refrazione in cicloplegia OD + 1.00 sf -3.50 cil/160°; OS -0.25 sf 3.25 cil/50°
Cataratta bilaterale densa polare anteriore, già segnalata alla
nascita.
VOD: 3/10 cc; VOS: 2/10 cc, correzione ottica portata dall’età di 3
anni
L’astigmatismo e la cataratta sono alterazioni congenite mai
descritte in precedenza nella sindrome di Haddad, e nemmeno
nella CCHS.
Cataratta densa bilaterale polare anteriore (congenita)
Cataratta
La cataratta congenita può essere isolata o essere presente in
un ampio numero di malattie metaboliche e di sindromi
genetiche. 39 sono i loci genetici (in costante aumento)
mappati per la cataratta. [Jun et al., 2011].
La cataratta polare anteriore sono molto spesso il risultato di
mutazioni del gene CRYAA (alpha A crystallin) su
21q22.11-q22.3, ma nessuna mutazione sul gene CRYAA è
stata trovata sul nostro paziente.
Nel nostro caso le alterazioni della lente potrebbero essere una
conseguenza di un errore durante l’embriogenesi (come lo
sono gli associati disordini della cresta neurale) o di origine
genetica ma non coinvolgente il gene CRYAA.
Discussione
Le neurocristopatie sono disordini conseguenti ad un deficit di
accrescimento, differenziazione o migrazione delle cellule della cresta
neurale (ispessimento dell’ectoderma), cellule progenitrici multipotenti che
danno origine a diversi tipi di tessuti ed apparati :
1) SN periferico: neuroni dei gangli sensitivi, simpatici e parasimpatici,
plessi, cellule della neuroglia, cellule di Schwann
2) derivati endocrini e paraendocrini : midollare surrenale, cellule
secernenti calcitonina, cellule del tipo I del corpo carotideo
3) cellule pigmentate: dell’epidermide
4) tessuto cartilagineo e osseo della faccia: cartilagini e ossa della faccia e
della parte ventrale anteriore del cranio
5) tessuto connettivo: endotelio e stroma della cornea, papille dentarie,
derma, muscolo liscio e tessuto adiposo della cute del capo e del collo,
tessuto connettivo delle ghiandole salivari e lacrimali, del timo, della
tiroide, dell’ipofisi, tessuto connettivo e muscolo liscio di arterie
originate dall’arco dell’aorta.
Discussione: patologia nell’ambito delle
neurocristopatie
Difetti di migrazione: sindrome di Waardenburg (sordità, modificazioni
della pigmentazione), malattia di Hirschsprung, labioschisi,
palatoschisi, Sindrome di George (sindrome della paratiroide e del
timo e ipocalcemia), anomalie dentali, sindrome CHARGE
(coloboma , difetti cardiaci, atresia delle coane, difetti di
accrescimento e sviluppo, malformazioni genitali e dell’orecchio),
dispalsia frontonasale, albinismo.
Neurocristopatie mandibolari (Goldenhar’s , sindrome di Franceschetti)
presentano anomalie morfologiche e motorie del tronco
dell’encefalo e dei corrispondenti nervi cranici (III, V, VI, VII) con
frequente associazione di anomalie oculari (microftalmo, coloboma
irideo): le cellule cefaliche delle cresta neurale contribuiscono
all’organogenesi della parte laterale delle faccia e dell’occhio.
Alterazioni oculari nella CCHS: anomalie pupillari
Il 92 % dei casi di CCHS presentano anomali oculari: anomalie pupillari,
per lo più miosi con scarsa reattività alla luce, superficie anteriore
dell’iride liscia, strabismo, deficit di convergenza, due casi con ptosi
unilaterale associata a fenomeno di Marcus Gunn, assenza di
lacrimazione (deficit del parasimpatico) [Gozal, 2000].
Le alterazioni pupillari possono essere una diretta conseguenza della
mutazione genetica PHOX2B, gene necessario per lo sviluppo del
sistema nervoso autonomo (mancata formazione dei gangli
parasimpatici) e del sistema nervoso enterico. I topi portatori della
mutazione manifestano un’aplasia del ganglio ciliare e presentano
midriasi (in molti pazienti viene invece segnalata miosi).
La miosi, associata ad una riduzione della risposta pupillare alla luce, è
indicativa di un deficit sia del sistema simpatico che parasimpatico
[Patwari et al., 2012].
Diametro pupillare
Regolato dall’azione antagonista di due muscoli:
•
Sfintere o costrittore della pupilla (innervazione parasimpatica)
Fascia anulare di fibre muscolari lisce poste intorno al bordo pupillare
•
Dilatatore della pupilla (innervazione simpatica, fibre anche al muscolo di Mueller)
Disposizione radiale
Unici due muscoli dell’organismo di origine ectodermica
Alterazioni pupillari
Midriasi con scarsa risposta pupillare: funziona poco il parasimpatico
Miosi con scarsa risposta pupillare: funziona poco il simpatico
Anisocoria: asimmetria innervazionale a livello del nucleo di Edinger –
Westphal
Prova dei colliri lesione pregangliare se c’è una risposta ai colliri.
(risposta al parasimpatico mimetico pilocarpina in caso di midriasi:
lesione pregangliare; in caso di risposta al simpaticomimetico in
miosi lesione pregangliare).
Alterazioni oculari nella CCHS: fenomeno di Marcus-Gunn
La sindrome di Marcus-Gunn è la conseguenza di un’innervazione
trigemino-palpebrale con una sincinesia tra le fibre del III e le fibre
motrici del V responsabili del movimento di elevazione transitoria della
palpebra durante i movimenti masticazione.
Il fenomeno di Marcus-Gunn associato a ptosi congenita nella CCHS
probabilmente riflette una forma di disinnervazione cranica congenita da
alterazione della normale espressione del gene PHOX2B nel nucleo del
nervo oculomotore [Basu, 2012].
L’alterazione può essere localizzata a livello dell’innervazione del muscolo
elevatore da parte del III o del muscolo di Muller da parte del sistema
simpatico. Ciò come conseguenza di un’alterata migrazione della cellule
della cresta neurale a livello dei nuclei del tronco dell’encefalo.
Anche il deficit di elevazione (dell’occhio con ptosi) deve essere considerato
nell’ambito delle alterazioni del III. L’esotropia non è spiegabile, se non
con un’alterazione associata del VI.
Conclusioni
Ho presentato un caso raro di patologia neuroftalmologica a prevalente
interessamento del sistema nervoso autonomo.
Le alterazioni di migrazione e differenziazione della cresta neurale
dovute all’alterazione genetica (di vario grado) non coinvolge
soltanto il sistema autonomo ma anche i nuclei motori dei nervi
cranici a livello tronco-encefalico, come accade in altre
neurocristopatie.
E’ interessante notare come anche altre strutture oculari, in particolare
la cornea ed il cristallino, possono essere coinvolte nel processo
malformativo e devono perciò sempre essere indagate.
Nel nostro caso di Sindrome di Haddad l’astigmatismo e la cataratta
(polare anteriore) non erano mai state segnalate.
GRAZIE
