studi di popolazione sull`esposizione a interferenti tiroidei

STUDI DI POPOLAZIONE SULL’ESPOSIZIONE A
INTERFERENTI TIROIDEI
A. Olivieri e S. De Angelis
Rep. Metabolismo e Endocrinologia Molecolare e Cellulare
Dip. Biologia Cellulare e Neuroscienze
Istituto Superiore di Sanità
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FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALE
PER LA FUNZIONE TIROIDEA
Carenza nutrizionale di iodio
Esposizione ad agenti chimici di sintesi
rilasciati nell’ambiente attraverso l’impiego di
pesticidi o come risultato dell’attività industriale
INTERFERENTI TIROIDEI
IODIO
L’importanza biologica dello
iodio deriva dal fatto che
questo elemento è il
costituente essenziale degli
ORMONI TIROIDEI
Un adeguato apporto nutrizionale
di iodio è essenziale per assicurare
la normale crescita e sviluppo
Lo IODIO è il più importante Interferente Tiroideo
3
FETO
Aborto natimortalità
Anomalie congenite
Mortalità perinatale
Cretinismo
NEONATO
Ipotiroidismo neonatale
Gozzo neonatale
ADOLESCENTE
Gozzo
Ipotiroidismo giovanile
Ritardo mentale
Difetti neuropsichici minori
Ritardo di accrescimento
ADULTO
Gozzo e sue complicanze
Ipotiroidismo
Deficit intellettivo
4
INTERFERENTI TIROIDEI
Oltre 100 sostanze chimiche di sintesi sono in grado di
interferire con la funzione tiroidea
Modalità di esposizione nella popolazione generale:
•Ingestione (alimenti, latte materno, confezioni per alimenti)
•Contatto, Dispositivi medici
•Inalazione , polveri
•Etc…
5
ACTION MECHANISMS OF “THYROID DISRUPTORS”
TRH
TSH
Some of these chemicals
adversely affect thyroid
function by more than one
mechanism
Nuclear
receptor
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POSSIBILI EFFETTI DEGLI
“INTERFERENTI TIROIDEI” NELL’ADULTO
• GOZZO
• TIREOPATIE AUTOIMMUNI
• TUMORI
ESPOSIZIONE
Lo scenario reale implica un’esposizione protratta a basse dosi durante tutto il corso
dello sviluppo pre- e post-natale e durante le successive fasi della vita
Perturbazione di molteplici processi maturativi nel sistema nervoso, endocrino, immunitario
Perturbazione dell’omeostasi endocrino-metabolica in età adulta
MOLTI INTERFERENTI TIROIDEI SONO IN GRADO DI
ATTRAVERSARE LA PLACENTA
PCB e diossine – alterazione del feed back T4-TSH e dei livelli
sierici di OT e TSH in epoca neonatale (Environ. Helath Persp. 2005, 113: 1645;
Chemosphere 2001,45:1167)
bisfenoloA – antagonista del T3 per RT ed inibitore di THs
receptor-mediated gene activation (J. Clin. Endocrinol Metab 2002, 87: 5185;
Endocrinology. 2009 Feb 19. [Epub ahead of print])
Ftalati – aumentata espressione genica ed attività di NIS e
riduzione dei livelli di OT (Mol Cell Endocrinol 2005, 244: 75; Toxicol Sci 2002, 69:92)
Pesticidi etilenbisditiocarbamati e organofosforici – azione
tireostatica (Environ Health Perspect. 2004,112(1):42; Toxicol Sci. 2009 Feb 3. [Epub ahead of
print])
La tiroide è un organo relativamente “robusto” nell’adulto
poiché è generalmente in grado di compensare, attraverso
l’iperplasia ed il gozzo, insulti ambientali di grado lieve o
moderato.
Diverso è l’impatto su una tiroide fetale o neonatale che non è
in grado di attuare compensazioni efficienti
GLI ORMONI TIROIDEI SVOLGONO UN RUOLO CENTRALE
DURANTE LA VITA FETALE E IN EPOCA NEONATALE PER LO
SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO
L’ESPOSIZIONE AD INTERFERENTI TIROIDEI PUO’
DETERMINARE CONSEGUENZE GRAVI E PERMANENTI
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ALCUNI INTERROGATIVI ANCORA APERTI
-Qual è l’impatto sulla salute umana della condizione reale di
contemporanea esposizione a più interferenti endocrini?
(mixture effect)
-Può la carenza iodica agire sinergicamente con altri
interferenti tiroidei ed esercitare un maggior effetto in
soggetti più vulnerabili?
-Qual è l’impatto sulla salute per esposizioni durante la
gravidanza e la prima infanzia? (risk assessment)
PESTICIDI
ORGANOFOSFORICI
Insetticidi
ETILENBISDITIOCARBAMATI
Fungicidi
USO DIFFUSO IN ITALIA E NEL RESTO DEL MONDO
AMPI STRATI DI POPOLAZIONE ESPOSTI VIA DIETA
PASSAGGIO TRANSPLACENTARE
AZIONE TIREOSTATICA SU MODELLO
POCHI STUDI RELATIVI ALL’UOMO E A FASI CRITICHE DI SVILUPPO
STUDI DI POPOLAZIONE
(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilità)
1. Studio degli effetti sulla funzione tiroidea
dell’esposizione a pesticidi organofosforici e
etilenbisditiocarbamati nel comune di Maddaloni
2. Effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione
professionale a etilenbisditiocarbamati associata a
IODOCARENZA
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CAMPIONE STUDIATO
10789 assistiti (>18 anni)
(5216 uomini e 5573 donne)
Data base di 8
medici di
medicina generale
Caratteristiche sociodemografiche
Diagnosi per patologie della
tiroide (International Classification
Primary Care - 2)
Attività lavorativa
Agricoltori
Maddaloni basa la sua economia
prevalentemente sull’attività
agricola intensiva.
Tabacco, frutta e ortaggi
Comune di
Maddaloni
RISCHIO DI GOZZO E IPOTIROIDISMO
(modello logistico policotomico)
GOZZO
IPOTIROIDISMO
adjusted
OR*
CI 95%
adjusted
OR*
Zona di residenza
Urbana
Rurale
1
1.41
1.08 – 1.85
1
1.24
0.87 – 1.78
Attività lavorativa
Altro
Agricoltori
1
1.61
0.96 – 2.71
1
2.68
1.52 – 4.73
*OR adjusted for age and gender
DIABETE: rischi 1
~
~
CI 95%
STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVO
Informazioni lavorative e altri fattori di rischio
Somministrazione di un questionario
CAMPIONE
RANDOMIZZATO
DELLA
Marcatori esposizione
Metaboliti urinari degli organofosforici e etilenbisditiocarbamati
Iodio Urinario
POPOLAZIONE
- 150 agricoltori
- 300 non agricoltori
Dosaggi per marcatori di effetto
Prelievo di sangue: Pannello biochimico funzionalità tiroidea
Ecografia tiroidea: determinazione forme subcliniche
Marcatori di suscettibilità
Ricerca di mutazioni e polimorfismi in geni codificanti proteine coinvolte
nel metabolismo dei pesticidi
Effetti sulla funzione tiroidea dell’esposizione a MANCOZEB
associata a IODOCARENZA
165 viticoltori BZ
IST. SUPERIORE SANITA’
30 viticoltori
Area del Chianti
ASL FIRENZE
UNIV. DI PISA
UNIV. PAVIA
A.O. BOLZANO
Reclutati 200 soggetti della popolazione
generale (50 FI, 150 BZ)
Disegno dello studio
Step 1
0
1
2
3
4
Gen
Feb
Mar
Apr
Magg
Step 2
5 Trattamenti
6 con
Giu
Lug
Mancozeb
7
Ago
Step 3
8
Sett
9
10
11
Ott
Nov
Dic
Step 1 - inizio dei trattamenti in azienda
Step 2 - determinazione ETU urinario (campione estemporaneo di urine)
Step 3 - a circa 6 settimane dall’ultimo trattamento: prelievo, visita medica,
ecografia tiroidea
CONCLUSIONI
1.
I risultati dimostrano la presenza di effetti tireostatici correlati
all’esposizione professionale a EBDC e in particolare nei soggetti non
protetti da un’adeguata iodoprofilassi.
Iodoprofilassi – prevenzione efficace
Per i disordini da carenza iodica
Per gli effetti tireostatici dovuti all’esposizione ad I.E.
2. I risultati ottenuti nei 2 campioni di controllo, pur evidenziando la
presenza di un’esposizione non trascurabile, hanno mostrato l’assenza
di evidenti effetti tireostatici in soggetti maschi adulti non
professionalmente esposti al pesticida.
Rimane da stabilire se simili esposizioni possano rappresentare un rischio per segmenti di popolazione più vulnerabili, quali bambini e donne in gravidanza.
TOPI CD1 ESPOSTI A CPF
I nostri risultati per la prima volta suggeriscono che l’esposizione a CPF in gravidanza e in fasi
critiche dello sviluppo, a dosi che non hanno effetto sull’AchE e comparabili alle dosi riscontrate
nella popolazione generale, causa:
30
Ipotiroidismo in gravidanza
25
T4 (ng/ml)
•
20
15
10
5
P=0.017
h epitelio foll.
P=0.048
35
P=0.015
0
0
1
2
M0
M3
3
M6
4
M0
M3
M6
• Effetti tireostatici a breve termine nella generazione F1 (evidenze istomorfometriche di
immaturità follicolare a PND 2)
P<0.05
dimensioni follicolari
area/n° follicoli
1500
1000
500
0
100
50
0
M0
•
P<0.05
150
M6
M0
M6
Effetti tireostatici a lungo termine nella generazione F1 (presenza follicolare di cellule
necrotiche e alterati livelli ematici di T4 e T3 a PND 150)
controlli
Topi F1
trattati
Maggiore vulnerabilità dei
MASCHI
De Angelis S. et al. Toxicol. Sci. 2009
E’ importante costruire una base conoscitiva per
stabilire il reale impatto di esposizione a I.T. sulla
salute umana
STUDI IN VITRO
(identificazione del meccanismo
d’azione)
STUDI IN VIVO IN ANIMALI
(effetti sullo sviluppo)
STUDI EPIDEMIOLOGICI
(marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilità)
STRATEGIE DI PREVENZIONE